PL228474B1 - Protonowe ciecze jonowe tebukonazolu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12)OPIS PATENTOWY ₍i₉₎PL ₍n)228474 (13) B1 (51) Int.CI.

(21) Numer zgłoszenia: 406949 C07D 249/08 (2006.01)

C07C 59/68 (2006.01) C07C 59/70 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 27.01.2014 ^{A01N 43/653} (2006.01)

A01P 3/00 (2006.01) A01P 13/00 (2006.01) (54) Protonowe ciecze jonowe tebukonazolu oraz sposób ich wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:

INSTYTUT OCHRONY ROŚLIN - PAŃSTWOWY INSTYTUT BADAWCZY, Poznań, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:

03.08.2015 BUP 16/15 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.04.2018 WUP 04/18 (72) Twórca(y) wynalazku:

JULIUSZ PERNAK, Poznań, PL BARTOSZ MARKIEWICZ, Poznań, PL TADEUSZ PRACZYK, Luboń, PL KATARZYNA MARCINKOWSKA, Mosina, PL ROMUALD GWIAZDOWSKI, Poznań, PL KRZYSZTOF KUBIAK, Poznań, PL (74) Pełnomocnik:

rzecz, pat. Barbara Urbańska-Łuczak 'St 'St oo

CM

CM

Q_

PL 228 474 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są protonowe ciecze jonowe tebukonazolu oraz sposób ich wytwarzania, mające zastosowanie jako skuteczne związki grzybobójcze oraz herbicydy.

Rozpoznanych jest wiele związków chemicznych o działaniu grzybobójczym. W handlu dostępnych preparatów o działaniu grzybobójczym jest duża liczba. Związki silnie niszczące grzyby są najczęściej toksyczne wobec organizmów stałocieplnych. Obecnie z użytku wycofywane są preparaty grzybobójcze, które zawierają związki toksyczne. Istnieje pilna konieczność opracowania nowych związków zwracając uwagę na ich toksyczność i ekotoksyczność. Modyfikacje tebukonazolu są więc uzasadnione i prowadzą do rozpoznania nowych związków o działaniu grzybobójczym.

Tebukonazol - (RS)-1-(4-chlorofenylo)-4,4-dimetylo-3-(1,2,4-triazol-1-ylmetylo)pentan-3-ol jest to krystaliczna substancja organiczna, która topi się w 375,5K. Od kilkunastu lat jest on z powodzeniem wykorzystywany w ochronie roślin przed grzybami takimi jak: Botrytis cinerea, Alternaria spp., Sclerotinia sclerotiorum, Leptosphaeria spp., Phoma lingam. Opracowuje się coraz to wydajniejsze metody syntezy tebukonazolu. Jedna z nich polega na zatopianiu w szklanej tubie 2-(4-chlorofenyloetylo)-2-t-butylooksiranu z 1,2,4-triazolem i ogrzewanie mieszaniny w 423K przez 20 godziny, co zostało przedstawione w wynalazku US 4911750A. Aby poprawić wnikanie oraz nadać nowe właściwości tebukonazolu miesza się go z czwartorzędowymi halogenkami amoniowymi, które zostały omówione w wynalazku WO 9718713A oraz z substancjami regulującymi wzrost roślin np. chlorkiem chlorocholiny przedstawione w wynalazku DE 30188661A.

Istotą wynalazku są protonowe ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, w których kationem jest sprotonowany tebukonazol, a A anionem organicznym o wzorze ogólnym 2-2-metylo-4-chlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionianowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H.

Sposób ich wytwarzania polega na tym, że tebukonazol o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji z kwasem organicznym o wzorze ogólnym 4-2-metylo-4-chlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H; przy stosunku molowym tebukonazolu do kwasu organicznego równym 1:0,8-1,5 w środowisku alkoholowym lub węglowodorów aromatycznych lub chlorowcopochodnych lub estrów lub ketonów lub aldehydów, korzystnie alkoholowym, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 298K, w czasie 1-48 h, korzystnie 8 h, po czym odparowuje się rozpuszczalnik a pozostałość przemywa się heksanem w celu usunięcia nadmiaru nieprzereagowanego kwasu, po czym pozostałość suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 303 do 343K, korzystnie 323K w czasie 4-12 godzin, korzystnie 10 godzin.

Korzystnym jest, gdy alkoholem jest metanol lub izopropanol.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-ekonomiczne:

- otrzymano nową grupę związków zaliczanych do protonowych soli triazolu,

- syntezowane protonowe sole zawierają anion organiczny pochodzący od fenoksykwasu,

- protonowe sole z anionem organicznym charakteryzują się niskimi temperaturami topnienia, są nowymi protonowymi cieczami jonowymi,

- syntezowane protonowe sole tebukonazolu rozpuszczalne są w alkoholach, słabo w chloroformie, częściowo w acetonie, toluenie, octanie etylu i są nierozpuszczalne w heksanie,

- otrzymane nowe formy tebukonazolu wykazują silne działania grzybobójcze,

- syntezowane formy tebukonazolu z anionem pochodzącym od fenoksykwasu niszczą grzyby i działają na chwasty. Są to skuteczne herbicydy i fungicydy.

Wynalazkiem są protonowe ciecze jonowe tebukonazolu o wzorze ogólnym 1, a sposób ich wytwarzania ilustrują poniższe przykłady:

P r z y k ł a d I

2-metylo-4-chlorofenoksyoctan tebukonazolu (tebukonazol-MCPA)

Do kolby o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 0,007 mola chlorowodorku tebukonazolu rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu oraz 0,008 mola soli sodowej 2-metylo-4-chlorofenoksyoctanu rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączono powstałą sól nieorganiczną i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę suszono przez 24 godziny pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 323K. Do osuszonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się

PL 228 474 B1 cm³ bezwodnego acetonu. Osad NaCI oddzielono przez filtrację, a z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Produkt suszono przez 24 godziny w temperaturze 313K pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2-metylo-4-chlorofenoksyoctan tebukonazolu z wydajnością 97%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ ppm = 0,93 (s, 9H); 1,62 (m, 2H); 1,77 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,72 ( s, 2H); 6,85 (d, J = 12,6 Hz, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,22 (m, 2H); 7,30 (s, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d6) δ ppm: 15,83; 25,45; 29,29; 36,07; 37,97; 53,49; 64,93; 75,41; 112,86; 126,28; 128,18; 130,04; 142,05; 145,34; 150,68; 154,81; 170,12.

Analiza elementarna CHN dla C25H31CI2N3O4 (M = 508,44): wartości obliczone: C = 59,06, H = 6,15, N = 8,26;

wartości zmierzone: C = 59,25; H = 6,41; N = 8,58.

P r z y k ł a d II

2-metylo-4-chlorofenoksypropionian tebukonazolu (tebukonazol-MCPP)

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 0,015 mola tebukonazolu rozpuszczonego w 10 cm³ metanolu. Następnie przy ciągłym mieszaniu dodawano 0,016 mola kwasu 2-etylo-4-chlorofenoksypropionowego rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu. Reakcję prowadzono przez 14 godzin w temperaturze 300K. Z mieszaniny reakcyjnej odparowano metanol na wyparce rotacyjnej, a następnie dodano 15 cm³ heksanu w celu usunięcia pozostałości nieprzereagowanego fenoksykwasu. Produkt suszono przez 24 godziny w temperaturze 313K pod obniżonym ciśnieniem.

Otrzymano 2-metylo-4-chlorofenoksypropionian tebukonazolu z wydajnością 99%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm = 0,92 (s, 9H); 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 1,92 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,30 (s, 2H); 2,52 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 13,09 (m, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d6) δ ppm: 15,83; 18,33; 25,45; 29,28; 36,06; 37,96; 53,49; 72,05; 75,40; 113,38; 126,27; 128,17; 130,03; 142,04; 145,33; 150,67; 154,56; 172,96.

Analiza elementarna CHN dla C26H33CI2N3O4 (M = 522,46): wartości obliczone: C = 59,77, H = 6,37, N = 8,04;

wartości zmierzone: C = 59,88; H = 6,19; N = 8,22.

P r z y k ł a d III

2,4-dichlorofenoksyoctan tebukonazolu (tebukonazol 2,4-D)

W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne rozpuszczono 0,006 mola tebukonazolu w izopropanolu, po czym przy ciągłym mieszaniu dodawano 0,006 mola kwasu 2,4-dichlorofenoksyoctowego rozpuszczonego w 25 cm³ izopropanolu. Reakcję prowadzono przez 2 godziny w temperaturze 303K. Po zakończeniu procesu odparowano rozpuszczalnik i suszono produkt w temperaturze 323K przez 48 godziny pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,4-dichlorofenoksyoctan tebukonazolu z wydajnością 99%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm = 0,93 (s, 9H); 1,62 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 2,55 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,85 (s, 1H); 4,97 (s, 1H); 7,11 (t, J = 10,2 Hz, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,57 (s, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 13,17 (m, 1H).

¹³C NMR ( DMSO-d6) δ ppm: 25,45; 29,27; 36,05; 37,96; 53,49; 65,22; 75,40; 114,89; 127,89; 128,16; 130,02; 142,03; 145,33; 150,66; 152,38; 169,55.

Analiza elementarna CHN dla C24H28CI3N3O4 (M = 528,86): wartości obliczone: C = 54,51, H = 5,34, N = 7,95;

wartości zmierzone: C = 54,32; H = 5,12; N = 7,73.

Przykłady zastosowania:

P r z y k ł a d 1

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec grzybów patogenicznych

Otrzymane protonowe ciecze jonowe tebukonazolu testowano wobec gatunków grzybów: Fusarium culmorum ATCC 44417 i Microdochium Nivale (z kolekcji IOR-PIB).

PL 228 474 Β1

Nowe formy triazoli rozpuszczano w 4 cm³ czystego metanolu, a następnie dodawano do sterylnego podłoża/pożywki (PDA - Potato Dextrose Agar, Difco™), podgrzanego do 323K. Stężenie triazoli w podłożu ustalono na 10, 100 i 1000 ppm. Płynne podłoże z związkami wylano na płytki Petriego (0 50 mm). Krążki badanego grzyba o średnicy 4 mm wykładano na środek płytki. Na płytkach kontrolnych, grzyby rosły na pożywce z dodatkiem wody i na pożywce z dodatkiem czystego metanolu. Badane preparaty porównywano do fungicydu Tebu 250 EW zawierającego tebukonazol jako substancję aktywną. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej, aż grzybnia w kontroli osiągnęła brzeg płytki. Następnie mierzono średnicę grzybni odejmując od pomiaru początkową średnicę krążka z grzybem (4 mm). Dla każdego obiektu wykonano 4 powtórzenia. Rezultaty poddano analizie Student-Newman-Keuls wyznaczając istotną różnicę pomiędzy kontrolą, a próbami z dodatkiem preparatów. Hamowanie wzrostu grzybni Fusarium culmorum i Microdochium Nivale przedstawia tabela 1.

Tabela 1

Hamowanie wzrostu grzybni

	Badane środki	Dawka/ha	Komosa biała	Samosiewy rzepaku
1	kontrola		0	0
2	kontrola {woda+izoprop.)		0	0
3	tebbkonazol-MCPA	411,5 g	100	98
4	tebukonazol-MCPP	422,94g	99	92
5	tebukonazol 2,4-D	424,16 g	100	100
6	Chwastox Extra (MCPA)	0,54 L	89	81
7	Mekoprop 6OOSL(MCP-P)	0,288 L	88	77
S	Esteron 600 EC (2,4-D)	0,29 L	100	99
9	Aminopielik D 450 SL (2,4-D 4- dikamba)	0,387 L	82	67

Wartości średnie mające za sobą tę samą literę istotnie się nie różnią (P=0,05, Student-Newman-Keuls)

Przykład 2

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec chwastów

Doświadczenia założono metodą bloków losowanych, w 4 powtórzeniach, w uprawie jęczmienia jarego. Miejscem prowadzenia badań była Polowa Stacja Doświadczalna w Winnej Górze. Doświadczenie założono na poletkach o powierzchni 16,5 m² (11 m dł. i 1,5 m szer.) Skuteczność zwalczania chwastów oceniano wizualnie, porównując stan zachwaszczenia poszczególnymi gatunkami chwastów na każdym poletku traktowanym badanym środkiem z odpowiednim poletkiem kontrolnym. Skuteczność zwalczania chwastów przedstawiono w skali procentowej, gdzie 100% oznacza całkowite zniszczenie, 0% oznacza brak działania herbicydu. Na kontroli określono liczbę roślin poszczególnych gatunków chwastów występujących na powierzchni 1 m².

Skuteczność zniszczenia chwastów w jęczmieniu jarym zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Skuteczność zniszczenia chwastów w procentach

Nazwa obiektu	Wzrost F. culmorum [cm]	Wzrost M. oivoJe [cm]
10 ppm	100 ppm	1000 ppm	10 ppm	100 ppm	1000 ppm
kontrola	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a
kontrola + metanol	3,6 b	3,6 b	3,5 b	3,6 b	3,6 b	3,6 b
tebukcrnazol-MCPA	0,0 c	0,0 c	0,0 c	0,0 e	0,0 c	0,0 c
tebukonazol-MCPP	0,0 c	0,0 c 0,0 c	0,0 c	0,2 d 0,0 c	0,0 c
tebukonazol 2,4-D	0,0 c	0,0 c	0,0 e 0,0 c	0,0 c
Tebu 250 EW	0,0 c	0,0 c	0,0 c	0,4 c	0,0 c	0,0 c
NIR (P=0,05)	0,21	0,21	0,21	0,04	0,21	0,21

PL 228 474 Β1

Przykład 3

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec roślin w warunkach szklarniowych

Badania wykonano w warunkach szklarniowych. Roślinami testowymi były gorczyca biała (Sinapis album L.) oraz komosa biała (Chenopodium album L).

Nasiona wysiewano do doniczek napełnionych glebą na równą głębokość 1 cm i umieszczono w szklarni w celu zapewnienia optymalnych warunków dla wzrostu roślin. Po wytworzeniu liścieni dokonano przerywki, pozostawiając po 4 rośliny w każdej doniczce. Po wytworzeniu czwartego liścia rośliny opryskiwano cieczą zawierającą badane związki za pomocą opryskiwacza wyposażonego w rozpylacz Tee Jet 1102, przemieszczający się nad roślinami ze stałą prędkością 3,1 m/s. Odległość rozpylacza od wierzchołków roślin wynosiła 40 cm, ciśnienie cieczy w rozpylaczu wynosiło 0,2 MPa, a wydatek cieczy w przeliczeniu na 1 ha wynosił 200 litrów.

Badane związki rozpuszczono w roztworze woda + etanol (1:1) w ilości odpowiadającej 170 g MCPA , 2,4-D lub MCPP na 1 ha. Jako środki porównawcze zastosowano zarejestrowane w Polsce herbicydy zawierające MCPA (Chwastox Extra 300 SL) lub 2,4-D (Aminopielik Standard 600 SL).

Po wykonaniu zabiegu opryskiwania doniczki z roślinami ponownie umieszczono w szklarni, w temperaturze 293K (± 2K) i wilgotności powietrza 60%. Czas oświetlania wynosił 16 godz. na dobę.

Po upływie 2 tygodni rośliny ścięto tuż nad glebą i określono ich masę z dokładnością do 0,01 g, oddzielnie dla każdej doniczki. Badanie wykonano w 4 powtórzeniach w układzie całkowicie zrandomizowanym. Na podstawie uzyskanych pomiarów obliczono redukcję świeżej masy roślin w porównaniu do kontroli (rośliny nieopryskiwane badanymi związkami). Uzyskane wyniki przedstawiono jako skuteczność działania środka w procentach (tabela 3).

Tabela 3

Skuteczność działania protonowych herbicydowych cieczy jonowych tebukonazolu

Nazwa środka	Skuteczność działania w %
Gorczyca biała	Komosa biała
tebukonozol-MCPA	45	17
ebukonazol-MCPP	19	21
tebu konazol-2,4 D	19	10
Chwastox Extra 300 SL	25	16
Aminopielik Standard 600 SL	40	0

Nowe związki wykazały skuteczniejsze działanie na chwasty w porównaniu do odpowiednich herbicydów aktualnie dostępnych na rynku.

Claims (3)

1. Protonowe ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, w których kationem jest sprotonowany tebukonazol, a A anionem organicznym o wzorze ogólnym 2-2-metylo-4-chlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionianowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H.

2. Sposób wytwarzania protonowych cieczy jonowych tebukonazolu określonych zastrzeżeniem 1, znamienny tym, że tebukonazol o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji z kwasem organicznym o wzorze ogólnym 4-2-metyfo-4-chlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H; przy stosunku molowym tebukonazolu do kwasu organicznego równym 1:0,8-1,5 w środowisku alkoholowym lub węglowodorów aromatycznych lub chlorowcopochodnych lub estrów lub ketonów lub aldehydów, korzystnie alkoholowym, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 298K,

PL 228 474 B1 w czasie 1-48 h, korzystnie 8 h, po czym odparowuje się rozpuszczalnik a pozostałość przemywa się heksanem w celu usunięcia nadmiaru nieprzereagowanego kwasu, po czym pozostałość suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 303 do 343K, korzystnie 323K w czasie 4-12 godzin, korzystnie 10 godzin.

3. Sposób wytwarzania protonowych soli tebukonazolu według zastrz. 2, znamienny tym, że alkoholem jest metanol lub izopropanol.