PT2121649E - Processo para a produção de benzofurano-2-carboxamidas - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE BENZOFURANO-2-CARBOXAMIDAS"
A invenção é relativa a um processo para a produção das benzofurano-2-carboxamidas com a Fórmula I
em que R1, R2 significa H ou cicloalquilo não substituído ou substituído por A, com 3 a 7 átomos de carbono ou alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 10 átomos de C, em que um ou mais grupos CH2 do grupo alquilo podem estar substituídos por um átomo de O ou de S, ou por grupos CH=CH, ou em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem estar substituídos por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, N(R7)2 CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2 NR7S02A ou S02NR7 NR7R2 significa em conjunto um anel heterocíclico saturado de três a 7 elementos, podendo existir adicionalmente 1 ou 2 átomos de N e/ou 1 ou 2 átomos de S e/ou 1 ou 2 átomos de O e/ou um grupo S(0)m, que pode estar substituído por A, Hal, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, OR7, N(R7)2, CN, COOR7, CON(R7)2 NR7COR7 e/ou oxigénio carbonílico, A significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, em que pelo menos um grupo CH2 pode estar substituído por um átomo de O ou de S, ou por um 2 grupo CH=CH, ou pelo menos um átomo de H pode estar substituído por F,
Ar significa fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por Hal, A, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7S02A, COR7, S02NR7 ou S (0) mA,
Het significa um radical saturado, insaturado ou aromático, heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 elementos de anel, podendo existir 1 a 4 átomos de N e/ou 1 a 4 átomos de S e/ou 1 a 4 átomos de 0, e podendo o radical heterocíclico estar monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, A, -[C(R7) 2] o_Ar, -[C(R7)2]0-cicloal quilo, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7C0A, NR7CON(R7)2, NR7S02A, COR7, S02NR7 ou S (0) mA e/ou oxigénio carbonílico,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 2, 3, 4 ou 5, m significa 1 ou 2, o significa 1, 2, 3 ou 4, R3, R4, R5, R6 significam, por sua vez independentemente uns dos outros, Η, A ou alcoxi com 1-20 átomos de C, Ar, ariloxi ou COOR7, Hal, OH, CN, N02, R(R7)2, NHCOR7, CH20H, CH20R7 ou CO(R7)2, e um dos radicais R3, R4, R5, R6, em particular o radical R4, em vez disso também 4- benzilpiperazinilo, 4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-ilo, um grupo de partida ou 3 / \ Q-N Ν \_/
R7 significa Η ou A Q significa um grupo de proteção amina, através da transformação dos compostos com a Fórmula II e III na presença de uma base apropriada
em que X significa Hal, R8 significa A e R7-R7 apresentam o significado acima dado. A invenção permite em particular a síntese de benzofurano-2-carboxamidas substituídas, que se adequam como compostos de partida para a produção de medicamentos, como, por exemplo, antidepressivos. Em particular, confere a possibilidade de produzir a 5-(4-terc.-butoxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida de forma simples. Os compostos deste tipo são precursores da síntese de antidepressivos, como, por exemplo, o antidepressivo EMD 68843 (vilazodona). 4
Até à data foram descritos dois processos para a produção de (I) a partir de salicilaldeidos substituídos. Neste caso, os salicilaldeidos substituídos foram transformados com XCfNCOOr ou com XCH(C00R)2/ representando R um radical alquilo. Em seguida ocorreu uma amidação. Os processos conhecidos até à data são por isso processos de várias etapas com rendimentos relativamente baixos.
Os documentos do estado da técnica geral são Peschke et al, (Bioorganic & Medicai Chemistry Letters 2006, 16(12): 3162-3165), Dimauro EF et al. (Journal of Organic Chemistry 2006, 71(10): 3959-3962), WO 2005/080336, DE 101 12 151 e DE 199 32 314.
Por conseguinte, a invenção teve por objetivo desenvolver um processo de produção para os compostos com a Fórmula (I) ou para os seus sais, que tanto representasse uma simplificação (processo de etapa única) como apresentasse um maior rendimento.
Descobriu-se que os compostos com a Fórmula I e os seus sais, que representam produtos intermediários importantes na produção de medicamentos - em particular dos que atuam, por exemplo, no sistema nervoso central -, podem ser obtidos através da transformação dos compostos com a Fórmula II ou dos seus sais com os compostos com a Fórmula III ou com os seus sais.
Anterior e posteriormente, os radicais R1 a R8, e Q e X, têm os significados dados nas Fórmulas I a III, se nada for expresso em contrário. 0 radical A significa alquilo não ramificado ou ramificado e tem 1 a 6, preferencialmente, 1, 2, 3 ou 4, em particular 5 1 ou 2 átomos de C. Alquilo significa assim em particular, por exemplo, metilo, ainda etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, também ainda pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilporpilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, sendo possivel que um grupo CH2 esteja substituído por um átomo de 0 ou por um átomo de S, ou por um grupo CH=CH, ou pelo menos um átomo de H esteja substituído por F. Por conseguinte, o radical A significa ainda, por exemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metilsulfanilpropilo, etilsulfanilmetilo, etilsulfaniletilo, etilsulfanilpropilo, alilo, propenilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo ou hex-3-enilo.
Arilo ou Ar significa fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por Hal, A, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7S02A, S02NR7 ou S (0)mA, tendo A um dos significados anteriormente indicados e tendo R7 e m um dos significados seguidamente dados.
Ar é preferencialmente fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou substituído, com particular preferência fenilo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo, o-propilfenilo, m-propilfenilo ou p-propilfenilo, o-isopropilfenilo, m-isopropilfenilo ou 6 p-isopropilfenilo, o-terc.-butilfenilo, m-terc.-butilfenilo ou p-terc.-butilfenilo, o-trifluorometilfenilo, m-trifluorometilfenilo ou p-trifluorometilfenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo, o-nitrofenilo, m-nitrofenilo ou p-nitrofenilo, o-(trifluorometoxi)-fenilo, m-(trifluorometoxi)-fenilo ou p-(trifluorometoxi)-fenilo, o-cianofenilo, m-cianofenilo ou p-cianofenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifenilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo ou p-fluorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo, o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo, o-(difluorometoxi)-fenilo, m-(difluorometoxi)-fenilo ou p-(difluorometoxi)-fenilo, o-(fluorometoxi)-fenilo, m-(fluorometoxi)-fenilo ou p-(fluorometoxi)-fenilo, ainda preferencialmente 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo ou 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-metil-3-clorofenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metil-6-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-5-metilfenilo ou 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metilfenilo, 2-bromo-4-metilfenilo, 2-bromo-5-metilfenilo, 2-bromo-6-metilfenilo, 2-metil-3-bromofenilo, 2-metil-4-bromofenilo, 2-metil-5-bromofenilo, 2-metil-6-bromofenilo, 3-bromo-4-metilfenilo, 3-bromo-5-metilfenilo ou 3-metil-4-bromofenilo, 2,4-dinitrofenilo ou 2.5- dinitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri- 7 terc.-butilfenilo, ainda preferencialmente 2-nitro-4-(trifluorometil)-fenilo, 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo ou 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilo, 4-cloro-2-(trifluorometil)-fenilo ou 4-cloro-3-(trifluorometil)-fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)-fenilo ou 2-cloro-5-(trifluorometil)-fenilo, 4-bromo-2- (trifluorometil)-fenilo ou 4-bromo-3-(trifluorometil)-fenilo, p-iodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4-dimetil-3- nitrofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3,5- dimetilfenilo, bromofenilo, metoxifenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6- 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5- metilfenilo ou 2,4,6-tri-isopropilfenilo . Com particular preferência Ar é fenilo.
Cicloalquilo não substituído ou substituído por A com 3 a 10 átomos de C significa preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. Cicloalquilo significa igualmente terpenos monocíclicos ou bicíclicos, de preferência p-mentano, mentol, pinano, bornano ou cânfora, estando incluídas todas as formas estereoisoméricas conhecidas, ou adamantilo. Cânfora significa tanto L-cânfora como D-cânfora. É dada particular preferência a cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e 4-metilciclo-hexilo.
Hal significa flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular cloro ou bromo. Nos compostos com a Fórmula I, Hal significa com particular preferência flúor. 8
Het significa um radical heterociclico monocíclico ou biciclico, saturado, insaturado ou aromático com 5 a 10 elementos de anel, podendo existir 1 a 4 átomos de N e/ou 1 a 4 átomos de S e/ou 1 a 4 átomos de O, e podendo o radical heterociclico estar monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por Hal, A, - [C (R7) 2] o-Ar, -[C(R7)2]0-cicloalquilo, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COA, NR7CON(R7)2, NR7S02A, COR7, S02NR7 ou S(0)mA e/ou oxigénio carbonilico, tendo A e cicloalquilo um dos significados anteriormente indicados e tendo R7, m e o um dos significados seguidamente mencionados.
Het é preferencialmente, seja substituído ou não substituído, 2-furilo ou 3-furilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, 1- pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4- pirazolilo ou 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5- oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo ou 5-isoxazolilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4- piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo, ainda preferencialmente 1,2,3-triazol-l-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo ou 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo ou 1,2,4-triazol-5-ilo, 1- tetrazolilo ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo ou 1.2.3- oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo ou 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol- 5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1.2.3- tiadiazol-4-ilo ou 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 2-2H-tiopiranilo, 3-2H-tiopiranilo, 4-2H-tiopiranilo, 5-2H-tiopiranilo ou 6-2H-tiopiranilo, 2-4H-tiopiranilo, 3-4H-tiopiranilo, 4-4H-tiopiranilo, 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo ou 7-benzofurilo, 4-benzotienilo, 2- benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5- 9 benzotienilo, 6-benzotienilo ou 7-benzotienilo, 1-1H-indolilo, 2-lH-indolilo, 3-lH-indolilo, 4-lH-indolilo, 5-lH-indolilo, 6-lH-indolilo ou 7-lH-indolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo, 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 4-benzoisoxazolilo, 5-benzoisoxazolilo, 6-benzoisoxazolilo ou 7-benzoisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo, 4-benzotiadiazolilo ou 5-benzotiadiazolilo, 2-benzoisotiazolilo, 4-benzoisotiazolilo, 5-benzoisotiazolilo, 6-benzoisotiazolilo ou 7-benzoisotiazolilo, 4-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 5-benzo- 2.1.3- oxadiazolilo, 6-benzo-2,1,3-oxadiazolilo ou 7-benzo- 2.1.3- oxadiazolilo, 1-quinolinilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo ou 8-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo ou 8-isoquinolinilo, 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo ou 9-carbazolilo, 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 5-acridinilo, 6-acridinilo, 7-acridinilo, 8-acridinilo ou 9-acridinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo ou 8-cinolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo ou 8-quinazolinilo. Os radicais heterociclicos também podem estar parcial ou totalmente hidrogenados. Portanto, Het também pode significar 2,3-di-hidro-2-furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-di-hidro-4-furilo ou 2,3-di-hidro-5-furilo, 2,5-di- tetra-hidro-2- hidro-2-furilo, 2,5-di-hidro-3-furilo, 2,5-di-hidro-4-furilo ou 2,5-di-hidro-5-furilo, tetra-hidro-2-furilo ou tetra-hidro-3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 10 tienilo ou tetra-hidro-3-tienilo, 2,3-di-hidro-l-pirrolilo, 2,3-di-hidro-2-pirrolilo, 2,3-di-hidro-3-pirrolilo, 2,3-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-pirrolilo, 2,5-di-hidro-2-pirrolilo, 2,5-di-hidro-3-pirrolilo, 2,5-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-hidro-5-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-l-pirrolilo, tetra-hidro-2-pirrolilo ou tetra-hidro-3-pirrolilo, tetra-hidro-1-imidazolilo, tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-hidro-4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-2-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-3-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-4-lH- indolilo, 2,3-di-hidro-5-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-6-lH- pirazolilo, pirazolilo, pirazolilo, pirazolilo 2.3- di-hidro-3- 2.3- di-hidro-5-tetra-hidro-3- 1.4- di-hidro-l- indolilo, 2,3-di-hidro-7-lH-indolilo, 2,3-di-hidro-l- 2,3-di-hidro-2-pirazolilo, 2,3-di-hidro-4-pirazolilo ou tetra-hidro-l-pirazolilo, ou tetra-hidro-4-pirazolilo, piridilo, 1,4-di-hidro-2-piridilo, 1,4-di-hidro-3-piridilo ou 1,4-di-hidro-4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-piridilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-2-piridilo, l,2,3,4-tetra-hidro-3- piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-piridilo, 1,2,3,4-tetra- hidro-5-piridilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-6-piridilo, 1.2.3.6- tetra-hidro-l-piridilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-2- piridilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-3-piridilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-5-piridilo ou 1.2.3.6- tetra-hidro-6-piridilo, 1-piperidinilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo, 1-azepanilo, 2-azepanilo, 3-azepanilo ou 4-azepanilo, 2- morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-piranilo, tetra-hidro-3-piranilo ou tetra-hidro-4-piranilo, 1.4- dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo ou 1,3-dioxan-5-ilo, hexa-hidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa-hidro-4-piridazinilo, hexa-hidro-1-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa-hidro-4-pirimidinilo ou hexa-hidro-5-pirimidinilo, 1-piperazinilo, 11 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4- quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-7- quinolinilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-4-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- 5-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-isoquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-7-isoquinolinilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-isoquinolinilo.
Het é com particular preferência furan-2-ilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, tiofen-2-ilo ou imidazol-5-ilo não substituído. R1 significa cicloalquilo não substituído ou substituído por A com 3 a 10 átomos de C ou alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 10 átomos de C, em que um ou mais grupos CH2 do grupo alquilo podem estar substituídos por um átomo de O ou por um átomo de S, por grupos CH=CH ou por grupos C=C, ou em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem estar substituídos por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, N(R7)2, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7S02A ou S02NR7, tendo A, Ar, Hal, Het e cicloalquilo um dos significados η anteriormente dados e tendo R um dos significados seguidamente indicados. R1 significa ainda preferencialmente H, alilo, benzilo, feniletilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, aminocarbonilmetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2- dietilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4- dimetilaminobutilo, 2-metilaminoetilo, cianometilo, 2,2,2- 12 trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, prop-2-inilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, 4-metilciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, furan-2-ilmetilo, 2-morfolin-4-iletilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2- imidazol-5-iletilo, tiofen-2-ilmetilo ou tetra-hidrofuran-2-ilmetilo. R2 significa Η, A ou R1, em que A e R1 têm um dos significados anteriormente dados. Com particular preferência R2 é H. NR7R2 significa em conjunto um anel heterociclico saturado de três a 7 elementos, podendo existir adicionalmente 1 ou 2 átomos de N e/ou 1 ou 2 átomos de S e/ou 1 ou 2 átomos de 0 e/ou um grupo S(0)m, que pode estar substituído por A, Hal, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, OR7, N(R7)2, CN, COOR7, CON(R7) 2, NR7COR7 e/ou oxigénio carbonilico, tendo A, Hal e cicloalquilo um dos significados anteriormente indicados e tendo R7 e m um dos significados seguidamente mencionados. NR7R2 é, preferencialmente, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-l-imidazolilo, tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-hidro-4-imidazolilo, tetra-hidro-l-pirazolilo, tetra-hidro-3-pirazolilo, tetra-hidro-4-pirazolilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo, 1-azepanilo, 2-azepanilo, 3- azepanilo ou 4-azepanilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4- morfolinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo ou 1,3-dioxan-5-ilo, hexa-hidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa-hidro-4-piridazinilo, hexa-hidro-l-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa-hidro-4-pirimidinilo ou hexa-hidro-5-pirimidinilo ou 1- 13 piperazinilo, 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo. Níl1!!2 é com particular preferência piperidin-l-ilo e morfolin-l-ilo. n significa 2, 3, 4 ou 5, com particular preferência 4. m significa 1 ou 2. o significa 0, 1 , 2, 3 ou 4.
Grupo de partida significa um grupo que sai na reação. Em particular, adequam-se a este fim os grupos Hal, como Cl ou Br, toluenossulfonilo, benzenossulfonilo, metanossulfonilo e trifluorometanossulfonilo. como
A denominação grupo de proteção amina é relativa a grupos capazes de proteger grupos amina de reações químicas, mas sendo os mesmos de fácil remoção, depois de realizada a reação química pretendida noutro ponto da molécula. Os grupos de proteção amina típicos são, sobretudo, os grupos acilo, arilo, aralcoximetilo ou aralquilo não substituídos. Dado que os grupos de proteção amina são removidos após a reação pretendida, o respetivo tipo e o respetivo tamanho são secundários. Porém, prefere-se em particular os grupos de proteção amina com 1 a 20, de preferência 1 a 8, átomos de C. Os grupo acilo são derivados de ácidos sulfónicos ou de ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, sobretudo, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e, muito em particular, grupos aralcoxicarbonilo. Os exemplos de grupos acilo deste tipo são alcanoílo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo como benzoílo ou toluílo; ariloxialcanoílo como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butoxicarbonilo), 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ 14 (carbobenzoxicarbonilo), 4-metoxibenziloxicarbonilo, FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo) ; arilsulfonilo, como Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonilo). 0 grupo de proteção amina significa em particular benzilo ou BOC. R3, R4, R5 e R6 significam, independentemente uns dos outros, preferencialmente H, metilo ou etilo, mas em particular H. R4 significa com particular preferência metilo, etilo, 4-benzilpiperazinilo ou 4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-ilo ou um grupo de partida, mas em particular H ou 4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-ilo ou um grupo de partida. R7 e R8 significam, independentemente um do outro, preferencialmente metilo ou etilo, mas em particular etilo.
Um composto particularmente preferido com a Fórmula II é a monoamida do éster de monoetilo do ácido bromomalónico.
Os compostos particularmente preferidos com a Fórmula III são 5- (4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-2- hidroxibenzaldeído ou
O
em que L significa um grupo de partida e de preferência Br. No processo de acordo com a invenção, o composto com a Fórmula III é preferencialmente dissolvido ou suspenso num solvente, como, por exemplo, água, álcool/éter, hidrocarbonetos saturados ou aromáticos halogenados ou 15 isentos de halogéneos ou as suas misturas, mas em particular em solventes apróticos polares, como, por exemplo, dimetilformamida. Adiciona-se uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de potássio ou alcoolato alcalino. Depois, junta-se o composto com a Fórmula II e agita-se durante 1 a 12 h, preferencialmente 1,5 a 8 h. Aquece-se a mistura de reação durante mais 1 a 24 h, preferencialmente 2 a 10 h para os 20°C a 200°C, preferencialmente para 50°C a 180°C e, em particular, 80°C a 150°C. O composto alvo assim originado é obtido por acabamento usual.
Acabamento usual significa, preferencialmente, filtração, adição de água e de novo filtração.
Seguidamente nomeia-se formas de execução preferidas do processo de acordo com a invenção:
Processo para a produção dos compostos com a Fórmula I, caracterizado por se transformar os compostos com a Fórmula II com os compostos com a Fórmula III nos compostos com a Fórmula I nos 0°C-200°C.
Processo para a produção dos compostos com a Fórmula I, caracterizado por se transformar os compostos com a Fórmula II com os compostos com a Fórmula III nos compostos com a Fórmula I, com um valor de pH de 7 a 14, preferencialmente com um pH de 8-11.
As substâncias produzidas com o processo de acordo com a invenção podem servir de precursores para a síntese de antidepressivos, em particular do antidepressivo EMD 68843 (vilazodona). Seguidamente, °C significa graus Celsius. 16
Exemplo 1:
Dissolve-se 1,4 g de 2-hidroxibenzaldeído sob agitação em 15 mL de dimetilformamida nos 20°C. Adiciona-se 2,1 g de carbonato de potássio e agita-se durante 15 min. Depois, doseia-se 2,8 g de monoamida do éster de monoetilo do ácido 2-bromomalónico. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, e é depois agitada durante 5 horas nos 120°C. Após arrefecimento para os 20°C, separa-se o teor de sólidos por filtração: lava-se o residuo do filtro com 20 mL de dimetilf ormamida e o mesmo é descartado.
Dilui-se os filtrados reunidos sob agitação lentamente com 150 mL de água e agita-se durante 1 hora nos 20°C. O produto sólido precipitado é separado por filtração, o residuo do filtro é lavado com água e é seco. O sólido precipitado é recristalizado a partir de tolueno/n-heptano.
Exemplo 2: 3,5 g de 5-(4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-2-hidroxibenzaldeído são dissolvidos sob agitação em 15 mL de dimetilformamida nos 20°C. Adiciona-se 2,1 g de carbonato de potássio e agita-se durante 15 min. Depois, doseia-se 2,8 g de monoamida de éster de monoetilo do ácido 2- bromomalónico. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois durante 5 horas nos 120°C. Após arrefecimento para os 20°C, separa-se o teor de sólidos por filtração; o residuo de filtro é lavado com 20 mL de dimetilformamida e é descartado. Os filtrados reunidos são diluídos lentamente sob agitação com 150 mL de água e agita-se durante 1 hora nos 20°C. O produto sólido precipitado é separado por filtração, o residuo de filtro é lavado com água e é seco. Recristaliza-se o sólido precipitado a partir de tolueno/n-heptano.
Lisboa, 13 de Maio de 2013

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES Processo para a produção das benzofurano-2-carboxamidas com a Fórmula I
    em que R1, R2 significa H ou cicloalquilo não substituído ou substituído por A, com 3 a 7 átomos de carbono, ou alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 10 átomos de C, em que um ou mais grupos CH2 do grupo alquilo podem estar substituídos por um átomo de O ou de S, ou por grupos CH=CH, ou em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem estar substituídos por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, N(R7)2 CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7S02A ou S02NR7, NR1R2 significa em conjunto um anel heterocíclico saturado de três a 7 elementos, podendo existir adicionalmente 1 ou 2 átomos de N e/ou 1 ou 2 átomos de S e/ou 1 ou 2 átomos de O e/ou um grupo S(0)m, que pode estar substituído por A, Hal, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de C, OR7, N(R7)2, CN, COOR7, CON(R7)2 NR7COR7 e/ou oxigénio carbonílico, A significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, em que pelo menos um 2 grupo CH2 pode estar substituído por um átomo de 0 ou de S, ou por um grupo CH=CH, ou pelo menos um átomo de H pode estar substituído por F, Ar significa fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por Hal, A, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7S02A, COR7, S02NR7 ou S (0) mA, Het significa um radical saturado, insaturado ou aromático, heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 elementos de anel, podendo existir 1 a 4 átomos de N e/ou 1 a 4 átomos de S e/ou 1 a 4 átomos de 0, e podendo o radical heterocíclico estar monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, A, [C (R7) 2] o-Ar, - [C (R7) 2] o-cicloalquilo, OR7, N(R7)2, N02, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7C0A, NR7CON(R7)2, NR7S02A, COR7, S02NR7 ou S(0) mA e/ou oxigénio carbonílico, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 2, 3, 4 ou 5, m significa 1 ou 2, 0 significa 1, 2, 3 ou 4, R3, R4, R5, R6 significam, por sua vez independentemente uns dos outros, Η, A ou alcoxi com 1-20 átomos de C, Ar, ariloxi ou COOR7, Hal, OH, CN, N02, R(R7)2, NHCOR7, CH20H, CH20R7 ou C0 (R7) 2, e um dos radicais R3, R4, R5, R6, em vez disso também 4-benzilpiperazinilo, 4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-1-ilo, um grupo de partida ou 3 / \ Q-N Ν \_/ R7 significa Η ou A Q significa um grupo de proteção amina, através da transformação dos compostos com a Fórmula II e III na presença de uma base apropriada
    em que X significa Hal, R8 significa A e R1-R7 apresentam o significado acima dado.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 significar um grupo de partida, 4.terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-ilo ou 4-benzilpiperazinilo.
  3. 3. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 2, caracterizado por R3, R2 e R6 significarem, independentemente uns dos outros, H ou metilo. 1 Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 2 3, caracterizado por R7 significar H. 4
  4. 5. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R8 significar alquilo.
  5. 6. Processo para a produção da 5-(4-terc.-butoxicarbonil-1-piperazinil)-benzofurano-2-carboxamida de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5.
  6. 7. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se realizar a transformação dos compostos com a Fórmula II com os compostos com a Fórmula III num solvente aprótico polar.
  7. 8. Processo para a produção dos compostos com a Fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se realizar a transformação dos compostos com a Fórmula II com os compostos com a Fórmula III nos compostos com a Fórmula I, com valores de pH entre 7 e 14 e a temperaturas de 0 - 200°C.
  8. 9. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se empregar o 5-(4-terc.-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-2-hidroxibenzaldeido como composto com a Fórmula III. Lisboa, 13 de Maio de 2013
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