MXPA06001567A - Procedimiento para preparar n-aril-morfolinonas. - Google Patents
Procedimiento para preparar n-aril-morfolinonas.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar compuestos de la formula I (ver formula I) en donde X tiene el significado indicado en la reivindicacion 1, asi como sus precursores.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR N-ARIL-MORFOLINONAS
Descripción de la Invención Es objeto de la invención un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I
en donde significan R1 -<¾. x R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F
O Cl, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, R3COA, NR3C0N(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-Ar, -[C(R5)2] n
Het, - tC(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o -tC(R5)2]I1-Het, R4 A, - [C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R)2 o S(0)nA, Het un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(RS)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, REF:169091' S02 (R5) 2? S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0), con a 4 átomos de N, 0 ylo S, alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,
A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con átomos de C, en donde uno o dos grupos CHZ pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4, asi como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II X-NH2 II en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, con 5-cloro-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxina
en un compuesto de la fórmula III
en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, b) luego se cicliza un compuesto de la fórmula III en un compuesto de la fórmula I, y c) opcionalmente se convierte en su sal, transformando una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales . La invención tenía por objeto hallar nuevos procedimientos mejorados para preparar precursores de los inhibidores del factor Xa. En comparación con los procedimientos conocidos del estado de la técnica, el procedimiento según la invención es más breve y más eficaz. Los inhibidores del factor Xa pueden utilizarse para combatir y prevenir afecciones tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia y claudicatio intermittens . El factor Xa es una de las proteasas que participa en el complejo proceso de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La trombina escinde el fibrinógeno en monómeros - de fibrina que, después del entrecruzamiento, contribuyen de forma elemental con la formación de trombos . Una activación de la trombina puede dar como resultado la aparición de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina que participa en la formación de los trombos.
La inhibición de la trombina puede medirse, por ejemplo, mediante el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712. Una inhibición del factor Xa puede evitar, de esta manera, que se forme trombina. La inhibición del factor Xa y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombotica puede determinarse por métodos in vitro o in vivo convencionales. J. Hauptmann et al. describen un método apropiado, por ejemplo, en Thrombosis and Hae ostasis 1990, 63, 220-223. La inhibición del factor Xa puede medirse, por ejemplo, mediante el método de T. Hará et al. en Throiríb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. El factor de coagulación VTIa inicia la parte extrínseca de la cascada de la coagulación después de unirse con el factor tisular y contribuye con la activación del factor X en el factor Xa. Una inhibición del factor Vlla evita, de este modo, la formación del factor Xa y, así, una posterior formación de trombina. La inhibición del factor Vlla y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por medio de métodos in vitro o in vivo convencionales. Un método convencional para la medición de la inhibición del factor Vlla es descrito, por ejemplo, por H. P. Ronning et al. en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
El factor de coagulación IXa es generado en la cascada de coagulación intrínseca y participa asimismo en la activación del factor X en el factor Xa. En consecuencia, una inhibición del factor IXa puede evitar de un modo . diferente la formación del factor Xa. La inhibición del factor IXa y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vitro o in vivo convencionales. Por ejemplo, J. Chang et al. describen un método apropiado en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094. T. Taniguchi y N. R. Lemoine indicaron una correlación entre factor tisular TF / factor Vlla y el desarrollo de varios tipos de cáncer en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cáncer), 57-59. Las publicaciones enumeradas a continuación describen una acción antitumoral de los inhibidores de TF-VII y el factor Xa para varios tipos de tumores : K. M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E. G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92. En el documento WO 02/057236 se describen otros procedimientos y precursores de morfolinona.
Para preparar 2- (2-cloroetoxi) -acetamidas se conocen en la bibliografía los siguientes métodos:
Este método se describe, por ejemplo, en los documentos US 3 074 939, BE 776767 y DE 1922613.
Na*
Este método se describe, por ejemplo, en G. May, D. Peteri, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 23, 718 (1973).
un
Este método se describe, por ejemplo, en el documento DE 2150075. Sin embargo, estos métodos poseen desventajas. De esta manera, se requieren muchas etapas de reacción o bien los materiales de partida son caros. De M. J. Astle, J. D. elks, J. Org. Chem. 26, 4325 (1961) se conoce la siguiente reacción:
R = alquilo, fenilo Hallamos sorprendente que también las arilaminas, siempre y cuando posean un valor pKa menor o igual a 3, reaccionen con 2-clorodioxeno para formar 2- (2-cloroetoxi) -acetamidas .
En cuanto a M. J. Astle, J. D. Welks, J. Org. Chem. 26,
4325 (1961), esto es inesperado, ya que las aminas tales como amoniaco, bencilamina, 8-aminoquinolina o 4-metoxianilina, no reaccionan o reaccionan muy mal. Comparación de valores pKa: bencilamina 9,5 amoniaco 9,24 8-aminoquinolina 0,7 (grupo N¾) y 4,0 (nitrógeno de la quinolina). El nitrógeno de la quinolina de carácter básico impide la reacción. 4-metoxianilina 5,4 4-nitroanilina 1,0 4-cianoanilina 1,7 3-nitroanilina 2,5 2-metil-4-nitroanilina 1,04 metil-4-aminobenzoato 1,5 4-aminobenzofenona 2,2 2-nitroanilina -0,23 En la reacción es ventajosa una adición de un ácido, por ejemplo un ácido de Bronsted tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis, pero también una adición de 2,2-diclorodioxeno, un compuesto que es conocido de la bibliografía (R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem. Soc. 79, p g. 4802, 1957) , se disocia fácilmente en cloruro de hidrógeno y 2-clorodioxeno. La reacción puede llevarse a cabo en muchos solventes, por ejemplo tolueno, acetonitrilo, dioxano, pero también en sustancia, es decir sin solvente. Las temperaturas de reacción típicas oscilan entre 0 y 150° C, en general alrededor de 80°C, por ejemplo, entre 70 y 90° C. La ventaja de este procedimiento radica en poder acceder fácilmente a 2-clorodioxeno o 2, 2-diclorodioxano.
La preparación de 2, 3-diclorodioxano se describe, por ejemplo, en M. Iyoda et al., Heterocycles, 54, pág. 833, 2001. La eliminación térmica de cloruro de hidrógeno se describe en el documento US 2 756 240. En este método se obtiene 2- clorodioxeno que está contaminado con cierta proporción de 2, 2-diclorodioxano (típicamente, 5 a 50 %) .
N. V. Kuznetsov, I. I. Krasavtsev, Sov. Prog. C em. (Engl. Transí.) 44, pág. 77, 1987 describen métodos para preparar 2-clorodioxeno a partir de 2, 3-diclorodioxano con hidróxido de sodio.
La ciclización de cloroetoxiacetamidas en morfolinonas se describió hasta ahora únicamente en dos publicaciones, en los documentos DE 922613 y L. Fumagalli et al. Pharmazie 30, 78 (1975) . En ambos casos se trata de derivados de ácido triyodobenzoico y ácido triyodofenilalcanoico .
Pero este procedimiento es apropiado sólo para sustratos que son hidrosolubles, como en los documentos anteriores, en los R siempre contiene un grupo ácido carboxilico libre. Hallamos que las cloroetoxiacetamidas se pueden ciclizar en morfolinonas preferentemente con bases débiles tales como, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio en un solvente apropiado tal como, p.ej., acetonitrilo . Anterior y posteriormente, A significa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa, preferentemente, metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter.-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-diraetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo . A significa, con preferencia especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo o trifluorometilo . A' significa, con preferencia, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo o trifluorometilo . Cicloalquilo tiene 3-7 átomos de C y significa, con preferencia, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo . Hal significa, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I. R1 significa, con preferencia, N02, CN, COOH, COOR3, COR3 o Cl. R2 significa, con preferencia, H, Hal o A. R3 significa, con preferencia, H, A' o - [C (R5) 2] n-Ar . R4 significa, con preferencia, A. Ar significa, por' ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-ter.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p (N-me-tilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (?,?-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metil-sulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, también se prefieren 2,3-,
2.4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-,
2.5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3, 4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4, 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa, con preferencia, p.ej. fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, S02A, COOR5 o CN. Ar significa, con preferencia especial, por ejemplo fenilo insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OA, S02A, S02NH2, COOR5 o CN como, p.ej., fenilo, 2-metil- sulfonilfenilo, 2-aminosulfonilfenilo, 2-, 3- o 4-clo- rofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-fluoro-4~ metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2- metoxifenilo, 3-cianofenilo o 4-etoxicarbonilfenilo . Con preferencia muy especial, Ar significa fenilo insustituido . Het está insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, C0N(Rs)2, NR5C0A, NR5S02A, COR , S02N(R5)2, S(0)nA y/o el oxígeno del carbonilo (=0) y significa, p.ej., 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo,
2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, - 3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5- ilo, 1, 2 , -oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5- ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tia- diazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-ben- zopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- , 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoti- azolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-qui- nolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quina- zolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H- benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol- 5-ilo, 1, -benzodioxan-6-ilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazol-4- o - 5-ilo o 2, 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados . Het también puede ser, por ejemplo, 2, 3-dihidro~2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo,-también se prefieren 2 , 3-metilendioxi-fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihi-drobenzofuran-5- o -6-ilo, 2, 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2 , 3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo . n significa, con preferencia, 0 o 1. m significa, con preferencia, 0, 1 o 2. Es objeto de la invención, preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar compuestos de la fórmula I, en donde significan R1 N02, CN, COOR3, COR3 o Cl, R2 H, Hal o A. Además, se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para preparar compuestos de la fórmula I, en donde significan R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3 , F o Cl, R2 H, Hal o A, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het .
También se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar compuestos de la fórmula I, en donde Ar significa fenilo . También se prefiere un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, en donde R4 significa A. También se prefiere un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, en donde significan R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3 , CF3 , F o Cl, R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o - [C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2. Muy especialmente se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar compuestos seleccionados del grupo 4- (4-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (3-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (2-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 2-metil-4- (4-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (4-metoxicarbonilfenil) -3-oxo-morfolina, 4- (4-benzoilfenil) -3-oxo-morfolina . También se prefiere un procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-6, para preparar compuestos de la fórmula I, en donde la amina de la fórmula II presenta un valor p a < 3. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, haciendo reaccionar en una primera etapa a) compuestos de la fórmula II con 5-cloro-2 , 3-dihidro- [l,4]dioxina en un compuesto de la fórmula III. La reacción se realiza en general en un solvente inerte, pero también puede llevarse a cabo sin solvente en sustancia. Es ventajosa una adición de un ácido, por ejemplo, un ácido de Brónsted como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis, pero también una adición de 2, 2-diclorodioxeno, un compuesto que, tal como se conoce de la bibliografía (R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem. Soc . 79, pág. 4802, 1957), se disocia fácilmente en cloruro de hidrógeno y 2-clorodioxeno . El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, preferentemente entre una y diez horas, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 20° y 130°, con preferencia entre 60° y 110°, con preferencia muy especial entre 70° y 90°C. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, agua; hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como triclo.roetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter. -butanol éteres tales como éter dietllico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (D SO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético,- nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados . Se prefiere en especial el acetonitrilo . En una segunda etapa b) se ciclizan compuestos de la fórmula III en los compuestos de la fórmula I . La reacción se lleva a cabo en general en un solvente inerte, preferentemente en presencia de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo. Se prefieren muy especialmente las bases débiles tales como carbonato de cesio o de potasio. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, preferentemente entre una y veinte horas, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 0o y 90°, con preferencia, entre 10° y 70°, con preferencia especial entre 20° y 50°C Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o te . -butanol; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados . Se prefiere en especial el acetonitrilo . Las etapas de procedimiento a) y b) también pueden llevarse a cabo como reacción en un único recipiente. Después de haber reaccionado completamente la amina y el 2-clorodioxeno, se reduce la temperatura de la solución y se añade un exceso de carbonato alcalino (típicamente de 1,5 a 4 equivalentes) y se agita la mezcla de reacción hasta la reacción completa. Una base de la fórmula I puede convertirse en la correspondiente sal por adición de ácidos usando un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un solvente inerte, como etanol, y posterior evaporación. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, aquellos que suministran sales fisiológicamente inocuas. De esta manera, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como, por ejemplo, ácidos ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos , sulfónicos o sulfúricos alif ticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o' polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono- y -disulf nicos y ácido la rilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo los picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales de metales, en particular, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio, usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . También es posible usar bases orgánicas fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo, etanolamina. También son objeto de la invención los compuestos intermediarios de la fórmula III
en donde significan
R1 N02 o CN, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n~Ar, -[C(R5)2]n- Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A,. -[C(R5)2]r-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R4 A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NRSS02A, COR5, S02N(Rs)2 o S(0)nA, Het un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NRsC0A, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0) , con 1 a 4 átomos de N,. O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos C¾ pueden estar reemplazados por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales . Los compuestos intermediarios son importantes para preparar los compuestos de la fórmula I . Los significados preferidos de los radicales corresponden a los que se definieron con anterioridad, salvo que expresamente se indique otra cosa. También son objeto de la invención los compuestos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 15, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A, así como sus sales . Además, se prefieren compuestos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 15, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, asi como sus sales. También se prefieren compuestos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 15, 16 o 17, en donde Ar es fenilo, asi como sus sales. También se prefieren compuestos intermediarios de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 15-18, en donde R4 es A, así como sus sales . Se prefieren especialmente los compuestos intermediarios de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 15-19, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o -[C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1 o 2, asi como sus sales. Se prefieren en especial los compuestos intermediarios acuerdo con la reivindicación 20, en donde significan R1 N02, R2 H, Hal o ', R3 H, A' o -[C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2 , m 0, 1 o 2, asi como sus sales. Pero también es objeto de la invención un procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III
donde significan
R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F o Cl R2 H, Hal, A, 0R3r N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, R3COA, R3CON(R3)2, NR3C00R3, NR3S02A, - [C (RB) 2] n-A , -[C(R5)2]n- Het, - [C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -fC(R3)2]n-Ar o - [C(R5)2]n-Het, R4 A, - [C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NRsCOA, R5S02A, COR5, S02N(R5)2 o S(0)nA, Het un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, COR5, S02N(Rs)2, S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0), con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,
A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II X-NH2 II en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, con 5-cloro-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxina
y opcionalmente se convierte el compuesto de la fórmula III en su sal. Las condiciones del procedimiento, en especial las preferidas, son las mismas que se indicaron en el procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I. Los significados preferidos de los radicales corresponden a los indicados con anterioridad, salvo que se indique expresamente otra cosa. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, C0N(R3)2, NR3C0A, NR3CON(R3)2, NR3C00R3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-Ar, -[C(R5)2]n- Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, ?, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2-Het, R4 A, ~[C(R3)2]n-Ar o - [C (R5) 2]n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02/ CN, COOR5, CON(R5)2, NRsCOA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 o S(0)nA, Het un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2/ S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0), con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,
A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, l, 2, 3 o 4. También se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A. También se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het . También se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde Ar significa fenilo. También se prefiere un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde R4 significa A. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, en donde significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o ?' , R3 H, A' o - [C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1 o 2. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C.
Espectrometría de masa ( S) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+; ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+; FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ Ejemplo 1 4— ( -nitrofenil) -3-oxo-morfolina La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente esquema:
1.1 Sin solvente : Se mezcla 1,00 g (7,24 mmol) de 4-nitroanilina con 1,53 g de una mezcla de 2-clorodioxeno y 2, 2-diclorodioxano (relación molar 1 : 1) y la mezcla se calienta bajo agitación hasta 80° C. En el curso de una hora se forma una masa sólida de color marrón que nuevamente se hace líquida y se cristaliza en el espacio de las siguientes 12 horas. El producto bruto se recristaliza en etanol con la adición de agua. Se obtienen 1,80 g de 2- (2-cloroetoxi) -N- (4-nitro-fenil) -acetamida ("Al") en forma de cristales amarillentos, punto de fusión 101-102 °C. 1H-R (d6-DMSO) : d = 3,82 (m; 4H) , 4,23 (s; 2H) , 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H) , 10,34 (s, 1H) .
1.2 En acetonitrilo Se mezcla una solución de 276 mg (2,00 mmol) de 4-nitroanilina en 2 mi de acetonitrilo con 310 mg de una mezcla de 2-clorodioxeno y 2, 2-diclorodioxano (relación molar 1 : 1) y la solución se calienta bajo agitación durante 18 horas a 80° C. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se recristaliza en etanol/agua: 360 mg de "Al" en forma de cristales amarillentos.
1.3 Se disuelve 1 kg de "Al" a temperatura ambiente en 5 litros de acetonitrilo, se mezcla con 835 g de carbonato de potasio y se agita durante 18 horas a esta temperatura. Se calienta hasta 50°, se trabaja de manera análoga al Ejemplo 6 y se obtiene 4- (4-nitrofenil) -3-oxo-morfolina ("A2"), punto de fusión 150-152° . Ejemplo 2 4- (4-nitro~2-metil-fenil) -3-oxo-morfolina Se mezcla una solución de 1,10 g (7,24 mmol) de 2-metil-4-nitroanilina en 20 mi de THF con 1,05 g de una mezcla de 2-clorod oxeno y 2, 2-diclorodioxano (relación molar 1 : 1) y se calienta hasta ebullición. El solvente se destila y el residuo, un liquido viscoso de color marrón, se calienta durante 18 horas hasta 80° C. Tras enfriar, el residuo se recristaliza en tolueno/éter ter. -butilmetilico : 1,50 g de 2- (2-cloroetoxi) -N- (2-metil-4-nitrofenil) -acetamida en forma de cristales amarillentos, punto de fusión 113-11 °C. ^-RMN (d6-DMSO) : d = 2,35 (s; 3H) , 3,82 (m; 4H) , 4,23 (s; 2H) , 8,05 (d, J = 8Hz, 1H) 8,09 (dd, J = 9 Hz, J = 1Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1Hz, 1H) , 9,33 (s, 1H) . La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto i:3.' Se obtiene 4- (4-nitro-2-metil-fenil) -3-oxo-morfolina, ESI
237. Ejemplo 3 4- (2-nitrofenil) -3-oxo-morfolina Se mezclan 1,12 g (8,12 mmol) de 2-nitroanilina con 1,12 g de una mezcla de 2-clorodioxeno y 2 , 2-diclorodioxano (relación molar 89 : 11) y la mezcla se calienta bajo agitación hasta 80° C. Se forma un líquido viscoso que se agita durante 3 horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se cristaliza: 2,1 g de 2- (2-cloroetoxi-N- (2-nitrofenil) -acetamida en forma de cristales amarillentos. Hí-RMN (d6-DMSO) : d = 3,84 (m; 4H) , 4,25 (s; 2H) , 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10,74 (s, 1H) . La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto
1.3. Se obtiene 4- (2-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, ESI 223. Ejemplo 4 4- (4-cianofenil) -3-oxo-morfolina Se calienta una mezcla de 959 mg (8,12 mmol) de 4-aminobenzonitrilo y 1,12 g de una mezcla de 2-clorodioxeno y 2 , 2-diclorodioxano (relación molar 89 : 11) bajo agitación durante 18 horas hasta 80° C. Al enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se cristaliza: 1,9 g de 2- (2-cloroetoxi) -N- (4-cianofenil) -acetamida en forma de cristales amarillentos. ¦""H-R (ds-DMSO) : d = 3,82 (m; 4H) , 4,19 (s; 2H) , 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 10,22 (s, 1H) . La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto
1.3. Se obtiene 4- (4-cianofenil) -3-oxo-morfolina, ESI 203. Ejemplo 5 4- (4-metoxicarbonilfenil) -3-oxo-morfolina Se calienta una mezcla de 1,23 mg (8,12 mmol) de benzoato de metil-4-amino y 1,12 g de una mezcla de 2-clo-rodioxeno y 2,2-diclorodioxano (relación molar 89 : 11) bajo agitación durante 18 horas hasta 80°C. Al enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se cristaliza: 2,2 g de éster metílico del ácido 4- [2- (2-cloroetoxi) -acetilamino] -benzoico en forma de cristales amarillentos. ¾-RMN (ds-DMS0) : d = 3,82 (m; 7H) , 4,20 (s; 2H) , 7,82 (d, J =8 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H) , 10,15 (s, 1H) . La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto 1.3. Se obtiene 4- (4-metoxicarbonil-fenil) -3-oxo-morfolina, ESI
236. Ejemplo 6 Reacción en un solo recipiente para preparar "A2" Se mezcla una solución de 6,00 g (24,9 mmol) de 4-nitroanilina en 40 mi de acetonitrilo con 6,40 g de 2-clorodioxeno (contiene 6 % de 2 , 2-diclorodioxano) y se agita durante 18 horas a 80° C. La solución de reacción se enfría hasta 40° C, se mezcla con 18,0 g (130 mrnol) de carbonato de potasio y se agita durante 14 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se filtra, el residuo se lava bien con acetonitrilo y se evapora el filtrado. El residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo: 8,2 g de cristales amarronados (WA2"), punto de fusión 150-152° C. """H-RMN (d6-DMSO) : d = 3,86 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,02 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,28 (s; 2H) , 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,28 (d, J = 9 Hz, 2H) . Ejemplo 7 4- (3-nitrofenil) -3-oxo-morfolina Se calienta una mezcla de 1,12 g (8,12 mrnol) de 3-nitroanilina y 1,11 g de 2-clorodioxeno (contiene 6 % de 2,2-diclorodioxano) bajo agitación durante 24 horas hasta 80° C. Se obtienen 2,1 g de 2- (2-cloroetoxi) -N- (3-nitrofenil) -acetamida en forma de aceite marrón. ESI 259. La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto
1.3. Se obtiene 4- (3-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, ESI 223. Ejemplo 8 4- (4-benzoil-fenil) -3-oxo-morfolina Se calienta una mezcla de 1,60 g (8,12 mrnol) de 4-aminobenzofenona y 1,11 g de 2-clorodioxeno (contiene 6 % de 2 , 2-diclorodioxano) bajo agitación durante 24 horas hasta 80°C.
Se obtienen 2,6 g de N- (4-benzoilfenil) -2- (2-cloroetoxi) - acetamida en forma de aceite marrón. ESI 318. La ciclización se lleva a cabo de modo análogo al punto
1.3. Se obtiene 4- (4-benzoil-fenil) -3-oxo-morfolina, ESI 282. Ejemplo 9 4- (3-fluoro-fenil) -3-oxo-morfolina
Se calienta una mezcla de 12,0 g (108 mmol) de 3- fluoroanilina y 16 g de 2-clorodioxeno (contiene 6 % de 2,2- diclorodioxano) durante 24 horas hasta 100° C. Se deja enfriar y se elimina el 2-clorodioxeno excedente al vacio. Se obtienen 25 g de 2- (2-cloroetoxi) -N- (3-fluorofenil) -acetamida en forma de aceite marrón; ESI 232. Este aceite se disuelve en 400 mi de acetonitrilo y se mezcla con 84,7 g (260 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión generada se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción "se filtra y el filtrado se evapora. Se obtienen 21,0 g de 4- (3-fluorofenil) - morfolin-3-ona en forma de aceite marrón; ESI 196. 1H-RMN (d6- D SO) : d = 3,77 (t, J = 5 Hz; 2H) , 3,97 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,23 (s; 2H) , 7,11 (dddd, = 8 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 2 Hz, J4 = 0,5 Hz, 1H), 7,26 (ddd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, J3 = 0,5 Hz, 1H) , 7,34 (ddd, Ji = 10 Hz, J2 = 2 Hz, J3 = 2 Hz, 1H) , 7,45 (ddd, Ji = 8 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 7 Hz, 1H) . Ejemplo 10 4- (3-metil-4-nitro-fer.il) -3-oxo-itvorfolina
Se mezcla una solución de 10,0 g (65,7 mmol) de 3-metil-4— nitroanilina en 250 mi de acetonitrilo con 12,8 g de 2-clorodioxeno (contiene 6 % de 2, 2-diclorodioxano) y se agita durante 66 horas a 80 °C. La solución de reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se mezcla con 42,8 g (131 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el residuo se lava bien con acetonitrilo y el filtrado se evapora. El residuo se recristaliza en un poco de acetonitrilo. Se obtienen 12,8 g (83 %) de 4- (3-metil-4-nitrofenil) -morfolin-3-ona en forma de una sustancia sólida amarillenta. ESI 236. 1H-RMN (d6-D S0) : d = 2,54 (s; 2H) , d = 3,82 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,00 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,25 (s; 2H) , 7,57 (m; 2H) , 8,04 (d, J = 8 Hz; 1H) . De modo análogo se obtiene 4- (2-cloro-5-fluoro-4-nitro-fenil) -3-oxo-morfolina
Ejemplo 11 De modo análogo al Ejemplo 7 se obtiene 4- (2-bromo-5-nitro-fenil) -3-oxo-morfolina
De modo análogo al Ejemplo 7 se obtiene 4-(2-metoxicarbonil-5-nitro-fenil) -3-oxomorfolina
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (28)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I caracterizado porque significan
- X R1 N02, CN, COOR3, C0N(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F o Cl, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3C0N(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-Ar, -[C(R5)2]n- Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R4 A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R5 H o ' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 o S(0)nA, ' Het un heterociclo mono o biciclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R)2 N02r CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0), con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II X-N¾ II en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, con 5-cloro-2, 3-dihidro- [1,4] dioxina en un compuesto de la fórmula III en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, b) luego se cicliza un compuesto de la fórmula, III en un compuesto de la fórmula I, y c) opcionalmente se convierte en su sal, transformando una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque significan R1 N02, CN, COOR3, COR3 o Cl, R2 H, Hal o A, asi como sus sales. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque significan R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F O Cl, R2 H, Hal o ?, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2]n-Het, asi como sus sales .
- 4. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3 para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque Ar significa fenilo, así como sus sales.
- 5. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4 para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque R4 significa A, así como sus sales .
- 6. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5 para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque significan R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2/ COR3, CF3 , F o Cl, R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o -[C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, así como sus sales.
- 7. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6 para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado porque la amina de la fórmula II presenta un valor p a < 3.
- 8. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque las etapas de procedimiento a) y b) se llevan a cabo como reacción en un solo recipiente.
- 9. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la etapa de procedimiento a) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 150° C.
- 10. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque la etapa de procedimiento a) se lleva a cabo a una temperatura entre 70 y 90° C.
- 11. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo en un solvente o mezcla inerte, en presencia de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo.
- 12. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio o de potasio.
- 13. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en acetonitrilo como reacción en un solo recipiente.
- 14. Procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-13 , caracterizado porque es para preparar compuestos seleccionados del grupo 4- (4-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (3-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (2-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 2-metil-4- (4-nitrofenil) -3-oxo-morfolina, 4- (4-metoxicarbonilfenil) -3-oxo-morfolina, 4- (4-benzoilfenil) -3-oxo-morfolina, así como sus sales.
- 15. Compuestos intermediarios de la fórmula III caracterizados por significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)?, N02, CN, COOR3, CON (R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3C00R3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-Ar, -[C(R5)2]n- Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R4 A, -[C(R5)2]n-Ar o -[C(R5)2]n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 o S(0)nA, un heterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA y/o el oxígeno del carbonilo (=0), con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal P, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales.
- 16. Compuestos intermediarios de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque significan R1 N02 o CN, R2' H, Hal o A, asi como sus sales.
- 17. Compuestos intermediarios de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A, R3 H, A, - [C(Rs)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het , asi como sus sales.
- 18. Compuestos intermediarios de conformidad con la reivindicación 15, 16 o 17, caracterizados porque Ar significa fenilo, así como sus sales.
- 19. Compuestos intermediarios de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 15-18, caracterizados porque R4 significa A, asi como sus sales .
- 20. Compuestos intermediarios de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 15-19, caracterizados porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o - [C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1 o 2, asi como sus
- 21. Compuestos intermediarios de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque significan R1 N02 , R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o - [C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H O A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1 o 2, así como sus sales.
- 22. Procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la. fórmula III caracterizados porque significan X R1 N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F o Cl, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n~Ar, -[C(R5)2]n- Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het , R4 A, -[C(R5)2]n-Ar o -[C(R5)2]n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 o S(0)nA, un heterociclo mono o biciclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N (R5) 2, S(0)nA y/o el oxigeno del carbonilo (=0), con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, lr 2, 3 o 4, así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II X-N¾ II en donde X tiene el significado indicado con anterioridad, con 5-cloro-2, 3-dihidro- [1, ] dioxina y opcionalmente se convierte el compuesto de la fórmula III en su sal.
- 23. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 22 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, C0N(R3)2, NR3CCA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2]n-Ar, - [C (R5) 2]n-Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 o S02R4, R3 H, A, -[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5)2]n-Het, R4 A, ~[C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het, R5 H o A' , Ar fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OR5, N(RS)2, N02, CN, COOR5, CON(Rs)2, NR5COA, R5SOzA, COR5, S02N(Rs)2 o S(0)nA, Het un eterociclo mono o bicíclico saturado, insaturado o aromático insustituido o mono o disustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde uno o dos grupos C¾ pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1, 2, 3 o 4.
- 24. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A.
- 25. Procedimiento de conformidad- con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A, R3 H, A, - [C(R5)2]n-Ar o - [C (R5) 2] n-Het .
- 26. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque Ar significa fenilo.
- 27. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque R4 significa A.
- 28. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23 para preparar compuestos intermediarios de la fórmula III, caracterizado porque significan R1 N02 o CN, R2 H, Hal o A' , R3 H, A' o -[C(R5)2]n-Ar, Ar fenilo, R5 H o A' , A' alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, n 0, 1 o 2, m 0, 1 o 2.
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