JP4668903B2 - N−アリ−ルモルホリノンの製造方法 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
A'は、1〜6のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
X−NH2 II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン
で表される化合物を得ること、
c)式Iで表される化合物を、任意に、式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することによって、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
因子Xaの阻害は、例えば、T. Hara et al.(Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)の方法によって測定することができる。
K.M. Donnelly et al.(Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047);
E.G. Fischer et al.(J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999));
B.M. Mueller et al.(J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998));
M.E. Bromberg et al.(Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92)。
WO 02/057236は、他のプロセスおよびモルホリノン前駆体について記載している。
ベンジルアミン 9.5
アンモニア 9.24
8−アミノキノリン 0.7(NH2基)および4.0(キノリン窒素)。塩基性キノリン窒素は反応を妨げる。
4−メトキシアニリン 5.4
4−ニトロアニリン 1.0
4−シアノアニリン 1.7
3−ニトロアニリン 2.5
2−メチル−4−ニトロアニリン 1.04
メチル4−アミノベンゾエート 1.5
4−アミノベンゾフェノン 2.2
2−ニトロアニリン −0.23
A'は、好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、さらにIをも示す。
R1は、好ましくは、NO2、CN、COOH、COOR3、COR3またはClを示す。
R2は、好ましくは、H、HalまたはAを示す。
R3は、好ましくは、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示す。
R4は、好ましくは、Aを示す。
したがって、Hetはまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペラジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−,−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらにより好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは代替的に3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イル、さらにより好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示し得る。
mは、好ましくは、0、1または2を示す。
R1は、NO2、CN、COOR3、COR3またはClを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、式Iで表される化合物の、請求項1に記載の製造方法に関する。
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、SO2R4、SO2N(R3)2、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、式Iで表される化合物の、請求項1または2に記載の製造方法が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、R4は、Aを示す、式Iで表される化合物の製造方法が挙げられる。
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、式Iで表される化合物の製造方法が挙げられる。
4−(4−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(3−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(2−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
2−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソモルホリン、
の群から選択される化合物の、請求項1に記載の製造方法が挙げられる。
極めて特に好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基が与えられる。
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩に関する。
置換基の好ましい意味は、明示的に別段の定めをした場合を除き、上記に示したものに対応する。
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、請求項15に記載の中間体化合物およびそれらの塩に関する。
好ましくは、さらに、式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、請求項15に記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
Arは、フェニルを示す、請求項15、16または17のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、
R4は、Aを示す、請求項15〜18のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1または2を示す、請求項15〜19のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
R1は、NO2を示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し
mは、0、1または2を示す、請求項20に記載の中間体化合物およびそれらの塩が挙げられる。
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
X−NH2 II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン
式IIIの化合物を、任意に、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、請求項22に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
好ましくは、さらに、式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
Arは、フェニルを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
好ましくはまた、式中、
R4は、Aを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1または2を示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物の製造方法が挙げられる。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+;ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+;FAB(高速原子衝突)(M+H)+
2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比1:1)1.53gを4−ニトロアニリン1.00g(7.24mmol)に添加し、この混合物を撹拌しながら80℃まで加熱した。固体の褐色の固まりが1時間以内に形成され、再び液体になり、続く12時間以内に結晶化する。粗生成物を水を添加したエタノールから再結晶化し、黄色結晶(m.p.101〜102℃)として、1.80gの2−(2−クロロエトキシ)−N−(4−ニトロフェニル)アセトアミド(「A1」)を得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.82 (m; 4H), 4.23 (s; 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 8.23 (d, J=9 Hz, 2H), 10.34 (s, 1H)
2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比1:1)310mgを、2mlのアセトニトリル中276mg(2.00mmol)の4−ニトロアニリン溶液に添加し、該溶液を18時間撹拌しながら、80℃に加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣をエタノール/水から再結晶化し、黄色結晶として、360mgの「A1」を得た。
4−(4−ニトロ−2−メチルフェニル)−3−オキソモルホリン
2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比1:1)1.05gを、20mlのTHF中1.10g(7.24mmol)の2−メチル−4−ニトロアニリン溶液に添加し、該混合物を沸騰するまで加熱した。溶媒を蒸留し、褐色の粘性液体である残渣を18時間80℃で加熱した。冷却後、残渣をトルエン/tert−ブチルメチルエーテルから再結晶化し、黄色結晶(m.p.113〜114℃)として、1.50gの2−(2−クロロエトキシ)−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)アセトアミドを得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=2.35 (s; 3H), 3.82 (m; 4H), 4.23 (s; 2H), 8.05 (d, J=8Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=9 Hz, J=1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H)
結晶化を1.3と同じように行い、4−(4−ニトロ−2−メチルフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 237)を得た。
4−(2−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン
2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比89:11)1.12gを、1.12g(8.12mmol)の2−ニトロアニリンに添加し、撹拌しながら、80℃まで加熱した。粘性液体が形成され、これを3時間撹拌した。室温に冷却すると、生成物が結晶化し、黄色結晶として、2.1gの2−(2−クロロエトキシ−N−(2−ニトロフェニル)アセトアミドを得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.84 (m; 4H), 4.25 (s; 2H), 7.35 (t, J=8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H)
結晶化を1.3と同じように行い、4−(2−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 223)を得た。
4−(4−シアノフェニル)−3−オキソモルホリン
4−アミノベンゾニトリル959mg(8.12mmol)と2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比89:11)1.12gとの混合物を撹拌しながら18時間80℃に加熱した。室温に冷却すると、生成物が結晶化し、黄色結晶として、1.9gの2−(2−クロロエトキシ)−N−(4−シアノフェニル)−アセトアミドを得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.82 (m; 4H), 4.19 (s; 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 10.22 (s, 1H)
結晶化を1.3と同じように行い、4−(4−シアノフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 203)を得た。
4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−オキソモルホリン
メチル4−アミノベンゾエート1.23mg(8.12mmol)と2−クロロジオキセンおよび2,2−ジクロロジオキサンの混合物(モル比89:11)1.12gとの混合物を18時間撹拌しながら、80℃に加熱した。室温に冷却すると、生成物は結晶化し、黄色結晶として、2.2gのメチル4−[2−(2−クロロエトキシ)アセチルアミノ]ベンゾエートを得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.82 (m; 7H), 4.20 (s; 2H), 7.82 (d, J=8 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H)
結晶化を1.3と同じように行い、4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 236)を得た。
「A2」製造のためのワンポット反応
2−クロロジオキセン(2,2−ジクロロジオキサンを6%含む)6.40gを、40mlアセトニトリル中6.00g(24.9mmol)の4−ニトロアニリンの溶液に添加しm、該混合物を80℃で18時間撹拌した。反応溶液を40℃に冷却し、18.0g(130mmol)の炭酸カリウムを添加し、該混合物をこの温度で14時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をアセトニトリルでよく洗浄し、ろ液をエバポレートした。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、8.2gの褐色の結晶(「A2」)(m.p.150〜152℃)を得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.86 (t, J=5 Hz; 2H), 4.02 (t, J=5 Hz; 2H), 4.28 (s; 2H), 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 8.28 (d, J=9 Hz, 2H)
4−(3−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン
1.12g(8.12mmol)の3−ニトロアニリンおよび1.11gの2−クロロジオキセン(2,2−ジクロロジオキサンを6%含む)の混合物を撹拌しながら、24時間80℃に加熱し、褐色の油状物として、2.1gの2−(2−クロロエトキシ)−N−(3−ニトロフェニル)アセトアミド(ESI 259)を得た。
結晶化を1.3と同じように行い、4−(3−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 223)を得た。
4−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソモルホリン
1.60g(8.12mmol)の4−アミノベンゾフェノンおよび1.11gの2−クロロジオキセン(2,2−ジクロロジオキサンを6%含む)の混合物を撹拌しながら、80℃に加熱し、茶色の油状物として2.6gのN−(4−ベンゾイルフェニル)−2−(2−クロロエトキシ)アセトアミド(ESI 318)を得た。
結晶化を1.3と同じように行い、4−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソモルホリン(ESI 282)を得た。
1H−NMR (d6−DMSO): δ=3.77 (t, J=5 Hz; 2H), 3.97(t, J=5 Hz; 2H), 4.23(s; 2H), 7.11(dddd, J1=8 Hz, J2=8 Hz, J3=2 Hz, J4=0.5Hz, 1H), 7.26(ddd, J1=8 Hz, J2=2 Hz, J3=0.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J1=10Hz, J2=2 Hz, J3=2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J1=8Hz, J2=8 Hz, J3= 7Hz, 1H).
1H−NMR (d6−DMSO): δ=2.54 (s; 2H), δ=3.82 (t, J=5 Hz; 2H), 4.00 (t, J=5 Hz; 2H), 4.25 (s; 2H), 7.57 (m; 2H), 8.04 (d, J.=8 Hz; 1H)
Claims (28)
- 式I
Xは、
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、SO2R4、SO2N(R3)2、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、1〜6のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
a)式II
X−NH2 II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン
で表される化合物を得ること、
b)次いで、式IIIで表される化合物を環化し、式Iで表される化合物を得ること、および、
c)式Iで表される化合物を、任意に、式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することによって、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。 - 式中、
R1は、NO2、CN、COOR3、COR3またはClを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1に記載の製造方法。 - 式中、
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、SO2R4、SO2N(R3)2、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1に記載の製造方法。 - 式中、
Arは、フェニルを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1、2または3に記載の製造方法。 - 式中、
R4は、Aを示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。 - 式中、
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。 - 式IIで表されるアミンが、pKa値≦3である、式Iで表される化合物およびそれらの塩の、請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 製造ステップa)およびb)が、ワンポット反応で行われる、請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
- 製造ステップa)が、0〜150℃の間の温度で行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の製造方法。
- 製造ステップa)が、70〜90℃の間の温度で行われる、請求項9に記載の製造方法。
- 環化が、不活性溶媒または溶媒混合物において、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で行われる、請求項1〜10のいずれかに記載の製造方法。
- 環化が、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で行われる、請求項1〜11のいずれかに記載の製造方法。
- 製造が、アセトニトリル中、ワンポット反応で行われる、請求項1〜12のいずれかに記載の製造方法。
- 4−(4−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(3−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(2−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
2−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−オキソモルホリン、
4−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソモルホリン
の群から選択される化合物およびその塩の製造のための、請求項1〜13のいずれかに記載の製造方法。 - 式III
Xは、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、請求項15に記載の中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、請求項15に記載の中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
Arは、フェニルを示す、請求項15、16または17のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
R4は、Aを示す、請求項15〜18のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1または2を示す、請求項15〜19のいずれかに記載の中間体化合物およびそれらの塩。 - 式中、
R1は、NO2を示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し
mは、0、1または2を示す、請求項20に記載の中間体化合物またはそれらの塩。 - 式III
Xは、
R1は、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COR3、SO2R4、SO2N(R3)2、CF3、FまたはClを示し、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
で表される中間体化合物またはそれらの塩の製造方法であって、
a)式II
X−NH2 II
式中、Xは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン
式IIIの化合物を、任意に、その塩に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3COOR3、NR3SO2A、−[C(R5)2]n−Ar、−[C(R5)2]n−Het、−[C(R5)2]n−シクロアルキル、COR3、SO2N(R3)2またはSO2R4を示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R4は、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
Arは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2またはS(O)nAでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルを示し、
Hetは、置換されていないか、Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2N(R5)2、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素(=O)でモノ置換またはジ置換された1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Aは、1個または2個のCH2基が、OまたはS原子で、および/または−CH=CH−基で置換されてもよく、および/または加えて1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい、1〜12個のC原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、請求項22に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはAを示し、
R3は、H、A、−[C(R5)2]n−Arまたは−[C(R5)2]n−Hetを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。 - 式中、
Arは、フェニルを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。 - 式中、
R4は、Aを示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。 - 式中、
R1は、NO2またはCNを示し、
R2は、H、HalまたはA'を示し、
R3は、H、A'または−[C(R5)2]n−Arを示し、
Arは、フェニルを示し、
R5は、HまたはA'を示し、
A'は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、0、1または2を示す、請求項23に記載の式IIIの中間体化合物またはそれらの塩の製造方法。
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