FI65229C - Mellanprodukt foer framstaellning av en ester av cyklopropankarboxylsyra anvaendning av denna produkt och foerfarande foerdess framstaellning - Google Patents

Description

6 5 2 2 9 Välituote syklopropaanikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi, tämän välituotteen käyttö ja menetelmä sen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee yhdistettä, joka on käyttökelpoinen välituotteena hyönteismyrkkynä käytettävän syklo-propaanikarboksyylihappoesterin valmistuksessa, jolla esterillä on yleinen kaava R1

2 3 I

R (R )OC-CH-CH-COOR II

\ /

C

/ ^ CH3CH3 1 2 jossa R on vety tai metyyliryhmä, R on vety, halogeeni 3 tai alkyyliryhmä, R on vety, halogeeni tai karboalkoksi- 2 3 ryhmä, jolloin ainakin toinen ryhmistä R ja R on halogeeni, kuitenkin niin, että kun R^ on vety ja yhdiste on ra-2 3 seeminen, R ja R eivät molemmat ole klooriatomeja, ja kun 3 2 R on halogeeni, R ei ole alkyyliryhmä, ja R on ryhmä, jolla on yleinen kaava R7

? jrH

-CH-f t- Z'Y III

/ R8 7 8 jossa D on vety tai CN, R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on vety tai -C^-alkyyliryhmä, Z on O tai CH2, Y on C2~C3-alkynyyliryhmä tai fenyyliryhmä, tai R on ryhmä, jolla on yleinen kaava 2 65229 —-—r9

IV

v\ 0 ch2r’° 9 10 jossa R on vety tai metyyli ja R on C^~C4~alkenyyli- tai alkadienyyliryhmä tai 2-furyyliryhmä, tai R on ryhmä, jolla on yleinen kaava @v"' 0 tai sen dihydro- tai tetrahydroanalogi, tai R on ryhmä, jolla on kaava

D

1 2 Z n Z n . 3 jossa D on vety tai CN, Z on CH0, happi, karbonyyli tai 1.2. * rikki, Z ja Z , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on kloori tai metyyliryhmä, ja n on 0, 1 tai 2, tai R on ryhmä, jolla on kaava

- CH2 - C Ξ C-CH2- VIA

tai ryhmä, jolla on kaava

— och2-c ξ c-ch2- VIB

3 65229

Keksinnön mukaisella välituotteella on yleinen kaava R1

R2 (R3) C=C-CH-CH-COE HA

\ /

C

/ \ CH3CH3 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on 1 1 halogeeni tai OE , jossa E on vety, kationi tai alkyyli-ryhmä.

Useita vuosia on suoritettu tutkimuksia pyretriinin sellaisten synteettisten analogisten yhdisteiden keksimiseksi, joiden ominaisuudet olisivat ylivoimaisia luonnontuotteisiin nähden ja joilla nämä voitaisiin korvata. Luonnossa esiintyvien pyretriinien synteettisten analogisten yhdisteiden tulisi olla ihannetapauksessa vähintään yhtä hyviä tai mieluummin huomattavasti parempia luonnontuotteisiin verrattuna mitä tulee niiden myrkyllisyyteen sekä hyönteisille että imettäväisille, vaikutuksen laajuuteen sekä sen nopeuteen, ja lisäksi niiden tulisi olla helppoja valmistaa.

Sen jälkeen kun oli todettu, että luonnossa esiintyvät py-retriinit olivat määrättyjen substituoitujen syklopropaani-karboksyylihappojen ja substituoitujen syklopentenolonien estereitä, keskitettiin synteettisten analogisten yhdisteiden tutkiminen aluksi esterimolekyyli "alkoholiosan" modi-fioimiseen ja myöhemmin esterimolekyyli "happo-osan" modi-fioimiseen tai myytamissa tapauksissa esterimolekyylin näiden kummankin osan modifioimiseen. Luonnossa esiintyvät esterit ovat krysanteemi- tai pyretriinihappojen estereitä, joilla hapoilla on kaava CH- (X) C*1 = CH - CH - CH - COOH 3 s / CH3 CHj 4 65229 jossa kaavassa X on metyyliryhmä (krysanteemihappo) tai karbometoksiryhmä (pyretriinihappo). Näissä hapoissa tähdellä merkittyyn hiiliatomiin liittyneiden substituenttien oletetaan aikaansaavan pyretriini-hyönteismyrkkyjen myrkyllisen vaikutuksen hyönteisissä.

Kaavan II mukaisten 2,2-dimetyyli-3-alkenyyli-syklopropaani-karboksyylihappoestereiden substituutio 3-alkenyylisivuket-jussa eroaa aikaisemmin tunnettujen pyretriinin kaltaisten estereiden vastaavasta substituutiosta ja näillä kaavan II mukaisilla estereillä on voimakas hyönteisiä tappava aktiivisuus ja niiden avulla aikaansaadaan erittäin arvokas myrkyllisyyden ja pikaisen vaikutuksen yhdistelmä.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hyönteismyrkkyinä on yllättävän suuri, sillä esim. (+)-trans-3-(but-1-enyyli)- ja 3-(2,2-dikloorivinyyli)2,2-dimetyylisyklopro-paani-karboksyylihapon 5-bentsyyli-3-furyylimetyyliesterit ovat noin 1,7 ja vastaavasti 2,5 kertaa myrkyllisempiä huo-nekärpäsille kuin vastaavan (+)-trans-krysantemaatti.

Kaavan II mukaiset esterit lankeavat rakenteellisesti erilaisiin alaryhmiin riippuen pääasiallisesti substituenttien 2 3 R ja R luonteesta. Eräs erittäin mielenkiintoinen alaluok- 1 3 ka ovat sellaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat kumpikin 2 vety ja R on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia. Tässä alaluokassa saavutetaan suurin myrkyllisyys huo-nekärpäsien ja sinappikuoriaisten suhteen 3-B-alkyylivinyy-li-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihapon 5-bentsyyli- 3-furyylimetyyliestereillä silloin, kun alkyyliryhmä on etyyli.

Muita erittäin mielenkiintoisia alaluokkia ovat sellaiset 13 2 esterit, joissa R ja R ovat molemmat vety ja R on kloori tai bromi, ja sellaiset yhdisteet, joissa R on metyyli ja 2 3 R on vety ja R on vety tai alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli tai propyyli.

65229 5

Kaikkein aktiivisimpia kaavan II mukaisista hyönteismyrkky- 1 2 3 estereistä ovat sellaiset, joissa R on vety ja R ja R ovat kumpikin halogeeniryhmä, jolloin erilaisten isomeeris-ten 2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloorivinyyli)-syklopropaani-karboksyylihappojen 5-bentsyyli-3-furyylimetyyliesterit ovat aina 2§ kertaa myrkyllisempiä huonekärpäsiin nähden kuin (+)-trans-krysanteemihapon vastaava esteri, joka taas on 50 kertaa myrkyllisempi huonekärpäsiin nähden kuin luonnossa esiintyvä pyretriini I. Näiden 3-dihalovinyylihappo-jen estereillä on myös erityistä arvoa siksi, että niiden valostabiilisuus on suurempi kuin vastaavilla krysantemaa-teilla.

Edullisiin kaavan II mukaisiin estereihin sisältyvät myös sellaiset, jotka ovat 2,2-dimetyyli-3-substituoidun syklo-propaanikarboksyylihapon rakenne-estereitä, joissa 3-substituentti on: C«Hc-CH=CH- n-C3H7^CH=CH- C1-CH=CH-

Br-CH=CH- C1''\ C=CH-

Br.

^C=CH-

Br

Kun esteri on sellainen, jonka rakenne on johdettu furyyli-metyylialkoholista, on edullista, että furyylimetyylialko-holi on jokin sellainen 3-furyylimetyylialkoholi, jollaisia on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 168 798. Furyylimetyylialkoholeissa ja erikoisesti 3-furyylimetyyli-alkoholeissa on edullista, että R' ja R° ovat kumpikin vety tai sellaisia ryhmiä, jotka sisältävät aina 4 hiiliatomia, 6 65229 erikoisesti metyyliryhmä, ja että Y on fenyyliryhmä, ja Z=CH2 ja D=H. Sellaisia näiden yhdisteiden analogeja,joissa Z=0 ja D=CN,voidaan myös käyttää. Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Y on alkynyyliryhmä, esim. propargyyliryhmä.

Tähän ryhmään kuuluvia spesifisiä alkoholeja, joista kaavan II mukaiset esterit voidaan rakenteellisesti johtaa, ovat mm. 5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholi, 5-bentsyyli- 2- metyyli-3-furyylimetyylialkoholi, 5-bentsyylifurfuryyli-alkoholi, 4-bentsyyli-5-metyyli-furfuryylialkoholi, 5-fenoksi-3-furyylimetyylialkoholi, ja a-syano-5-bentsyyli-ja 5-fenoksi-3-furyylimetyylialkoholi.

Ne syklopentenolonit, joista kaavan II mukaiset esterit voidaan johtaa rakenteellisesti, ovat sellaiset, jotka ovat substituoimattomia 3-asemassa, tai sellaisia, jotka 9 on substituoitu metyyliryhmällä 3-asemassa (R =H tai CH^).

3- asemassa substituoimattomia syklopentenoloneja on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 305 025. Muutamat näistä alkoholeista ovat sellaisten alkoholien 3-de-metyylianalogeja, joista luonnossa esiintyvät pyretriinit ovat johdetut. R10 on 2-furyyliryhmä, tai alkenyyliryhmä, kuten vinyyli-, prop-1-enyyli- tai buta-1,3-dienyyliryhmä.

Kun kaavan II mukaiset esterit ovat sellaisten syklopente-nolonien rakenteellisia johdannaisia, joiden 3-asema on 9 substituoitu metyyliryhmällä (R =metyyli), voidaan esterit johtaa alletrolonista (R =vinyyli), pyretrolonista (R1°=buta-1,3-dienyyli), kinerolonista (R1°=prop-1-enyyli), jasmolonista (R^=but-1-enyyli) tai furetrolonista (R* ®=2-furyyli).

Kun kaavan II mukaiset esterit ovat ftaali-imidometyyli-estereitä, joissa R:llä on kaava V, voivat ne olla ftaali- 65229 imido-, dihydroftaali-imido- tai tetrahydroftaali-imido-metyyliestereitä, joissa ftaali-imido-, dihydroftaali-imido-tai tetrahydroftaali-imido-jäännös on jokin sellainen, joka on kuvattu brittiläisissä patenttijulkaisuissa n:ot 985 006, 1 052 119 tai 1 058 309. 3,4,5,6-tetrahydroftaali-imidometyyliesterit ovat erittäin mielenkiintoisia.

Kun kaavan II mukaiset esterit ovat sellaisia, joissa R:llä on kaava VI, on edullista, että ne ovat 3-bentsyylibentsyy-liestereitä, 3-bentsoyylibentsyyliestereitä tai 3-fenoksi-bentsyyliestereitä, vaikkakin kukin rengas voi olla substi-tuoitu aina 3 kloori-ja/tai metyyliryhmällä. Muita erittäin mielenkiintoisia estereitä, kun R:llä on kaava VI, ovat 3 sellaiset, 30issa Z on O, tai CH2 ja D on -CN, esim. a-syano-3-fenoksibentsyylialkoholi tai a-syano-3-bentsyyli-ja 3-bentsoyylibentsyylialkoholien esterit.

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä esiintyy geometrinen ja optinen isomerismi ja näin ollen niitä voidaan valmistaa optisesti aktiivisissa muodoissa, jotka voidaan tämän jälkeen sekoittaa toisiinsa raseemisiksi seoksiksi, jotka tämän jälkeen voidaan hajottaa optisesti aktiivisiin muotoihin. Lisäksi voidaan optisesti aktiiviset muodot tai ra-seemiset seokset erottaa erillisiksi geometrisiksi isomeereiksi. Sen geometrisen isomerismin lisäksi, joka on seurauksena syklopropaanirenkaan substituenttien avaruusrakenteesta toisiinsa nähden ja renkaan suhteen, on myös mahdollisuus esiintyä geometrista isomerismia sivuketjussa 12 3 asemassa 3 kun R , R ja R ovat sellaisia, että tyydyttämätön sivuketju on epäsymmetrisesti substituoitunut. a-syano-yhdisteissä (D=CN) on myös lisämahdollisuus optiseen isomeerisuuteen, ja näihin yhdisteisiin sisältyvät sekä ra-seemisen seoksen että erillisten isomeerien esterit, jotka ovat seurauksena sen hiiliatomin epäsymmetrisyydestä, johon D-ryhmä on liittynyt. Kaavan II mukaisten estereiden erilaisilla optisilla ja geometrisilla isomeereillä on taval- 8 65229 lisesti erilaiset myrkyllisyydet hyönteisiin nähden ja erilainen vaikutuksen nopeus.

Sellaiset keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on vetyatomit syklopropaanirenkaan 1- ja 3-asemissa trans-asemassa toisiinsa nähden, ovat (+)-trans-krysanteemihapon stereo-analogeja ja muodostavat tästä syystä keksinnön mukaisten yhdisteiden erään edullisen luokan, mutta keksintöön sisältyvät myös sellaiset yhdisteet, joissa molemmat kysymyksessä olevat vetyatomit ovat cis-asemassa toisiinsa nähden.

Kaavan IIA mukaisia välituotteita voidaan keksinnön mukaan käyttää kaavan II mukaisten estereiden valmistukseen siten, että kaavan IIA mukainen välituote: R1

R2(R3)C=C-CH-CH-COE IIA

V

/ \ CH3CH3 saatetaan reagoimaan kaavan RQ mukaisen yhdisteen kanssa, 12 3 joissa kaavoissa R, R , R , R ja E tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on OH tai sen esteröivä johdannainen.

Edullisesti menetellään siten, että happo tai happohalo-genidi (IIA; E=OH tai halogeeni) saatetaan reagoimaan alkoholin RÖH kanssa tai karboksyylihapon suola (IIA; E=0 M+, jossa M on esim. hopea- tai trietyyliammoniumkationi) saatetaan reagoimaan halogeeniyhdisteen R-halogeenin kanssa.

Syystä, joka seuraavassa kuvataan lyhyesti, reagoiva aine IIA esiintyy aluksi normaalisti alemman alkyyliesterin (E=0-alkyyli) muodossa, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, ja näin ollen erittäin sopiva muoto kaavan II mukaisten hyönteismyrkkyestereiden valmistamiseksi, lukuunottamatta sitä, että R on karboalkoksi, on saattaa kaavan IIA mukainen alkyyliesteri trans-esteröimisreaktioon 9 65229 käyttäen alkoholia RÖH esim. emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Kun alkyyliesteri sisältää herkän emäsryhmän, esim.

3 R =karboalkoksi, ei emäksen avulla katalysoitu transesteröi-minen ole edullinen, ja se voidaan välttää valmistamalla t-butyyliesteri, joka voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi happo-katalysoidun hajottamisen avulla ja vapaa karboksyyliryhmä esteröidä suoraan suolan tai halidin välityksellä.

Kaavan IIA mukaisia välituotteita voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että fosforaani, jolla on kaava R2 , z4

= P —z4 X

3-— \ 4

R XZ

saatetaan reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava R1 O = d: - CH - CH - COOE2 \ /

C XIA

/ \ CH3 CH3 12 3 joissa kaavoissa R , R ja R on määritelty patenttivaatimuk- 4 sessa 1, Z tarkoittaa orgaanista tähdettä, joka muodostaa Λ stabiilin triorgano-fosforioksidin, ja E tarkoittaa alkyyli-ryhmää, ja haluttaessa muutetaan saatu alkyyliesteri sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavaksi vapaaksi karboksyyliha-poksi tai happohalogenidiksi tai suolaksi.

4

Ryhmä Z on edullisesti fenyyliryhmä.

Fosforaani X ja karbonyyliyhdiste XIA saatetaan edullisesti reagoimaan oleellisesti ekvimolaarisissa määrissä tavallisesti liuottimessa, jossa itse fosforaani on valmistettu.

Kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin esitetään, voi tämä olla aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tai polaarinen liuotin, kuten dimetyylisulfoksidi, tai kloorattu hiilivety, kuten dikloorimetaani. Tuotetta voidaan parantaa jos reaktio suoritetaan inertissä kaasukehässä, esim. typpikehässä. Reaktio fosforaanin ja aldehydin tai 65229 10 ketonin välillä on tavallisesti erittäin nopea, ja haluttu esteri voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta lyhyemmän reaktioajan kuin 1 tunnin kuluttua, vaikkakin aina 24 tunnin pituisia reaktioaikoja on myös käytetty. Haluttu esteri voidaan ottaa talteen reaktiotuotteesta uuttamalla liuottimena, esim. dietyylieetterillä tai petroli-eetterillä .

2 3

Sellainen kaavan X mukainen fosforaani, jossa R eikä R ole kumpikaan halogeeni, voidaan valmistaa vastaavasta fosfoniumsuolasta, joka vuorostaan voidaan valmistaa saattamalla sopivasti substituoitu metyylihalidi reagoimaan triorganofosfiinin kanssa seuraavan reaktiokaavion. mukaisesti: R3 P74 R3 θ e \ PZ3 \ 4 j,CH hai -^ CH · PZ* y J hal jdehydrohalogenoiminen emäksellä R3 ^Z4" ^ C = P __z4 R2/ 'Vv'Z4

Keksinnön mukaisen synteettisen menetelmän joustavuus johtuu siitä, että alkuperäinen lähtöaine on substituoitu 3 2 metyylihalidi, R~(R )CH-hal, ja tällaisten substituoitujen halidien koko sarjan käyttö mahdollistaa 2,2-dimetyylisyklo-propaani-karboksyylihappojen koko sarjan valmistamisen, jotka on substituoitu 3-asemassa erilaisilla ryhmillä ja joita aikaisemmin on ollut vaikea tai mahdoton valmistaa. Edellä mainitussa fosforaanisynteesissä on sopivaa lähteä substituoidusta metyylibromidista, joka saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa, jolloin saadaan vastaava trifenyylifosfoniumbromidi, ja muuttamalla tämän jälkeen fosfoniumsuola fosforaaniksi tai ylidiksi, jota voidaan esittää edellä esitetyn kaavan avulla. Fosfoniumsuolan 11 65229 muuttuminen fosforaaniksi voidaan aikaansaada käsittelemällä fosfoniumsuola alkalimetalliamidilla tai alkalime-tallimetyylisulfinyylimetldillä . Esimer kiksi natriumamidi voidaan valmistaa saattamalla natrium reagoimaan nestemäisessä ammoniakissa ja suorittamalla reaktio ammoniakkiylimäärän läsnäollessa nestemäisenä väliaineena. Reaktion lopussa voidaan nestemäisen ammoniakin antaa haihtua pois ja liuottaa fosforaani orgaaniseen liuottimeen, kuten bentseeniin, ja suorittaa seuraava reaktio aldehydin tai ketonin XIA kanssa tässä orgaanisessa liuottimessa. Vaihtoehtoisesti voidaan dimetyylisulfoksidi saattaa reagoimaan natriumhydridin kanssa, jolloin saadaan natriummetyylisulfinyylimetidi, ja suorittaa fosfo-niumsuolan valmistus käyttäen tätä reagenssia, ja fosfo-raanien muodostamisen jälkeen voidaan seuraava reaktio aldehydin tai ketonin XI kanssa suorittaa samassa reaktio-väliaineessa.

Kun R^=karboalkoksi, voidaan fosfoniumsuolan muuttaminen fosforaaniksi suorittaa käsittelemällä fosfoniumsuolaa alkalimetalliamidilla nestemäisessä ammoniakissa tai alka-limetallihydroksidin vesiliuoksessa, joka sisältää esim.

5 % NaOH. Vapautunut fosforaani voidaan erottaa suodattamalla liuoksesta ja saattaa tämän jälkeen reagoimaan aldehydin XI kanssa sopivassa liuottimessa, esim. CI^C^· 3 2

Sellaisia fosforaaneja, joissa R on karboalkoksi ja R

on vety tai metyyli, voidaan valmistaa edellä mainituilla menetelmillä käyttäen halogeeniasetaatti- tai a-halogeeni- propionaattialkyyliesteriä substituoituna metyylihalidina, mutta tämä synteesi ei ole täysin tyydyttävä sellaisten 2

tämäntyyppisten fosforaanien valmistamiseksi, joissa R

on alkyyliryhmä, jossa on 2 tai useampia hiiliatomeja.

Tällaisia korkeampia homologeja valmistettaessa valmiste- 3 2 taan ensin fosforaani, jossa R on vety ja R on haluttu alkyyliryhmä, välituotteina käyttäen edellä mainittuja 12 6 5 2 2 9 menetelmiä ja lähtien sellaisesta alkyylihalidista, jossa on vähintään 3 hiiliatomia, ja tämä välituotefosforaani saatetaan sitten reagoimaan sopivan alkyylikloroformaat-tiesterin kanssa halutun karboalkoksiryhmän liittämiseksi.

2 3

Sellaisia fosforaaneja, joissa R ja/tai R ovat halogeeni, voidaan valmistaa modifioimalla yksinkertaisesti edellä kuvattuja synteesejä.

2 3

Kun R ja R ovat kumpikin halogeeni, voidaan hiilitetra-halidia käyttää substituoidun metyylihalidin sijasta, ja reaktio tapahtuu seuraavan yhtälön mukaisesti: R\ , Γ*2 C halogeeni^ + 2PZ3 -> ^ c=P _ z4 r / |r3/ \ Z4 4 + Z^P halogeeni2 jolloin kvaternäärisen fosfoniumhalidin dehydrohalogenoi-tuminen tapahtuu spontaanisti.

Halogenoituja fosforaaneja voidaan valmistaa myös haloge-noimalla halogenoimatonta fosforaania, joka taas saadaan edellä kuvattujen menetelmien avulla seuraavan reaktio-yhtälön mukaisesti Γ ΊΘ Θ R2CH2 hai + PZ4 -|r2CH2*PZ4 j hai dehydrohalogenoiminen emäksellä ^ [r2ch(r3)pz^1 ^ R3^ ^ R2 — r2ch=p^^z4 ^ I ^ ^Z4 I dehydrohalogenoiminen emäksellä r2 z4 ' P —z4 R3/^ ^z4 1 3 65229 3 2 joissa kaavoissa hai = halogeeni, R = halogeeni ja R on määritelty edellä.

Nyt on todettu, että on toivottavaa, että karboksyyliryhmä reagoivassa aldehydissä tai ketonissa XIA esteröidään alempana alkyyliesterinä tarkoituksella aikaansaada mahdollisimman tyydyttävät tulokset reaktiossa fosforaanin X kanssa. Täten valmistetaan kaavan IIA mukaisia alkyyliesterei-tä ja koska on mahdollista muuttaa nämä alkyyliesterit kaavan II mukaisiksi hyönteismyrkkyestereiksi niitä lukuunottamatta, jotka sisältävät emäksen suhteen herkän ryhmän, esim.

3 R =karboalkoksi, yksinkertaisen emäksen avulla katalysoidun trans-esteröimisreaktion avulla, ei ole välttämätöntä muuttaa keksinnön mukaisia alkyyliestereitä vastaaviksi hapoiksi hyönteismyrkkyestereiden valmistamiseksi. Kuitenkin on näiden alkyyliestereiden epäsuora muuttaminen hyönteismyrkky-estereiksi mahdollinen, jolloin kaavan IIA mukaisen esterin esteriryhmä muutetaan tavanomaisen hydrolyysin avulla vastaavaksi vapaaksi karboksyylihapporyhmäksi esim. alkali-metalli- tai jonkin muun suolan kautta, ja tämä karboksyyli-happo voidaan esteröidä suoraan, kuten edellä on esitetty, tai muuttaa vaihtoehtoisesti ensin happohalidiksi, esim. kloridiksi, ja tämä happohalidi voidaan muuttaa esteriksi reaktion avulla sopivan alkoholin kanssa, jolla on kaava RÖH, edellä kuvatulla tavalla.

Siinä tapauksessa, että R on t-butyyliryhmä, voidaan alkyy-liesteri muuttaa vapaaksi hapoksi kuumentamalla pienen määrän kanssa tolueeni-4-sulfonihappoa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa bentseenissä ja muuttaa saatu karboksyylihappo happokloridiksi bentseeniliuoksessa ilman erottamista. 1 2 3

Yleisen kaavan IIA mukaisia happoja (E=OH), joissa R =R =H

2 ja R =alkyyliryhmä, joka sisältää vähintään 2 hiiliatomia, voidaan valmistaa 2-etynyyli-3,3-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihapon ja sopivan alkyylihalidin reaktion avulla alkalimetallin läsnäollessa, jota seuraa katalyyttinen semi-hydraus.

65229 14

Kaavan RÖH mukaisia alkoholeja ja vastaavia halideja, joissa R on kaavan IV mukainen ryhmä, on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 305 025.

Sellaisia kaavan RÖH mukaisia alkoholeja, joissa R on kaavan III tai VI mukainen ryhmä ja joissa D on CN, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä vastaavista aldehy-deistä. Täten furaldehydi tai bentsaldehydi voidaan saattaa reagoimaan HCN:n kanssa, joka sopivasti on valmistettu in situ KCN:stä ja haposta HCN:n lisäyksen tapahtuessa, jolloin muodostuu syanhydriini.

Sellaisia kaavan RÖH mukaisia alkoholeja, joissa R on kaavan VI mukainen ryhmä, jossa D on vety, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia happoja tai estereitä esim. hydri-dillä, tai muuttamalla vastaava halidi esteriksi esim. reaktion avulla natriumasetaatin kanssa, jota seuraa esterin hydrolyysi, tai saattamalla formaldehydi reagoimaan sellaisen Grignard-reagenssin kanssa, joka on johdettu vastaavasta halidista. Sellaisia R-halogeeni-halideja, joissa R on kaavan VI mukainen ryhmä, jossa D on vety, voidaan valmistaa halometyloimalla yhdiste, jolla on kaava ζΛ z1 n n tai halogenoimalla sellaisen yhdisteen sivuketju, jolla on kaava z1 z1 n n 15 65229

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä (lämpötilat on esitetty C-asteina ja taittokertoimet on mitattu lämpötilassa 20°C. Ellei muuta ole esitetty, ovat vetyatomit syklopropaanirenkaan hiilissä ja trans-asemassa toisiinsa nähden).

Esimerkki 1 (välituotteen IIA valmistus)

Kloorimetyleenitrifenyylifosfoniumkloridia (2,1 g; 0,006-m) ja kuivaa piperidiiniä (0,51 g? 0,006-m) kuivassa dietyyli- eetterissä (15 ml) käsiteltiin typpikehässä 8 %:lla n-butyy- lilitiumia heksaanissa (4,8 ml ^0,388 g; 0,006-m7). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja t-butyyli- trans-karonaldehydi (1,27 g; 0,0064-m) lisättiin kuivassa bentseenissä (5 ml). Seosta sekoitettiin sitten 3 vrk, ja liuos suodatettiin ja jäännös pestiin kuivalla dietyylieet- terillä. Suodos pestiin 10 %:lla I^SO^rllä ja vedellä ja haihdutettaessa kuivattu (Na2S0^) liuotin ja tislattaessa tämän jälkeen saatiin väritöntä nestettä, kp. 100°/20 mm (70 %). Tämä todettiin NMR-spektroskopian avulla kaavan 3 2 IIA mukaiseksi esteriksi, jossa R =C1, R =H ja E=0t-C4H1 ja sen nD~arvon todettiin olevan 1,4670. Stereokemia kak-soissidoksena αβ kohdalla renkaaseen nähden oli 20:80 Z:E.

Alkyyliesteri, jonka valmistus on kuvattu esimerkissä 1, muutettiin sitten vastaavaksi 5-bentsyyli-3-furyylimetyyli-esteriksi esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.

65229 16

Esimerkki 2 (lopputuotteen II valmistus)

Seosta, jonka muodosti tertiäärinen butyyliesteri, joka on kuvattu esimerkissä 1 (410 mg), tolueeni-4-sulfonihap- po (47,5 mg) ja kuiva bentseeni (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, ja jäähdytettiin, jolloin saatiin vastaavan karboksyylihapon liuos. Tämän jälkeen lisättiin pyridiiniä (163 mg) ja tionyylikloridia (213 mg) tämän jälkeen ja seoksen annettiin seistä 2 tuntia, jolloin saatiin happokloridi. Seos, jossa oli pääasiallisesti ekvimolaariset määrät happokloridia, 5-bentsyyli-3-furyyli-metyylialkoholia ja pyridiiniä; valmistettiin kuivassa bentseenissä ja seos jäähdytettiin ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin sitten neutraalia alumiinioksidia sisältävän patsaan lävitse ja elutoitiin bentseenillä, jolloin saatiin kaavan II mukainen 3 2 1 yhdiste, jossa R =C1, R =H, R =H ja R=5-bentsyyli-3-furyyli-metyyli. Tämän esterin, jota merkitään esteriksi K, n^-arvo oli 1,5418.

Esimerkki 3 (välituotteen IIA valmistus) t-butyyli-trans-karonaldehydia (1,0 g) (saatu hajottamalla otsonin avulla (+)-trans-krysanteemihapon t-butyyliesteriä) ja trifenyylifosfiinia (2,65 g) liuotettuna kuivaan hiili-tetrakloridiin (10 ml) kuumennettiin typpikehässä samalla sekoittaen lämpötilassa 60° 7 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös uutettiin dietyylieetteril-lä (noin 30 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^:llä) ja haihdutettiin. Jäännös uutettiin petrolieetterillä (40-60°) ja liuos haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin raakatuote (0,77 g) (kp. 100°/1 mm), joka puhdistettiin kiteyttämällä, jolloin saatiin t-butyy-li-/IR;trans/-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloorivinyyli)syklo-propaani-karboksylaatti, sp. 52-53°(yhdiste P21/A').

Esimerkki 4 (välituotteen valmistus)

Trifenyylifosfiinia (1,32 g) lisättiin hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli hiilitetrabromidia (0,84 g) kuivassa dikloo-rimetaanissa (15 ml). Sitten lisättiin t-butyyli-(+)-trans-ka-ronaldehydiä (0,5 g) ja liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Käsittelyn jälkeen esimerkissä 3 kuvatulla tavalla tislattiin raakatuote, 17 65229 jolloin saatiin kaksi fraktiota (1) kp. 83-90°/0,7 huti, (0,15 g), ηβ 1,4749,(2) kp. 90-107°/0,7 iran(0,24 g), nQ 1,4910. Toisessa fraktiossa osoittautui olevan (glc) noin 95 % haluttua t-butyy-li-/IR, traniä/-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dibromivinyyli) syklopropaa-nikarboksylaattia (yhdiste P21/B').

Esimerkki 5 (lopputuotteen II valmistus)

Esimerkissä 3 kuvattua t-butyyliesteriä (280 mg) kuumennettiin palautusjäähdyttäen tolueeni-4-sulfonihapon (55 mg) kanssa kuivassa bentseenissä (10 ml) 1,5 tuntia ja jäähdytettiin, jolloin saatiin vastaavan hapon liuos.

Sitten lisättiin pyridiiniä (108,5 mg) ja tionyylikloridia (126 mg) ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin pyridiinin (83,5 mg) ja 5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholin (219 mg) liuos kuivassa bentseenissä (5 ml) ja seoksen annettiin seistä yli yön. Kromatografisen käsittelyn jälkeen neutraalin alumiinioksidin avulla haihdutettiin liuos, jolloin saatiin 296 mg /IR,trans/-yhdistettä, jolla oli sellainen 3 2 kaava II, jossa R =C1, R =H 3a R=5-bentsyyli-3-furyylime-tyyli. Tämän esterin, joka todettiin esteriksi P21/A n^-arvo oli 1,5403.

Edellä kuvattu käsittely toistettiin käyttäen esimerkissä 4 kuvattua esteriä P21/B', jolloin saatiin sellainen — — 2 3 /IR,trans/-esteri P21/B, jossa R =R =Br, R'=H, R=5-bent- syyli-3-furyylimetyyli, n^ 1,5462.

Esimerkki 6

Hapon muuttaminen happokloridiksi ja tämän jälkeen tapahtuva esteröiminen käyttäen 5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholia toistettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla korvaamalla (+)-trans-happo hapon muilla isomeereillä ja käyttäen määrätyissä kokeissa 3-fenoksibentsyyli- tai 3-bentsyylibentsyylialkoholia tai (jM-alletrolonia tai ( + )-pyretrolonia alkoholina, jolloin saatiin seuraavat kaavan II mukaiset esterit.

65229 18

Yhdiste R3 R2 R1 Konfiguraatio sp.° nD

P21C Cl Cl H (+)-trans 61 1,5518 P21D Cl Cl H (+)-cis 43 1,5485 P21E Cl Cl H (+)-cis-trans 48,58 1,5445 P21F Cl Cl H (+)-trans 1,5607 P21G Cl Cl H (+)-cis 1,5654 P21H Cl Cl H (+)-cis-trans 1,5694 P21I Cl Cl H (+)-trans 1,5633 P21J Cl Cl H (+)-cis 1,5654 P21K Cl Cl H (+)-cis-trans 1,5701 P21L Cl Cl H (+)-trans 1,5136 P21M Cl Cl H (+)-trans 1,5324

Yhdisteissä C, D ja E R=5-bentsyyli-3-furyylimetyyli, yhdisteissä F, G ja H R=3-fenoksibentsyyli, yhdisteissä I, J ja K on R 3-bentsyylibentsyyli, yhdisteessä L on R (+)-alletronyyli ja yhdisteessä M on R (+)-pyretronyyli.

Lähtöainehappo valmistettiin tavanomaisen krysanteemihap-posynteesin muunnoksen avulla käyttäen etyylidiatso-asetaattia, jossa tässä tapauksessa l,l-dikloori-4-metyyli- 1,3-pentadieeni saatettiin reagoimaan etyylidiatsoasetaa-tin kanssa kuparikatalysaattorin läsnäollessa ja saatu etyyli (+)-cis-trans-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloorivinyyli)-syklopropaani-karboksylaatti hydrolysoitiin vapaaksi hapoksi. Cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti n-heksaanista, johon cis-isomeeri liukenee paremmin. Isomeeriseos liuotettiin hek-saaniin huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin lämpötilaan 0° tai -20°C trans-isomeerin saostuessa. Sakka jauhettiin, pestiin pienellä tilavuusmäärällä heksaania huoneen lämpötilassa ja jäännös kiteytettiin jälleen uudelleen heksaa-nista lämpötilassa 0° tai -20°C, jolloin trans-isomeeri saatiin jäännöksenä. Cis-isomeeri otettiin talteen hek-saaniliuoksesta.

19 65229

Esimerkki 7 a) 5-bentsyyli-3-furyylialdehydi

Kromitrioksidia (3,00 g) lisättiin pyridiinin (4,75 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (75 ml) ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin 5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholia (0,94 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin eetterillä (lOO ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin 5 %:sella natriumhydroksi-diliuoksella (3 x 50 ml), 2,5-n kloorivetyhapolla (50 ml) ja 5 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Saanto = (0,53 g), kp. 116°/0,8 mm Hg, nD=l,5652.

b) {+)-a-syano-5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholi

Aldehydi (1) (0,53 g) lisättiin kaliumsyanidin (0,3 g) liuokseen vedessä (3 ml) ja dioksaania (5 ml) lisättiin liukenemisen aikaansaamiseksi. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia lämpötilassa 15°C samalla kun lisättiin tipot-tain 40 %:sta rikkihappoa (1 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos uutettiin hiilitetraklo-ridilla (50 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Haihdutettaessa saatiin tuote (0,53 g), nD 1,5377. (Rakenne vahvistettiin NMR-spektrin avulla).

c) (+)-a-syano-5-bentsyyli-3-furyyliroetyyli-(+)-cis-trans-3-(2', 2 '-dikloorivinyyli)-2,2-dimetyyli-syklo-propaanikarboksylaatti (yhdiste P21/N)

Seos, jossa oli alkoholia (265 mg), joka oli valmistettu edellä kuvatulla tavalla ja 80 mg pyridiiniä 10 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin 227 mg:aan (+)-cis-trans-3-(2,2-dikloorivinyyli)-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyy-lihappokloridia 10 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön ja patsasta käsiteltiin sitten kromatograafisesti neutraalilla alumiinioksidilla. Haihdutettaessa liuotin saatiin 0,31 g yhdistettä P21/N

20 65229 ηβ 1,5428 (rakenne vahvistettiin NMR-spektrin avulla). Esimerkki 8 a) 3-fenoksibentsaldehydi

Kromitrioksidia (3,00 g) lisättiin pyridiinin (4,75 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (75 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Sitten lisättiin 3-fenoksibentsyylialkoholia (1 g) metyleenikloridissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia, dekantoitiin ja jäännös pestiin dietyylieetterillä (lOO ml). Suodos pestiin 5 %:sella natriumhydroksidiliuoksella (3 x 50 ml), 2,5-n HCl:llä (50 ml) ja 5 %:sella natrium-karbonaattiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin Na^O^rllä, jolloin saatiin 3-fenoksi-bentsaldehydiä. Saanto 0,80 g, kp. 126°/0,8 mm Hg, nD=l,5984.

b) ( + )- (α-syano)-3-fenoksibentsyylialkoholi 3-Fenoksibentsaldehydiä (0,8 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kaliumsyanidia (0,3 g) vedessä (1 ml) lämpötilassa 15°. 40 %:sta rikkihappoa lisättiin hitaasti 10 minuutin kuluessa tipottain (1 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Seos uutettiin hiilitetrakloridilla (40 ml) kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,64 g ( + ) -α-syano-(3-fenoksi)-bentsyylialkoholia. nD=l,5832 (rakenne vahvistettu NMR-spektrin avulla).

c) Edellä kuvattua a-syano-alkoholi (247 mg), pyridiini (79 mg) ja (+)-cis/trans-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloorivi-nyyli)syklopropaani-karboksyylihappokloridi (227 mg) saatettiin reagoimaan keskenään lämpötilassa 20°C bentsee-niliuoksessa (20 ml) 18 tuntia, jolloin kromatograafisen käsittelyn jälkeen käyttäen neutraalia alumiinioksidia ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin (+)-a-syano- 3-fenoksibentsyyli-(+)-cis-trans-3-(2,2-dikloorivinyyli)- 2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksylaattia (yhdiste P21/P) (260 mg), ηβ 1,5561. (Rakenne vahvistettu NMR-spektrin avulla).

65229

Esimerkki 9 a) 3-bentsyylibentsaldehydi

Bentsyylibentsyylialkoholi (1 g) hapetettiin käyttäen kromi-trioksidi/pyridiinikompleksia esimerkissä 8a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin aldehydi (0,67 g), kp. 124°C/0,2 mm, nQ 2 0 = 1,6010.

b) ( + )-(a-syano) -3-bentsyylibentsyylialkoholi

Valmistetussa aldehydissä (0,67 g) tapahtuivat esimerkissä 8b) kuvatut reaktiot halutun syanohydriinin muodostamiseksi (0,41 g), ηβ20=1,5703.

(jO - (α-syano) -3-bentsyylibentsyyli- (jO -cis/trans- (2,2-dikloo-rivinyyli)-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksylaatti (yhdiste P21/Q), ηβ 1,5462, valmistettiin edellä mainitusta alkoholista b) ja happokloridista käyttäen esimerkin 8c) mukaista menetelmää.

Esimerkki 10 (välituotteen IIA valmistus)

Trifenyylifosfiinia (13 g) liuotettiin kuivaan bentseeniin (60 ml) ja tähän lisättiin tipottain metyylibromiasetaattia (8,3 g). Liuosta kuumennettiin lämpötilassa 70°C 2 vrk, ja se jäähdytettiin ja suodatettiin tämän jälkeen. Jäännös pestiin bentseenillä ja kuivattiin, jolloin saatiin noin 16 g (metoksikarbonyylimetyyli)trifenyylifosfoniumbromidia. Fosfoniumsuola (10 g) liuotettiin veteen (250 ml) ja tähän lisättiin tipottain samalla sekoittaen 5 %:sta natriumhyd-roksidin vesiliuosta siksi, kunnes liuos tuli alkaliseksi lakmuksella määrättynä. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytettäessä etyyliasetaat-ti/kevytbentseenistä saatiin (metoksikarbonyylimetyleeni)-trifenyylifosforaani värittömänä kiinteänä aineena noin 80 %:n saannolla.

(Metoksikarbonyylimetyyli)trifenyylifosforaani (3,34 g) mety-Lcenikloridissa (70 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -70°C ja siihen lisättiin samalla sekoittaen trietyyliamiinia (1,01 g) ja tämän jälkeen klooria (0,077) g) CCl^:ssä (11 ml). Se- 65229 22 koittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja vielä 1 tunti samalla kun reaktioseos lämpeni huoneen lämpötilaan. Reaktioseos pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin Na^SO^rllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,8 g kloorattua fosforaania/Ph^P=C(Cl)COOMe.

Seosta, jossa oli t-butyyli-trans-karonaldehydia (saatu (+)-trans-krysanteemihapon t-butyyliesterin otsonilla tapahtuvasta hajottamisesta) (0,7 g) ja kloorattua fosforaania (1,3 g) 10 ml:ssa kuivaa bentseeniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 tunti. Bentseenin tislaamisen jälkeen tislattiin saatu tuote alipaineessa, jolloin saatiin t-butyyli- 2,2-dimetyyli-3-(2-kloori-2-karbometoksivinyyli)-kloori-propyyli-karboksylaattia, kp. 110°C/0,4 mm, nD20=1,4749 (saanto 0,65 g).

Tätä yhdistettä nimitetään nimellä yhdiste P24A*.

Esimerkki 11 (välituotteen IIA valmistus)

Esimerkissä 10 kuvattu käsittelytapa toistettiin korvaamalla metyylibromiasetaatti etyylibromiasetaatilla tai propyylibromiasetaatilla ja korvaamalla metyylibromiasetaatti etyylibromiasetaatilla ja korvaamalla kloori bromilla fosforaanivaiheen halogenoinnissa. Tällöin saatiin seuraa-vat kaavan IIA mukaiset yhdisteet.

1 3 2 20

Yhdiste E R R sp. nD

P24B' t-butyyli GOOC^ Cl 1l0-112°C/0,4 mn 1,4883 P24C t-butyyli COO -G^ Cl 160-180°C/0,8 nm 1,4688 P24D' t-butyyli COOC^ Br 120-124°C/0,04 nm 1,4830

Esimerkki 12 (lopputuotteen II valmistus)

Seosta, jossa oli esimerkin 10 mukaista yhdistettä P24A' (320 mg) ja tolueeni-4-sulfonihappoa (50 mg) kuivassa bent-seenissä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten. 2,2-dimetyyli-3-(2-kloori-2-karbometoksivinyyli)-syklopropaani-karboksyyli-happo identifioitiin liuoksessa NMR-spektrin avulla. Pyri- 23 65229 diiniä (111 mg, 114 mikrolitraa) ja tionyylikloridia (132 mg, 80 mikrolitraa) lisättiin karboksyylihapon liuokseen ja seoksen annettiin seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa.

2,2-dimetyyli-3-(2-kloori-2-karbometoksivinyyli)-syklopro-paani-karboksyylihappokloridi identifioitiin liuoksessa NMR-spektrin avulla. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 5-bentsyyli-3-furyylimetyylialkoholia (210 mg) ja pyridii-niä (88 mg, 90 mikrolitraa) kuivassa bentseenissä (5 ml) ja seoksen annettiin olla yli yön huoneen lämpötilassa.

Liuos johdettiin sitten neutraalia alumiinioksidia sisältävän patsaan lävitse ja elutoitiin bentseenillä, jolloin saatiin 200 mg 2,2-dimetyyli-3-(2-kloori-2-karbometoksi- vinyyli)-syklopropaani-karboksyylihapon 5-bentsyyli-3- 20 furyylimetyyliesteriä, np 1,5398. Tätä yhdistettä nimitetään yhdisteeksi P24A.

Esimerkki 13 (lopputuotteen II valmistus)

Esimerkissä 12 kuvattu käsittely toistettiin käyttäen esimerkin 11 mukaisia yhdisteitä P24B', P24C ja P24D' ja tällöin saatiin seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet.

3 2 20

Yhdiste R R nQ

P24B COOC2H5 Cl 1,5404 P24C COO -C„H_ Cl 1,5332 n 3 / P24D COOC_Hc Br 1,5366

4. D

Edellä mainitut kolme yhdistettä ovat sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on 5-bentsyyli-3-furyyli-metyyli.

Esimerkki 14 (lopputuotteen II valmistus) 3-fenoksibentsyyli-(1RS)-trans-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloori-vinyyli)syklopropaani-karboksylaatti (1RS)-trans-2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloorivinyyli)syklopro-paanikarboksyylihappoa (1,0 g, 0,0048 m), m-fenoksibentsyyli-alkoholia (1,0 g, 0,0050 m) ja para-tolueenisulfonihappoa 24 65229 (0,01 g) kuumennettiin palauttaen tolueenissa (100 ml) "Dean and Stark take-off"-laitteella 36 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja uutettiin natriumbikarbonaatin 5 %:lla vesiliuoksella (2 x 50 ml), sitten vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjässä. Jäännös laskettiin hapolla pestyn alumiini-oksidipylvään läpi käyttäen petrolieetteriä (kp. 80-100°C) eluenttina. Haihduttamalla liuotin saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittömänä öljynä, joka kiteytyi seistessään .

Esimerkki 15 (lopputuotteen II valmistus) 2-bentsyylisyklopent-2-en-1-onia (16,0 g) ja uudelleen kiteytettyä N-bromisukkiini-imidia (16 g) kuumennettiin palauttaen CCl^ :ssä (100 ml) kunnes N-bromisukkiini-imidi oli kokonaan hävinnyt, jolloin saatiin 4-bromi-2-bentsyylisyklopent-2-en-1-onia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, tuote suodatettiin ja kuumennettiin palauttaen pimeässä 2,2-dimetyyli-3-(2,2-di-kloorivinyyli) syklopropaanikarboksyylihapon hopeasuolan (34,6 g) kanssa viisi tuntia. Reaktioseos suodatettiin alumiinioksidipylvään läpi ja elutoitiin bentseenillä. Eluaatin tislaus antoi { + ) -2-bentsyylisyklopent-2-en-1 -on-4-yyli-(1RS)-cis, trans-3-(2,2-dikloorivinyyli)-2,2-dimetyylisyklopro-paani-karboksylaattia. Tätä esteriä nimitetään ME8:ksi.

Esimerkki 16 ( välituotteen IIA valmistus) (1R)trans-3-(2,2-difluorivinyyli)-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihappo a) Seosta, jossa oli juuri tislattua kuivaa dimetyyliformamidia (20 ml), trifenyylifosfiinia (7,9 g), metyyli-(1R)-trans-karonaldehydiä (3,0 g) ja klooridifluorietikkahapon natrium-suolaa (3,6 g), kuumennettiin lämpötilassa 90°C sekoittaen 20 tuntia. Sitten lisättiin vettä (60 ml) ja liuos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 30 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin tämän jälkeen natriumsulfaatilla ja eetteri tislattiin pois, 25 65 229 jolloin saatiin 2,25 g metyyli-(1R)-trans-3-(2,2-difluori-vinyyli-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksylaattia, kp. 63°C/20 mm, n 1 ,4209 .

b) Valmistettiin emäksinen liuos liuottamalla natriumhyd-roksidia (200 mg) veteen (1 ml) ja tähän liuokseen lisättiin etanolia (10 ml). Yllä kuvattu metyyliesteri (0,5 g) sekoitettiin emäksiseen liuokseen ja liuosta kuumennettiin palauttaen yhden tunnin ajan. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä (30 ml).

Liuos pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla. Seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 30 ml), pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 410 mg (1R)-trans-3-(2,2-difluori-vinyyli-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihappoa öljynä, jonka nD~arvo oli 1,440.

Esimerkki 17 (välituotteen IIA valmistus) (1R)-cis-3-(2,2-difluorivinyyli)-2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihappo a) Esimerkissä 16a kuvattu käsittely toistettiin käyttäen 1,5 g metyyli-(1R)-cis-karonaldehydiä, 2,92 g trifenyyli-fosfiinia, 1,2 g natriumklooridifluoriasetaattia ja 7 ml dimetyyliformamiidia. Viimeisen dietyylieetteriuutteen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös uutettiin petroli-eetterillä (3 x 40 ml) ja petrolieetteri haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 440 mg metyyli-(1R)-cis-3-(2, 2-dif luorivinyyli) -2,2-dimetyylisyklopropaanikar-boksylaattia, kp. 74-78°C/20 mm, nD1,4288.

b) Edellä saatu metyyliesteri (380 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (200 mg) vedessä (1 ml) ja etanolia (10 ml). Seosta kuumennettiin palauttaen yksi tunti samalla sekoittaen ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Sitten lisättiin vettä (50 ml) ja liuos pestiin 20 ml:11a dietyylieetteriä, hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteri-uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 65229 26 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 290 mg (1R)-cis-3-(2,2-difluorivinyyli)-2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksyylihappoa, n^1,4456.

Esimerkki 18 (lopputuotteen II valmistus)

Esimerkeissä 16 ja 17 kuvatut hapot esteröitiin 5-bentsyyli-3-furyyli-metyylialkoholilla, 3-fenoksibentsyylialkoholilla ja (aRS)-syano-3-fenoksibentsyylialkoholilla noudattaen seuraavaa menettelyä. Hapon (110 mg) liuosta bentseenissä (5 ml) käsiteltiin pyridiinilla (50 ^ul) ja tionyylikloridilla (45 ^ul) ja seoksen annettiin seistä kolme tuntia, minkä ajan lopussa happo oli muuttunut happokloridikseen. Liuos, jossa oli 3-fenoksibentsyylialkoholia (137 mg) tai ekviva-lenttimäärä muita alkoholeja ja pyridiiniä (50 ^,ul) bentseenissä (5 ml) lisättiin happokloridiin ja seoksen annettiin seistä yön yli. Haluttu esteri otettiin talteen liuoksesta laskemalla liuos neutraalin alumiinioksidipylvään läpi ja eluoimalla pylväs bentseenillä. Eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin esteri öljynä. Saatiin seuraavat tulokset.

Yhdiste Happo Alkoholi ηβ P31A (lR)-trans 5-bentsyyli-3-furyyli- 1,5142 metyyli P31B (lR)-trans 3-fenoksibentsyyli 1,5293 P31C (lR)-trans (a-RS)-syano-3-fenoksi- 1,5330 bentsyyli P31D (lR)-cis 5-bentsyyli-3-furyyli- 1,5136 metyyli P31E (lR)-cis 3-fenoksibentsyyli 1,5349 P31F (lR)-cis (a-RS)-syano-3-fenoksi- 1,5355 bentsyyli

Kaavan II mukaisten estereiden hyönteisiä tappava aktiivisuus kokeiltiin huonekärpästen ja sinappikuoriaisten suhteen seuraavaa tekniikkaa käyttäen: 27 65229

Kotikärpäset (Musca domestica)

Naaraspuolisia kärpäsiä käsiteltiin 1 mikrolitran suuruis sella tipalla asetoniin liuotettua myrkkyä. Koe toistettiin kahdesti käyttäen 15 kärpästä kummassakin kokeessa kutakin annostusmäärää käytettäessä, ja 6 erisuuruista annosta käytettiin kutakin kokeiltavaa yhdistettä kokeiltaessa. Käsittelyn jälkeen pidettiin kärpäsiä lämpötilassa 20°C>1oC ja kuolleisuus todettiin 24 ja 48 tunnin kuluttua käsittelyn jälkeen. LD^^-arvot laskettiin mikro-grammoina hyönteismyrkkyä kärpästä kohden ja suhteelliset myrkyllisyydet laskettiin LD5Q-arvojen käänteisarvoista /katso Sawicki ym; Bulletin of the World Health Organisation, 35,893 (1966), ja Sawicki ym; Entomologia and Exp. Appi. 10, 253 (1967J_7-

Sinappikuoriaiset (Phaedon cochleariae Fab)

Koeyhdisteen asetoniliuoksia annettiin täysikasvuisille sinappikuoriaisille käyttäen mikrotippa-annostelulaitet-ta. Kuolleisuus todettiin 48 tunnin kuluttua. Koe toistettiin kahdesti käyttäen 40-50 sinappikuoriaista kutakin annosmäärää kokeiltaessa, ja kustakin yhdisteestä kokeiltiin 3-4 erisuuruista annosta. Myös tässä tapauksessa LD^Q-arvot laskettiin ja myös suhteelliset myrkyllisyydet LD^Q-arvojen käänteisarvoista /katso Elliot ym; J. Sei. Food Agric. 20, 561 (1969^7-

Suhteelliset myrkyllisyydet laskettiin vertaamalla 5-bentsyyli-3-furyylimetyyli-(+)-trans-krysantemaattia, joka on eräs kaikkein myrkyllisimmistä tunnetuista krysan-temaattiestereistä huonekärpäsille ja sinappikuoriaisille, sen myrkyllisyyden ollessa noin 24 kertaa alletriinin myrkyllisyys huonekärpästen suhteen ja 65-kertainen alletriinin myrkyllisyyteen nähden sinappikuoriaisten kysymyksessä ollessa.

Saatiin seuraavat suhteelliset myrkyllisyydet.

28 6 5 2 2 9

Suhteellinen myrkyllisyys

Yhdiste Huonekärpäset Sinappi- kuoriaiset 5-bentsyyli-3-furyylimetyyli 1000 1000 (+)-t^ans-krysantemaatti pyretriini I 12 1600 bioalletriini 60 20 K 1300 1600 P19A 91 100 P19B 67 320 P19C 24 40 P19D 290 440 P19E 290 500 P19F 130 360 P19G 300 500 P19H 20 50 P21A 2500 2700 P21B 1100 1900 P21C 1000 2200 P21D 1200 1700 P21E 700 1800 P21F 400 790 P21G 680 780 P21H 660 740 P21I 170 420 P21J 360 350 P21K 340 350 P21L 72 73 P21M 19 370 P21N 100 2000 P21P 1300 vähintään 5000 P24A 82 310 P24B 150 310 P24C 23 120 P24D 450 290 ME8 140 265 P31A 3900 1900 P31B 620 270 P31C 840 730 P31D 2300 1300 P31E 1800 850 P31F 1200 2200 29 6 5 2 2 9 Määrättyjen kaavan II mukaisten estereiden myrkyllisyys imettäväisten suhteen määrättiin rottien avulla ja tulokset olivat seuraavat:

Yhdiste LD5Q(mg/kg rotilla

Oraalinen Intravenööttinen

Pyretriini I 260-420 2-5 5-Bentsyyli-3-furyylime-tyyli-(+)-trans-krysante- maatti > 8000 340 8000-1000 120 P21E 40 5 P21C > 400 26-33 Määrättyjen kaavan II mukaisten estereiden synergistisyys määrättiin kokeissa, joissa määrättiin hyönteismyrkyn LD5Q-arvo yksikössä ^ug naaraspuolisia kärpäsiä käyttäen edellä kuvatuilla menetelmillä ja käyttäen käsittelemättömiä kärpäsiä ja sellaisia kärpäsiä, joita oli esikäsitelty 2 ^ug/kärpänen synetrististä "Sesamex":ia /2-(3,4-metyleeni-dioksidifenoksi)-3,6,9-trioksa-undekaania7. Saatiin seuraavat tulokset. Tri LD50

Aktiivinen pelkästään aktiivista synergistisen yhdiste aktiivista yhdistettä + kertoimen lähi- yhdistettä synergististä arvo ainetta 5-Bentsyyli-3-furyyli-metyyli-(+)-trans- krysantemaatti 0,0054 0,00057 9,4 5-Bentsyyli-3-furyyli-metyyli-(+)-cis-trans- krysantemaatti 0,010 0,00079 13 P21C 0,0065 0,00033 19 P21D 0,0058 0,00046 12 P21F 0,013 0,00033 39 P21G 0,0083 0,00037 22

Claims (7)

65229

1. Z n Z n . 3 jossa D on vety tai CN, Z on CH,, happi, karbonyyli tai 12 1 rikki, Z ja Z , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on kloori tai metyyliryhmä, ja n on 0, 1 tai 2, tai R on ryhmä, jolla on kaava ^ -CH2 - C = C-CH2- via tai ryhmä, jolla on kaava ^ OCH2~C = C-CH2- vib tunnettu siitä, että välituotteella on yleinen kaava R1 2 3 * R (R ) C=C-CH-CH-COE HA \ / C / \ CH3CH3 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on . 1 1 halogeeni tai OE , jossa E on vety, kationi tai alkyyli-ryhmä. 65229

1. Välituote syklopropaanikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava R1 R2(R3)C=C-CH-CH-COOR II \ / C / \ CH3CH3 1. jossa R on vety tai metyyliryhmä, R on vety, halogeeni 3 tai alkyyliryhmä, R on vety, halogeeni tai karboalkoksi- 2 3 ryhmä, jolloin ainakin toinen ryhmistä R ja R on halogeeni, kuitenkin niin, että kun R^ on vety ja yhdiste on raseeminen, 2 3 3 R ja R eivät molemmat ole klooriatomeja, ja kun R on halo- 2 geeni, R ei ole alkyyliryhmä, ja R on ryhmä, jolla on yleinen kaava R7 D -1- -CH ~T η— z-y m R8 7 8 jossa D on vety tai CN, R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on vety tai C^-C^-alkyyliryhmä, Z on O tai CI^, Y on C2-C3-alkynyyliryhmä tai fenyyliryhmä, tai R on ryhmä, jolla on yleinen kaava -,-R9 I il O CH2r1° 9 10 jossa R on vety tai metyyli ja R on C^-C^-alkenyyli- tai alkadienyyliryhmä tai 2-furyyliryhmä, tai R on ryhmä, jolla on yleinen kaava 65229 o (§n. - ch2- v o tai sen dihydro- tai tetrahydroanalogi, tai R on ryhmä, jolla on kaava D

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 2,2-dimetyyli-3-(2-kloorivinyy- li)-syklopropaanikarboksyylihappo, sen happokloridi tai sen aikaiimetailisuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 2,2-dimetyyli-3-(2,2-dibromi-vinyyli)-syklopropaanikarboksyylihappo, sen happokloridi tai sen alkalimetallisuola.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on /IR,cis7-isomeerinä, /IR,trans7~isomeerinä, (+)-trans-isomeerinä, (+)-cis-iso-meerinä tai (+)-cis-trans-seoksena.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 2,2-dimetyyli-3-(2,2-dikloori-vinyyli)-syklopropaanikarboksyylihappo /IR,trans7” tai ^lR,cis7"isomeerinä.

6. Jonkin patenttivaatimuksien 1-5 mukaisen välituotteen käyttö kaavan II mukaisen syklopropaanikarboksyylihappoeste-rin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että välituote saatetaan reagoimaan kaavan RQ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Q on OH tai sen esteröityvä johdannainen.

7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen välituotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fosforaani, jolla on kaava ^ Z4 C = P — z4 X R3 Z4 saatetaan reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava 65229 R1 I 2

0. C - CH - CH - COOE XIA \ / c C*3 XcH3 12 3 joissa kaavoissa R , R ja R on määritelty patenttivaati- 4 muksessa 1, Z tarkoittaa orgaanista tähdettä, joka muodos- 2 taa stabiilin triorgano-fosforioksidin, ja E tarkoittaa alkyyliryhmää, ja haluttaessa muutetaan saatu alkyyliesteri sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavaksi vapaaksi karb-oksyylihapoksi tai happohalogenidiksi tai suolaksi.