Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu cyklopropanokarboksylowego 0 wlasciwosciach owadobójczych.W ciagu wielu lat prowadzono badania w dzie¬ dzinie syntetycznych analogów piretryn, w celu od¬ krycia srodków zastepczych przewyzszajacych pod wzgledem wlasciwosci produkty naturalne. Synte¬ tyczne piretryny nie powinny ustepowac produk¬ tom naturalnym, lecz je przewyzszac pod wzgle¬ dem poziomu toksycznosci w stosunku do owadów i ssaków oraz rozpietosci dzialania owadobójczego 1 wlasciwosci cszalamiajacych. Ponadto zadane zwiazki powinny byc wytwarzane prostym sposo¬ bem.Stwierdzono, ze piretryny wystepujace w przy¬ rodzie sa estrami podstawionych kwasów cyklo- propanokarboksylowych i podstawionych cyklopen- tenolów, totez badania syntetycznych analogów skoncentrowaly sie na modyfikacji najpierw „al¬ koholowej", a nastepnie „kwasowej" czesci cza¬ steczki estru, a w niektórych przypadkach prze¬ ksztalcono jednoczesnie obie te czesci. Estry wy¬ stepujace w przyrodzie sa estrami kwasów chry¬ zantemowego i piretrynowego o wzorze la w któ¬ rym X oznacza grupe metylowa (kwas chryzante¬ mowy) albo karbometoksylowa (kwas piretrynowy).W kwasach tych podstawniki przy atomie wegla oznaczonym we wzorze gwiazdka prawdopodobnie stanowia w organizmach owadów odtrutki w sto¬ sunku do srodków owadobójczych typu piretryn.Obecnie stwierdzono, ze wysoki poziom dzialania owadobójczego oraz szczególnie wartosciowe pola¬ czenie toksycznosci z dzialaniem oszalamiajacym uzyskuje sie przy zastosowaniu estrów kwasu kar- boksylowego 2,2-dwumetylo-3-alkenylocyklopropa- nu, w którym podstawniki w bocznym lancuchu 3-alkenylowym róznia sie od podstawników we wszystkich tego rodzaju znanych estrach typu pi¬ retryn.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu cyklopropanokarboksy¬ lowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub gru¬ pe karboalkoksylowa o co najmniej 2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, gdy R2 oznacza rodnik metylowy, przy czym oba podstawniki R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru tylko wtedy, gdy R1 oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza grupe kar¬ boalkoksylowa o co najmniej 2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, gdy oba podstawniki R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, zas R oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe —CH2— lub grupe =CO, Y oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, akeny- lowy lub alinylowy albo rodnik arylowy lub fu- rylowy, ewentualnie zawierajacy w pierscieniu 1 lub wieksza liczbe podstawników, takich jak rodni¬ ki alkilowe, alkenylowe lub alkoksylowe albo ato- 94 156s my chlorowców, a R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe albo alkenylowe, a D oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe —C^CH, albo R oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R10 i R11 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe, a R12 oznacza organiczny rodnik za¬ wierajacy nienasycone wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycji a do grupy CH2, do której pod¬ stawnik R12 jest przylaczony, albo R oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym X1, X*, X* i X4 sa |eiESEowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy cnioru lub rodniki metylowe, a A/S oznacza pierscien aromatyczny lub jego analog dwuwodo- rowy lub czterowodorowy, albo R oznacza grupe o ogólnym wzorze 7, w którym D ma wyzej poda¬ ne znaczenie, Z8 oznacza grupe —CH2— lub atom tlenu albo siarki lub grupe =CO, Z1 i Z* sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy chloru lub rod¬ niki metylowe, a n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, albo tez R oznacza grupe o wzorze 8 lub 9.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy¬ nalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a Z4 oznacza rodnik fenylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R i R1 maja wyzej podane zna¬ czenie. Oba skladniki reakcji stosuje sie zasadni¬ czo w ilosci równomolowych i reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, w któ¬ rym przygotowano uprzednio zwiazek fosfinomety- lenowy o wzorze 2. Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aromatyczny, np. benzen, albo roz¬ puszczalnik polarny, np. sulfotlenek dwumetylu, albo chlorowany weglowodór, np. dwuchlorometan.Reakcje prowadzi sie korzystnie w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu. Reakcja przebiega szyb¬ ko, nawet w czasie krótszym od 1 godziny, ale niekiedy trwa do 24 godzin. Otrzymany ester wy¬ osobnia sie przez ekstrahowanie mieszaniny reak¬ cyjnej rozpuszczalnikiem, np. eterem dwumetylo- wym lub eterem naftowym.Fosfinometylen o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja znaczenie inne niz atom wodoru, otrzymuje sie z odpowiedniej soli fosfoniowej, która wytwa¬ rza sie w reakcji odpowiednio podstawionego ha¬ logenku metylowego z organiczna trójfosfina we¬ dlug schematu 1.Elastycznosc procesu syntezy sposobem wedlug wynalazku wynika z zastosowania jako produktu wyjsciowego podstawionego halogenku metylu o wzorze R8(R2)CHhal, w którym hal oznacza atom chlorowca. Dostepnosc róznych tego typu halogen¬ ków umozliwia otrzymanie serii kwasów 2,2-dwu- metylocyklopropanokarboksylowych podstawionych w pozycji 3 grupami, uprzednio trudnych lub nie¬ mozliwych do otrzymania. W wyzej wymienionej syntezie fosfinometylenu korzystnie stosuje sie pod¬ stawiony bromek metylu, który poddaje sie reakcji z trójfenylofosfina, celem otrzymania odpowiednie¬ go bromku trójfenylofosfoniowego. Sól fosfoniowa przeksztalca sie nastepnie w fosfinometylen lub ylid o wzorze przedstawionym na schemacie 1. 94 156 4 Przeksztalcenie soli fosfoniowej prowadzi sie za pomoca amidku metalu alkalicznego lub metylo- sulfinylometylidu (-CH2-SO-CH3M+). Amidek sodo¬ wy otrzymuje sie np. w wyniku reakcji sodu z cie-< ' klym amoniakiem, przy czym reakcje prowadzi sie , w obecnosci nadmiaru amoniaku stanowiacego cie¬ kle srodowisko reakcji. Po zakonczeniu reakcji amoniak odparowuje sie. Fosfinometylen rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, np. w benzenie io i dalsza reakcje z aldehydem lub ketonem o wzo¬ rze 3 prowadzi w tym samym roztworze. Metylo- sulfinylometylid mozna równiez otrzymac w wy¬ niku reakcji sulfotlenku dwumetylowego z wodor¬ kiem sodowym. Nastepnie sól fosfoniowa wytwarza sie za pomoca tego zwiazku, a po otrzymaniu fos¬ finometylenu dalsza reakcje z aldehydem lub ke¬ tonem o wzorze 3 mozna prowadzic w tym samym srodowisku reakcji.Gdy R8 oznacza grupe karboalkoksylowa, sól fos- foniowa przeprowadza sie w fosfinometylen na drodze reakcji z amidkiem metalu alkalicznego w cieklym amoniaku albo w wodnym roztworze wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, np. 5% NaOH.Wytworzony fosfinometylen mozna odsaczyc, a na- stepnie poddac reakcji z aldehydem o wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. CH2C12.Pochodne fosfinometylenu o wzorze, 2 w którym R8 oznacza grupe karboalkoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, mozna otrzy- so mywac wyzej opisanymi sposobami, stosujac chlo¬ rowcooctan lub a-chlorowcopropionian jako podsta¬ wiony halogenek metylu. Jednakze synteza ta nie jest odpowiednia dla otrzymania fosfinometylenów, w których R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy dwa lub wiecej atomów wegla. Do otrzymywania tego rodzaju homologów stosuje sie jako pólpro¬ dukt fosfinometylen o wzorze 2, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru, a R2 zadana grupe alkilowa.Zwiazek ten, otrzymany z odpowiedniego halogen- 40 ku alkilowego o przynajmniej 3 atomach wegla, poddaje sie nastepnie reakcji z odpowiednim estrem, celem wprowadzenia odpowiedniej grupy karboalkoksylowej.Fosfinometyleny o wzorze 2, w którym R2 i R8, 45 lub R2 albo R8 oznaczaja atomy chlorowca, mozna wytwarzac za pomoca prostych odmian wyzej po¬ danych sposobów syntezy.Gdy oba symbole R2 i R8 oznaczaja atom chlo¬ rowca, mozna zamiast podstawionego halogenku 50 metylu stosowac czterohalogenki wegla. Reakcje przedstawiono na schemacie 2. Reakcja dehydro- chlorowcowania czwartorzedowego halogenku fos- foniowego przebiega samorzutnie.Chlorowcowane fosfinometyleny mozna tez wy- 55 twarzac przez chlorowcowanie fosfinometylenu nie zawierajacego atomu chlorowca. Reakcje ta pro¬ wadzi sie wedlug schematu 3. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie hal oznacza atom chlo¬ rowca, R8 oznacza równiez atom chlorowca, a R2 w ma wyzej podane znaczenie.Stwierdzono, ze dla osiagniecia najlepszych rezul¬ tatów w reakcji fosfinometylenu z aldehydem lub ketonem o wzorze 3, korzystnie jest estryfikowac grupe karboksylowa nizsza grupa alkilowa. W re- 65 akcji tej estry alkilowe o wzorze 1 otrzymane sa5 94156 6 bezposrednio. Estry wytworzone sposobem wedlug wynalazku, za wyjatkiem, zawierajacych grupe wrazliwa na dzialanie zasad, np. gdy symbol R2 we wzorze 1 oznacza grupe karboksylowa, prze¬ ksztalca sie w estry o wlasciw czych przez przeestryfikowanie za pomoca zasad.W tym przypadku, w celu uzyskania wlasciwosci owadobójczych nie jest konieczne przeksztalcenie estrów alkilowych w odpowiadajace im kwasy.W sposobie wedlug wynalazku estry alkilowe przeksztalca sie w estry o wlasciwosciach owa¬ dobójczych za pomoca hydrolizy grupy karboksy¬ lowej zwiazku o wzorze 1 z uzyskaniem odpowia¬ dajacej wolnej grupy karboksylowej, np. przez etap soli metalu alkalicznego. Otrzymany kwas karboksylowy estryfikuje sie lub przeksztalca w halogenek, np. chlorek i nastepnie poddaje reakcji z alkoholem o wzorze ROH, w sposób opisany powyzej.W przypadku gdy we wzorze 1 R oznacza trze¬ ciorzedowy rodnik butylowy, ester alkilowy prze¬ ksztalca sie w wolny kwas przez podgrzanie w obec¬ nosci malej ilosci kwasu tolueonosulfonowego-4.Reakcje ta prowadzi sie w benzenie, a otrzymany kwas karboksylowy przeksztalca sie w roztworze, bez wyodrebniania, w odpowiedni chlorek kwasowy.W opisanych powyzej sposobach syntezy, estry al¬ kilowe o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze reakcji Wittiga, w której ester alkilowy zwiazku karbo- nylowego o wzorze 3 poddaje sie reakcji fosfino- metylenem o wzorze 2. Wytworzony ester alkilowy przeksztalca sie w ester o wlasciwosciach owado¬ bójczych przez przeestryfikowanie lub z wytwo¬ rzeniem wolnego kwasu i chlorku kwasowego, któ¬ ry nastepnie estryfikuje sie ponownie, np. alko¬ holem 5-benzylo-3-furylometylowym. Powyzej przedstawiono najkorzystniejsze sposoby wytwa¬ rzania estrów sposobem wedlug wynalazku. Ewen¬ tualnie estry o wlasciwosciach odwadobójczyeh wy¬ twarza sie na drodze reakcji fosfinometylenu o wzorze 2 ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R oznacza grupe o wzorach 4, 5, 6, 7, 8 lub 9.Zwiazki karbonylowe o wzorze 3 otrzymuje sie wyze} wymienionymi sposobami syntezy przy czym grupe alkilowa oznaczona symbolem R przeksztal¬ ca sie w grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9 na dro¬ dze reakcji Wittiga.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku estry o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 maja wlasciwosci owadobójcze i charakteryzuja sie korzystnym polaczeniem wla¬ sciwosci toksycznych z oszalamiajacymi. Poziom dzialania owadobójczego nowych zwiazków jest nadspodziewanie wysoki. Na przyklad estry 5-ben- zylo-3-furylo-metylowe kwasu (+)-trans-3-(but-l- -enylo)- i 3-(2,2-dwuchlorowinylo)-2,2-dwumetylo- cyklopropanokarboksylowego sa odpowiednio 1,7 i 2,5 krotnie bardziej trujace dla much domowych niz odpowiadajacy im (+) -transchryzantemian.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku estry o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, nie maja wlasciwosci owadobójczych, jednakze sto¬ suje sie je jako pólprodukty do wytwarzania estrów o wlasciwosciach owadobójczych, np. przez prze¬ estryfikowanie. Jak opisano szczególowo ponizej, nowe estry alkilowe wytworzone sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na drodze syntezy Wit¬ tiga, przy czym nie jest koniecznym przeksztalce- * nie estru w wolny kwas karboksylowy dla uzyska¬ nia estrów o wlasciwosciach owadobójczych. Ewen¬ tualnie estry alkilowe moga byc przeksztalcone w wolne kwasy np. na drodze hydrolizy estru do sofc, która poddaje sie nastepnie dzialaniu kwasu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku estry o wzorze 1 w którym R oznacza rodnik alkilowa, a R* oznacza grupe karboalkoksylowa, sa stoso¬ wane jako pólprodukty w produkcji estrów o wla¬ sciwosciach owadobójczych. Estry te mozna prze¬ ksztalcac w odpowiadajace im wolne kwasy kar¬ boksylowe przez katalize kwasowa, np. przy uzy¬ ciu kwasu toluenosulfonowego-4 w obecnosci ben¬ zenu. Reakcja ta nie oddzialywuje na grupe kar¬ boalkoksylowa oznaczona symbolem R*. Jak opi¬ sano bardziej szczególowo ponizej, nowe estry alki¬ lowe sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie we wlasciwej postaci za pomoca syntezy Wittiga, przy czym przeprowadzenie estru alkilowego w wolny kwas karboksylowy nie jest konieczne, aby otrzymac estry o wlasciwosciach owadobójczych.Najkorzystniejsze wlasciwosci owadobójcze wyka¬ zuje trzeciorzedowy ester butylowy (R = rodnik II-rzed.butylowy). Otrzymany sposobem wedlug wynalazku trzeciorzedowy ester butylowy lub inny ester alkilowy mozna przeksztalcic w wolny kwas karboksylowy przez czesciowe zmydlenie, przy czym trudno zapobiec jednoczesnemu zmydleniu grupy karoalkoksylowej oznaczonej symbolem R*.Pod wzgledem budowy wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku estry o wlasciwosciach owadobój¬ czych mozna uwazac za estry kwasu 2,2-dwumety- locyklopropano-karboksylowego podstawione w po¬ lozeniu 3 i alkoholu, np. alkoholi typu benzylowe¬ go, furylometylowego, cyklopentonolonu, albo alko¬ holi, a-cyjano- lub a-etinylobenzylowego, lub a-cy- jano- albo a-etynylofurylometylowego.Korzystnie symbole R1, R2 i R* oznaczaja grupy alkilowe lub alkoksylowe zawierajace do 6 ato¬ mów wegla, zwlaszcza do 3 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, meto- ksylowy, etoksylowy i propoksylowy. Jezeli sycgfeo- le R2 i/lub R* oznaczaja atomy chlorowca, 4e jest nim korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu, przy czym R2 i R8 sa jednakowe lub rózne.Ze wzgledu na rodzaj podstawników R2 i R1 ea*ry wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna podzielic na podklasy. Jedna z podklas o szczegól¬ nym znaczeniu obejmuje zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, a R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, zawierajacy przynajmniej 2 atomy wegla. Stwierdzono, ze estry 5-benzylo-3- -flurylometylowe kwasu 3-p-alkilowinylo-2,2-dwu- metylocyklopropanokarboksylowego wykazuja naj¬ wyzsza toksycznosc wobec muchy domowej i zacz¬ ka warzuchówki, zwlaszcza gdy grupa alkilowa sta¬ nowi rodnik etylowy.Dalsze podklasy o szczególnym znaczeniu stano¬ wia estry o wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza atom chloru lub bro¬ mu, oraz zwiazki o wzorze 1, w którym R1 ozna- 40 45 50 557 94 156 8 cza rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy lub propylowy zawie¬ rajacy do 6 atomów wegla.Wszystkie wyzej wymienione podklasy estrów stanowia takie zwiazki, w których atom wegla, zaj¬ mujacy pozycje (3 w podstawniku w polozeniu 3 jest bezposrednio polaczony przynajmniej z jed¬ nym atomem wodoru.Inna podklase estrów o szczególnym znaczeniu stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a R3 oznacza grupe karboalko¬ ksylowa. Estry tego rodzaju sa estrami analogicz¬ nego kwasu dwumetylopiretrynowego, nie majace¬ go metylowego podstawnika przy atomie wegla w pozycji P w podstawniku w polozeniu 3. Jeszcze inna podklase o duzym znaczeniu stanowia estry o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza grupe karboalkoksylowa o przynaj¬ mniej 2 atomach wegla w grupie alkoksylowej Zwiazki te sa estrami analogów kwasu piretryno- wego, które nie zawieraja grupy karbometoksylo- wej przy atomie wegla (3 podstawnika w poloze¬ niu 3.Dalsze podklasy o szczególnym znaczeniu obej¬ muja estry o wzorze 1 w którym R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca przynajmniej 2 atomy wegla.Sa to równiez estry homologu kwasu piretrynowego nie zawierajace podstawnika metylowego przy ato¬ mie wegla oznaczonym we wzorze la gwiazdka.W tych estrach, we wzorze 1 R3 moze oznaczac grupe karbometoksylowa, która zawiera kwas pire- trynowy lub wyzszy homolog tej grupy.Wsród estrów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku najbardziej aktywnymi owadobójczo sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 i R3 oznaczaja atomy chlorowca.Estry 5-benzylo-3-furylometylowe izomerycznych kwasów 2,2-dwumetylo-3-(2,2-dwuchlorowinylo) cy- klopropanowych sa 2,5 krotnie bardziej trujace dla much domowych niz odpowiadajacy im ester kwasu (+)-trans-chryzantemowego, który jest 50 krotnie bardziej toksycznym dla pospolitych much domowych niz naturalna piretryna o wzorze la.Estry 3-dwuchlcrowcowinylowe tych kwasów sa równiez szczególnie wartosciowe pod wzgledem odpornosci na dzialanie swiatla niz odpowiadajace im chryzantemiany.Jeszcze inna podklase stanowia estry o wzorze 1, którym R1 oznacza atom wodoru, R2 atom chlo¬ rowca a R3 grupe alkoksylowa. Grupy kwasowe tych estrów sa analogami kwasu piretrynowego, w których podstawnik metylowy przy (3 atomie wegla w polozeniu 3 jest zastapiony atomem chlo¬ rowca oraz homologami tego rodzaju kwasów, w których grupa karbometoksylowa, zastapiona jest grupa karboalkoksylowa, zawierajaca przynajmniej 3 atomy wegla. Korzystnie atom chlorowca sta¬ nowi atom chloru lub bromu, a grupe karboksy- alkoksylowa, karboksymetoksylowa stanowi grupa karbometoksylowa, karboetoksylowa lub karbo-n- -propoksylowa. Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja estry kwasu 2,2-dimetylocyklopropano- karboksylowego podstawione w polozeniu 3, pod¬ stawnikiem takim jak grupa o wzorze: C2H5' —CH—Cfi—, n-C3M7—CH=CH—, Cl—CH=CH—, Br—CH=CH—, CH3OOC—CH=CH—, C2H5OOC—CH=CH—, C2H5OOC—C(CH3)=CH—, o wzorze CH3OOC—C2H5C=CH—, CH3OOC—C(C2H5)=CH—, C2H5OOC—C(C2H5)=CH—, CH3OOC—C(C1)=CH—, C2H5OOC—C(C1)=CH—, C12=C=CH— i Br2=C=CH—, Korzystnie w estrach alkilowych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku grupa alkilowa za¬ wiera do 6 atomów wegla i estry metylowe, ety¬ lowe i trzeciorzedowe butylowe otrzymuje sie la¬ two — sposobem wedlug wynalazku.Jezeli ester stanowi pochodna alkoholu typu fu- rylometylowego, to w reakcji korzystnie stosuje sie jeden z alkoholi 3-furylometylowych, opisanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1 168 798. Ko¬ rzystnie stosuje sie alkohole furylometylowe, a zwla¬ szcza 3-furylometylowe, zawierajace podstawniki R7 i R8 oznaczajace atomy wodoru lub rodniki za¬ wierajace do 4 atomów wegla, zwlaszcza rodniki metylowe, a Y oznacza rodnik fenylowy ewentual¬ nie podstawiony w pierscieniu grupa zawierajaca do 4 atomów wegla, np. rodnikiem metylowym lub metoksylowym, albo atom chloru, przy czym Z oznacza grupe CH2 a D oznacza atom wodoru.Ewentualnie stosuje sie analogi tych zwiazków, w których Z oznacza atom tlenu albo siarki lub grupe CO, a D oznacza grupe =CN lub C=CH.Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa objete wzorem 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca do 4 atomów 40 wegla np. winylowa, grupe alkadienylowa zawie¬ rajaca do 4 atomów wegla, grupe alkinylowa np. propargilowa lub grupe furylowa.Jezeli estry wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia zwiazki ftalimidometylowe o wzo- 45 rze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 5, to sa one estrami ftalimidowymi, wodoroftalimidowy- mi, w których grupa ftalimidowa, dwuwodoroftali- midowa lub czterowodoroftalimidowa sa przedsta¬ wione w brytyjskich opisach patentowych nr 985 006, 50 1 052 119 lub 1 058 309. Szczególne znaczenie maja estry 3,4,5,6-czterowodoroftalimidometylowe.Jezeli we wzorze 1, R oznacza grupe o wzorze 6, to zwiazki te stanowia estry 3-benzylobenzylowe, 3-benzoilobenzylowe albo 3-fenoksybenzylowe, przy 55 czym kazdy z pierscieni moze byc podstawiony najwyzej 3 atomami chloru lub 3 grupami metylo¬ wymi albo i atomami chloru i grupami metylowymi w ogólnej liczbie 3. Ponadto szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza gru- 60 PC ° wzorze 6, w którym Z3 oznacza atom tlenu lub grupe CH2 a D oznacza grupe —CN lub —C=CH. Sa to np. estry alkoholi a-cyjano- lub a-etynylo-3-fenoksybenzylowego oraz a-cyjano- albo a-etynylo-3-benzylo-oraz 3-benzoilobenzylo- 65 wego.94156 9 10 Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynala¬ zku odznaczaja sie izomeria geometryczna i optycz¬ na, totez otrzymuje sie je w odmianach optycznie czynnych, które nastepnie moga byc mieszane, albo w postaci racematów, które moga byc rozdzielane na optycznie czynne skladniki. Optycznie czynne odmiany i racematy mozna równiez rozdzielac na poszczególne izomery geometryczne. Poza izomeria geometryczna, powstajaca na skutek wzajemnego rozmieszczenia podstawników w pierscieniu cyklo- propanowym oraz ich konfiguracji w stosunku do samego pierscienia, istnieje równiez mozliwosc po¬ wstania izomerii geometrycznej w lancuchu bocz¬ nym w polozeniu 3, gdy R1, R2 i Rs maja takie znaczenie, ze nienasycony lancuch boczny jest pod¬ stawiony niesymetrycznie.W zwiazkach a-cyjanowych i a-etinylowych, w których D oznacza grupe C^CH lub CN, powsta¬ je jeszcze jedna mozliwosc optycznej izomerii, dla¬ tego w zakres wynalazku wchodzi zarówno wy¬ twarzanie racematów jak i poszczególnych izome¬ rów powstajacych na skutek asymetrii atomu we¬ gla, do którego przylaczona jest grupa D. Optycz¬ ne i geometryczne izomery estrów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku maja zwykle rózna toksycznosc owadobójcza i moc oszalamiajaca.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynala¬ zku, w których atomy wodoru w polozeniu 1 i 3 pierscienia cyklopropanowego sa w stosunku do siebie w polozeniu trans, sa stereoizomerami kwasu (+)-trans-chryzantemowego. Z tego powodu repre¬ zentuja one klase specjalnie pozadanych zwiazków, lecz w zakres wynalazku wchodzi tez wytwarzanie zwiazków, w których wyzej wymienione atomy wodoru sa w stosunku do siebie w polozeniu cis.Jeden lub kilka owadobójczych estrów wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w praktyce w mieszaninie z obojetnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Otrzymane w ten sposób srodki owadobójcze moga miec postac np. pylów, granulatów stalych, proszków zwilzalnych, spira- lek przeciwmoskitowych lub innych produktów stalych, oraz emulsji, koncentratów do emulgowa¬ nia i innych plynnych preparatów zawierajacych odpowiednie rozpuszczalniki, rozcienczalniki oraz srodki powierzchniowo czynne. Srodki owadobój¬ cze w postaci plynu stosuje sie do opryskiwania mglawicowego i opryskiwania.Srodki zawierajace zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku zawierac moga dodatkowo synergenty piretrum, takie jak butylan piperonylu lub torpital. Niektóre z owadobójczych estrów wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja w porównaniu z estrami o podobnej budowie, takimi jak np. chryzantemiany lub piretrany, ko¬ rzystniejsze wlasciwosci pod wzgledem zdolnosci wspóldzialania z synergentami. Wspólczynnik dzia¬ lania synergetycznego wielu estrów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest wielokrotnie wiekszy od wspólczynnika znanych syntetycznych estrów. Ponadto, wiele estrów kwasów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku odznacza sie wytrzymaloscia na dzialanie swiatla, przewyzsza¬ jaca wytrzymalosc znanych estrów, przy czym estry dwuchlorowcowinylowe wyrózniaja sie korzystnie.Srodki owadobójcze moga zawierac takze znane syntetyczne piretryny dla wzmozenia aktywnosci i oszalamialnosci albo celem synergetycznego pod¬ wyzszenia aktywnosci znanych piretryn lub syn-; tetycznej piretryny wedlug wynalazku wchodza- '¦ cych w sklad srodka.; Nowe estry wytworzone sposobem wedlug wy-; nalazku lub srodki owadobójcze zawierajace te; estry mozna stosowac do tepienia lub do zwalcza- j nia owadów w skali domowej lub rolniczej przez; poddawanie dzialaniu tych srodków samych owa¬ dów albo srodowiska, w którym wystepuja.Ponizsze testy ilustruja dzialanie owadobójcze: estrów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.Test L W badaniach stosowano muche domowa j (Musca domestica).Samicom muchy domowej umieszczono na tulo-1 wiu po jednej mikrolitrowej kropli roztworu ba- \ danego zwiazku w acetonie. Kazdy z badanych j zwiazków podawano w 6 róznych stezeniach da-\ wek, które aplikowano w kazdym stezeniu dwom grupom po 15 much w kazej grupie. Po podaniu; srodka muchy utrzymywano w temperaturze; °C ±1°. Smiertelnosc sprawdzano po 24 i 48 go¬ dzinach. Wartosci LD50obliczano w mikrogramach zwiazku owadobójczego na muche, a wzgledna to¬ ksycznosc wyliczano z odwrotnosci stosunkÓTOJtych wartosci (zob. Sawicki et al. Bulletin of the World Health Organisation, 35, 893 (1966) oraz Sawicki; et al. Entomologia and Exp.Appl. 10, 253 (196T).Test II. W badaniach stosowano zaczka warzu- (jjhówke (Phaedon cochlearise Fab).Roztwory acetonowe badanych zwiazków apliko¬ wano nabrzusznie doroslym osobnikom za pomoca aplikatora mikrokroplowego. Owady trzymano na¬ stepnie w ciagu 48 godzin, po czym sprawdzano smiertelnosc. Kazdy zwiazek stosowano przy 3 lubi 4 stezeniach, traktujac po 2 grupy o 40—50 owadów na kazde stezenie. Jak poprzednio, obliczono war¬ tosci LD50, a nastepnie toksycznosc wzgledna z od¬ wrotnosci ich stosunków (zob. Elliott et al. J. Sci.Food Agric. ao, 561 (1969).Wartosci toksycznosci wzglednej otrzymywano na podstawie porównania z danymi dla (H-)-trans- -chryzantemianu 5-benzylo-3-furylometylu. Spo¬ sród znanych chryzantemiianów jest to jedeti z najbardziej trujacych dla much (65 razy jaatfdafej trujacy niz alletryna) i zaczka warzuchówkl (24 razy bardziej trujacy niz alletryna).Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy nr I.Tablica I Badany zwiazek 1 (+)-trans-chry- zantemian -benzylo-3-fu- rylometylu Piretryna I Efekt toksyczny rj| (wartosc wzgledna) *t mucha domowa 2 1000 12 zaczek fc warzuchówka 3 1000 l 1600 :A 40 45 50 55 6094 156 li 12 c.d. tablicy I 1 Bioalletryna A B C E F G H I K Q R ¦S T P19A P19B P19C P19D P19E P19F P19G P19H P21A P21B P21C P21D P21E P21F P21G I P21H P21I P21J P21K P21L P21M P24A P24B P24C P24D 2 60 1700 630 270 470 21 18 7 7 1300 60 120 240 91 67 24 290 290 130 300 2500 i 1100 1000 1200 700 400 680 660 170 360 340 72 ' 19 82 150 23 450 1 3 1 2000 890 420 670 — — 1600 69 300 170 300 100 320 40 440 500 360 500 50 2700 1900 2200 1700 1800 790 1 780 740 .420 350 350 73 370 310 310 120 290 Test UL Dzialanie trujace niektórych estrów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w od¬ niesieniu do ssaków zmierzono na szczurach. Uzy¬ skane wyniki przedstawiono w tablicy II.Tablica II Zwiazek Piretryna J ^t+)-trans-chry- zantemian -benzylo-3-fu- rylometyl A P21E 1 P21C LD50 (i doustna 260-420 8000 800-1000 40 400 Tig)kg) dozylna 2-5 340 120 26-33 wynalazku zmierzono w próbach w których LD50 insektycydu (w mikrogramach na samice muchy do¬ mowej) mierzono dla much uprzednio poddanych dzialaniu (2 ^g na osobnika) synergentu sesamex (2-)3,4-metylenodwuoksyfenoksy)-3,6,9-trójoksyunde- kan) oraz dla much nie poddanych dzialaniu syner¬ gentu. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabli¬ cy III.Tablica III 45 Zwiazek czynny 1 1 (H-)-trans-chryzan- temian-5-benzylo- -3-furylo-metylu (+)-cis-trans-chry- zantemian-5-benzy- lo-3-furylometylu P21C P21D P21F P21G izomer A [(+)- -trans-3-cis-but-l- i -enylowy] izomer A [(H-)-cis- -/3-cis-but-l-eny- lowy] LD50 | tylko zwiazek czynny 2 0,0054 0,010 0,0065 0,0058 0,013 0,0083 0,0042 0,0074 zwiazek czynny +syner- gent 3 0,00057 0,00079 0,00033 0,00046 0,00033 0,00037 0,00033 0,0012 wskaznik synergi- | zmu w przybliz. 4 9,4 f 13 19 12 39 22 | 13 i 6 ! Test IV. Podatnosc na dzialanie synergetyczne niektórych estrów wytworzonych sposobem wedlug 65 Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynala¬ zku. Temperatury podano w °C. Wyjawszy przy¬ klady, w których podano specjalne objasnienie, atomy wodoru przy atomach wegla Q i C3 w pierscieniu cyklopropanowym wystepuja w stosun¬ ku do siebie w polozeniu trans.Przyklad I. Jodek n-pentylotrójfenylofosfo- niowy (9,5 g, 0,02m), wytworzony w reakcji jodku n-pentylu z trójfenylofosfina, dodaje sie powoli w atmosferze azotu, do amidku sodowego [0,7 g sodu (0,03 m) w cieklym amoniaku (130 ml)]. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 0,5 godziny po czym po¬ zostawia do calkowitego wyparowania amoniaku (2 godziny). Nastepnie dodaje sie 130 ml benzenu i ogrzewa mieszanine pod chlodnica zwrotna w at¬ mosferze azotu w ciagu 0,5 godziny. Po ostygnie¬ ciu warstwe cieczy zawierajaca fosfinometylen zle¬ wa sie w atmosferze azotu.Do aldehydu trans-metylokaronowego (1,0 g, 0,0064 m), rozpuszczonego w bezwodnym benzenie (15 ml), otrzymanego z ozonolizy metylowego estru kwasu (+)-trans-chryzantemowego, wkrapla sie mieszajac w ciagu 10 minut w atmosferze azotu roztwór fosfinometylenu. Calosc miesza sie w cia¬ gu dalszej 0,5 godziny, po czym roztwór odparo¬ wuje sie i pozostalosc rozpuszcza w eterze dwu- etylowym. Otrzymany roztwór organiczny przemy¬ wa sie woda i odparowuje. Pozostala po odparo¬ waniu bezbarwna mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem naftowym (60—80°), który nastepnie odparo13 94156 14 wuje sie uzyskujac 1,07 g bezbarwnej cieczy o tem¬ peraturze wrzenia 107—109° (5mm, nD = 1,4622, co odpowiada wydajnosci 80°/o. Ciecz zidentyfikowano przez pomiar widma NMR jako ester metylowy kwasu 2,2-dwumetylo-3-(hex-l-enylo)-cyklopropa- nokarboksylowego zwiazek C').Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast jodku n-pentylu równowazna ilosc jodku n-propylu lub bromku n-butylu, otrzymuje sie estry alkilowe o wzorze 1, w którym symbole R, R1, Rz i R* oraz wspólczynniki zalamania podano ponizej w tablicy IV.Tablica IV Zwiazek A' 1 B' R3 C2H5 n—C3H7 R2 H H R1 H CH3 R CH3 CH3 nD 1,4581 1,4572 W zwiazku A' podstawnik 3-but-l-enylowy znaj¬ duje sie w polozeniu trans w stosunku do pierscie¬ nia cyklopropanowego. (+)-eis-(lR,3S) izomer tego zwiazku wytworzono nastepujacym sposobem przy czym zarówno w zwiazku A' jak i w jego izomerze cis ugrupowanie cis wystepuje przy etylenowym wiazaniu podwójnym podstawnika w polozeniu 3.Pochodna n-propylidenowa fosfinometylenu, wy¬ tworzona w reakcji odpowiedniego jodku fosfomo¬ wego (1 g) z amidkiem sodowym (0,7 g sodu i 150 ml cieklego amoniaku), rozpuszczona w bezwodnym benzenie (100 ml), wkropla sie mieszajac do roz¬ tworu hemiacylalu kwasu cis-3-formylo-2,2-dwu- metylocyklopropanpkarboksylowego (0,7 g) w obec¬ nosci benzenu (10 ml) w atmosferze azotu (fran¬ cuski opis patentowy nr 1 580 475). Benzen odparo¬ wuje sie i pozostalosc rozpuszcza w chlorku mety¬ lenu (75 ml), przemywa woda i roztworem weglanu sodu. Ekstrakt weglanowy zakwasza sie uzyskujac kwas, z którego po ekstrakcji chlorkiem metylenu, osuszeniu (Na2S04) i odparowaniu otrzymano kwas (+)-cis-(IR,3S)-3-(but-l-ene)-2,2-dwumetylocyklo- prppanokarboksylowy (0,7 g).(Zwiazek A'cis),.Przyklady III i IV, Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac zamiast aldehydu trans-metylokaronowego równowazna ilosc (+)-cis-trans-3-acetylo-2,2-dwu- metyiocyklopropanokarboksylanu etylu, a zamiast jodku n-pentylu odpowiednio jodek metylu, etylu, n-propylu i n-butylu, otrzymuje sie nizej podane estry o wzorze 1, wr którym R, R1, R2, R3 oraz wspólczynniki zalamania podano ponizej w tabli¬ cy V.Tablica V Zwia¬ zek F' . L.G' , H' " F R3 H U) CH3 (2) C2H5 n—C^Hy R2 H H H H R1 CH3 CH3 CHj CH3 R C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 nD 1,4469 1,457Q 1,4570 1,4573 Rozmieszczenie przestrzenne estrów (1) i (2) przy wiazaniu podwójnym w polozeniu a0 wobec pier¬ scienia cyklopropanowego odpowiada '* 40 : 60 a <*80:20Z:E.Przyklad V. Zawiesine wodorku sodu w ole¬ ju (0,50 g, okolo 0,0095 m) przemywa sie bezwod¬ nym eterem etylowym (20 ml) w atmosferze azotu, dodaje bezwodny dwumetylosulfotlenek (DMSO — 3,5 ml) i mieszanine ogrzewa w temperaturze 80° w ciagu 0,5 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie mieszajac, bromek n-butylotrójfenylofosfoniowy (3,80 g, 0,0104 m — otrzymany w wyniku reakcji bromku n-butylu z trójfenylofosfina) w postaci papki w DMSO (9 ml), zmywajac eterem etylo- wym (10 ml) resztki papki do mieszaniny. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 0,5 godziny, dodaje 3-ace- tylo-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylan etylu (1,0 g, 0,0054 m) i dokladnie wytrzasa, po czym mie¬ sza w ciagu 24 godzin w atmosferze azotu, dodaje lodu, zakwasza wodorosiarczanem potasu i ekstrahu¬ je eterem etylowym.Otrzymany roztwór organiczny przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac substancje stala, z której przez ekstrakcje eterem naftowym (60—80°) i odparowanie ekstraktu wyodrebnia sie produkt w postaci bezbarwnej cieczy o tempera¬ turze wrzenia 112—188° (20 mm) 0,52 g, co odpo¬ wiada wydajnosci 43%, nD = 1,4573. Na podstawie pomiaru widma NMR stwierdzono, ze jest to zwia¬ zek o wzorze 1 w którym R8 = n-C3H7, R* = H, Ri — CHa a R = C2H5.(Zwiazek I').Przyklad VI. Chlorek chlorometylenotrój- fenylofosfoniowy (2,1 g, 0,006 m) i bezwodna pipe- rydyne (0,51 g, 0,006 m) i bezwodnym eterze etylo¬ wym (15 ml) poddaje sie reakcji z 8% n-butylo- litem w heksanie (4,8 ml, 0,388 g, 0,006 m) w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine miesza sie w ciagu 40 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje aldehyd III rzed.-butylo-karonowy (1,27 g, 0,0064 m) w osuszonym benzenie, nastepnie miesza w ciagu trzech dni, odsacza i osad przemywa bez* wodnym eterem- etylowymi Przesacz przemywa sie 45 10% kwasem' siarkowym i wóda, suszy nad Na2S04 i rozpuszczalnik oddestylowuje^ otrzymujac bez¬ barwna ciecz d temperaturze wrzenia 100°/20 mm (wydajnosc 70%), nD —1,4670. Na podstawie po¬ miaru widma NMR cieczy stwierdzono, ze jest to 50 ester o wzorze 1 w którym R8 = Cl, R* = H, R1 = H a R = IIIrzed.—C4Hg. Stereochemiczna konfigura¬ cja w odniesieniu do wiazania, podwójnego cep w stosunku do pierscienia: 20:80 Z : E.Estry alkilowe otrzymane sposobem opisanym w 55 przykladach I—VI przeprowadza sie nastepnie w odpowiadajace im .estry 5-benzylo-3-furylometylo- we postepujac w sposób opisany w przykladach VILr*IX.Przyklad VIL 0,2 mola sodu dodaje siesiop- 60 niowo do roztwoiru 2 moli alkoholu 5-benzylo^3- -furylometylowego w toluenie. Po zakonczeniu reakcji sodu z alkoholem i wytworzeniu alkoholanu sodu dodaje sie w przyblizeniu molowy roztwór estru o wzorze 1, w toluenie i calosc utrzymuje 65 w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym15 94 156 16 wydziela sie etanol lub metanol wytworzony na skutek reakcji przeestryfikowania. Po ostygnieciu roztworu wytworzony odpowiedni ester 5-benzylo- -3-furylometylowy wyodrebnia sie za pomoca chro¬ matografii na A1203. Zgodnosc budowy. estrów ze Wzorem 1 ustalono, za pomoca chromatografii gazo¬ wej i pomiarów widma NMR. Otrzymane estry przedstawiono**? tablicy VI.Tablica VI Zwia¬ zek A A cis B C F G H I R3 C^H, C2H5 tt—C3H7 11—C4H9 H CH3 C^H, n—C8Hr R2 H H H H H H H H R1 H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 »D 1,5174 (trans izomer) 1,5347 (+)-cis (IR,3S) (izomer) 1,5177 1,5128 1,5157 1,5206 1,5180 1,5118 Wszystkie zwiazki A—I odpowiadaja wzorowi 1, w którym R =-5-benzylo-3-furylometyl. Zwiazki oznaczone sa mieszaninami izomerów (+)-cis i trans.Zwiazek A-cis otrzymano ze zwiazku A'-cis trak¬ tujac go chlorkiem tionylu w obecnosci benzenu, co daje odpowiedni chlorek kwasowy, który na¬ stepnie poddawano reakcji z alkoholem 5-benzylo- -3-furylo-metylowym w benzenie i w obecnosci pirydyny.Przyklad VIII. Otrzymany sposobem opisa¬ nym w przykladzie II 2,2-dwumetylo-3-(but-l-eny- lo) cyklopropanokarboksylan metylu (2,8 g) i 1,8 g NaOH w 70 ml metanolu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda, zakwa¬ sza i ekstrahuje eterem etylowym, otrzymujac 2,01 g kwasu 2,2-dwumetylo-3-(but-l-enylo) cyklo- propanokarboksylowego o nD = 1,4719. Otrzymany kwas przeprowadza sie w chlorek kwasowy na dro¬ dze reakcji z chlorkiem tionylu. Nastepnie chlorek estryfikuje sie w roztworze benzenowym, poddaja reakcji w stosunku równomolowym z (+)-alletro- lonem, (H-)-pyretrolonem, alkoholem 3-benzyloben- zylowym albo 3-fenoksybenzylowym, w obecnosci pirydyny. Mieszanine reakcyjna rozdziela sie chro¬ matograficznie na podlozu obojetnego tlenku glino¬ wego i odparowujac rozpuszczalnik otrzymuje sie estry przedstawione w tablicy VII.Przyklad IX. Mieszanine trzeciorzedowego estru butylowego otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VI (410 mg), kwasu toluenosulfono- wego-4 (47,5 mg) i bezwodnego benzenu (15 ml) utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie odpowiedniego kwasu karboksy- lowego, po czym chlodzi i dodaje pirydyne (163 mg) i chlorek tionylu (213 mg), a nastepnie, celem uzyskania chlorku kwasowego, mieszanine pozo- Tablica VII Zwia¬ zek R3 R2 R1 R *D C2H5 H H (±)-alle- 1,5009 tronyl C2H5 H H (+)-pyre- 1,5159 .. tronyl.C2H5 H H 3—benzy- 1,5488 lobenzyl C2H5 \ H H 3—fenoksy- 1,5439 Q C2H5 H H (±)-alle- 1,5009 tronyl R C2H5 H H (+)-pyre- 1,5159 .. tronyl.S C2H5 H H 3—benzy- 1,5488 lobenzyl T C2H5 \ H H 3—fenoksy- 1,5439 benzyl stawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej.Mieszanine zawierajaca w zasadniczo równomo- lowych ilosciach chlorek kwasowy, alkohol 5-ben- zylo-3-furylo-metylowy i pirydyne w bezwodnym benzenie pozostawia sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie poddaje chromato¬ grafii na kolumnie wypelnionej obojetnym Al2Oa i eluuje benzenem, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, K w którym R« = C1, R* = H, R1 = H a R = 5-ben- zylo-3-furylometyl. Ester (oznaczony litera K) po¬ siada nD równy 1,5418.Przyklad X. Trójfenylofosfine (13 g) roz¬ puszcza sie w bezwodnym benzenie (60 ml) i wkra- pla bromooctan etylu (8,3 g). Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 70°C w ciagu 2 dni, nastepnie ochlodzi i odsacza. Osad przemywa sie benzenem i suszy, uzyskujac okolo 16 g bromku (etoksykarbo- nylometylo)-trójfenylofosfoniOwego. Sól fosfoniowa J5 (10 g) rozpuszcza sie w wodzie (250 ml) i wkrapla */o roztwór wodny wodorotlenku sodu do otrzyma¬ nia reakcji alkalicznej z lakmusem. Wytworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. W wy¬ niku krystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter 40 naftowy otrzymano etoksykarbonylometylenopo- chodna trójfenylofosfinometylenu, w postaci bez¬ barwnej substancji stalej. Wydajnosc wynosi okolo 80%.Roztwór pochodnej fosfinometylenu (3,2 g, 45 0,0092 m) w osuszonym dwuchlorometanie (30 ml) dodaje sie mieszajac, w atmosferze azotu, do alde¬ hydu III rzed.-butylo-trans-karonowego (1,5 g, 0,0076 m — otrzymanego w rezultacie ozonolizy kwasu III rzed.-butylo(H-)-trans-chryzantemowego) CA w dwuchlorometanie (30 ml) i miesza nadal w cia- gu 2,5 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie roz¬ twór odparowuje sie i pozostalosc ekstrahuje eterem naftowym (60—80°C), z którego po odparowaniu i de¬ stylacji odzyskano bezbarwna ciecz (1,60 g — wy- 55 dajnosc 79°/o) o temperaturze wrzenia 112° (0,7 mm i nD = 1,4666. Za pomoca pomiaru widma NMR oraz chromatografii gaz/ciecz ustalono, ze substancja ta jest zwiazkiem o wzorze 1 w którym R» = karbo- etoksyl, R* = H a R = Ill-rzed. butyl. Zwiazek ten M oznaczono P19/B'. 60 Przyklad XI. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie X, lecz stosujac za¬ miast estru etylowego kwasu bromooctowego równowazna ilosc estru metylowego i estru propy- gg lowego, oraz odpowiedni czas i temperature reakcji94 156 17 18 wytwarzania pochodnej fosfinometylenu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R2 = H, R = III- -rzed. butyl, a R8 = karbometoksyl lub karbo-n- -propoksyl.Wartosci nD wynosza odpowiednio 1,4677 i 1,4723.Zwiazki te oznaczono odpowiednio P19/A' i P19/C.Przyklad XII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie X i stosujac zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego równowazna ilosc estrów etylowego i propylowego kwasu a-bromopropionowego, otrzymuje sie ester o wzorze 1, w którym R2 = metyl, R = III-rzed. butyl a R3 = karboetoksyl lub carbo-n-propoksyl.Wartosci nD wynosza odpowiednio 1,4658 i 1,4712.Zwiazki te oznaczono symbolami P19/D' i P19/E'.Przyklad XIII. Jodek n-propylotrifenylofos- foniowy wytworzono sposobem opisanym w przy¬ kladzie X, ale zamiast bromooctanu etylu stosowa¬ no jodek n-propylu. Jodek fosfoniowy (9,5 g) w atmosferze azotu, poddaje sie dzialaniu NaNH2 otrzymanego w reakcji sodu (0,5 g) z cieklym NH3 (100 ml), pozostawiajac mieszanine do odparowania NH3 w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie benzen (120 ml) i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, wkrapla roztwór chloromrówczanu metylu (1,08 g) w bez¬ wodnym benzenie (50 ml). Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, chlodzi, odsacza i od¬ dziela benzen, uzyskujac pochodna fosfinometylenu o wzorze 10.Ten zwiazek poddano reakcji z aldehydem III-rzed. butylokaronowym w dwuchlorometanie wedlug sposobu opisanego w przykladzie X, otrzy¬ mujac zwiazek o temperaturze wrzenia 130°/3 mm, i nD = 1,4714.Zwiazek zidentyfikowano sposobem opisanym w przykladzie X jako jeden ze zwiazków o wzorze 1, w którym R8 = COOCH3, R2 = C2H5, R1 = H, a R = III-rzed. butyl. Zwiazek ten oznaczono P19/F.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej, lecz stosujac zamiast chloromrówczanu metylu odpowiednio chloromrówczany etylu i n-pro¬ pylu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, przedsta¬ wione w tablicy VIII. 40 niu roztworu wykrystalizowuje kwas (R8 = n-pro- poksykarbonyl, R2 = CH3, R = H). Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie bezwodna pirydyne (0,127 g, 131 ul), chlorek tionylu (0,158 g, 96 \i\) i pozostawia w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 20°C do wytworzenia sie odpowiedniego chlorku kwaso¬ wego.Nastepnie dodaje sie roztwór alkoholu 5-benzylo- -3-furylometylowego (275 mg) oraz pirydyny (0,105 g, 108 \i\) w benzynie (8 ml) L roztwór pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Otrzymany roztwór poddaje sie chromato¬ grafii ha kolumne napelnionej obojetnym tlenkiem glinowym, a nastepnie odparowuje uzyskujac 550 mg zwiazku o wzorze 1, w którym R8 = n-propoksy- karbonyl, R2 = CH3 a R = 5-benzylo-3-furylometyl, nD = 1,5125. Zwiazek ten oznaczono P19/E.Zgodnosc budowy zwiazku z wzorem 1 potwier¬ dzono metodami pomiaru widma NMR i chromato¬ grafii gaz/ciecz. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej wytwarza sie estry przedsta¬ wione w tablicy IX.Zwiazek P19/A P19/B P19/C P19/D P19/E P19/F P19/G P19/H Tal R2 H H H CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 D 1 i c a IX R3 COOCH3 COOC2H5 COOn-C3H7 COOC2H5 COOn-C3H7 COOCH3 COOC2H5 COOn-C3H7 nD 1,5262 1,5298 1,5278 1,5235 1,5125 1,5228 1,5193 1,5190 | Estry P19/A do P19/H stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R = 5-benzylo-3-furylometyl.Przyklad XV. Aldehyd III-rzed. butylowego estru kwasu (+)-trans-chryzantemowego i trójfe- nylofosfine (2,65 g) rozpuszczone w bezwodnym czterochlorku wegla (10 ml), ogrzewa sie mieszajac, w atmosferze azotu, w ciagu 7 w temperaturze 60°, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej- Tablica VIII P19/G1 P19/H1 R3 CÓOC2H5 COOn—C3H7 R2 C2H5 C2H5 R1 H H R III rzed-butyl III rzed-butyl Temperatura wrzenia/ cisnienie 114-116°/1 mm 120o/l mm • nD 1.4682 1.4683 Przyklad XIV. Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R8 = n-propoksykarbonyl, R2 = CH3 a R = = Ill-rzed.-butyl, wytworzony sposobem opisanym w przykladzie XII (0,393 g) miesza sie z kwasem toluenosulfonowym-4 (47,2 mg) w benzenie (11,5 ml) i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodze- szonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje eterem 60 etylowym (okolo 30 ml).Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem naftowym (40—60°), otrzymany roztwór odparowu¬ je i destyluje, uzyskujac surowy produkt (0,77 g), 65 temperatura wrzenia 100°/1 mm Hg. Produkt ten19 94156 oczyszcza sie przez krystalizacje, uzyskujac ester III-rzed. butylowy (+)-trans-(lR,3R)-2dwumetylo- -3-(2,2-dwuchlorowinylo)-cyklopropanokarboksylo- wego o temperaturze topnienia 52—53°C.Zwiazek ten oznaczono P21/A'.Przyklad XVI. Do energicznie mieszanego roztworu czterobromku wegla (0,84 g) w bezwod¬ nym dwuchlorometanie (15 ml), dodaje sie trój- fenylofosfine (1,32 g), a nastepnie aldehyd III-rzed. butylo-(+)-t-karonowy i kontynuuje mieszanie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV, surowy produkt poddaje sie destylacji, uzysku¬ jac 2 frakcje o nastepujacych wlasciwosciach: (1) temperatura wrzenia 83—90°/0,7 mm (0,15 g), nD = 1,4749, (2) temperatura wrzenia 90—107°/0,7 mm (0,24 g), nD = 1,4910.Za pomoca chromatografii gaz/ciecz stwierdzono, ze druga frakcja sklada sie w okolo 95°/t z przygo¬ towywanego w tym przykladzie (+)-trans-(lR,3R)- -2,2-dwumetylo-3(2,2-dwubromowinylo) cyklopropa- nokarboksylanu. Zwiazek ten oznaczono P21/B'* Przyklad XVII. Ester Ill-rzed.-butylowy otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XV (280 mg) i kwas toluenosulfonowy-4 (55 mg) pod¬ grzewa sie w bezwodnym benzenie (10 ml) w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlo¬ dzi otrzymujac roztwór odpowiedniego kwasu, po czym dodaje pirydyny (108,5 mg) oraz chlorek tio- nylu (126 mg) i mieszanine odstawia sie na 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie roztwór pirydyny (83,5 mg) i alkoholu 5-benzylo-3-furylometylowego (219 mg) w bezwodnym benzenie (5 ml) i mieszanine pozo¬ stawia na noc. Po oczyszczeniu chromatograficznie na obojetnym tlenku glinowym roztwór odparowu¬ je sie, otrzymujac 296 mg zwiazku (+)-trans- -(1R, 3R) o wzorze 1, w którym R* = Cl, RI = C1, R1 = H a R = 5-benzylo-3-furylometyl. Ester ten oznaczono numerem P21/A, nD = 1,5403.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej P21/B' otrzymanego w przykladzie XVI wytwarza sie ester (H-)-trans-(lR, 3R) o wzorze 1 w którym R* = Rl = Br, R1 = H, R = 5-benzylo-3- -furylometyl. Otrzymany ester oznaczono liczba P21/B, nD = 1,5462.Przyklad XVIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XVII wytwarza si£ najpierw z kwasu chlorek kwasowy, a nastep¬ nie estryfikuje alkoholem 5-benzylo-3-furylomety- lowym, stosujac inne izomery kwasu (H-)-trans.W niektórych przykladach stosowano równiez alko¬ hol 3-fenoksybenzylowy lub 3-benzylobenzylowym (+)-alletrolonu lub (H-)-pyretrolonu. Otrzymane estry o wzorze 1 przedstawiono w tablicy X.W zwiazkach C, D i E symbol R oznacza grupe -benzylo-3-furyIometylowa w zwiazkach F, G i H R oznacza grupe 3-fenoksybenzylowa, w zwiazkach I, J i K symbol R oznacza grupe 3-benzylobenzylo- wa, w zwiazku L symbol R oznacza grupe (±)-alle- tronylowa, a w zwiazku M grupe (+)-pyretrony- Iowa.Kwas wyjsciowy wytwarza sie sposobem, bedacym odmiana zwyklej syntezy kwasu chryzantemowego Tablica X Zwia¬ zek P21C P21D P21E P21F P21G P21H P21I P21J P21K P21L P21M R3 a Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R1 H H H H H H H H H H H Konfigu¬ racja (+)—trans (±)-cis (±)—cis-trans (+) -trans (^)-cis (±)—cis-trans (+)—trans (±)-cis (+)—cis-trans (±)—trans (±)—trans Tempe¬ ratura topnienia 61 43 48.58 *D 1.5518 1.5486 1.5445 1.5607 1.5654 1.5694 1.5633 1.5654 1.5701 1.5136 1.5324 do której stosowano dwuazooctanu etylu. W tym przypadku l,l-dwuchloro-4-metylo-l,3-penta- dien poddawano reakcji z dwuazooctanem etylu wobec katalizatora miedziowego, a wytworzony (±)-cis-trans-2,2,-dwumetylo-3-(2,2-dwuchlorowiny- lo)cyklopropanokarboksylan etylu hydrolizowano do wolnego kwasu. Izomery cis i trans mozna roz¬ dzielic przez selektywna krystalizacje z n-heksanu, w którym izomer cis jest latwiej rozpuszczalny.Mieszanine izomerów rozpuszczano w heksanie w temperaturze pokojowej i chlodzono do temperatu¬ ry 0° lub —20°C, powodujac wytracenie izomeru trans. Osad mielono, przemywano w temperaturze pokojowej mala iloscia heksanu a pozostalosc re- krystalizowano z heksanu w temperaturze 0° lub —20°C, otrzymujac izomer trans jako pozostalosc.Izomer cis odzyskuje sie z roztworu w heksanie.Przyklad XIX. Trójfenylofosfine (13 g) roz¬ puszcza sie w bezwodnym benzenie (60 ml), wkra- pla bromooctan metylu (8,3 g) roztwór ogrzewa sie 40 w ciagu 2 dni w temperaturze 70°, chlodzi i odsa¬ cza. Pozostalosc przemywa sie benzenem i suszy.Otrzymany bromek (metoksykarbonylometylo)trój- fenylofosfoniowy (10 g) rozpuszcza sie w wodzie (250 ml) i wkrapla mieszajac 5*/o wodny roztwór 45 wodorotlenku sodowego, do wywolania alkalicznej reakcji z lakmusem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i krystalizuje z mieszaniny octan etylu (benzyna lakowa) otrzymujac (trój- fenylo) fosfinometoksycarbonylometylen w postaci 50 bezbarwnej substancji stalej z wydajnoscia okolo 80%.Otrzymany zwiazek (3,34 g) w chlorku metylenu (70 ml) ochlodzi sie do temperatury —70°, po czym dodaje trójetyloamine (1,01 g) a nastepnie chlor 55 (0,77 g) w CC14 (11 ml) mieszajac w czasie dodawa¬ nia reagentów. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze —70°, a nastep¬ nie w ciagu 1 godziny mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna so przemywa sie woda (3X50 ml), suszy nad Na^Oj i odparowuje, otrzymujac 2,8 g chloropochodnej (trójfenylo) fosfinometylenu Ph3P=C(Cl)COOMe.Otrzymana chloropochodna (1,3 g) w osuszonym benzenie (10 ml) miesza sie z aldehydem III-rzed. 65 butylo-trans-karonowym (0,7 g) wytworzonym w 40 45 50 55 6021 94156 22 reakcji ozonolizy estru Ill-rzed. butylowego kwasu (+)-trans-chryzantemowego i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Pó oddestylowaniu benzenu otrzymany produkt desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 2,2-dwumetylo-3-(2-chloro-2-karbometoksy-winylo) cyklopropanokarboksylan III-rzed.butylu (0,65 g) o temperaturze wrzenia 110°/0,4 mm i nD = 1*4749.Zwiazek oznaczono jako P24 A'.Przyklad XX. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XIX, lecz sto¬ sujac zamiast bromooctanu metylu bromooctanu etylu lub propylu, a w etapie chlorowcowania po¬ chodnej fosfinometylenu zamiast bromooctanu me¬ tylu bromooctan etylu oraz zamiast chloru brom, otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy XI.Przyklad XXI. Mieszanine zwiazku P24 A' (320 mg) otrzymanego sposobem opisanym w przy¬ kladzie XIX z kwasem toluenosulfonowym-4 (50 mg) w bezwodnym benzenie (10 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin, a na¬ stepnie chlodzi. Pomiarem widma NMR w roztwo¬ rze stwierdzono kwas 2,2-dwumetylo-3-(2-chloro- -2-karbometoksywinylo)cyklopropanokarboksylowy.Do otrzymanego roztworu kwasu karboksylowego dodaje sie pirydyne (111 mg, 114 mikrolitrów) oraz chlorek tionylu (132 mg, 80 mikrolitrów) i miesza¬ nine pozostawia sie na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Pomiarem widma NMR w roztworze rozpoznano chlorek kwasu 2,2-dwumetylo-3-(2- -chloro-2-karbometoksywinylo)cyklopropanokarbo- ksylowego.Do otrzymanego roztworu dodaje sie roztwór alkoholu 5-benzylo-3-furylometylowego (210 mg) i pirydyny (88 mg, 90 mikrolitrów) w osuszonym benzenie (5 ml) i mieszanine pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine poddaje sie chromatografii na kolumnie napelnionej obojetnym tlenkiem glinowym i eluuje benzenem, uzyskujac 200 mg estru 5-benzylo-3-furylometylowegó kwa¬ su 2,2-dwumetylo-(2-chloro-2-karbometoksy-winyló) cyklopropanokarboksylowego o nD = 1.5398.Zwiazek oznaczono jako zwiazek P24 A.Przyklad XXII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XXI, lecz sto¬ sujac zwiazki P24B', P24C' i P24D' z przykladu XX, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w którym R oznacza grupe 5-benzylo-3-furylometylowa. Zwiazki te przedstawiono w tablicy XII. 40 < Zwiazek P24B P24C P24D Tablica XII R8 COOCjHj COO-n-C3H7 COOC2H5 Rl :-¦ hm Br •'• nD* lii 50 PL PL PL