CN101573347B - 苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所指定的含义。
Description
本发明涉及制备式I的苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
其中
R1、R2表示H或者未经取代的或经A取代的具有3-7个C原子的环烷基或者具有1-10个C原子的非支化或支化烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2-基团可以被O或S原子、CH＝CH-基团或者C＝C-基团代替，或者其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可以被卤代基、OH、Ar、Het、具有3-10个C原子的环烷基、N(R7)2CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A或SO2NR7代替，
NR1R2一起表示3-7元饱和杂环，其中可以另外存在1或2个N原子和/或1或2个S原子和/或1或2个O原子和/或一个S(O)m-基团，该环可以被A、卤代基、具有3-10个C原子的环烷基、OR7、N(R7)2、CN、COOR7、CON(R7)2NR7COR7和/或羰基氧取代。
A表示具有1-6个C原子的非支化或支化烷基，其中至少一个CH2-基团可以被O或S原子，或CH＝CH-基团代替，或者至少一个H原子可以被F代替，
Ar表示未经取代的或者被卤代基、A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、COR7、SO2NR7或S(O)mA一次或多次取代的苯基、萘基或联苯基，
Het表示饱和的、不饱和的或芳族的具有5-10个环成员的单环或双环杂环残基，其中可以存在1-4个N原子和/或1-4个S原子和/或1-4个O原子，并且所述杂环残基可以被卤代基、A、-[C(R7)2]0-Ar、-[C(R7)2]0-环烷基、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COA、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、COR7、SO2NR7或S(O)mA和/或羰基氧一次、两次或三次取代，
卤代基表示F、Cl、Br或I，
n表示2、3、4或5，
m表示1或2，
o表示1、2、3或4，
R3、R4、R5、R6各自独立地表示H、A或具有1-20个C原子的烷氧基、Ar、芳氧基或COOR7、卤代基、OH、CN、NO2、N(R7)2、NHCOR7、CH2OH、CH2OR7或CO(R7)2，并且残基R3、R4、R5、R6之一，特别是残基R4，替代地也代表4-苄基-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、离去基团或
R7表示H或A
Q表示氨基保护基团
其在适宜的碱存在下通过式II与III的化合物的反应进行，
其中
X表示卤代基，
R8表示A，
R1-R7具有上述指定的含义。
本发明特别地使得经取代的苯并呋喃-2-甲酰胺的合成成为可能，其适于在药物如抗抑郁药的制备中作为起始化合物。本发明特别地提供用简便方式制备5-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的可能性。这类化合物是合成抗抑郁药的前体，例如用于抗抑郁药EMD 68843(Vilazodon)。
目前描述了从经取代的水杨醛制备(I)的两种方法。其中经取代的水杨醛与XCH2COOR或与XCH(COOR)2反应，其中R代表烷基残基。随后进行酰胺化。因此所述目前已知的方法是多步法，收率较低。
因此本发明基于这样的目的，开发式(I)化合物或其盐的制备方法，它既简单(一步法)又具备较高收率。
发现式I化合物和其盐可以通过式II化合物或其盐与式III化合物或其盐的反应获得，它是用来制备药物特别是如作用于中枢神经系统的那些药物的重要中间产物。
上下文中如果没有其它明确指定，残基R1到R8以及Q和X具有对式I到III所指定的含义。
残基A表示非支化或支化烷基，并且具有1-6个、优选1、2、3或4个、特别是1或2个C原子。因此烷基特别地表示如甲基，此外乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或者叔丁基，还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，其中CH2-基团可以被O或S原子或CH＝CH-基团代替，或者至少一个H原子可以被F代替。因此残基A还例如表示三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、烯丙基、丙烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基或己-3-烯基。
芳基或者Ar表示未经取代的或者被卤代基、A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、SO2NR7或S(O)mA一次或多次取代的苯基、萘基或联苯基，其中A具有前文所指定含义之一，而R7和m具有后文所指定含义之一。
Ar优选是未经取代或经取代的苯基，萘基或联苯基，特别优选苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-(三氟甲氧基)-苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(二氟甲氧基)-苯基，邻-、间-或对-(氟甲氧基)-苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-，2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三-叔丁基苯基，还进一步优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基，3，5-二-(三氟甲基)-苯基，2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)-苯基，4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)-苯基，4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)-苯基，对-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。Ar特别优选是苯基。
未经取代的或被A取代的具有3-10个C原子的环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基或环辛基。环烷基还表示单或双环萜烯，优选对-薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、菠烷或樟脑，其中包括各种已知立体异构形式，或者金刚烷基。樟脑表示L-樟脑和D-樟脑。环烷基特别优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和4-甲基环己基。
卤代基表示氟、氯、溴或碘，特别是氯或溴。在式I化合物中，卤代基特别优选表示氟。
Het表示饱和的、不饱和的或芳族的具有5-10个环成员的单环或双环杂环残基，其中可以存在1-4个N原子和/或1-4个S原子和/或1-4个O原子，并且所述杂环残基可以被卤代基、A、-[C(R7)2]0-Ar、-[C(R7)2]0-环烷基、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COA、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、COR7、SO2NR7或S(O)mA和/或羰基氧一次、两次或三次取代，其中A和环烷基具有前文所指定含义之一，并且R7、m和o具有后文所指定含义之一。
Het优选是经取代或未经取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步优选1，2，3-三唑-1-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-或5-苯并噻二唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。所述杂环残基也可以是部分或完全氢化的。因此Het还可以表示2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-3-吡咯基，四氢-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-六氢氮杂
基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
Het特别优选是未经取代的呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基或咪唑-5-基。
R1表示未经取代的或被A取代的具有3-10个C原子的环烷基，或者非支化或支化的具有1-10个C原子的烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2-基团可以被O或S原子、CH＝CH-基团或者C＝C-基团代替，或者其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可以被卤代基、OH、Ar、Het、具有3-10个C原子的环烷基、N(R7)2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A或SO2NR7代替，其中A、Ar、卤代基、Het和环烷基具有前文所指定含义之一，并且R7具有后文所指定含义之一。
R1进一步优选地表示H、烯丙基、苄基、苯基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、氨基羰基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基氨基乙基、氰基甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、丙-2-炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基-环己基、环己基-甲基、呋喃-2-基-甲基、2-吗啉-4-基-乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-咪唑-5-基乙基、噻吩-2-基甲基或四氢呋喃-2-基甲基。
R2表示H、A或R1，其中A和R1具有前文所指定含义之一。R2特别优选是H。
NR1R2一起表示3-7元饱和杂环，其中可以另外存在1或2个N原子和/或1或2个S原子和/或1或2个O原子和/或一个S(O)m-基团，该环可以被A、卤代基、含3-10个C原子的环烷基、OR7、N(R7)2、CN、COOR7、CON(R7)2NR7COR7和/或羰基氧取代，其中A、卤代基和环烷基具有前文所指定含义之一，并且R7和m具有后文所指定含义之一。
NR1R2优选是1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或4-咪唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-六氢氮杂
基，2-、3-或4-吗啉基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基。NR1R2特别优选是哌啶-1-基和吗啉-1-基。
n表示2、3、4或5，特别优选4。
m表示1或2。
o表示0、1、2、3或4。
离去基团表示在反应中离去的基团。对此特别适宜的基团是卤代基如Cl或Br、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
术语氨基保护基团涉及能够保护氨基基团免于化学反应的基团，但其在所希望的反应(在分子中的其它位置)结束后被容易地除去。典型氨基保护基团特别地是未经取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。因为所述氨基保护基团在所希望的反应之后被除去，所以类型和大小起次要作用。此外特别优选具有1-20个、优选1-8个C原子的氨基保护基团。酰基基团表示脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的衍生物，优选烷氧羰基、芳氧羰基，特别优选芳烷氧基羰基基团。这类酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(苄氧羰基羰基(Carbobenzoxycarbonyl))、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；芳基磺酰基如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基)。氨基保护基团特别地表示苄基或BOC。
R3、R4、R5和R6各自独立地优选表示H、甲基或乙基，而特别是H。
R4特别优选地表示甲基、乙基、4-苄基哌嗪基或4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基或离去基团，而特别是H或4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基或离去基团。
R7和R8各自独立地优选表示甲基或乙基，而特别是乙基。
特别优选的式II化合物是溴-丙二酸单乙酯-单酰胺。
特别优选的式III化合物是5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛或
其中L表示离去基团，优选Br。在本发明方法中，优选将式III化合物溶于或悬浮于溶剂中，如水、醇/醚，饱和的或芳族的卤代或非卤代的烃或其混合物，而特别是极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺。加入适宜的碱如碳酸钾或碱金属醇盐。随后加入式II化合物，搅拌1-12小时，优选1.5-8小时。将反应混合物在20℃-200℃、优选50℃-180℃、特别是80℃-150℃下继续温热1-24小时、优选2-10小时。通过常规处理获得如此产生的目标化合物。
常规处理优选表示过滤，加水，再次过滤。
下面提出本发明方法的优选实施方式：
制备式I化合物的方法，特征是在0℃-200℃下进行式II化合物与式III化合物生成式I化合物的反应。
制备式I化合物的方法，特征是在pH 7-14、优选pH 8-11下进行式II化合物与式III化合物生成式I化合物的反应。
借助本发明方法所制备的物质可以充当抗抑郁药合成的前体，特别是抗抑郁药EMD 68843(Vilazodon)。
下文中℃表示摄氏度。
实施例1：
在20℃下，将1.4g 2-羟基苯甲醛在搅拌下溶于15ml二甲基甲酰胺中。加入2.1g碳酸钾并搅拌15分钟。随后计量加入2.8g 2-溴-丙二酸-单乙酯-单酰胺。在室温下搅拌该混合物2小时，随后在120℃下搅拌5小时。冷却至20℃后，滤去固体成分，用20ml二甲基甲酰胺洗涤滤渣并弃去。在搅拌下用150ml水缓慢稀释经合并的滤液，并在20℃下搅拌1小时。滤出所产生的固体产物，用水洗涤滤渣并干燥。在甲苯/正庚烷中重结晶所产生的固体。
实施例2：
在20℃下，将3.5g 5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛在搅拌下溶于15ml二甲基甲酰胺中。加入2.1g碳酸钾并搅拌15分钟。随后定量加入2.8g 2-溴-丙二酸-单乙酯-单酰胺。在室温下搅拌该混合物2小时，随后在120℃下搅拌5小时。冷却至20℃后，滤去固体成分，用20ml二甲基甲酰胺洗涤滤渣并弃去。在搅拌下用150ml水缓慢稀释经合并的滤液，并在20℃下搅拌1小时。滤出所产生的固体产物，用水洗涤滤渣并干燥。在甲苯/正庚烷中重结晶所产生的固体。
Claims (10)
1.制备式I的苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
其中
R1、R2表示H或者未经取代的或经A取代的具有3-7个C原子的环烷基或者具有1-10个C原子的非支化或支化烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2-基团可以被O或S原子、CH＝CH-基团或者C＝C-基团代替，或者其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可以被卤代基、OH、Ar、Het、具有3-10个C原子的环烷基、N(R7)2CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A或SO2NR7代替，
NR1R2一起表示3-7元饱和杂环，其中可以另外存在1或2个N原子和/或1或2个S原子和/或1或2个O原子和/或一个S(O)m-基团，该环可以被A、卤代基、具有3-10个C原子的环烷基、OR7、N(R7)2、CN、COOR7、CON(R7)2NR7COR7和/或羰基氧取代，
A表示具有1-6个C原子的非支化或支化烷基，其中至少一个CH2-基团可以被O或S原子，或CH＝CH-基团代替，或者至少一个H原子可以被F代替，
Ar表示未经取代的或者被卤代基、A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、COR7、SO2NR7或S(O)mA一次或多次取代的苯基、萘基或联苯基，
Het表示饱和的、不饱和的或芳族的具有5-10个环成员的单环或双环杂环基，其中可以存在1-4个N原子和/或1-4个S原子和/或1-4个O原子，并且所述杂环基可以被卤代基、A、-[C(R7)2]0-Ar、-[C(R7)2]0-环烷基、OR7、N(R7)2、NO2、CN、COOR7、CON(R7)2、NR7COA、NR7CON(R7)2、NR7SO2A、COR7、SO2NR7或S(O)mA和/或羰基氧一次、两次或三次取代，
卤代基 表示F、Cl、Br或I，
n 表示2、3、4或5，
m 表示1或2，
o 表示0、1、2、3或4，
R3、R4、R5、R6各自独立地表示H、A或具有1-20个C原子的烷氧基、Ar、芳氧基或COOR7、卤代基、OH、CN、NO2、N(R7)2、NHCOR7、CH2OH、CH2OR7或CO(R7)2，并且残基R3、R4、R5、R6之一，替代地也代表4-苄基-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、离去基团或
R7 表示H或A
H或氨基保护基
其在适宜的碱存在下通过式II与III的化合物的反应进行，
其中
X 表示卤代基，
R8 表示A，
R1-R7 具有上述指定的含义。
2.根据权利要求1的方法，其中R4表示离去基团、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基或4-苄基哌嗪基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R3、R5和R6各自独立地表示H或甲基。
4.根据权利要求1或2的方法，其中R7表示H。
5.根据权利要求1或2的方法，其中R8表示甲基或乙基。
6.根据权利要求1或2的方法，其中R8表示乙基。
7.根据权利要求1或2的方法，其用于制备5-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，式II化合物与式III化合物的反应在极性非质子溶剂中发生。
9.根据权利要求1或2的式I化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物与式III化合物生成式I化合物的反应在pH值7-14下并且在温度0-200℃下进行。
10.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，将5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛用作式III化合物。
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