PL219914B1

PL219914B1 - Sole propikonazolu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL219914B1
Application number: PL400714A
Authority: PL
Inventors: Juliusz Pernak; Bartosz Markiewicz; Bartosz Łęgosz; Tadeusz Praczyk; Romuald Gwiazdowski; Krzysztof Kubiak
Original assignee: Inst Ochrony Roślin
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2012-09-10
Publication date: 2015-07-31
Also published as: PL400714A1

Description

Przedmiotem wynalazku są sole propikonazolu i sposób ich wytwarzania, mające zastosowanie jako środki grzybobójcze.

Czwartorzędowe sole amoniowe to duża grupa obejmująca związki o wzorze ogólnym R4N⁺X^-. Posiadają wiele atrakcyjnych właściwości pozwalających na szerokie ich zastosowanie. Jedną z obiecujących cech czwartorzędowych soli amoniowych jest ich działanie biobójcze. Dodatkowo, odznaczają się one także niską toksycznością w stosunku do organizmów stałocieplnych (US 2006025458A1). Ze względu na te szczególne właściwości znalazły zastosowanie jako składniki preparatów dezynfekcyjnych, środków konserwujących drewno (Pol. J. Chem., 82(11), 2227-2230, 2008) oraz środków ochrony roślin (EP 2392211 A1).

Poza optymalizacją procesu nawożenia upraw niezmiernie istotne jest zapobieganie rozwojowi chorób roślin uprawnych. Rozwój grzybów może znacznie pogorszyć jakość i wydajność produkcji rolnej. Większość stosowanych obecnie fungicydów to związki organiczne opracowane jako zamienniki wysoko toksycznych nieorganicznych środków ochrony roślin. Jednak także ich wpływ nie pozostaje często bez znaczenia dla ludzi. Jednym z fungicydów uważanych za bezpieczne jest propikonazol.

Propikonazol - [(RS)-1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-4-propylo-1,3-dioksolan-2-ilometylo]-1H-1,2,4-triazol] to fungicyd o szerokim spektrum działania, co pozwala na jego wykorzystywanie w ochronie wielu gatunków roślin, m.in. ryżu i papryki. W temperaturze pokojowej występuje w postaci lepkiej cieczy, preparaty handlowe propikonazolu służą do sporządzania emulsji wodnych. Związek ten nie akumuluje się w organizmach zwierząt i glebie, pozostając bezpiecznym dla organizmów stałocieplnych. W celu poprawy efektywności działania propikonazolu praktykuje się mieszanie go z innymi fungicydami (EP 0393746B1). Poza działaniem grzybobójczym, wykorzystuje się zdolność propikonazolu do kompleksowania metali (Russ. J. Inorg. Chem., 52(5), 800-805,2007).

Istotę wynalazku stanowią sole propikonazolu o wzorze ogólnym 1, w których X oznacza anion chlorkowy, bromkowy lub jodkowy, a R oznacza prostołańcuchowy podstawnik metylowy lub alkilowy zawierający od 3 do 20 atomów węgla, lub podstawnik benzylowy lub allilowy lub cykloheksylowy oraz sposób ich wytwarzania polegający na tym, że propikonazol poddaje się reakcji z czynnikiem czwartorzędującym o wzorze ogólnym R-X, w którym R oznacza prostołańcuchowy podstawnik metylowy lub alkilowy zawierający 3 do 20 atomów węgla, lub podstawnik benzylowy lub allilowy lub cykloheksylowy, a X oznacza atom chloru lub bromu lub jodu przy stosunku molowym propikonazolu do czynnika czwartorzędującego wynoszącym od 1:1 do 1:3 w rozpuszczalniku organicznym I, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 313K, w czasie co najmniej 20 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, a mieszaninę poreakcyjną przemywa się rozpuszczalnikiem organicznym II do momentu usunięcia nieprzereagowanych substratów, a następnie produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od 313 do 363K, korzystnie w 343K przez co najmniej 8 godzin.

Korzystnym jest, gdy rozpuszczalnikiem organicznym I jest acetonitryl, lub aceton, lub dimetyloformamid, lub tetrahydrofuran, lub metanol, lub etanol lub izopropanol, korzystnie acetonitryl, a rozpuszczalnikiem organicznym II jest octan etylu, lub heksan, lub heptan, korzystnie octan etylu.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-ekonomiczne:

- otrzymano nową grupę związków zaliczanych do soli azolowych,

- sole propikonazolu są stabilne na kontakt z wodą i powietrzem,

- syntezowane sole propikonazolu rozpuszczalne są w alkoholach i chloroformie, częściowo rozpuszczalne w acetonie, toluenie i nierozpuszczalne w heksanie, heptanie i octanie etylu,

- otrzymane sole mogą znaleźć zastosowanie jako środki bakteriobójcze, grzybobójcze, antyelektrostatyczne i antykorozyjne.

Wynalazek stanowią sole propikonazolu o wzorze ogólnym 1, a sposób ich otrzymywania ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1

Bromek benzylopropikonazolu ₃

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 cm³ zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wpro₃ wadzono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 20 cm acetonitrylu oraz 0,015 mola bromku benzylu. Całość intensywnie mieszano w temperaturze 353K przez 48 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Do kolby dodano ₃ następnie 20 cm³ octanu etylu w celu usunięcia nieprzereagowanych substratów. Wykrystalizowany

PL 219 914 B1 produkt odsączono, kilkukrotnie przemywając osad octanem etylu. Otrzymany produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 343K przez 12 godzin. Bromek benzylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 91%.

Strukturę związku potwierdzono wykonując widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego: ¹H NMR (DMSO-da) δ ppm = 0,87 (3H, m); 1,29 (5H, m); 2,70 (2H, s); 3,62 (2H, m); 4,72 (2H, m); 5,73 (2H, m); 7,45 (7H, m); 7,62 (1H, m); 7,87 (1H, s); 8,42 (1H, s); ¹³C NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,9; 18,5; 34,3; 53,5; 69,6; 76,3; 77,4; 106,5; 127,2; 129,1; 130,3; 132,5; 135,6; 145,4; 150,8.

Analiza elementarna CHN dla C₂₂H₂₄BrCl₂lN₃O₂: wartości obliczone: C = 51,48; H = 4,71; N = 8,19; wartości zmierzone: C = 51,39; H = 4,65; N = 8,25.

P r z y k ł a d 2

Jodek metylopropikonazolu ₃

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³ wyposażonej w mieszadło magnetyczne umiesz₃ czono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 20 cm acetonitrylu i 0,015 jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 48 godziny w 333K. Rozpuszczalnik odparowano wykorzystując wyparkę próżniową pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieprzereagowane substraty wymyto z układu octanem etylu. Wykrystalizowany produkt odsączono, kilkukrotnie przemywając go octanem etylu. Syntezowaną sól suszono w temperaturze 323K przez 12 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem. Jodek metylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 89%.

Strukturę związku potwierdzono widmami protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego: ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm = 0,87 (3H, m); 1,35 (4H, m); 3,38 (2H, m); 3,99 (4H, m); 4,98 (2H, d, J=16,1); 7,65 (3H, m); 9,18 (1H, d, J=17,5); 10,22 (1H, d, J=10,5). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,8; 18,2; 38,8; 34,5; 55,3; 69,6; 76,3; 77,8; 105,3; 127,3; 130,4; 132,5; 135,6; 144,4; 145,0.

Analiza elementarna CHN dla C₁₆H₂₀CI₂IN₃O₂: wartości obliczone: C = 39,69; H = 4,16; N = 8,68; wartości zmierzone: C = 39,78; H = 4,22; N = 8,59.

P r z y k ł a d 3

Bromek allilopropikonazolu ₃

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³ z mieszadłem magnetycznym wprowadzono ₃

0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 20 cm acetonitrylu i 0,013 mola bromku allilu. Mieszaninę intensywnie mieszano w temperaturze 350K przez 30 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce próżniowej. Nieprzereagowane substraty usunięto z mieszaniny poreakcyjnej przez przemycie układu octanem etylu. Krystaliczny produkt odsączono i kilkukrotnie przemyto octanem etylu. Otrzymany produkt suszono w suszarce próżniowej przez 8 godzin w temperaturze 343K. Bromek allilopropikonazolu otrzymano z wydajnością 90%.

Strukturę związku potwierdzono widmami protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego: ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm = 0,87 (3H, m); 1,33 (4H, m); 3,91 (3H, m); 5,05 (2H, m); 5,12 (2H, m); 6,15 (1H, m); 7,51 (2H, m); 7,66 (1H, m); 9,41 (1H, d, J=27,2); 10,47 (1H, d, J=3). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,7; 18,2; 39,5; 49,4; 55,4; 69,5; 76,3; 77,8; 105,4; 121,0; 127,5; 131,0; 132,4; 134,8; 144,0; 144,2.

Analiza elementarna CHN dla C₁₉H₂₇BrClN₃O: wartości obliczone: C = 53,22; H = 6,35; N = 9,80; wartości zmierzone: C = 53,31; H = 6,42; N = 9,72.

P r z y k ł a d 4

Chlorek decylopropikonazolu ₃

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 20 cm³ acetonitrylu oraz 0,015 mola chlorodekanu. Substraty poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze 355K przez 60 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem wykorzystując do tego wyparkę próżniową. Mieszaninę poreakcyjną przemyto octanem etylu w celu usunięcia nieprzereagowanych substratów. Krystaliczny produkt odsączono przemywając kilkukrotnie octanem etylu. Syntezowaną sól umieszczono w suszarce próżniowej w temperaturze 343K na 8 godzin. Chlorek decylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 94%.

Strukturę związku potwierdzono widmami protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,87 (6H, m); 1,30 (20H, m); 3,91 (3H, m); 4,70 (2H, m); 4,85 (2H, m); 7,60 (2H, m); 7,66 (1H, m); 8,41 (1H, s); 9,14 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,8; 14,2; 18,4; 22,9; 31,9; 29,3; 29,7; 34,4; 50,9; 54,0; 69,6; 76,3; 77,5; 106,1; 127,3; 130,4; 132,5; 135,6; 144,7; 147,8.

PL 219 914 B1

Analiza elementarna CHN dla C₂₅H₃₈CI₃N₃O₂: wartości obliczone: C = 57,86; H = 7,38; N = 8,10; wartości zmierzone: C = 57,79; H = 7,28; N = 8,05.

P r z y k ł a d 5

Bromek pentylopropikonazolu ₃

W kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 20 cm³ zawierającego 0,01 mola propikonazolu oraz 0,02 mola bromopentanu. Układ poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze 323K przez 24 godziny. Z mieszaniny usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Powstały układ przemyto octanem etylu w celu wymycia nieprzereagowanych substratów. Wykrystalizowany produkt odsączono przemywając kilkukrotnie osad octanem etylu. Produkt umieszczono w suszarce próżniowej na 8 godzin w temperaturze 363K. Bromek pentylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 93%.

Strukturę związku potwierdzono widmami protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego: ¹H NMR (DMSO-da) δ ppm = 0,87 (6H, m); 1,30 (10H, m); 3,28 (1H, s); 3,92 (2H, d, J=6,9); 4,70 (2H, m); 4,85 (2H, m); 7,44 (2H, m); 7,66 (1H, m); 8,46 (1H, s); 9,25 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,9; 14,1; 18,5; 22,4; 29,5; 34,4; 51,3; 54,2; 69,7; 76,4; 77,6; 106,1; 127,3; 130,7; 132,5; 135,6; 144,5; 147,2.

Analiza elementarna CHN dla C₂oH₂₈BrCl₂N₃O₂: wartości obliczone: C = 48,70; H = 5,72; N = 8,52; wartości zmierzone: C = 48,63; H = 5,68; N = 8,31.

P r z y k ł a d 6 - zastosowanie

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec grzybów patogenicznych

Otrzymane sole triazoli testowano wobec gatunków grzybów: Fusarium culmorum ATCC 44417,

Microdochium nivale i Botrytis cinerea (kolekcja lOR-PIB).

₃

Nowe sole rozpuszczano w 4 cm³ czystego metanolu i dodawano do sterylnego podłoża z pożywką (PDA - Potato Dextrose Agar, Difco™), podgrzanego do 323K. Stężenie soli w podłożu wynosiło 10, 100 i 1000 ppm. Płynne podłoże zawierające pochodne propikonazolu wylano na płytki Petriego (0 50 mm). Krążki badanego grzyba o średnicy 4 mm wykładano na środek płytki. Na płytkach kontrolnych, grzyby rosły na pożywce z dodatkiem wody i na pożywce z dodatkiem czystego metanolu. Badane preparaty porównywano do fungicydu Bumper 250 EW zawierającego propikonazol jako substancję aktywną. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej, do czasu gdy grzybnia w kontroli osiągnęła brzeg płytki. Następnie mierzono średnicę grzybni odejmując od pomiaru początkową średnicę krążka z grzybem (4 mm). Dla każdego obiektu wykonano 4 powtórzenia. Wyniki poddano analizie Student-Newman-Keuls wyznaczając różnicę pomiędzy kontrolą, a próbami z dodatkiem preparatów.

Przy stężeniach 10 ppm:

- Jodek metylopropikonazolu - zahamował wzrost grzybni na poziomie 65% w stosunku do wykonanej kontroli,

- bromek allilopropikonazolu - zahamował wzrost grzybni 80% w stosunku do wykonanej kontroli.

Przy stężeniach 100 ppm:

- Jodek metylopropikonazolu - zahamował wzrost grzybni na poziomie 95% w stosunku do wykonanej kontroli,

- bromek allilopropikonazolu - całkowite zahamowanie wzrostu grzybni w stosunku do wykonanej kontroli.

Przy stężeniach 1000 ppm:

- Jodek metylopropikonazolu - całkowite zahamowanie wzrostu grzybni w stosunku do wykonanej kontroli,

Claims

1. Sole propikonazolu o wzorze ogólnym 1, w których X oznacza anion chlorkowy, bromkowy lub jodkowy, a R oznacza podstawnik metylowy lub prostołańcuchowy podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 20 atomów węgla, lub podstawnik benzylowy, lub allilowy, lub cykloheksylowy.

2. Sposób wytwarzania soli propikoriazolu określonych zastrz. 1, znamienny tym, że propikonazol poddaje się reakcji z czynnikiem czwartorzędującym o wzorze ogólnym R-X, w którym R oznacza podstawnik metylowy lub prostołańcuchowy podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 20 atomów

PL 219 914 B1 węgla, lub podstawnik benzylowy lub allilowy, a X oznacza atom chloru lub bromu, lub jodu przy stosunku molowym propikonazolu do czynnika czwartorzędującego wynoszącym od 1:1 do 1:3 w rozpuszczalniku organicznym I, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 313K, w czasie co najmniej 20 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, a mieszaninę poreakcyjną przemywa się rozpuszczalnikiem organicznym II do momentu usunięcia nieprzereagowanych substratów, a następnie produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od 313 do 363K, korzystnie w 343K przez co najmniej 8 godzin.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym I jest acetonitryl, lub aceton, lub dimetyloformamid, lub tetrahydrofuran, lub metanol, lub etanol lub izopropanol, korzystnie acetonitryl.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym II jest octan etylu, lub heksan, lub heptan, korzystnie octan etylu.