PT1539203E - Extractos de echinacea angustifolia - Google Patents
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Description
1
Descrição «EXTRACTOS DE ECHINACEA ANGUSTIFOLIA»
Campo de aplicação A presente invenção refere-se a um extracto que pode ser obtido a partir de raízes de Echinacea angustifolia e a um processo para a sua preparação. 0 extracto pode ser utilizado no tratamento de condições patológicas em que seja desejável reforçar as defesas imunitárias.
Antecedentes da invenção
Echinacea é uma planta originária da América do Norte e do México; as suas propriedades terapêuticas eram bem conhecidas dos povos indígenas americanos, que a usavam para sarar feridas. Devido ao facto de se ter considerado que Echinacea podia aumentar a resistência a infecções, durante os primeiros anos do século passado, o seu uso para o tratamento de infecções locais e generalizadas tornou-se comum. Echinacea, em particular, Echinacea angustifolia, é actualmente muito recomendada para o tratamento de síndromes gripais e, em particular, para o tratamento da constipação, para sarar feridas e para o tratamento de micoses. A acção geral resulta aparentemente da estimulação não específica do sistema imunitário e da sensibilização de germes e agentes patogénicos a substâncias quimioterapêuticas e a antibióticos. As propriedades cicatrizantes parecem ser atribuíveis à capacidade que um dos princípios activos que a planta contém, isto é, o equinacósido, possui de estabilizar os ácidos hialurónicos através da inibição da hialuronidase e 2 à grande activação de macrófagos induzida pelos polissacáridos. Desta forma, qualquer foco de infecção permanece localizado e é favorecida a acumulação de mucopolissacáridos e de material histoplásico necessário ao processo reparador.
Portanto, para optimizar a capacidade que Echinacea possui de estimular o sistema imunitário, seria desejável disponibilizar extractos enriquecidos em equinacósido e polissacáridos.
Entre os componentes activos da planta encontram-se também substâncias que pertencem à classe das alquilamidas, em particular a equinaceina e isobutilamidas de ácidos undecilénicos e dodecaeninicos que, para além de exibirem propriedades terapêuticas, inibem a ciclooxigenase (Planta Med. 60 (1): 37-40, 1994) e a 5-lipoxigenase in vitro.
As alquilamidas, embora possuam actividade biológica, revelaram-se altamente tóxicas. De facto, estudos efectuados pelo requerente em esplenócitos de rato co-estimulados in vitro com concanavalina-A (Con-A) ou lipopolissacárido (LPS) mostraram que as alquilamidas são citotóxicas a partir de concentrações de 1 μρ/ηιΐ. Além disso, os extractos com um conteúdo em alquilamidas de 20% inibem significativamente a motilidade intestinal de ratos quando administrados por via intraperitoneal em doses iguais ou superiores a 5 mg/ml e possuem uma DL50 de 236 mg/kg quando administrados por via oral. Os extractos com um conteúdo em alquilamidas de 0,5% também se revelaram tóxicos em experiências de toxicidade sub-aguda, isto é, quando os animais foram tratados durante 30 dias com doses farmacologicamente activas.
Seria portanto desejável preparar extractos de Echinacea com um conteúdo reduzido em alquilamidas e enriquecido em equinacósido e polissacáridos.
Os extractos de Echinacea podem ser preparados com 3 solventes, por exemplo, misturas de etanol-água ou com dióxido de carbono supercrítico. A WO 01/22977 revela um processo para a preparação de extractos de Echinacea contendo quantidades padronizadas de dois ou três componentes da planta, em particular, polissacáridos, ácido cicórico e alquilamidas. Cada componente é extraído a partir de diferentes partes da planta com misturas de etanol-água, durante um período prolongado de tempo. Os extractos são subsequentemente combinados para a preparação de formulações farmacêuticas.
Descrição detalhada da invenção
0 objecto desta invenção é um extracto da raiz de Echinacea angustifolia caracterizado por possuir um conteúdo em alquilamidas inferior a 0,1%, um conteúdo em equinacósido compreendido entre 1 e 10% e por conter 1 a 15% de um polissacárido característico de Echinacea angustifolia (a partir daqui referido como "o polissacárido"). O polissacárido pesa 1,3 x 105 Da, é composto por ramnose, arabinose, galactose e ácido galacturónico na proporção de 0. 5:2,5:1,75:10,25 e possui um esqueleto onde porções lineares alternam com porções ramificadas, sendo as porções lineares compostas por resíduos de ácido galacturónico parcialmente acetilados (9%) e metilados (35%) ligados através de uma ligação a-(1-4) e as porções ramificadas compostas por ácido galacturónico alternado com ramnose, à qual se encontram ligadas cadeias laterais contendo arabinose e galactose numa proporção de 2,5:1,75. O extracto é preparado a partir das raízes de plantas de Echinacea angustifolia cultivadas ou espontâneas, através de um processo que compreende as seguintes etapas: 1. a extracção a partir das raízes com um solvente orgânico 4 ou com uma mistura de solvente orgânico-água com um conteúdo em água não superior a 4 0% (v/v) e lavagem repetida com um solvente apoiar dos extractos combinados e concentrados; 2. a extracção a partir das raízes com água ou com uma mistura de solvente orgânico-água com um conteúdo em água igual ou superior a 60% (v/v), de preferência de 80 a 85% (v/v); 3. a mistura dos extractos obtidos nas etapas precedentes. Para o propósito da presente invenção, "solvente orgânico" significa um solvente orgânico seleccionado entre a acetona ou um álcool com um a três átomos de carbono, de preferência o etanol. A primeira etapa, que permite remover os componentes de alquilamida e obter um extracto enriquecido em equinacósido, compreende de preferência: la. a extracção a partir das raízes a uma temperatura que vai desde os 20°C até à temperatura de refluxo do solvente orgânico ou da mistura de água-solvente orgânico, de preferência sob refluxo; lb. a concentração dos extractos combinados até se obter um volume reduzido; lc. a dissolução do extracto concentrado numa mistura de água-solvente orgânico com um conteúdo em água não inferior a 50%; ld. a lavagem repetida da mistura de água-solvente orgânico com um solvente apoiar, seleccionado, por exemplo, entre éter de petróleo, pentano, hexano ou heptano, de preferência hexano; le. a evaporação da mistura de água-solvente orgânico. A segunda etapa, que permite obter um extracto enriquecido em polissacáridos, compreende, de preferência: 5 2a. a extracção a partir das raízes obtidas na extracção da etapa precedente a uma temperatura que vai desde os 20°C à temperatura de ebulição da água ou da mistura de solvente, de preferência entre os 40 e 70°C; 2b. a concentração do extracto até se obter um volume reduzido; 2c. a dissolução do resíduo numa mistura de água-solvente orgânico com um conteúdo em solvente orgânico compreendido entre os 50 e 70% (v/v), para obter um precipitado; 2d. filtração e lavagem do precipitado com a mesma mistura de solvente.
De acordo com uma configuração preferida da invenção, a etapa 2c é efectuada com etanol, de preferência com etanol a 66,5% (v/v), isto é, dissolvendo o resíduo obtido na etapa 2b em três partes de água e diluindo com 7 volumes de etanol a 95% (v/v), à temperatura ambiente e sob agitação. A terceira etapa compreende de preferência: 3a. a dissolução dos extractos combinados das etapas precedentes numa mistura de água-solvente orgânico e água, preferindo-se como solvente orgânico o etanol com um conteúdo em água igual ou superior a 60% (v/v), de preferência entre os 80 e 85% (v/v); 3b. a concentração da solução de água-solvente orgânico e a secagem sob pressão reduzida. A extracção da etapa la é efectuada, de preferência, com etanol a 90% (v/v), enquanto a extracção da etapa 2a é efectuada, de preferência, com etanol a 15% (v/v). O extracto da invenção revelou propriedades estimuladoras do sistema imunitário em ratos, em particular, revelou-se capaz 6 de estimular a activação de linfócitos T e de reduzir a mortalidade devido a infecção com Candida albicans em ratos imunossuprimidos com ciclosporina A. 0 extracto da invenção pode, portanto, ser utilizado para a preparação de medicamentos, suplementos alimentares ou composições nutracêuticas para serem utilizados em condições em que seja desejável um aumento das defesas do corpo através de um reforço do sistema imunitário.
0 extracto pode ser formulado de acordo com técnicas convencionais, por exemplo, de acordo com aquelas descritas no Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., Nova Iorque, EUA A presente invenção é ilustrada a seguir através de alguns exemplos. EXEMPLOS Exemplo 1
Etapa 1: Preparação do extracto enriquecido em equinacósido São colocadas 600 gramas de raízes moídas de Echinacea angustifolia sobre um filtro poroso e sujeitas a um processo de extracção sob refluxo durante quatro horas com 2,5 L de etanol a 90% (v/v). Após recolher o filtrado, são efectuadas mais sete extracções com o mesmo solvente; juntam-se os filtrados e as raízes são guardadas para a etapa seguinte.
Os filtrados combinados são sujeitos a uma filtração e concentrados sob pressão reduzida até se obter um volume reduzido. 0 concentrado é diluído com água e etanol de forma a obter-se uma solução de etanol a 50% (v/v) , que é então extraída dez vezes com hexano. Deitam-se fora as camadas de hexano, que contêm as alquilamidas. A solução hidroetanólica purificada é concentrada sob 7 pressão reduzida até à secura, obtendo-se 78,5 g de extracto (título de equinacósido determinado por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC): 9,8%; título de alquilamidas determinado por HPLC: 0,07%).
Exemplo 2
Etapa 2: Preparação do extracto enriquecido em polissacárido
As raízes de Echinacea angustifolia obtidas a partir da extracção com etanol a 90% (v/v), de acordo com o exemplo 1, são novamente sujeitas a oito extracções com 2,5 L de etanol a 15% (v/v) a 70°C.
Os filtrados combinados são sujeitos a uma filtração e concentrados sob pressão reduzida até à secura. O extracto seco resultante (171 g) é dissolvido em 510 ml de água e são adicionados sob agitação 1200 ml de etanol a 95% (v/v). O precipitado é filtrado, lavado com etanol a 66,5% (v/v) e seco a 60°C sob pressão reduzida, de forma a obterem-se 130 g de extracto purificado (título do polissacárido determinado por cromatografia de permeação por gel (GPC): 8,9%).
Exemplo 3
Mistura dos extractos obtidos nas etapas intermédias
Misturam-se 78,5 g do extracto enriquecido em equinacósido com 106,5 g do extracto enriquecido em polissacárido. Adiciona-se à mistura 925 ml de etanol a 15% (v/v), agita-se durante 1 hora e concentra-se sob pressão reduzida até à secura, de forma a obterem-se 185 g de extracto de Echinacea angustifolia (título de equinacósido determinado por HPLC: 4,2%; título de alquilamidas determinado por HPLC: 0,04%; 8 título do polissacárido determinado por HPLC: 5,12%). As figuras 1 (fracção não-polissacárida) e 2 (fracção polissacárida) mostram o perfil do extracto determinado por HPLC.
Exemplo 4
Determinação por HPLC do conteúdo em polissacárido A caracterização dos extractos que contêm o polissacárido da invenção é efectuada numa coluna Toso-Hass TSK-Gel G 5000 PWXL eluída com água contendo 0,5% de trietilamina em condições isocráticas e com um caudal de eluição de 0,5 ml/min. Durante a análise, que demora 30 minutos, a coluna é mantida a 50°C. 0 volume de injecção é de 50 μΐ. Um detector evaporativo de dispersão de luz (ELSD) Sedex mod. 75 (S. E. D. E. R. E.), cujo nebulizador é mantido a 60°C com uma pressão de gás de 2,2 bar, é acoplado à coluna.
Exemplo 5
Determinação por HPLC do conteúdo em equinacósido e alquilamidas A determinação por HPLC do conteúdo em equinacósido e alquilamidas em extractos de Echinacea angustifolia é efectuada numa coluna de fase reversa Agilent Zorbax SB-C18 acoplada a um detector de UV-Visível (comprimento de onda: 235 nm) eluída com um gradiente apropriado de água/acetonitrilo contendo 0,01% de ácido trifluoracético e com um caudal de eluição de 1,0 ml/min. Durante a análise, que demora 60 minutos, a coluna é mantida à temperatura 9 ambiente. 0 volume de injecção é de 10 μΐ. SECÇÃO BIOLÓGICA Experiência 1
Teste para a produção de interferão-γ em linfócitos T (Zucca M. et al, New Microbiol. 1996, 19, 39-46)
Linfócitos T de ratos obtidos por meio da separação de esplenócitos numa coluna de lã de nylon foram cultivados num meio de RPMI 1640 com 4% de soro bovino fetal em placas de microtitulação opcionalmente pré-incubadas com a-CD3 (o anticorpo monoclonal anti-CD3 utilizado como activador da função celular responsável pela produção de interferão). A libertação de interferão-γ para o meio de incubação foi determinada 48 horas após a adição das substâncias a testar.
Quadro 1 TRATAMENTO Interferão-γ pg/ml Meio 4,5 ± 0,5 a-CD3 149,5 ± 25,0 a-CD3 + extracto do exemplo 5, 0,1 μς/ηιΐ 280,0 ± 35,8 a-CD3 + extracto do exemplo 5, 1,0 μς/ιηΐ 355,8 ± 61,4 a-CD3 + extracto do exemplo 5, 10,0 μς/ιηΐ 442,0 ± 70,5 10
Experiência 2
Efeito sobre a mortalidade induzida por Candida albicans em ratos (Microbioloqy, 2000, 146, 1881-9)
As leveduras foram cultivadas em meio de agar Sabouraud e inoculadas por via intravenosa numa concentração de 3,5 x 105 em ratos não-imunossuprimidos e numa concentração de 2,9 x 105 em ratos imunossuprimidos com 1 mg/kg de ciclosporina administrada por via intraperitoneal. Os ratos foram tratados diariamente por via intraperitoneal com 5 e 10 mg/kg do extracto da invenção até à morte de todos os ratos do grupo de controlo (não tratados). Os resultados foram analisados em função dos animais sobreviventes nos grupos tratados.
Quadro 2 TRATAMENTO % DE ANIMAIS SOBREVIVENTES Candida albicans (CA) + CsA 0 CA + extracto do exemplo 5, 20 500 mg/kg CA + extracto do exemplo 5, 40 1000 mg/kg CA + Csa 0 CA + CsA + extracto do exemplo 5, 500 mg/kg 30 CA + CsA + extracto do exemplo 5, 1000 mg/kg 60 11
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição
• WO 0122977 A
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Planta Med., 1994, vol. 60 (1), 37-40 • Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub
Lisboa, 22/11/2007
Claims (17)
1 Reivindicações 1. Extracto de raiz de Echinacea angustifolia caracterizado por possuir um conteúdo em alquilamidas inferior a 0,1 %, um conteúdo em equinacósido compreendido entre 1 e 10% e um conteúdo de polissacárido compreendido entre 1 e 15%, o polissacárido pesa 1,3 x 105 Da e é composto por ramnose, arabinose, galactose e ácido galacturónico numa proporção de 0,5:2,5:1,75:10,25.
2. Extracto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o polissacárido possuir um esqueleto onde porções lineares alternam com porções ramificadas, sendo as porções lineares compostas por resíduos de ácido galacturónico parcialmente acetilados e metilados ligados através de uma ligação a-(1-4) e as porções ramificadas compostas por ácido galacturónico alternado com ramnose, à qual se encontram ligadas cadeias laterais contendo arabinose e galactose numa proporção de 2,5:1,75.
3. Processo para a preparação do extracto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que compreende as seguintes etapas: 1. a extracção das raízes com um solvente orgânico ou com uma mistura de solvente orgânico-água com um conteúdo em água não superior a 40% (v/v) e lavagem subsequente com um solvente apoiar dos extractos combinados e concentrados; 2. a extracção a partir das raízes com água ou com uma mistura de solvente orgânico-água com um conteúdo em água igual ou superior a 60% (v/v); 2 3. a mistura dos extractos obtidos nas etapas precedentes.
4. Processo de acordo com a reivindicação n 3 caracterizado por o solvente orgânico ser seleccionado entre a acetona ou um álcool com um a três átomos de carbono.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 caracterizado por o solvente orgânico ser o etanol.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5 caracterizado por a etapa 1 compreender: la. a extracção a partir das raízes a uma temperatura que vai desde os 20°C até à temperatura de refluxo do solvente orgânico ou da mistura de água-solvente orgânico; lb. a concentração dos extractos combinados até se obter um volume reduzido; lc. a dissolução do concentrado numa mistura de água-solvente orgânico com um conteúdo em água não inferior a 50% (v/v); ld. a lavagem repetida da mistura de água-solvente orgânico com um solvente apoiar; le. a evaporação da mistura de água-solvente orgânico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o solvente orgânico utilizado independentemente nas etapas la e lc ser seleccionado entre a acetona e um álcool com 1 a 3 átomos de carbono.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o solvente apoiar da etapa ld ser seleccionado entre o éter 3 de petróleo, o pentano, o hexano ou o heptano.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o solvente ser o hexano.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9 caracterizado por a etapa 2 compreender: 2a. a extracção a partir das raizes obtidas na extracção da etapa precedente a uma temperatura que vai desde os 20°C à temperatura de ebulição da água ou da mistura de solvente; 2b. a concentração do extracto até se obter um volume reduzido; 2c. a dissolução do resíduo numa mistura de água-solvente orgânico com um conteúdo em solvente orgânico compreendido entre os 50 e 70%, para se obter um precipitado; 2d. a filtração e a lavagem do precipitado com a mesma mistura de solvente.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o solvente orgânico ser seleccionado entre a acetona e um álcool com um a três átomos de carbono.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11 caracterizado por a etapa 3 compreender: 3a. a dissolução dos extractos combinados obtidos nas etapas precedentes numa mistura de água-solvente orgânico, com um conteúdo em água igual ou superior a 60% (v/v); 3b. a concentração da solução de água-álcool e a 4 secagem sob pressão reduzida.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o solvente orgânico ser a acetona ou um álcool com 1 a 3 átomos de carbono.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o álcool ser o etanol.
15. Extracto que se pode obter através do processo de qualquer uma das reivindicações 3 a 14.
16. Utili zação do extracto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 15 para a preparação de formulações farmacêuticas ou nutracêuticas e de suplementos alimentares.
17. Formulações farmacêuticas ou nutracêuticas e de suplementos alimentares contendo o extracto de qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 15 numa mistura com excipientes e/ou veículos adequados. Lisboa, 22/11/2007
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