KR20060066086A

KR20060066086A - Ｎ-아릴 모르폴리논의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060066086A
Application number: KR1020067002811A
Authority: KR
Inventors: 디에터 도르쉬; 베르트람 세잔네; 베르너 메데르스키; 크리스토스 차클라키디스; 한스 부르치거
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2003-08-11
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2006-06-15
Also published as: WO2005016899A1; KR101119940B1; AU2004265056B2; CN1832933A; AU2004265056A1; EP1654240A1; CN100537549C; ES2275233T3; PL1654240T3; US20100210864A1; DK1654240T3; JP4668903B2; EP1654240B1; US7687624B2; RU2006107291A; US20060217550A1; ATE344252T1; ZA200602068B; CA2535412A1; DE502004001923D1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(단, X는 특허청구범위 제 1항의 의미를 갖는다) 및 이의 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-아릴 모르폴리논의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCTION OF N-ARYL MORPHOLINONES}

본 발명은, 화학식 I의 화합물:

(단, 상기 식에서,

X는

이고,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, SO₂R⁴, SO₂N(R³)₂, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³COOR³, NR³SO₂A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar, -[C(R⁵)₂]_n-Het, -[C(R⁵)₂]_n-사이클로알킬, COR³, SO₂N(R³)₂ 또는 SO₂R⁴이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂ 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

A는, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 12인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,

a) 화학식 II의 화합물:

X-NH₂

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)

을 5-클로로-2,3-디하이드로-1,4-디옥신:

과 반응시켜, 화학식 III의 화합물:

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)

을 얻고,

b) 이어서 화학식 III의 화합물을 고리화하여 화학식 I의 화합물을 얻고,

c) 화학식 I의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 선택적으로 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명은, 인자 Xa 저해제의 전구체의 신규한 개선된 제조 방법을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

종래 기술로부터 알려진 방법에 비해, 본 발명에 따른 방법은 더 간단하고 더 효율적이다.

인자 Xa는, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용가능하다.

인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전 질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.

트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.

따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다.

인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.

인자 Xa의 저해는 예를 들어 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정할 수 있다.

응고 인자 VIIa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 VIIa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.

인자 VIIa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 VIIa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은 예를 들어, 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.

응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 Ⅸa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방할 수 있다.

인자 IXa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.

조직 인자 TF/인자 VIIa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다. 하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF-VII 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:

K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999);

B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1378 (1998);

M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82; 88-92.

WO 02/057236호는 다른 방법 및 모르폴리논 전구체를 개시한다.

하기된 2-(2-클로로에톡시)아세트아미드의 제조 방법이 문헌에 공지되어 있다:

이 방법은 예를 들어 US 3 074 939호, BE 776767호 및 DE 1922613호에 기재되어 있다.

이 방법은 예를 들어 문헌(G. May, D. Peteri, Arzmeim.-Forsch.(Drug Res.) 23, 718(1973))에 기재되어 있다.

이 방법은 예를 들어 DE 2150075호에 기재되어 있다.

그러나, 이들 방법은 문제점을 갖는다. 이와 같이 많은 반응 단계가 필요하거나 출발 물질이 고가이다.

문헌(M.J. Astle, J.D. Welks, J. Org. Chem. 26, 4325(1961))에 하기 반응이 개시되어 있다:

R=알킬, 페닐

본 발명자들은 놀랍게도, 이들이 3 이하의 pK_a값을 갖는 한, 아릴아민은 또한 2-클로로디옥센과 반응하여 2-(2-클로로에톡시)아세트아미드를 생성한다는 것을 알아내었다.

문헌(M. J. Astle, J.D. Welks, J.Org. Chem. 26, 4325(1961))을 검토하면, 암모니아, 벤질아민, 8-아미노퀴놀린 또는 4-메톡시아닐린과 같은 아민은 반응하지 않거나 아주 약간만 반응하므로, 이는 예상 밖이다.

pK_a 값의 비교

벤질아민 9.5

암모니아 9.24

8-아미노퀴놀린 0.7(NH₂기) 및 4.0 (퀴놀린 질소). 염기성 퀴놀린 질소는 반응을 막는다.

4-메톡시아닐린 5.4

4-니트로아닐린 1.0

4-시아노아닐린 1.7

3-니트로아닐린 2.5

2-메틸-4-니트로아닐린 1.04

메틸 4-아미노벤조에이트 1.5

4-아미노벤조페논 2.2

2-니트로아닐린 -0.23

이 반응에서, 예를 들어 염산과 같은 브뢴스테드 산 또는 르위스 산을 첨가하거나, 선택적으로 2,2-디클로로디옥센, 문헌(R.K. Summerbell, J.E. Lunk, J.Am. Chem. Soc. 79, p.4802, 1957)으로부터 알려진 바와 같은 염화 수소 및 2-클로로디옥센으로 쉽게 해리되는 화합물을 첨가하는 것이 유리하다. 반응은, 예를 들어 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산과 같은 많은 용매 중에서, 또한 다량으로, 즉 용매 없이 실시할 수 있다. 일반적인 반응 온도는 0 내지 150℃, 일반적으로 약 80℃, 예 를 들어 70 내지 90℃이다.

이 반응은, 2-클로로디옥센 또는 2,2-디클로로디옥산을 쉽게 이용할 수 있다는 장점을 갖는다.

2,3-디클로로디옥산의 제조는 예를 들어 문헌(M. Lyoda et al, Heterocycles, 54, p.833, 2001)에 기재되어 있다. 염화 수소의 열 제거는 US 2 756 240에 기재되어 있다. 이 방법은, 특정 비율의 2,2-디클로로디옥산(일반적으로 5 내지 50%)로 오염된 2-클로로디옥센이 얻어진다.

문헌(N.V. Kuznetsov, I.I. Krasavtsev, Sov. Prog. Chem.(Engl.Transl.) 44, p77, 1987)에는 수산화나트륨을 사용하여 2,3-디클로로디옥산으로부터 2-클로로디옥센을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

클로로에톡시아세트아미드를 고리화하여 모르폴리논을 얻는 것은, 지금까지 두 공개문헌(DE 922613 및 L. Fumagalli et al. Pharmazie 30, 78(1975)에만 기재되어 있었다.

두 경우는 트리요오도벤조산 및 트리요오도페닐알칸산 유도체를 포함한다.

그러나, 이 방법은, 상기 문헌에서와 같이, R이 항상 유리 카르복실기를 포함하는, 수용성인 기질에 대해서만 적합하다.

본 발명자들은, 바람직하게는 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산칼륨과 같은 약 염기를 사용하여 클로로에톡시아세트아미드를 고리화함으로써 모르폴리논을 얻을 수 있다는 것을 알아내었다.

상기 및 하기에서, A는 알킬이고, 비분지(선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.

A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 또는 트리플루오로메틸이다.

A'는 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 또는 트리플루오로메틸이다.

사이클로알킬은 탄소수 3-7이고 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

Het는 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 또한 I이다.

R¹은 바람직하게는 NO₂, CN, COOH, COOR³, COR³ 또는 Cl이다.

R²는 바람직하게는 H, Hal 또는 A이다.

R³은 바람직하게는 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이다.

R⁴는 바람직하게는 A이다.

Ar은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시-페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.

Ar은 바람직하게는, 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, SO₂A, COOR⁵ 또는 CN로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이다.

Ar은 특히 바람직하게는, 예를 들어 페닐, 2-메틸술포닐페닐, 2-아미노술포닐페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-시아노페닐 또는 4-에톡시카르보닐페닐과 같은, 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, OA, SO₂A, SO₂NH₂, COOR⁵ 또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐이다.

Ar은 매우 특히 바람직하게는 비치환된 페닐이다.

Het는, 예를 들어 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이족사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소-티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.

헤테로사이클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.

Het는 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-,-3-,-4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3-,-4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, -2-, -3-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-퓨란일이 될 수 있다.

n은 바람직하게는 0 또는 1이다.

m은 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.

본 발명은 바람직하게는, 제 1항에 있어서,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, COR³ 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는

화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

제 1항 또는 제 2항에 있어서,

R²는 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는

화학식 I의 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

제 1항에 있어서, Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

R⁴가 A인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R5는 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는

화학식 I의 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

제 1항에 있어서,

하기 그룹:

4-(4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(3-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(2-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

2-메틸-4-(4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(4-메톡시카르보닐페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(4-벤조일페닐)-3-옥소모르폴린에서 선택된 화합물의 제조 방법이 특히 더 바람직하다.

제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,

화학식 II의 아민이 pK_a 값≤3을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

화학식 I의 화합물은, 바람직하게는, 제 1단계 a)에서, 화학식 II의 화합물을 5-클로로-2,3-디하이드로-1,4-디옥신과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.

반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 실시하지만, 용매 없이 다량으로 실시할 수도 있다.

염산과 같은 브뢴스테드 산, 또는 르위스산을 첨가하거나, 또는 선택적으로 2,2-디클로로디옥센, 문헌(R.K. Summerbell, H.E.Lunk, J.Am. Chem. Soc. 79, p4802, 1957)으로부터 공지된 바와 같이, 염화수소 및 2-클로로디옥센으로 쉽게 해리되는 화합물을 첨가하는 것이 유리하다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일, 바람직하게는 1 내지 10시간이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°, 일반적으로 20° 내지 130°, 바람직하게는 60° 내지 110°, 매우 특히 바람직하게는 70° 내지 90℃이다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 물; 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다. 아세토니트릴이 특히 바람직하다.

제 2 단계 b)에서, 화학식 III의 화합물을 고리화하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.

반응은 일반적으로, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재 하에서, 불활성 용매 내에서 실시한다. 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 약염기가 매우 특히 바람직하다.

사용 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일, 바람직하게는 1 내지 20 시간이고, 반응 온도는 약 0°내지 150°, 일반적으로 0° 내지 90°, 바람직하게는 10° 내지 70°, 특히 바람직하게는 20° 내지 50℃이다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다. 아세토니트릴이 특히 바람직하다.

방법의 단계 a) 및 b)는 또한 단일 용기 반응(one-pot reaction)으로 실시할 수 있다.

아민 및 2-클로로디옥센이 완전히 반응하면, 용액의 온도는 저하되며, 전환이 완료될 때까지 과량의 알칼리 금속 탄산염(일반적으로 1.5 내지 4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반한다.

화학식 I의 염기는, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기 및 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

한편, 화학식 I의 화합물은, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염으로 또는 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.

예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수도 있다.

본 발명은 또한 화학식 III의 중간체 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

X는

이고,

R¹은 NO₂ 또는 CN이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염에 관한 것이다.

중간체 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 중요하다.

라디칼의 바람직한 의미는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 지시된 바와 같은 의미에 상응한다.

제 15항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 제 15항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염이 더 바람직하다.

제 15항, 16항 또는 17항에 있어서,

Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염이 더 바람직하다.

제 15항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 A인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염이 더 바람직하다.

제 15항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염이 특히 바람직하다.

제 20항에 있어서,

R¹이 NO₂이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 화학식 III의 중간체 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

X는

이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,

a) 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

X-NH₂

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)을 5-클로로-2,3-디하이드로-1,4-디옥신:

과 반응시키고,

화학식 III의 화합물을 선택적으로 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

이 방법, 특히 바람직한 방법의 조건은, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 하에서 지시되는 것과 동일하다.

라디칼의 바람직한 의미는, 달리 언급이 없는 한, 상기 지시된 의미에 상응한다.

제 22항에 있어서,

R¹은 NO₂ 또는 CN이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법이 바람직하다.

제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물

의 제조 방법이 더 바람직이다.

제 23항에 있어서,

Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법이 더 바람직하다.

제 23항에 있어서,

R⁴가 A인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법이 또한 바람직하다.

제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 화학식 III의 것을 특징으로 하는 중간체 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다.

질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺ ;

ESI(전자분무 이온화) (M+H)⁺ ;

FAB(고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

4-(4- 니트로페닐 )-3- 옥소모르폴린

제조는 하기 식과 유사하게 실시한다:

1.1 용매 없이:

1.53g의 2-클로로디옥센 및 2,2-디클로로디옥산(몰비 1:1)의 혼합물을 1.00g(7.24mmol)의 4-니트로아닐린에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃까지 가열한다. 고형 갈색 덩어리가 1시간 내에 형성되고, 다시 액화되며, 이후 12시간 내에 결정화된다. 물을 첨가하여 에탄올로부터 조생성물을 재결정하고, 1.80g의 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-니트로페닐)아세트아미드("A1")를 황색 결정으로 얻는다. m.p. 101-102℃. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.82(m;4H), 4.23(s;2H), 7.91(d, J=9Hz, 2H), 8.23(d, J=9Hz, 2H), 10.34(s,1H).

1.2 아세토니트릴 중에서:

310mg의 2-클로로디옥센 및 2,2-디클로로디옥산(몰비 1:1)의 혼합물을 2ml의 아세토니트릴 중의 276mg(2.00mmol)의 4-니트로아닐린 용액에 첨가하고, 용액을 교반하면서 18시간동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올/물로부터 재결정한다: 360mg의 황색 결정으로서의 "A1".

1.3 1kg의 "A1"을 실온에서 5ℓ의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 835g의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 50℃까지 가온하고, 실시예 6과 유사하게 반응마무리하여 4-(4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린("A2")을 얻는다. m.p. 150-152°.

실시예 2

4-(4-니트로-2- 메틸페닐 )-3- 옥소모르폴린

1.05g의 2-클로로디옥센 및 2,2-디클로로디옥산(몰비 1:1)의 혼합물을, 20ml의 THF 중의 1.10g(7.24mmol)의 2-메틸-4-니트로아닐린 용액에 첨가하고, 혼합물을 비점까지 가열한다. 용매를 증류해내고, 잔류물인 갈색 점성 액체를 80℃에서 18시간동안 가열한다. 냉각 후, 잔류물을 톨루엔/3차-부틸 메틸 에테르로부터 재결정한다: 황색 결정으로서의 1.50g의 2-(2-클로로에톡시)-N-(2-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드, m.p. 113-114℃. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=2.35(s;3H), 3.82(m;4H), 4.23(s;2H), 8.05(d, J=8Hz, 1H) 8.09(dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 8.16(d, J=1Hz, 1H), 9.33(s,1H).

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(4-니트로-2-메틸페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 237.

실시예 3

4-(2- 니트로페닐 )-3- 옥소모르폴린

1.12g의 2-클로로디옥센 및 2,2-디클로로디옥산의 혼합물(몰비 89:11)을 1.12g(8.12mmol)의 2-니트로아닐린에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 80℃까지 가열한다. 점성 액체를 형성시키고, 이를 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시, 생성물이 결정화된다: 2.1g의 황색 결정으로서의 2-(2-클로로에톡시-N-(2-니트로페닐)아세트아미드. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.84(m;4H), 4.25(s;2H), 7.35(t, J=8Hz, 1H), 7.77(t, J=8Hz, 1H), 8.14(d, J=8Hz, 1H), 8.30(d, J=8Hz, 1H), 10.74(s,1H).

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(2-니트로페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 223.

실시예 4

4-(4- 시아노페닐 )-3- 옥소모르폴린

959mg(8.12mmol)의 4-아미노벤조니트릴 및 1.12g의 2-클로로디옥센 및 2.2-디클로로디옥산(몰비 89:11) 혼합물의 혼합물을, 18시간동안 교반하면서 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시, 생성물이 결정화된다:1.9g의 황색 결정으로서의 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-시아노페닐)-아세트아미드. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.82(m;4H), 4.19(s;2H), 7.78(t, J=8Hz, 2H), 7.85(d, J=8Hz, 2H), 10.22(s,1H).

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(4-시아노페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 203.

실시예 5

4-(4- 메톡시카르보닐페닐 )-3- 옥소모르폴린

1.23mg(8.12mmol)의 메틸 4-아미노벤조에이트 및 1.12g의 2-클로로디옥센 및 2.2-디클로로디옥산(몰비 89:11) 혼합물의 혼합물을, 18시간동안 교반하면서 80℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시, 생성물이 결정화된다: 2.2g의 황색 결정으로서의 메틸 4-[2-(2-클로로에톡시)아세틸아미노]벤조에이트. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.82(m;7H), 4.20(s;2H), 7.82(d, J=8Hz, 2H), 7.93(d, J=8Hz, 2H), 10.15(s,1H).

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(4-메톡시카르보닐페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 236.

실시예 6

"A2"의 제조를 위한 단일 용기 반응

6.40g의 2-클로로디옥센(6%의 2,2-디클로로디옥산 포함)을, 40ml의 아세토니트릴 중의 6.00g(24.9mmol)의 4-니트로아닐린 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 80℃에서 교반한다. 반응 용액을 40℃까지 냉각시키고, 18.0g(130mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 잘 세척하고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정한다: 8.2g의 갈색 결정("A2"), m.p. 150-152℃. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.86(t, J=5Hz;2H), 4.02(t, J=5Hz; 2H), 4.28(s;2H), 7.77(d, J=9Hz, 2H), 8.28(d, J=9Hz, 2H).

실시예 7

4-(3- 니트로페닐 )-3- 옥소모르폴린

1.12g(8.12mmol)의 3-니트로아닐린 및 1.11g의 2-클로로디옥센(6%의 2,2-디 클로로디옥산을 포함) 혼합물을 80℃에서 24시간동안 교반하면서 가열하여, 2.1g의 갈색 오일로서의 2-(2-클로로에톡시)-N-(3-니트로페닐)-아세트아미드를 얻는다. ESI 259.

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(3-니트로페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 223.

실시예 8

4-(4- 벤조일페닐 )-3- 옥소모르폴린

1.60g(8.12mmol)의 4-아미노벤조페논 및 1.11g의 2-클로로디옥센(6%의 2,2-디클로로디옥산을 포함) 혼합물을 80℃에서 24시간동안 교반하면서 가열하여, 2.6g의 갈색 오일로서의 N-(4-벤조일페닐)-2-(2-클로로에톡시) 아세트아미드를 얻는다. ESI 318.

1.3과 유사하게 결정화하여, 4-(4-벤조일페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다. ESI 282.

실시예 9

4-(3- 플루오로페닐 )-3- 옥소모르폴린

12.0g(108mmol)의 3-플루오로아닐린 및 16g의 2-클로로디옥센(6%의 2,2-디클로로디옥산을 포함) 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 과량의 2-클로로디옥센을 감압 하에 제거하여, 25g의 갈색 오일로서의 2-(2-클로로에톡시)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 얻는다. ESI 232. 이 오일을 400ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 84.7g(260mmol)의 탄산세슘을 첨가한다. 형성된 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 21.0g의 갈색 오일로서의 4-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온을 얻는다; ESI 196. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=3.77(t, J=5Hz;2H), 3.97(t, J=5Hz; 2H), 4.23(s;2H), 7.11(dddd, J₁=8Hz,J₂=8Hz, J₃=2Hz, J₄=0.5Hz, 1H), 7.26(ddd, J₁=8Hz, J₂=2Hz, J₃=0.5Hz, 1H), 7.34(ddd, J₁=10Hz, J₂=2Hz, J₃=2Hz, 1H), 7.45(ddd, J₁=8Hz, J₂=8Hz, J₃=7Hz, 1H).

실시예 10

4-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-3- 옥소모르폴린

12.8g의 2-클로로디옥센(6%의 2,2-디클로로디옥산을 포함)을, 250ml의 아세 토니트릴 중의 10.0g(65.7mmol)의 3-메틸-4-니트로아닐린의 용액에 첨가하고, 혼합물을 66시간동안 80℃에서 교반한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 42.8g(131mmol)의 탄산세슘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세토니트릴로 잘 세척하고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 약간의 아세토니트릴로부터 재결정하여, 황색 고체로서 12.8g(83%)의 4-(3-메틸-4-니트로페닐)모르폴린-3-온을 얻는다. ESI 236. ¹H-NMR(d⁶-DMSO): δ=2.54(s;2H), δ=3.82(t, J=5Hz;2H), 4.00(t, J=5Hz; 2H), 4.25(s;2H), 7.57(m;2H), 8.04(d, J=8Hz; 1H).

유사하게 4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린을 얻는다.

실시예 11

4-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-옥소모르폴린을 실시예 7과 유사하게 얻는다.

4-(2-메톡시카르보닐-5-니트로페닐)-3-옥소모르폴린을 실시예 7과 유사하게 얻는다.

Claims

a) 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

X-NH₂

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)

을 5-클로로-2,3-디하이드로-1,4-디옥신:

과 반응시켜, 화학식 III의 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)

을 얻고,

b) 이어서 화학식 III의 화합물을 고리화하여 화학식 I의 화합물을 얻고,

c) 화학식 I의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 선택적으로 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는,

화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

X는
이고,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, SO₂R⁴, SO₂N(R³)₂, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³COOR³, NR³SO₂A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar, -[C(R⁵)₂]_n-Het, -[C(R⁵)₂]_n-사이클로알킬, COR³, SO₂N(R³)₂ 또는 SO₂R⁴이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂ 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

A는, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 12인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염의 제조 방법.
제 1항에 있어서,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, COR³ 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항에 있어서,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, SO₂R⁴, SO₂N(R³)₂, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,

Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 A인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,

화학식 II의 아민이 pK_a 값≤3을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,

방법의 단계 a) 및 b)를 단일 용기 반응으로서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,

방법의 단계 a)는 0 내지 150℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서,

방법의 단계 a)는 70 내지 90℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,

고리화는 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재 하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서,

고리화는 탄산칼슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,

이 방법을 단일 용기 반응으로 아세토니트릴 중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서,

하기 그룹:

4-(4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(3-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(2-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

2-메틸-4-(4-니트로페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(4-메톡시카르보닐페닐)-3-옥소모르폴린,

4-(4-벤조일페닐)-3-옥소모르폴린에서 선택된 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
화학식 III의 중간체 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

X는
이고,

R¹은 NO₂ 또는 CN이고,

R²는 H, Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³COOR³, NR³SO₂A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar, -[C(R⁵)₂]_n-Het, -[C(R⁵)₂]_n-사이클로알킬, COR³, SO₂N(R³)₂ 또는 SO₂R⁴이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂ 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

A는, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 12인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염.
제 15항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물,

및 이의 염.
제 15항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염.
제 15항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서,

Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염.
제 15항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 A인 중간체 화합물

및 이의 염.
제 15항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물

및 이의 염.
제 20항에 있어서,

R¹이 NO₂이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 중간체 화합물

및 이의 염.
a) 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

X-NH₂

(단, 상기 식에서,

X는 상기 지시된 의미를 갖는다)을 5-클로로-2,3-디하이드로-1,4-디옥신:

과 반응시키고,

화학식 III의 화합물을 선택적으로 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는,

화학식 III의 중간체 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

X는
이고,

R¹은 NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COR³, SO₂R⁴, SO₂N(R³)₂, CF₃, F 또는 Cl이고,

R²는 H, Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³COOR³, NR³SO₂A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar, -[C(R⁵)₂]_n-Het, -[C(R⁵)₂]_n-사이클로알킬, COR³, SO₂N(R³)₂ 또는 SO₂R⁴이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂ 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

A는, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 12인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 염의 제조 방법.
제 22항에 있어서,

R¹은 NO₂ 또는 CN이고,

R²는 H, Hal, A, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³CON(R³)₂, NR³COOR³, NR³SO₂A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar, -[C(R⁵)₂]_n-Het, -[C(R⁵)₂]_n-사이클로알킬, COR³, SO₂N(R³)₂ 또는 SO₂R⁴이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁴는 A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het이고,

R⁵는 H 또는 A'이고,

Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂ 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Het는, 비치환되거나 Hal, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, COOR⁵, CON(R⁵)₂, NR⁵COA, NR⁵SO₂A, COR⁵, SO₂N(R⁵)₂, S(O)_nA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일- 또는 이치환된, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로고리이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

A는, 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 12인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A인 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A이고,

R³은 H, A, -[C(R⁵)₂]_n-Ar 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Het인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

R⁴가 A인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

R¹이 NO₂ 또는 CN이고,

R²가 H, Hal 또는 A'이고,

R³은 H, A' 또는 -[C(R⁵)₂]_n-Ar이고,

Ar은 페닐이고,

R⁵은 H 또는 A'이고,

A'는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 중간체 화합물의 제조 방법.