PL215237B1 - Sposób konserwacji srodka czynnego, ciecz o wysokiej lepkosci, immunogenna kompozycja lub szczepionka, oraz sposób wytwarzania szczepionki - Google Patents
Sposób konserwacji srodka czynnego, ciecz o wysokiej lepkosci, immunogenna kompozycja lub szczepionka, oraz sposób wytwarzania szczepionkiInfo
- Publication number
- PL215237B1 PL215237B1 PL377170A PL37717003A PL215237B1 PL 215237 B1 PL215237 B1 PL 215237B1 PL 377170 A PL377170 A PL 377170A PL 37717003 A PL37717003 A PL 37717003A PL 215237 B1 PL215237 B1 PL 215237B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active agent
- high viscosity
- polysaccharide
- sample
- oligosaccharide
- Prior art date
Links
- 238000001035 drying Methods 0.000 title abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 136
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 91
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 77
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 77
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 74
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 41
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 33
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 32
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 32
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 32
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 30
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 24
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- -1 palatinite Chemical compound 0.000 claims description 19
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 17
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 16
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000007496 glass forming Methods 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 8
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 8
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 8
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 8
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 8
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 claims description 8
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 7
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 7
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 7
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 claims description 6
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 6
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 6
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 5
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 claims description 5
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000005871 repellent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract description 8
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 67
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 19
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 16
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 16
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 8
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 7
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 7
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 7
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 6
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000002683 reaction inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 2
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 2
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002621 immunoprecipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKBVZANMOCBLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-4,5,8-trione Chemical class O=C1C=CC(=O)C2=C1N=CC=C2O BVKBVZANMOCBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 4β-mannobiose Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000874355 Escherichia coli (strain K12) Outer membrane protein assembly factor BamA Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000873843 Homo sapiens Sorting and assembly machinery component 50 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000709704 Human poliovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000709727 Human poliovirus 3 Species 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Chemical class 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001530952 Mellesis Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N N-arachidonoyl vanillylamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 101100388690 Plasmodium falciparum (isolate K1 / Thailand) MEF-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710110023 Putative adhesin Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 102100035853 Sorting and assembly machinery component 50 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- JWPRTLPEVKPSEG-UHFFFAOYSA-N [6'-acetyloxy-6-[3-[3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]propylcarbamoyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl] acetate Chemical compound C1=C(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=O)C2=CC=CC=C2N1CCCNC(=O)C(C=C12)=CC=C2C(=O)OC21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 JWPRTLPEVKPSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 101150059761 ctrA gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 101150054232 pyrG gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005475 siliconizing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/04—Preserving or maintaining viable microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu konserwacji środka czynnego, cieczy o wysokiej lepkości, immunogennej kompozycji lub szczepionki, oraz sposobu wytwarzania szczepionki.
Istnieje zapotrzebowanie na wydłużenie trwałości i w ten sposób okresu trwałości nietrwałych próbek, w szczególności próbek biologicznych. Tradycyjnie realizuje się to z użyciem sposobu suszenia sublimacyjnego, w którym sporządza się roztwór substancji i próbkę zamraża się. Podczas pierwotnej fazy suszenia większość wody usuwa się przez sublimację z lodu w warunkach obniżonego ciśnienia i tworzy się porowaty „susz. Zazwyczaj następnie odbywa się wtórna faza suszenia, w której zmienia się temperaturę i ciśnienie, a wodę odparowuje się ze stałego „suszu. Powstała liofilizowana próbka ma ulepszoną trwałość w porównaniu z preparatem ciekłym. Jednak sposób suszenia sublimacyjnego trwa długo, jest drogi i może stanowić etap ograniczający szybkość procesu produkcji.
Suszenie sublimacyjne może również prowadzić do utraty aktywności lub antygenowości pewnych środków aktywnych. Dla pewnych biologicznych materiałów, takich jak żywe wirusy może zachodzić znacząca utrata aktywności w trakcie suszenia sublimacyjnego (Pikal (1994) ACS Symposium 567; 120-133). Wiele suszonych sublimacyjnie substancji jest w dalszym ciągu nietrwałych w temperaturze otoczenia (Carpenter i inni (1994) ACS Symposium 567; 134-147).
Uszkodzeniom wywoływanym przez proces zamrażania można do pewnego stopnia zapobiec stosując środki stabilizujące, takie jak poliole. Poczyniono dalsze ulepszenia sposobu liofilizacji przez uniknięcie zamrażania próbki w trakcie realizacji sposobu i usuwanie wody przez gotowanie (WO 96/40077; US 6306345). Ten sposób polega na tym, że wytwarza się mieszaninę materiału tworzącego szklistą matrycę w odpowiednim rozpuszczalniku wraz z konserwowaną próbką, z mieszaniny odparowuje się rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się syrop, wystawia się syrop na działanie ciśnienia i temperatury wystarczające do zagotowania syropu i usunięcie resztek rozpuszczalnika. Sposoby podobne do opisanego można nazywać technikami suszenia spieniającego. Przy stosowaniu takich technik konserwowaną próbkę wystawia się na stres związany z tworzeniem i niszczeniem pęcherzyków w stadium „wrzenia. Szczególnie podczas konserwowania nietrwałych substancji może to prowadzić do utraty aktywności.
Podobny sposób opisano w US 5766520, przy czym sposób ten polega na tym, że częściowo usuwa się wodę z lepkiego płynu a następnie syrop poddaje się działaniu próżni dla „zagotowania” go a następnie suszy się go w temperaturze zasadniczo niższej od 100°C. Sposób ten w dalszym ciągu obciążony jest pewnymi problemami zwyczajnego suszenia sublimacyjnego. Gdy sposób realizuje się w dużych suszarkach sublimacyjnych, próbki suszą się z różną szybkością w zależności od ich położenia na półce, w efekcie czego różne próbki tracą różną część aktywności w trakcie procesu suszenia. Prowadzi to do braku jednorodności w obrębie jednej partii.
Trehaloza stanowi poliol, który jest korzystny ze względu na właściwości stabilizujące. Trehaloza jest naturalnie występującym, obojętnym, nieredukującym i nietoksycznym, tworzącym szkło disacharydem, który, jak początkowo stwierdzono, jest związany z zapobieganiem uszkodzeniu związanym z wysuszeniem niektórych roślin i zwierząt. Trehaloza jest użyteczna w zapobieganiu denaturacji szeregu substancji obejmujących białka, wirusy i pokarmy w trakcie desykacji a następnie częściowo podczas przechowywania, ponieważ ma względnie wysoką temperaturę zeszklenia (ok. 120°C w stanie bezwodnym) (US 4891319; US 5149653; US 5026566). Trehaloza stabilizuje także enzymy (Argall i Smith (1993) Biochem. Mol. Biol. Int. 30; 491). Stwierdzono także, że trehaloza i szereg stabilizujących polioli jest użytecznych pod względem ulepszenia konserwacji suszonych sublimacyjnie próbek, szczególnie w przypadkach, gdy próbka jest podatna na utratę aktywności w trakcie procesu suszenia sublimacyjnego. Inne cukry użyteczne w technikach liofilizacji obejmują sacharozę i laktozę.
Wynalazek dotyczy sposobu konserwacji środka czynnego, w którym w następujących etapach:
a) wytwarza się konserwowaną próbkę przez rozpuszczenie/przeprowadzanie w stan zawiesiny środka czynnego w roztworze środka stabilizującego;
b) poddaje się konserwowaną próbkę działaniu ciśnienia w zakresie 1-3 kPa i temperatury w zakresie 5-37°C, w wyniku czego z konserwowanej próbki usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie, bez zamrażania i powstawania pęcherzyków tworzących pianę, z utworzeniem lepkiej cieczy, przy czym środek stabilizujący stanowi poliol tworzący produkt szklisty, wybrany z grupy obejmującej glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, sorbitol, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran, a środek czynny zawiera IPV (inaktywowany wirus polio).
PL 215 237 B1
Korzystny jest sposób, w którym w dodatkowym etapie:
c) następnie poddaje się konserwowaną próbkę działaniu ciśnienia w zakresie 1-3 kPa i temperatury w zakresie 5-37°C, tak że lepka ciecz wysycha z wytworzeniem cieczy o wysokiej lepkości.
Korzystny jest sposób, w którym ciśnienie w etapie b) obniża się do wartości w zakresie 1-2 kPa.
Korzystny jest sposób, w którym temperatura na zewnątrz konserwowanej próbki jest wyższa w etapie c) niż w etapie b).
Korzystny jest sposób, w którym temperaturę na zewnątrz konserwowanej próbki w etapie c) podwyższa się do wartości powyżej 20°C.
Korzystny jest sposób, w którym ciśnienie w etapie c) obniża się w porównaniu do ciśnienia panującego w etapie b).
Korzystny jest sposób, w którym ciśnienie w etapie c) obniża się do wartości co najwyżej 0,1 kPa.
Korzystny jest sposób, w którym etap b) realizuje się w czasie krótszym niż 4 godziny.
Korzystny jest sposób, w którym etapy b) i c) realizuje się w czasie krótszym niż 12 godzin.
Korzystny jest sposób, w którym środkiem stabilizującym jest sacharoza.
Korzystny jest sposób, w którym stężenie środka stabilizującego jest niższe niż 15%.
Korzystny jest sposób, w którym konserwowana próbka zawiera czerwień fenolową.
Korzystny jest sposób, w którym konserwowaną próbkę suszy się w pojemniku z wewnętrzną powierzchnią odpychającą rozpuszczalnik.
Korzystny jest sposób, w którym środek czynny zawiera cząsteczkę wybraną z grupy obejmującej białko, peptyd, aminokwas, polinukleotyd, oligonukleotyd, polisacharyd, oligosacharyd, koniugat polisacharyd-białko i koniugat oligosacharyd-białko.
Korzystny jest sposób, w którym środek czynny zawiera układ biologiczny wybrany z grupy obejmującej komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, wirusy, składniki wirusa i cząstki wirusopodobne.
Korzystny jest sposób, w którym środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Hib (Haemophilus influenzae typu b).
Korzystny jest sposób, w którym środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Neisseria meningitidis C.
Wynalazek dotyczy także cieczy o wysokiej lepkości, którą można otrzymać sposobem zdefiniowanym powyżej, przy czym ta ciecz zawiera środek czynny, przy czym zachowana jest antygenowość lub aktywność środka czynnego, przy czym zawiera poliol tworzący produkt szklisty, wybrany z grupy obejmującej glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, sorbitol, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran, a środek czynny zawiera IPV (inaktywowany wirus polio).
Korzystna jest ciecz, w której poliol tworzący produkt szklisty stanowi sacharoza.
Korzystna jest ciecz, w której środek czynny zawiera cząsteczkę wybraną z grupy obejmującej białko, peptyd, aminokwas, polinukleotyd, oligonukleotyd, polisacharyd, oligosacharyd, koniugat polisacharyd-białko, koniugat oligosacharyd-białko.
Korzystna jest ciecz, w której środek czynny zawiera układ biologiczny wybrany z grupy obejmującej komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, wirusy, składniki wirusa lub cząstki wirusopodobne.
Korzystna jest ciecz, w której środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd bakteryjny, korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
Korzystna jest ciecz, w której środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Hib (Haemophilus influenzae typu b), korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
Korzystna jest ciecz, w której środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Neisseria meningitidis serotypu C, korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
Korzystna jest ciecz, w której przetrzymuje się ją w pojemniku z wewnętrzną powierzchnią odpychającą rozpuszczalnik.
Wynalazek dotyczy również immunogennej kompozycji lub szczepionki, która zawiera ciecz o wysokiej lepkości zdefiniowaną powyżej i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania szczepionki, który obejmuje etap, w którym roztwarza się ciecz o wysokiej lepkości zdefiniowaną powyżej w wodnym roztworze.
Korzystny jest sposób, w którym wodny roztwór zawiera antygen błonicy, antygen tężca i antygeny krztuśca (bezkomórkowe lub z pełnych komórek).
PL 215 237 B1
Korzystny jest sposób, w którym szczepionka DTP jest częściowo adiuwantowana wodorotlenkiem glinu.
Proces jest bardzo łagodny i nie wystawia czynnego środka na zamrażanie ani wrzenie i dlatego posiada przewagę nad znanymi technikami suszenia sublimacyjnego i suszenia spieniającego, które mogą poddawać próbkę jednemu lub obu powyższym stresom. Gdy konserwowany jest nietrwały czynny środek, zastosowanie sposobu według wynalazku prowadzi do większego zachowania aktywności i/lub antygenowości. Można je zmierzyć roztwarzając suszony czynny środek w rozpuszczalniku, korzystnie wodzie lub roztworze wodnym, i mierząc aktywność lub antygenowość zwykłym testem (na przykład testem ELISA) i porównując te wyniki z uzyskanymi dla niesuszonej próbki lub próbek suszonych technikami suszenia sublimacyjnego lub suszenia spieniającego, a następnie roztwarzanych.
Szczególnie korzystne jest suszenie IPV (inaktywowanego wirusa polio, immunogenu w szczepionce przeciw polio podawanej drogą iniekcji) sposobem według wynalazku. IPV jest znaną szczepionką w postaci ciekłego preparatu (WO 99/48525). Przy próbie zastosowania stałego preparatu IPV w szczepionce pojawiły się problemy, gdyż zwykłe procedury suszenia sublimacyjnego prowadzą do utraty antygenowości IPV. Sposób według wynalazku prowadzi do znacznie większego zachowania antygenów wirusa polio, częściowo dzięki skróceniu czasu wymaganego przez sposób według wynalazku.
Sposób według wynalazku posiada przewagę w porównaniu ze zwykłym suszeniem sublimacyjnym, gdyż cykl produkcji jest krótszy i wymaga mniejszego chłodzenia, co czyni go bardziej wydajnym energetycznie. Ponieważ proces suszenia jest często etapem ograniczającym szybkość procesu, zastosowanie sposobu według wynalazku prowadzi do znacznie większej wydajności produkcji przy mniejszych kosztach.
Sposób według wynalazku stosuje się do konserwacji czynnego środka i obejmuje on etapy:
- wytwarzania konserwowanej próbki drogą przeprowadzania w stan zawiesiny lub rozpuszczania czynnego środka w roztworze środka stabilizującego;
- poddawania konserwowanej próbki takim warunkom temperatury i ciśnienia, że z konserwowanej próbki usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie, bez zamrażania i powstawania pęcherzyków z utworzeniem piany, tworząc lepką ciecz;
i ewentualnie:
- usuwania rozpuszczalnika do momentu, gdy konserwowana próbka wyschnie, tworząc ciecz o wysokiej lepkości.
Sposób konserwowania czynnego środka wytwarza postać czynnego środka, która może przetrzymać długie przechowywanie, w trakcie którego zachowuje się aktywność i/lub antygenowość i/lub immunogenność czynnego środka. Korzystnie czynny środek zachowuje co najmniej 40, 50, 60, 70, korzystnie 80, 90, 95% oryginalnej aktywności, antygenowości i/lub immunogenności w okresie wynoszącym co najmniej 3, 6, 9, 12, 24 miesiące przechowywania w temperaturze 4°C. Antygenowość i immunogenność można mierzyć zwykłymi testami opisanymi niżej.
Sposób jest szczególnie użyteczny do wydłużenia okresu trwałości niestabilnych produktów, które przechowywane w roztworze lub eksponowane na zamrażanie lub powstawanie pęcherzyków z utworzeniem piany szybko tracą aktywność.
Niestabilny produkt jest podatny na utratę aktywności i/lub utratę antygenowości i/lub utratę immunogenności po przechowywaniu w roztworze i/lub zamrażaniu i/lub poddaniu działaniu stresów, takich jak towarzyszące powstawaniu pęcherzyków w trakcie tworzenia piany.
Szczególnie użyteczny jest w przypadkach, gdy zaletą jest zastosowanie niższych stężeń (np. 3% - 15% wag./obj.) poliolu tworzącego produkt szklisty i korzystne jest zastosowanie krótszego procesu suszenia (krótszego od 4, 6, 8, 10 lub 12 godzin).
Lepką ciecz definiuje się jako produkt pierwotnej fazy usuwania rozpuszczalnika, po zakończeniu której z próbki usunięta została większość rozpuszczalnika. Ten punkt można ustalić, ponieważ szybkość parowania spada, tak że temperatura próbki wraca do temperatury otoczenia, gdyż znika endotermiczny efekt parowania.
Ciecz o wysokiej lepkości wytwarza się w efekcie wystawienia lepkiej cieczy, powstałej po zakończeniu pierwotnej fazy suszenia, na obniżone ciśnienie przed dodatkowy czas po zakończeniu pierwotnej fazy suszenia. Ciecz o wysokiej lepkości ma zawartość rozpuszczalnika co najwyżej 15, 12, 10, 8, 5, 4, 3, 2 lub 1% (wag./wag.), korzystnie określoną w kulometrycznym wilgotnościomierzu Karla Fischera (Eur. J. Pharm. Biopharm. (2000) 50; 277-284). Korzystne zakresy zawartości rozpuszczalniPL 215 237 B1 ka wynoszą 1-3%, 3-5%, 5-10% lub 10-15% (wag./wag.). Ciecz o wysokiej lepkości ma wystarczająco niską zawartość rozpuszczalnika, tak że czynny środek jest zakonserwowany w trwałym stanie przez co najmniej 3, 6, 9, 12 lub 24 miesiące w temperaturze 4°C, umożliwiając czynnemu środkowi zachowanie co najmniej 40, 50, 60, korzystnie 70, 80, 90 lub 95% aktywności i/lub antygenowości i/lub immunogenności w tym okresie. Korzystnie ciecz o wysokiej lepkości ma wygląd ciała stałego, ale stanowi gumę lub szkło, korzystnie szkło, i ma zdolność bardzo wolnego płynięcia w okresie 2, 4 lub 6 dni, korzystniej 1,2,3 lub 4 tygodni, korzystniej 2, 4, 6, 8, 10 lub 12 miesięcy. Bardzo wolne płynięcie można mierzyć przez odwrócenie zbiornika zawierającego ciecz o wysokiej lepkości i pozostawienie w temperaturze pokojowej do zaobserwowania płynięcia cieczy o bardzo wysokiej lepkości. W korzystnej postaci będzie wydawało się, że ciecz o wysokiej lepkości nie płynie po 2, 4 lub 6 dniach, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 tygodniach, korzystniej 2, 4, 6, 8, 10 lub 12 miesiącach w odwróconym położeniu. Korzystnie ciecz o wysokiej lepkości jest klarowna, przezroczysta.
Wytwarzanie konserwowanej próbki
Do zastosowania w pierwszym etapie wynalazku odpowiedni jest każdy środek stabilizujący. Odpowiednie substancje obejmują, lecz nie wyłącznie, wszystkie poliole, także poliole będące węglowodanami i nie będące węglowodanami. Korzystnie stabilizujący poliol umożliwia przechowywanie środka czynnego bez zasadniczej utraty aktywności drogą denaturacji, agregacji ani w inny sposób. Szczególnie odpowiednie substancje obejmują cukry, alkohole cukrów i pochodne węglowodanów. Korzystnie poliol tworzący produkt szklisty stanowi węglowodan lub jego pochodne, obejmujące glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran, najkorzystniej trehalozę, sacharozę, sorbitol, rafinozę, mannit, laktozę, laktitol i palatynit, najkorzystniej sacharozę, sorbitol, laktozę i trehalozę.
Bakteryjne polisacharydy są szczególnie korzystne do zastosowania jako środek stabilizujący w immunogennej kompozycji, gdyż mogą odgrywać podwójną rolę środka stabilizującego i immunogenu.
Węglowodany obejmują, lecz nie wyłącznie, monosacharydy, disacharydy, trisacharydy, oligosacharydy i ich odpowiednie alkohole cukrowe, związki polihydroksylowe takie jak pochodne węglowodanów i chemicznie modyfikowane węglowodany, skrobia hydroksyetylowa i kopolimery cukrów. Odpowiednie do użycia są zarówno naturalne, jak i syntetyczne węglowodany. Syntetyczne węglowodany obejmują, lecz nie wyłącznie, węglowodany mające wiązanie glikozydowe zastąpione wiązaniem tiolowym lub węglowym. Mogą być użyte zarówno postacie D, jak i L węglowodanów. Węglowodan może być nieredukujący lub redukujący. Gdy stosuje się węglowodan redukujący, korzystne jest dodanie inhibitorów reakcji Maillarda.
Redukujące węglowodany odpowiednie do zastosowania według wynalazku są znane i obejmują, lecz nie wyłącznie, glukozę, maltozę, laktozę, fruktozę, galaktozę, mannozę, maltulozę i laktulozę. Nieredukujące węglowodany obejmują, lecz nie wyłącznie, nieredukujące glikozydy pochodzące od związków polihydroksylowych wybranych spośród alkoholi cukrowych i innych prostołańcuchowych polioli. Inne użyteczne węglowodany obejmują rafinozę, stachiozę, melezytozę, dekstran, sacharozę, cellibiozę, mannobiozę i alkohole cukrowe. Glikozydami pochodzącymi od alkoholi cukrowych są korzystnie monoglikozydy, w szczególności związki otrzymane przez redukcję disacharydów takich jak laktoza, maltoza, laktuloza i maltuloza.
Szczególnie korzystnymi węglowodanami są trehaloza, sacharoza, sorbitol, maltitol, laktitol, palatynit i glukopiranozylo-1—>6-mannit.
Aminokwasy mogą pełnić funkcję środków stabilizujących i można stosować osobno a korzystnie w połączeniu z poliolem. Korzystne aminokwasy obejmują glicynę, alaninę, argininę, lizynę i glutaminę, jakkolwiek funkcję środka stabilizującego może pełnić każdy aminokwas lub połączenie aminokwasów, peptydu, hydrolizowanego białka lub białka takiego jak albumina surowicy.
Stężenie środka stabilizującego stosowanego w procesie według wynalazku może wynosić 1%-50% wag./obj., korzystnie 1-5%, 5-10%, 5-10%, 15-20%, 20-25% lub 25-50%, najkorzystniej co najwyżej 15% lub 10% (wag./obj.). Wymagane ilości środka stabilizującego są proporcjonalne do ilości soli. Dlatego chociaż korzystne są stężenia środka stabilizującego 2%-10%, do suszenia próbek z dużą zawartością soli (powyżej 100 mM, 200 mM, 300 mM, 400 mM lub 500 mM) mogą być wymagane wyższe stężenia: 10%-25%.
Korzystnie konserwowana próbka będzie zawierać składnik mogący hamować tworzenie kryształów w cieczy o wysokiej lepkości według wynalazku. Sole i inne cząsteczki obejmujące aminokwasy i czerwień fenolową hamują tworzenie kryształów.
PL 215 237 B1
Pojemnik stosowane w niniejszym wynalazku
Różne mieszaniny i pojemniki o różnych kształtach i wielkości mogą być przetwarzane jednocześnie. Idealnie wielkość stosowanego pojemnika jest wystarczająca do pomieszczenia wyjściowej mieszaniny i pomieszczenia objętości utworzonego z niej ciała stałego. Typowo jest to determinowane przez masę substancji tworzącej szkło, pole powierzchni pojemnika i warunki tworzenia szkła. Masa substancji tworzącej szkło musi być wystarczająca do dostarczenia lepkiego syropu, co przekłada się praktycznie na minimalną masę na jednostkę pola powierzchni pojemnika. Ten stosunek jest różny dla różnych mieszanin i stosowanych pojemników, ale fachowiec z łatwością określi go empirycznie wykonując procedurę podaną w opisie. Można stosować dowolne takie fiolki, obejmujące formowane fiolki Wheaton i fiolki będące odciętymi rurkami.
W sposobach według wynalazku korzystnie stosuje się pojemniki odpychające rozpuszczalnik, korzystnie posiadające wewnętrzną powierzchnię hydrofobową. Osiąga się to przez powlekanie wewnętrznej powierzchni kompozycją hydrofobową, na przykład przez silikonizację. Silikonizację uzyskuje się sposobami, które są dobrze znane fachowcom. W jednym sposobie pojemnik silikonizuje się przez zraszanie wnętrza pojemnika emulsją silikonu, a następnie włożenie do pieca i poddanie działaniu wysokiej temperatury, typowo 350°C. Alternatywnie hydrofobową powierzchnię wewnętrzną uzyskuje się przez wykonanie pojemnika z kompozycji hydrofobowej.
Hydrofobowa powierzchnia wewnętrzna pojemnika sprawia, że suszony produkt procesu jest łatwiejszy do roztwarzania, gdyż na bocznych ściankach pojemnika zbiera się mniej wody.
Chociaż w wynalazku można stosować pojedyncze postacie, może występować więcej niż jedna substancja tworząca szklistą matrycę, więcej niż jeden dodatek i więcej niż jedna substancja. Fachowiec z łatwością określi skuteczne ilości tych składników.
Roztwór
Rozpuszczalnik, w którym mieszany jest środek stabilizujący z czynnym środkiem, może być wodny, organiczny lub stanowić mieszaninę obydwu. Można stosować wystarczający wodny rozpuszczalnik dla rozpuszczenia substancji tworzącej szklistą matrycę i wystarczający organiczny rozpuszczalnik dla rozpuszczenia hydrofobowej substancji, umożliwiając tworzenie szkła zawierającego substancję(e) hydrofobową(e).
Wybór rozpuszczalnika będzie uzależniony od charakteru substancji wybranej do tworzenia szklistej matrycy oraz charakteru dodawanych wszelkich dodatków i/lub substancji. Rozpuszczalnik powinien mieć taki charakter i objętość by wywołać wystarczające rozpuszczenie substancji tworzącej szklistą matrycę, jak również dowolnego dodatku i/lub substancji. Jeżeli substancja jest hydrofilowa, ciecz będzie korzystnie wodna, aby uniknąć potencjalnej utraty aktywności spowodowanej szkodliwym oddziaływaniem z rozpuszczalnikiem. Korzystnie wodny rozpuszczalnik obejmuje dowolny znany odpowiedni wodny rozpuszczalnik, obejmujący, lecz nie wyłącznie, wodę i roztwory biologicznych buforów. Korzystnie wodny rozpuszczalnik występuje w ilości 5-98% obj., korzystniej 80-98% obj., najkorzystniej 85-98% obj.
Objętość rozpuszczalnika może być różna i będzie zależała od substancji tworzącej szklistą matrycę i dodawanej substancji oraz wszystkich dodatków. Minimalną wymaganą objętością jest ilość niezbędna do rozpuszczenia różnych składników. Można jednak stosować także jednorodnie dyspergowane zawiesiny substancji. Fachowcy z łatwością określą odpowiednie ilości składników w konkretnych postaciach w świetle przykładów dostarczonych w opisie.
W konserwowanej próbce można umieszczać różne dodatki. Korzystnym dodatkiem jest inhibitor reakcji Maillarda. Korzystnie jeżeli substancja i/lub materiał tworzący szklistą matrycę zawiera grupy karbonylowe i aminowe, iminowe lub guanidynowe, kompozycje dodatkowo zawierają co najmniej jeden fizjologicznie dopuszczalny inhibitor reakcji Maillarda w ilości skutecznej zasadniczo do zapobiegnięcia kondensacji grup aminowych i reaktywnych grup karbonylowych w kompozycji. Inhibitor reakcji Maillarda może stanowić dowolny znany inhibitor. Inhibitor występuje w ilości wystarczającej do zapobieżenia lub zasadniczo zapobieżenia kondensacji grup aminowych i reaktywnych grup karbonylowych. Typowo grupy aminowe występują w substancji a grupy karbonylowe występują w materiale tworzącym szklistą matrycę lub odwrotnie. Jednakże aminokwasy i grupy karbonylowe mogą występować wewnątrz cząsteczek którejkolwiek substancji lub węglowodanu.
Wiadomo, że różne grupy związków wywierają hamujące działanie na reakcję Maillarda i dlatego są użyteczne w kompozycjach opisanych w opisie. Związki te są ogólnie albo konkurencyjnymi albo niekonkurencyjnymi inhibitorami reakcji Maillarda. Konkurencyjne inhibitory obejmują, lecz nie wyłącznie, reszty aminokwasowe (zarówno D, jak i L), połączenia reszt aminokwasowych i peptydów.
PL 215 237 B1
Szczególnie korzystne są lizyna, arginina, histydyna i tryptofan. Najbardziej skuteczne są lizyna i arginina. Znanych jest wiele niekonkurencyjnych inhibitorów. Obejmują one, lecz nie wyłącznie, aminoguanidynę i pochodne i amfoterycynę B. W opisie patentowym EP-A-0 433 679 opisano także odpowiednie inhibitory Maillarda, które obejmują pochodne 4-hydroksy-5,8-dioksochinoliny.
Korzystne jest dodanie kolorowego barwnika do konserwowanej próbki dla łatwiejszego uwidocznienia suszonego produktu sposobu według wynalazku. Jest to szczególnie ważne podczas rozpuszczania, aby zagwarantować, że ciecz o wysokiej lepkości jest całkowicie roztworzona przed użyciem. Korzystnie kolorowy barwnik zachowuje kolor w obojętnym pH i nadaje się do iniekcji pacjentowi. Najkorzystniej kolorowym barwnikiem jest czerwień fenolowa.
Sposób według wynalazku polega na tym, że konserwowaną próbkę poddaje się działaniu takich warunków ciśnienia i temperatury, że dochodzi do usunięcia rozpuszczalnika z konserwowanej próbki przez odparowanie bez zamrażania próbki i powstawania pęcherzyków z utworzeniem piany.
Temperatura w konserwowanej próbce przez pewien czas będzie różna od temperatury na zewnątrz próbki ze względu na endotermiczny charakter procesu parowania. Odniesienia do temperatury dotyczą warunków zewnętrznych wobec konserwowanej próbki, np. gdy stosowana jest duża przemysłowa suszarka sublimacyjna, do temperatury na półce. Ta zazwyczaj odpowiada ustawionej temperaturze suszarki sublimacyjnej.
Ewentualnie w sposobie według wynalazku występuje wstępny etap odgazowania konserwowanej próbki. Ciśnienie jest obniżane do wartości co najwyżej 20 kPa (200 mbarów), korzystnie 20-3,5 kPa (200-35 mbarów), na okres trwający co najmniej 5 minut przed dalszym obniżeniem ciśnienia.
W korzystnej postaci wynalazku suszenie wyparne uzyskuje się przez obniżenie ciśnienia przy jednoczesnej kontroli warunków temperatury. Ciśnienie modyfikuje się do wartości lub co najwyżej 3; 2,5; 2 korzystnie 1,5; 1,2; najkorzystniej 1,0; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 lub 0,1 kPa (30, 25, 20 korzystnie 15, 12, najkorzystniej 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 lub 1 mbara), jednocześnie utrzymując ustawienie temperatury na poziomie powyżej 0°C, korzystnie 5°C-37°C, 4°C-10°C, 10°C-15°C, 15°C-20°C, 20°C-25°C, 25°C-30°C, 30°C-37°C lub 37°C-45°C. Te warunki są utrzymywane przez co najmniej 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 16 lub 24 godziny, korzystnie przez 2-4 godziny, 4-6 godzin, 6-8 godzin, 8-12 godzin lub 12-18 godzin. W szczególnie korzystnej postaci ciśnienie utrzymuje się powyżej wartości 0,2 kPa (2 mbarów), podczas gdy temperatura ustawiona jest na 15°C, aby uniknąć zamrożenia próbki. W korzystnej postaci temperaturę utrzymuje się na poziomie 15°C a ciśnienie jest ustawione na 0,5-1 kPa (5-10 mbarów), korzystniej 0,6-0,9 kPa (6-9 mbarów), najkorzystniej około 0,8 kPa (8 mbarów). Gdy stosuje się wyższą temperaturę, można stosować nieco niższe ciśnienie bez zamrażania próbki, a gdy stosuje się niższą temperaturę, aby zapobiec zamrożeniu ciśnienie należy utrzymywać na wyższym poziomie. Korzystnie warunki te utrzymuje się przez okres czasu wystarczający do zmniejszenia szybkości parowania do tego, stopnia, aż temperatura próbki jest w przybliżeniu taka sama, jak temperatura na zewnątrz próbki.
Korzystnie konserwowana próbka nie powinna zamarzać ani nie powinny w niej powstawać pęcherzyki/nie powinna wrzeć z utworzeniem piany; usuwa się z niej rozpuszczalnik i powstaje lepka ciecz lub ciecz o wysokiej lepkości.
Następny etap sposobu według wynalazku obejmuje usuwanie rozpuszczalnika do momentu, gdy konserwowana próbka wyschnie, tworząc ciecz o wysokiej lepkości. Podczas wtórnej fazy suszenia próbka nie zamarza ani nie powstają w niej pęcherzyki z utworzeniem piany.
Ciecz o wysokiej lepkości jest definiowana jako materiał o zawartości rozpuszczalnika co najwyżej 15, 12, 10, korzystniej 8, 5, 4, 3, 2 lub 1% (wag./wag.), korzystnie zmierzonej przy użyciu kulometrycznego wilgotnościomierza Karla Fischera. Ciecz o wysokiej lepkości ma wystarczająco niską zawartość rozpuszczalnika, tak że czynny środek jest zakonserwowany w trwałym stanie przez co najmniej 3, 6, 9, 12 lub 24 miesiące w temperaturze 4°C, co umożliwia czynnemu środkowi zachowanie co najmniej 40, 50, 60, korzystnie 70, 80, 90 lub 95% aktywności i/lub antygenowości i/lub immunogenności w tym okresie. Korzystnie ciecz o wysokiej lepkości ma wygląd ciała stałego i/lub jest klarowna, ale jest szkłem i ma zdolność bardzo wolnego płynięcia w okresie 2, 4 lub 6 dni, korzystnie 2, 3 lub 4 tygodni, korzystniej 2, 4, 6, 8, 10 lub 12 miesięcy. Bardzo wolne płynięcie można mierzyć przez odwrócenie zbiornika zawierającego ciecz o wysokiej lepkości i pozostawienie w temperaturze pokojowej do zaobserwowania płynięcia cieczy o wysokiej lepkości. W korzystnej postaci będzie wydawało się, że ciecz o wysokiej lepkości nie płynie po 2, 4 lub 6 dniach, korzystnie 2, 3 lub 4 tygodniach, korzystniej 2, 4, 6, 8, 10 lub 12 miesiącach w odwróconym położeniu.
PL 215 237 B1
W jednej postaci wynalazku osiąga się to utrzymując warunki ciśnienia i temperatury na poziomie stosowanym w pierwszym stadium suszenia wyparnego. Na przykład ciśnienie utrzymywane jest na poziomie lub co najwyżej 3; 2,5; 2 korzystnie 1,5; 1,2; najkorzystniej 1,0; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 lub 0,1 kPa (30, 25, 20 korzystnie 15, 12, najkorzystniej 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 lub 1 mbara), przy jednoczesnym utrzymaniu ustawienia temperatury na poziomie powyżej 0°C, korzystnie 5°C-37°C, 5°C-10°C, 10°C-15°C, 15°C-20°C, 20°C-25°C, 25°C-30°C lub 30°C-37°C. W przypadku ustawienia temperatury na 15°C, ciśnienie 0,5-1 kPa (5-10 mbarów), korzystnie 0,6-0,9 kPa (6-9 mbarów), najkorzystniej około 0,8 kpa (8 mbarów) utrzymuje się przez 4-24 godziny, korzystnie 1-4, 4-8, 8-12 lub 12-16 godzin. Te warunki temperatury i ciśnienia utrzymuje się przez 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 godzin lub dłużej w celu uzyskania cieczy o wysokiej lepkości przy zawartości rozpuszczalnika wynoszącej co najwyżej 15, 12, korzystnie 10, 8, 5, 4, 3, 2 lub 1% (wag./wag.), korzystnie mierzonej wilgotnościomierzem kulometrycznym Karla Fischera.
Inna postać wynalazku obejmuje wzrost ustawionej temperatury w trakcie usuwania rozpuszczalnika do wyższej temperatury niż utrzymywana na wcześniejszym etapie procesu. To umożliwia szybsze usuwanie rozpuszczalnika z próbki, tak że sposób według wynalazku można ukończyć w krótszym czasie. Na przykład ustawienie temperatury zwiększa się do poziomu powyżej 0°C, korzystniej powyżej 20°C, korzystnie 5°C-37°C, 5°C-10°C, 10°C-20°C lub 20°C-30°C, korzystniej 30°C-40°C, korzystniej 40°C-50°C, najkorzystniej 50°C-60°C, jednocześnie utrzymując ciśnienie na poziomie lub co najwyżej 3; 2,5; 2 korzystnie 1,5; 1,2; najkorzystniej 1,0; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 lub 0,1 kPa (30, 25, 20 korzystnie 15, 12, najkorzystniej 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 lub 1 mbara). Te warunki temperatury i ciśnienia utrzymuje się przez 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 godzin lub dłużej w celu uzyskania ciała stałego o zawartości rozpuszczalnika co najwyżej 15, 12, 10, 8, 5, 4, 3, 2 lub 1% (wag./wag.), korzystnie mierzoną wilgotnościomierzem kulometrycznym Karla Fischera. Ta postać wymaga, aby czynny środek był stabilny termicznie w stosowanej temperaturze, aby sposób mógł być realizowany z powodzeniem.
Korzystna postać wynalazku obejmuje obniżenie ustawienia ciśnienia podczas usuwania rozpuszczalnika (etap c) do wartości ciśnienia niższej, niż stosowana na wcześniejszym etapie procesu (etap b). To umożliwia szybsze usuwanie rozpuszczalnika z próbki, tak że sposób według wynalazku może być ukończony w krótszym czasie. To także umożliwia usunięcie większej części rozpuszczalnika. Na przykład ciśnienie ustawia się na poziomie co najwyżej 0,7; 0,6 korzystnie 0,5; 0,4; 0,3, korzystniej 0,2; 0,15; 0,1; najkorzystniej 0,08, 0,05, 0,02 0,01, 0,005, 0,002, 0,001 lub 0,0005 kPa (7, 6, korzystnie 5, 4, 3, korzystniej 2, 1,5, 1, najkorzystniej 0,8, 0,5, 0,2 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 lub 0,005 mbara), jednocześnie utrzymując temperaturę na poziomie co najmniej 0°C, korzystnie 10°C-20°C, 20°C-30°C, 30°C-35°C lub powyżej 40°C. Te warunki temperatury i ciśnienia utrzymuje się przez co najmniej 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 godzin lub dłużej dla uzyskania ciała stałego posiadającego zawartość rozpuszczalnika co najwyżej 15, 12 korzystnie 10, 8, 5, 4, 3, 2 lub 1% (wag./wag.), korzystnie określoną wilgotnościomierzem kulometrycznym Karla Fischera (Eur. J. Pharm. Biopharm. (2000) 50; 277-284).
Korzystnie etapy b) i c) (lub sam b)) powinno się ukończyć w czasie co najwyżej 18 godzin, korzystniej 16, 12, 10, najkorzystniej 8, 6, 5 lub 4 godzin.
Środek czynny
Sposób według wynalazku jest użyteczny do konserwacji każdego czynnego środka, ale jest szczególnie użyteczny w przypadku nietrwałych czynnych środków, które tracą aktywność i/lub antygenowość i/lub immunogenność w trakcie innych procesów konserwacji.
Czynny środek konserwowany przy użyciu sposobu według wynalazku może zawierać układ biologiczny wybrany z grupy obejmującej komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, preparaty pęcherzyków zewnętrznej błony i wirusy, składniki wirusowe lub cząstki wirusopodobne. Może także zawierać cząsteczki, na przykład białka, peptydy, aminokwasy, kwasy polinukleinowe, oligonukleotydy, polisacharydy, oligosacharydy, koniugaty polisacharyd - białko, koniugaty oligosacharyd - białko.
Przykłady czynnych związków, które można konserwować sposobem według wynalazku, obejmują wszystkie substancje biologicznie czynne, takie jak substancje skuteczne farmaceutycznie obejmujące, lecz nie wyłącznie, leki przeciwzapalne, leki przeciwbólowe, leki uspokajające, leki przeciwlękowe, rozkurczowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, uspokajające, leki przeciwlękowe, antagoniści narkotyków, środki przeciwparkinsonowskie, agoniści cholinergiczni, leki chemioterapeutyczne, środki immunosupresyjne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwdrobnoustrojowe, środki hamujące łaknienie, środki antycholinergiczne, środki przeciwwymiotne, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwmigrenowe, środki rozkurczające naczynia wieńcowe, mózgowe lub obwodowe, środki
PL 215 237 B1 hormonalne, środki antykoncepcyjne, środki przeciwzakrzepowe, środki moczopędne, środki hipotensyjne, leki sercowo-naczyniowe, opioidy i tym podobne.
Odpowiednie środki obejmują także środki lecznicze i profilaktyczne. Należą do nich, lecz nie wyłącznie, wszystkie terapeutycznie skuteczne biologiczne środki modyfikujące. Takie substancje obejmują, lecz nie wyłącznie, kompozycje wewnątrzkomórkowe, komórki, bakterie, preparaty pęcherzyków zewnętrznej błony, wirusy i cząsteczki obejmujące, lecz nie wyłącznie, lipidy, cząsteczki organiczne, białka i peptydy (syntetyczne i naturalne), mimetyki peptydów, hormony (peptydowe, steroidowe i kortykosteroidy), polimery aminokwasów D i L, oligosacharydy, polisacharydy, nukleotydy, oligonukleotydy i kwasy nukleinowe obejmujące DNA i RNA, hybrydy białko kwas nukleinowy, małe cząsteczki i ich fizjologicznie czynne analogi. Ponadto substancje modyfikujące mogą być pochodzenia naturalnego lub być wytwarzane technikami rekombinacji lub syntetycznymi i obejmują analogi, agonistów i homologi.
Stosowane w opisie określenie „białko dotyczy także peptydów i polipeptydów. Takie białka obejmują, lecz nie wyłącznie, enzymy, biofarmaceutyki, hormony wzrostu, czynniki wzrostu, insulinę, przeciwciała zarówno monoklonalne, jak i poliklonalne oraz ich fragmenty, interleukiny i cytokiny.
Wynalazek obejmuje także środki lecznicze oparte na kwasach nukleinowych wytwarzane sposobami opisanymi w opisie. Stosowane w opisie określenie „kwasy nukleinowe obejmuje terapeutycznie skuteczne znane kwasy nukleinowe obejmujące, lecz nie wyłącznie, DNA, RNA i ich fizjologicznie czynne analogi. Nukleotydy mogą kodować geny lub mogą stanowić dowolny wektor znany w dziedzinie rekombinacji DNA obejmujący, lecz nie wyłącznie, plazmidy, retrowirusy i wirusy związane z adenowirusami.
Wynalazek obejmuje ponadto konserwację substancji, które są profilaktycznie czynne i ich nośników. Korzystne substancje obejmują immunogeny takie jak szczepionki. Szczepionki mogą być przeznaczone do podawania doustnego lub do iniekcji po roztworzeniu. Odpowiednie szczepionki zawierają, lecz nie wyłącznie, żywe i atenuowane wirusy, wektory nukleotydowe kodujące antygeny, żywe i atenuowane bakterie, antygeny białkowe, polisacharydowe, oligosacharydowe i/lub lipopolisacharydowe, antygeny plus adiuwanty i antygeny i/lub hapteny sprzężone z nośnikami. Szczególnie korzystne są szczepionki skuteczne przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi, bakterii jadu kiełbasianego, cholerze, dendze, wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, B, C i E, Haemophilus influenzae b, Streptococcus pneumoniae.-Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, paciorkowcowi z grupy B, paciorkowcowi z grupy A, wirusowi opryszczki, Helicobacter pylori, grypie, japońskiemu zapaleniu mózgu. meningokokom A, B, C, Y. W. odrze. śwince, wirusowi brodawczaka, pneumokokom, wirusowi polio, inaktywowanemu wirusowi polio (IPV - korzystnie obejmujący typy 1, 2 i 3, co jest standardem w dziedzinie szczepionek, najkorzystniej szczepionka przeciw polio Salk). różyczce. rotawirusowi. wirusowi oddechowemu. Shigella, gruźlicy. wirusowi ospy wietrznej. żółtej gorączce i ich połączenia. Antygenowy składnik szczepionek może także być wytwarzany technikami biologii molekularnej dla wytworzenia rekombinowanych peptydów lub białek fuzyjnych zawierających jedną lub większą liczbę części białka pochodzącego od patogenu. Przykładowo wykazano. że białka fuzyjne zawierające antygen i podjednostkę B toksyny cholery indukują odpowiedź odpornościową na antygen. Sanches i inni (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 481-485. Szczepionki są szczególnie odpowiednie do umieszczania w kompozycjach jednodawkowych. W warunkach otoczenia zachowują trwałość nieskończenie długo i można je rozpuszczać w jałowym rozpuszczalniku bezpośrednio przed szczepieniem.
W korzystnej postaci immunogenna kompozycja może zawierać polisacharydy otoczki pochodzące z jednej lub większej liczby grup serologicznych A. C, W-135 i Y Neisseria meningitidis. Dalsza korzystna postać może obejmować polisacharydy otoczki pochodzące z Streptococcus pneumoniae. Antygeny polisacharydu otoczki pneumokoków są korzystnie wybrane spośród serotypów 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F (najkorzystniej z serotypów 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23 F). Dalsza korzystna postać może zawierać polisacharydy PRP otoczki Haemophilus influenzae typu b. Dalsza korzystna postać może zawierać Typ 5, Typ 8, 336 lub PNAG polisacharydów otoczki Staphycoloccus aureus. Dalsza korzystna postać może obejmować Typ I. Typ II. Typ III lub PIA polisacharydów otoczki Staphylococcus epidermidis. Dalsza korzystna postać może obejmować Typ la. Typ Ic, Typ II lub Typ III polisacharydów otoczki paciorkowców z Grupy B. Dalsza korzystna postać może obejmować polisacharydy otoczki paciorkowców z Grupy A. korzystnie dodatkowo zawierające co najmniej jedno białko M a korzystniej wiele typów białka M.
PL 215 237 B1
Bakteryjne polisacharydy stosowane w niniejszym wynalazku są pełnej długości oczyszczonymi naturalnymi polisacharydami. W alternatywnej postaci wynalazku wielkość polisacharydów wynosi 2 - 20 powtarzalnych jednostek, korzystnie 2 - 5 powtarzalnych jednostek, 5 - 10 powtarzalnych jednostek, 10 - 15 powtarzalnych jednostek lub 15 - 20 powtarzalnych jednostek, tak że polisacharydy są mniejsze dla ułatwienia posługiwania się nimi. W korzystnej postaci stosuje się oligosacharydy. Oligosacharydy typowo zawierają 2 - 20 powtarzalnych jednostek.
Polisacharyd i oligosacharydy mogą być niesprzężone lub sprzężone, jak opisano niżej.
Przy użyciu sposobu konserwacji według wynalazku można konserwować połączenia dwóch lub większej liczby powyższych czynnych środków. Można konserwować część lub całą szczepionkę sposobem konserwacji według wynalazku.
Korzystny czynny środek konserwowany sposobem według wynalazku zawiera IPV (inaktywowaną mieszaninę szczepów wirusa polio). IPV, w szczególności składnik typu 3, jest wrażliwy na znane techniki suszenia sublimacyjnego i suszenia spieniającego, co pokazuje utrata antygenów po suszeniu sublimacyjnym lub suszeniu spieniającym a następnie roztworzeniu.
IPV definiuje się jako inaktywowany wirus polio (korzystnie zawierający typy 1, 2 i 3, co jest standardem w szczepionkach, najkorzystniej szczepionkę Salk przeciwko polio). Dawka szczepionki IPV zawiera 20-80, korzystnie 40 lub 80 jednostek D-antygenu typu 1 (Mahoney), 4-16, korzystnie 8 lub 16 jednostek D-antygenu typu 2 (MEF-1) i 20-64, korzystnie 32 lub 64 jednostek D-antygenu typu 3 (Saukett).
Przy suszeniu sposobem według wynalazku korzystnie zachowuje się antygenowość typu 1, 2 lub wszystkich 3 typów 1, 2 i 3 wirusa polio; korzystniej zachowuje się co najmniej 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% lub 98% antygenowości typu 1, typu 2, typu 3, typu 1 i typu 2, typu 1 i typu 3, typu 2 i typu 3 lub typu 1, typu 2 i typu 3, w porównaniu z próbką wzorcową, której nie poddawano procesowi suszenia. Można ją zmierzyć po roztworzeniu cieczy o wysokiej lepkości w roztworze wodnym, dowolnym odpowiednim sposobem, obejmującym test ELISA przy użyciu przeciwciał poliklonalnych i/lub monoklonalnych przeciw wirusowi polio typu 1, 2 i/lub 3.
Przy suszeniu sposobem według wynalazku korzystnie zachowuje się immunogenność typu 1, 2 lub wszystkich 3 typów 1, 2 i 3 wirusa polio; korzystniej zachowuje się co najmniej 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% lub 98% immunogenności typu 1, typu 2, typu 3, typu 1 i typu 2, typu 1 i typu 3, typu 2 i typu 3 lub typu 1, typu 2 i typu 3, w porównaniu z próbką wzorcową, której nie poddawano procesowi suszenia. Można ją zmierzyć po roztworzeniu cieczy o wysokiej lepkości w roztworze wodnym, dowolnym odpowiednim sposobem. W korzystnym sposobie ciecz o wysokiej lepkości roztwarza się w wodnym roztworze i szczepi się nią zwierzę, korzystnie szczura. Po upływie odpowiedniego czasu od szczepionych zwierząt pobiera się surowicę i bada się serokonwersję. Korzystnie uzyskuje się względną siłę działania wynoszącą co najmniej 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 lub 0,9 niesuszonej próbki wzorcowej.
Korzystnie IPV łączy się z jednym lub większą liczbą: polisacharydów lub oligosacharydów PRP Hib (Haemophilus influenzae typu b) i/lub polisacharydów lub oligosacharydów meningokokowych A, C, W i/lub Y i/lub polisacharydów lub oligosacharydów pneumokokowych. Najkorzystniej czynne środki zawierają IPV i Hib, IPV i MenC, IPV, Hib i MenC, Hib i MenC, Hib i MenC, IPV i MenA i C, Hib i MenA i C, IPV, Hib i MenA i C, Hib, MenC i Y lub IPV, Hib, MenC i Y.
Powyższe wyszczególnione środki czynne mogą także zawierać jeden lub większą liczbę opisanych poniżej pneumokokowych polisacharydów otoczki.
W powyższych kompozycjach, tam gdzie stosuje się polisacharydy, można także wykorzystywać oligosacharydy (jak zdefiniowano niżej).
Chociaż kompozycje te mogą być adiuwantowane (jak opisano niżej), korzystnie są nie adiuwantowane lub korzystnie nie zawierają soli glinu.
Korzystnie polisacharydy lub oligosacharydy są sprzężone z peptydem lub białkiem nośnikowym zawierającym epitopy limfocytu T pomocniczego (jak opisano poniżej).
Dodatkowe składniki
Korzystne połączenia, suszone sposobem według wynalazku, można łączyć z innymi antygenami w szczepionkę złożoną, która jest desykowana lub jest korzystnie preparatem ciekłym, który można stosować do roztwarzania suszonych składników. Korzystne antygeny łączone z czynnymi środkami wymienionymi w powyższych akapitach, obejmują jeden lub większą liczbę z grupy obejmującej toksoid błoniczy, toksoid tężcowy, całe komórki krztuśca (Pw), acelularny krztusiec (Pa) (jak opisano poniżej), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby
PL 215 237 B1 typu A, polisacharydy Haemophilus influenzae b, polisacharydy Neisseria, białka N. Meningitidis serotypu B, polisacharydy pneumokokowe, białka pneumokokowe i każdy z antygenów wymienionych niżej. Polisacharydy bakteryjne można sprzęgać z białkiem nośnikowym takim jak toksoid tężcowy, fragment C toksoidu tężcowego, toksoid błoniczy, CRM197, pneumolizyna, Białko D (US 6342224), jak opisano niżej.
Czynne środki konserwowane sposobem według wynalazku można formułować z polisacharydami otoczki pochodzącymi od jednej lub od większej liczby spośród Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae b, Streptococcus pneumoniae, paciorkowce z grupy A, paciorkowce z grupy B, Staphycoloccus aureus lub Staphylococcus epidermidis. W korzystnej postaci immunogenna kompozycja może zawierać polisacharydy otoczki pochodzące z jednej lub większej liczby grup serologicznych A, C, W-135 i Y Neisseria meningitidis. Dalsza korzystna postać może obejmować polisacharydy otoczki pochodzące z Streptococcus pneumoniae. Antygeny polisacharydu otoczki pneumokoków są korzystnie wybrane z serotypów 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12 F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F (najkorzystniej z serotypów I, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23 F). Dalsza korzystna postać może zawierać polisacharydy PRP otoczki Haemophilus influenzae typu b. Dalsza korzystna postać może zawierać Typ 5, Typ 8, 336 lub PNAG polisacharydów otoczki Staphycoloccus aureus. Dalsza korzystna postać może obejmować Typ I, Typ II, Typ III lub PIA polisacharydów otoczki Staphylococcus epidermidis. Dalsza korzystna postać może obejmować Typ la, Typ Ic, Typ II lub Typ III polisacharydów otoczki paciorkowców z grupy B. Dalsza korzystna postać może obejmować polisacharydy otoczki paciorkowców z grupy A, korzystnie dodatkowo zawierające co najmniej jedno białko M a korzystniej wiele typów białka M.
W jednej postaci wynalazku bakteryjne polisacharydy stanowią pełnej długości oczyszczone naturalne polisacharydy. W alternatywnej postaci wynalazku wielkość polisacharydów wynosi 2-20 powtarzalnych jednostek, korzystnie 2-5 powtarzalnych jednostek, 5-10 powtarzalnych jednostek, 10-15 powtarzalnych jednostek lub 15-20 powtarzalnych jednostek, tak że polisacharydy są mniejsze dla ułatwienia posługiwania się nimi. W korzystnej postaci stosuje się oligosacharydy. Oligosacharydy typowo zawierają 2-20 powtarzalnych jednostek.
Takie polisacharydy otoczki mogą być nie sprzężone lub sprzężone z białkiem nośnikowym takim jak toksoid tężcowy, fragment C toksoidu tężcowego, toksoid błoniczy, CRM197, pneumolizyna, Białko D (US 6342224). Toksyna tężca, toksyna błonicy i pneumolizyna są detoksyfikowane za pomocą mutacji genetycznej i/lub korzystnie traktowania chemicznego.
Koniugat polisacharydu można wytwarzać dowolną znaną techniką sprzęgania. Na przykład polisacharyd można połączyć wiązaniem tioeterowym. Ten sposób sprzęgania opiera się na aktywacji polisacharydu tetrafluoroboranem 1-cyjano-4-dimetyloaminopirydyny (CDAP), z utworzeniem estru cyjanianowego. Dlatego aktywowany polisacharyd może być sprzężony bezpośrednio lub przez grupę łącznikową z grupą aminową białka nośnikowego. Korzystnie ester cyjanianowy jest sprzężony z heksanodiaminą i amino pochodna polisacharydu sprzęga się z białkiem nośnikowym przy użyciu chemii heteroligacji obejmującej tworzenie wiązania tioeterowego. Takie koniugaty są opisane w opublikowanym zgłoszeniu PCT WO 93/15760 Uniformed Services University.
Koniugaty można także wytwarzać sposobami bezpośredniego aminowania redukcyjnego, opisanymi w US 4365170 (Jennings) i US 4673574 (Anderson). Inne sposoby opisano w EP-0-161-188, EP-208375 i EP-0-477508.
Kolejny sposób polega na tym, że sprzęga się aktywowane bromkiem cyjanu pochodne polisacharydu z hydrazydem kwasu adypinowego (ADH) z białkiem nośnikowym przez kondensację z karbodiimidem (Chu C. i in., Infect. Immunity, 1983 245-256).
Korzystnymi antygenami białek pneumokokowych są białka pneumokokowe, które są obecne na zewnętrznej powierzchni pneumokoków (mogą być rozpoznawane przez układ odpornościowy gospodarza w trakcie co najmniej części cyklu życiowego pneumokoka) lub są białkami, które są wydzielane lub uwalniane przez pneumokoki. Najkorzystniej białko stanowi toksyna, adhezyna, 2-składnikowy przekaźnik sygnałów lub lipoproteina Streptococcus pneumoniae lub ich fragmenty. Szczególnie korzystne białka obejmują, lecz nie wyłącznie, pneumolizynę (korzystnie detoksyfikowaną przez traktowanie chemiczne lub mutację) [Mitchell i in., Nucleic Acids Res. 11 lipca 1990; 18(13): 4010 „Comparison of pneumolysin genes and proteins from Streptococcus pneumoniae types 1 and 2, Mitchell i in., Biochim Biophys Acta 23 stycznia 1989; 1007(1): 67-72 „Expression of the pneumolysin gene in Escherichia coli: rapid purification and biological properties., WO 96/05859 (A. Cyanamid), WO 90/06951 (Paton i in.), WO 99/03884 (NAVA)]; PspA i jej odmiany z delecją fragmentu przezbło12
PL 215 237 B1 nowego (US 5804193 - Briles i in.); PspC i jej odmiany z delecją fragmentu przezbłonowego (WO 97/09994 - Briles i in.); PsaA i jej odmiany delecją fragmentu przezbłonowego (Berry & Paton, Infect Immun grudzień 1996; 64(12): 5255-62 „Sequence heterogeneity of PsaA, a 37-kilodalton putative adhesin essential for virulence of Streptococcus pneumoniae); białka pneumokoków wiążące cholinę i ich odmiany delecją fragmentu przezbłonowego; CbpA i jej odmiany z delecją fragmentu przezbłonowego (WO 97/41151; WO 99/51266); Dehydrogenaza gliceraldehydo-3-fosforanu (Infect. Immun. 1996 64: 3544); HSP70 (WO 96/40928); PcpA (Sanchez-Beato i in., FEMS Microbiol Lett 1998, 164: 207-14); Białko M-podobne, (EP 0837130) i adhezyna 18627, (EP 0834568). Dodatkowe korzystne antygeny białek pneumokoków ujawniono w WO 98/18931, w szczególności te wybrane w 98/18930 i PCT/US99/30390.
Korzystne białka Neisseria formułowane z immunogenną kompozycją według wynalazku obejmują TbpA (WO93/06861; EP586266; WO92/03467; US5912336), TbpB (WO93/06861; EP586266), Hsf (WO99/31132), NspA (WO96/29412), Hap (PCT/EP99/027 66), PorA, PorB, OMP85 (występujące także pod nazwą D15) (WO00/23595), PilQ (PCT/EP99/03603), PldA (PCT/EP99/06718), FrpB (WO96/31618 patrz SEQ ID NR: 38), FrpA lub FrpC lub zachowana część wspólna dla obu o długości co najmniej 30, 50, 100, 500, 750 aminokwasów (WO92/01460), LbpA i/lub LbpB (PCT/EP98/05117; Schryvers i in. Med. Microbiol. 1999 32: 1117), FhaB (WO98/02547), HasR (PCT/EP99/05989), Iipo02 (PCT/EP99/08315), MltA (WO99/57280) i ctrA (PCT/EP00/00135). Białka Neisseria są korzystnie dodawane jako oczyszczone białka lub jako część preparatu zewnętrznej błony.
Szczepionkę korzystnie formułuje się z antygenami dostarczającymi ochronę przed jednym lub większą liczbą zakażeń z grupy obejmującej błonicę, tężec i Bordatella pertussis. Składnik krztuśca może stanowić uśmiercona cała komórka B. pertussis (Pw) lub acelularny krztusiec (Pa), który zawiera co najmniej jeden antygen (korzystnie dwa lub trzy) wybrany spośród PT, FHA i 69 kDa pertaktyny. Pewne inne szczepionki acelularne zawierają także aglutynogeny, takie jak Fim 2 i Fim 3 i wynalazek obejmuje także zastosowanie tych szczepionek. Typowo antygenami dostarczającymi ochronę przed błonicą i tężcem są toksoid błoniczy i toksoid tężcowy. Toksoidy stanowią chemicznie inaktywowane toksyny (na przykład w efekcie traktowania formaldehydem) lub toksynami inaktywowanymi wprowadzeniem jednej lub większej liczby mutacji punktowych.
Alternatywnie ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku można dostarczać w postaci zestawu zawierającego w jednym pojemniku ciekłe szkło o wysokiej lepkości a w drugim pojemniku ciekłe DTPa lub DTPw. Takie zestawy mogą zawierać np. dwukomorową strzykawkę, przy czym składniki suszony i ciekły są zawarte w tej samej strzykawce, ale w różnych komorach. Suszony składnik następnie roztwarza się z użyciem ciekłej szczepionki bezpośrednio przed iniekcją pojedynczej szczepionki. Dlatego na przykład suszoną ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku roztwarza się z użyciem ciekłej szczepionki DTPa lub DTPw (korzystnie poza organizmem) i podawana w postaci pojedynczej szczepionki. Szczepionka DTPa lub DTPw typowo jest adiuwantowana przynajmniej częściowo wodorotle n kiem glinu (na przykład szczepionki Infanrix® i Tritanrix® GlaxoSmithKline Biological s.a.).
Szczepionka może także ewentualnie zawierać jeden lub większą liczbę antygenów, które mogą chronić gospodarza przed nietypowanym Haemophilus influenzae, RSV i/lub jeden lub większą liczbę antygenów, które mogą chronić gospodarza przed wirusem grypy.
Korzystne antygeny białka nietypowanych H. influenzae obejmują białko fimbrynę (US 5766608) i białka fuzyjne zawierające jego peptydy (np. białko fuzyjne LB1) (US 5843464 - Ohio State Research Foundation), OMP26, P6, białko D, TbpA, TbpB, Hia, Hmw1, Hmw2, Hap i D15.
Korzystne antygeny wirusa grypy obejmują całego, żywego lub inaktywowanego wirusa, rozszczepionego wirusa grypy hodowanego na jajach lub komórkach MDCK lub komórkach Vero lub całe wirosomy grypy (opisane przez R. Glucka, Vaccine, 1992, 10, 915-920) lub oczyszczone lub rekombinowane ich białka, takie jak HA, NP, NA lub białka M lub ich połączenia.
Korzystne antygeny RSV (wirusa oddechowego) obejmują glikoproteinę F, glikoproteinę G, białko HN, białko M lub ich pochodne.
Należy zauważyć, że kompozycje antygenowe według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę polisacharydów otoczki z pojedynczego gatunku bakterii. Kompozycje antygenowe mogą także zawierać polisacharydy otoczki pochodzące z jednego lub większej liczby gatunków bakterii.
PL 215 237 B1
Immunogenne kompozycje i szczepionki
Dalszy aspekt wynalazku obejmuje immunogenne kompozycje lub szczepionki zawierające ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Korzystnie immunogenna kompozycja lub szczepionka zawiera ilość adiuwantu wystarczającą do wzmożenia odpowiedzi odpornościowej na immunogen. Odpowiednie adiuwanty obejmują, lecz nie wyłącznie, sole glinu, mieszaniny skwalenu (SAF-1), peptyd muramylowy, pochodne saponiny, preparaty ścian komórkowych prątków, monofosforylolipid A, pochodne kwasu mykolowego, substancje powierzchniowo czynne będące niejonowymi kopolimerami blokowymi, Quil A, podjednostkę B toksyny cholery, polfosfazen i pochodne oraz immunostymulujące kompleksy (ISCOM) takie jak opisane przez Takahashi i in., (1990) Nature 344: 873-875. W zastosowaniu weterynaryjnym i do wytwarzania przeciwciał u zwierząt można stosować mitogenne składniki adiuwantu Freunda.
Tak jak w przypadku wszystkich immunogennych kompozycji lub szczepionek, immunologicznie skuteczne ilości immunogenów trzeba określić empirycznie. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują immunogenność, to, czy immunogen tworzy kompleks czy jest kowalencyjnie związany z adiuwantem lub białkiem nośnikowym lub innym nośnikiem, drogę podawania i liczbę podawanych immunizujących dawek. Takie czynniki są znane w dziedzinie produkcji szczepionek i w zakresie umiejętności immunologów leży wykonanie takich określeń bez zbędnych eksperymentów.
Czynny środek może występować w różnych stężeniach w cieczy o wysokiej lepkości lub szczepionce według wynalazku. Typowo minimalne stężenie substancji oznacza ilość niezbędną do uzyskania zamierzonego zastosowania, natomiast maksymalne stężenie oznacza ilość, która pozostanie w roztworze lub przeprowadzona w stan jednorodnej zawiesiny w wyjściowej mieszaninie. Na przykład korzystnie minimalną ilością środka terapeutycznego jest ilość, która dostarczy pojedynczą terapeutycznie skuteczną dawkę. W przypadku substancji biologicznie czynnych minimalne stężenie oznacza ilość niezbędną do uzyskania działania biologicznego po roztworzeniu, a maksymalne stężenie oznacza stężenie, po przekroczeniu którego nie można utrzymać jednorodnej zawiesiny. W przypadku jednostek jednodawkowych ilość oznacza ilość w pojedynczym zastosowaniu terapeutycznym. Ogólnie oczekuje się, że każda dawka będzie zawierała 1-100 ąg antygenu białkowego, korzystnie 5-50 ąg, a najkorzystniej 5-25 ąg. Korzystne dawki bakteryjnych polisacharydów wynoszą 10-20 ąg, 10-5 ąg, 5-2,5 ąg lub 2,5-1 ąg. Korzystna ilość substancji zmienia się w zależności od substancji, ale fachowiec z łatwością ją określi.
Ciecz o wysokiej lepkości zawierająca czynny środek
Innym aspektem wynalazku jest ciecz o wysokiej lepkości zawierająca czynny środek, który korzystnie można uzyskać lub uzyskuje się z użyciem sposobu według wynalazku. Czynny środek korzystnie zachowuje aktywność i/lub antygenowość i/lub immunogenność po suszeniu przy użyciu sposobu według wynalazku, a następnie roztworzeniu. Korzystnie zachowuje się co najmniej 40, 50, 60, 70, 80, 90 lub 95% aktywności, antygenowości lub immunogenności czynnego środka. Można je określić dowolnym odpowiednim sposobem, np. opisanym wyżej.
Korzystnie ciecze o wysokiej lepkości według wynalazku zawierają poliol tworzący produkt szklisty, wybrany z grupy obejmującej glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, sorbitol, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran.
Ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku może zawierać którykolwiek z czynnych środków opisanych wyżej. Czynny środek konserwowany przez ciecz o wysokiej lepkości może stanowić układ biologiczny, np. komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, preparaty pęcherzyków zewnętrznej błony i wirusy. Może alternatywnie lub dodatkowo zawierać cząsteczki, na przykład białka, peptydy, aminokwasy, kwasy polinukleinowe, oligonukleotydy, polisacharydy, oligosacharydy, koniugaty polisacharyd - białko, koniugaty oligosacharyd - białko. Może także zawierać połączenia zawierające dwa lub większą liczbę powyższych czynnych środków.
Korzystne postacie obejmują ciecz o wysokiej lepkości korzystnie uzyskaną lub taką, którą można uzyskać sposobem według wynalazku, w której czynnym środkiem jest lub czynny środek zawiera szczepionkę lub składnik szczepionki. Korzystne składniki szczepionki są opisane wyżej i obejmują IPV, korzystniej IPV i polisacharydy bakteryjne, korzystnie polisacharydy lub oligosacharydy z Haemophilus influenzae b i Neisseria meningitidis A, C, W i Y.
PL 215 237 B1
Korzystne składniki szczepionki zawierają IPV (inaktywowaną mieszaninę szczepów wirusa polio). Korzystnie IPV jest łączony z jednym lub większą liczbą polisacharydów z grupy obejmującej: polisacharyd PRP Hib i/lub polisacharydy meningokokowe A, C, W i/lub Y i/lub polisacharydy pneumokokowe (jak opisano wyżej), korzystniej IPV i Hib, IPV i MenC, IPV, Hib i MenC, Hib i MenC, IPV i MenA i C, Hib i MenA i C, IPV, Hib i MenA i C, Hib, MenC i Y lub IPV, Hib, MenC i Y.
W powyższych kompozycjach, tam gdzie stosuje się polisacharydy, można także wykorzystywać oligosacharydy (jak zdefiniowano wyżej).
Chociaż kompozycje te mogą być adiuwantowane (jak opisano wyżej), korzystnie są nieadiuwantowane lub korzystnie nie zawierają soli glinu.
Korzystnie polisacharydy lub oligosacharydy są sprzężone z peptydem lub białkiem nośnikowym zawierającym epitopy limfocytu T pomocniczego (jak opisano wyżej).
Korzystne ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku łączy się z innymi antygenami w szczepionkę złożoną, która jest ewentualnie desykowana lub stanowi korzystnie preparaty ciekłe, które można stosować do roztworzenia suszonych składników. Korzystne antygeny łączone z zawartością pojemnika według wynalazku obejmują jeden lub większą liczbę z grupy obejmującej toksoid błoniczy, toksoid tężcowy, całe komórki krztuśca (Pw), acelularny krztusiec (Pa) (jak opisano wyżej), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, polisacharydy pneumokokowe, białka pneumokokowe, polisacharydy Neisseria, białka Neisseria. Polisacharydy bakteryjne można sprzęgać z białkiem nośnikowym, takim jak toksoid tężcowy, fragment C toksoidu tężcowego, toksoid błoniczy, CRM197, pneumolizyna, Białko D (US 6342224), jak opisano wyżej.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania szczepionki obejmujący etap roztwarzania cieczy o wysokiej lepkości w wodnym roztworze. W korzystnej postaci wodny roztwór zawiera toksoid błoniczy, toksoid tężcowy i antygeny krztuśca (acelularny lub całe komórki) i ewentualnie dodatkowo zawiera antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B. Szczepionka DTP jest co najmniej częściowo adiuwantowana solą glinu, korzystnie wodorotlenkiem glinu lub fosforanem glinu.
Wynalazek umożliwia stosowanie zestawu zawierającego ciecz o wysokiej lepkości według wynalazku w pierwszym pojemniku i szczepionkę zawierającą ciekłą DTP (acelularną lub komórkową) w drugim pojemniku. Dwukomorową strzykawkę można stosować, jak opisano wyżej
Opis figur
Fig. 1 - Zdjęcie cieczy o wysokiej lepkości w odwróconych fiolkach.
Poniższe przykłady wykonuje się przy użyciu zwykłych technik, które są dobrze znane i rutynowe dla fachowca, poza przypadkami, które szczegółowo opisano. Przykłady są ilustracyjne.
P r z y k ł a d 1. Ustalenie warunków zamrażania
Sporządzono próbki przez rozpuszczenie sacharozy w wodzie, uzyskując roztwory 1%, 5%, 10% i 20%. Próbki umieszczono w suszarce sublimacyjnej Heto Drywinner 8-85, w której temperaturę na półce można regulować z dokładnością 1°C, końcowa temperatura kondensatora wynosi -85°C, ciśnienie jest regulowane za pomocą zaworu upustowego, a 6 termoelementów mierzy temperaturę produktu. Podczas całego procesu utrzymywano temperaturę na półkach na stałym poziomie 15°C. Ciśnienie początkowo obniżono do 20 kPa (200 mbarów) i utrzymano na tym poziomie przez 10 minut przed jego dalszym obniżeniem do 5 kPa, 0,5 kPa, 0,25 kPa, 0, 075 kPa, 0,04 kPa i 0,02 kPa (odpowiednio 50 mbarów, 5 mbarów, 2,5 mbara, 0,75 mbara, 0,4 mbara i 0,2 mbara). Każdą wartość ciśnienia utrzymywano przez 20 minut, aby umożliwić wyrównanie temperatur i temperaturę próbki odczytywano przy użyciu termoelementu. Termoelementy były połączone z próbkami o różnych stężeniach sacharozy i temperatury podane w tabeli 1 są wartościami średnimi temperatur.
Wyniki
Wszystkie próbki zamarzły przy ciśnieniu 0,166-0,111 kPa (1,66-1,11 mbara), bez względu na stężenie obecnej sacharozy. Temperatury zmierzone przy różnych ciśnieniach były bardzo zbliżone do przewidywanych wartości z krzywej trzypunktowej. Dlatego wydaje się, że obecność sacharozy nie wywiera dużego wpływu na temperaturę próbek przy różnych ciśnieniach.
Aby uniknąć zamrożenia próbki ciśnienie powinno być utrzymywane powyżej 0,2 kPa (2 mbarów) przy zastosowaniu temperatury na półce 15°C. Przy niższych temperaturach ciśnienie należy utrzymywać na wyższym poziomie, natomiast zastosowanie wyższej temperatury może umożliwić dalsze obniżenie ciśnienia bez zamrożenia próbek.
PL 215 237 B1
T a b e l a 1
| Ciśnienie | Zmierzona temperatura | Teoretyczna temperatura | Ciekła/zamrożona |
| 100 kPa (1000 mbarów) | 15°C | ciekła | |
| 5 kPa (50 mbarów) | 15°C | ciekła | |
| 0,5 kPa (5 mbarów) | 1°C | 1°C | ciekła |
| 0,25 kPa (2,5 mbara) | -5°C | -7°C | ciekła |
| 0,075 kPa (0,75 mbara) | -21 °C | -21 °C | zamrożona |
| 0,04 kPa (0,4 mbara) | -22°C | -27°C | zamrożona |
| 0,02 kPa (0,2 mbara) | -27°C | -32°C | zamrożona |
P r z y k ł a d 2. Sposób suszenia bez zamrażania i tworzenia piany
Sporządzono konserwowane próbki zawierające 5%, 10%, 15% i 25% sacharozy i dodano do fiolek. Próbki umieszczono w suszarce sublimacyjnej przy temperaturze ustawionej na 15°C w czasie całego procesu. Ciśnienie początkowo obniżono do 20 kPa (200 mbarów) i utrzymano na tym poziomie przez 10 minut przed jego dalszym obniżeniem, aby umożliwić odgazowanie próbek. Ciśnienie dalej obniżano do 0,8 kPa (8 mbarów) na dwie do trzech godzin; w tym czasie termoelementy wewnątrz próbek pokazały, że temperatura próbki spadła do 4°C ze względu na chłodzenie wyparne. Po 2-3 godzinach temperatura próbek powróciła do 15°C, co wskazywało, że parowanie w tych warunkach temperatury i ciśnienia było bliskie zakończenia. W tym stadium procesu próbki nie wrzały i nie tworzyły piany ani nie zamarzały, tak że czynny środek w próbce był wystawiony na możliwie najmniejszy stres. Próbki miały wygląd lepkiej cieczy.
Dalsze suszenie próbek uzyskiwano przez dalsze obniżenie ciśnienia do 0,01 kPa (0,1 mbara), przy jednoczesnym utrzymywania ustawienia temperatury na półce na poziomie 15°C. Te warunki utrzymywano przez dalsze 10-16 godzin. Podczas tej fazy temperatura próbki utrzymywała się na poziomie 15°C, gdyż szybkość parowania była niewielka. Zachodziło dalsze suszenie i powstała próbka miała wygląd ciała stałego. Jeżeli próbkę umieszczano na boku, zawartość próbki płynęła bardzo wolno, w okresie dni, co wskazywało, że próbka jest ciekłym szkłem o wysokiej lepkości. Figura 1 pokazuje wygląd cieczy o wysokiej lepkości.
P r z y k ł a d 3. Zachowanie immunogenności IPV po suszeniu bez zamrażania i tworzenia piany
Takich próbek nie wystawiano na stresy związane z powstawaniem pęcherzyków, co towarzyszy tworzeniu piany i zamrażaniu. Eksperymenty wykonano w celu określenia, czy ten sposób, stosowany do suszenia IPV, prowadzi do wysokiego stopnia zachowania antygenu.
Wykonano trzy odrębne eksperymenty, w których IPV przeprowadzono w stan zawiesiny w wodnym roztworze z 10% sacharozą lub 10% trehalozą jako środkiem stabilizującym. Próbki umieszczano w silikonizowanych fiolkach, które umieszczano w suszarce sublimacyjnej Heto Drywinner 8-85 i temperaturę ustawiano na 15°C. Początkowo, aby odgazować próbkę, ciśnienie obniżano do 3,5 kPa (35 mbarów). Po 10 minutach ciśnienie dalej obniżano do 0,8 kPa (8 mbarów) i utrzymywano na tym poziomie przez dwie godziny. W tym okresie utrzymywano ustawienie temperatury na 15°C i monitorowano temperaturę wewnątrz próbki. W czasie, gdy woda parowała z próbki, temperatura spadła do 4°C, ale pod koniec drugiej godziny, gdy szybkość parowania spadła, temperatura powróciła do 15°C. W tych warunkach nie powstawały pęcherzyki i nie doszło do tworzenia piany. Następnie ciśnienie obniżono dalej do 0,01 kPa (0,1 mbara) i te warunki utrzymano przez 16 dodatkowych godzin w pierwszych dwóch eksperymentach i przez 10 dodatkowych godzin w trzecim eksperymencie.
Próbki roztworzono w wodzie, a do oceny zachowania antygenowości trzech szczepów wirusa polio stosowano test ELISA. W teście ELISA stosowano przeciwciało monoklonalne przeciw wirusowi IPV typu 3 dla oceny stopnia zachowania antygenu w roztworzonej próbce, suszonej sublimacyjnie, w porównaniu z próbką wzorcową, która nie była zamrożona. Wyniki przedstawiono w postaci odsetka odczytu uzyskanego dla próbki, której nie poddano procedurze suszenia.
Wyniki
Suszone próbki miały wygląd ciała stałego, jednakże wydawały się mieć postać cieczy o wysokiej lepkości/szkła, gdyż w okresie dni suszona próbka mogła płynąć, jeżeli pojemnik odwrócono w temperaturze pokojowej.
PL 215 237 B1
T a b e l a 2
Zachowanie antygenu IPV typu 3, określane testem ELISA przy użyciu przeciwciała monoklonalnego (suszenie bez tworzenia piany i zamrażania)
| Preparat | 1 eksperyment (cykl 18 godzinny) | 2 eksperyment (cykl 18 godzinny) | 3 eksperyment (cykl 12 godzinny) |
| Brak cukru | 0% | ||
| 2,5% sacharoza | 0% | ||
| 10% sacharoza | 75% | 78% | 91% |
| 10% trehaloza | 82% | 79% | 93% |
Trzy poziomy zachowania antygenu IPV typu 3 wyglądają korzystnie w porównaniu z pokazanymi niżej wynikami suszenia sublimacyjnego, gdzie zazwyczaj stwierdzano bardzo niskie wartości w tym samym formacie ELISA, gdy zastosowano przeciwciało monoklonalne przeciw typowi 3.
T a b e l a 3
Zachowanie antygenów IPV typu 1, 2 i 3, określane testem ELISA przy użyciu przeciwciał monoklonalnych i poliklonalnych (suszenie sublimacyjne)
| Sposób suszenia | Zawartości poliolu | ELISA-typ 1/2/3% Poliklonalne Monoklonalne | |
| Suszenie sublimacyjne | 3,15% sacharoza | 46/49/58* | 19/25/0 |
| Suszenie sublimacyjne | 10% trehaloza | 47/43/58 | 25/0/0 |
*Eksperyment suszenia sublimacyjnego w obecności 3,15% sacharozy powtórzono pięciokrotnie, a przedstawione wyniki pochodzą z jednego reprezentatywnego eksperymentu.
P r z y k ł a d 4. Trwałość suszonego IPV przechowywanego w postaci cieczy o wysokiej lepkości/szkła przy długotrwałym przechowywaniu
IPV suszony sposobem opisanym w przykładzie 3 przechowywano w temperaturze 4°C przez 9 miesięcy. Próbki roztwarzano w wodzie zawierającej 150 mM NaCl i stosowano test ELISA do oceny zachowania antygenowości trzech szczepów wirusa polio. Do oceny stopnia zachowania antygenu w roztworzonej przechowywanej próbce, w oddzielnych testach ELISA stosowano trzy przeciwciała monoklonalne, jedno przeciw każdemu szczepowi. Roztworzone próbki z tej samej serii przed przechowywaniem zbadano podobnymi testami ELISA. Wszystkie wyniki porównano z próbką wzorcową, której nie suszono. Wyniki przedstawiono w postaci odsetka odczytu uzyskanego dla próbki, której nie poddano procedurze suszenia.
Wyniki
T a b e l a 4
Zachowanie antygenów IPV po przechowywaniu w postaci cieczy o wysokiej lepkości przez 9 miesięcy
| Traktowanie | ELISA typ 1 | ELISA typ 2 | ELISA typ 3 |
| Suszona/roztworzona Nie przechowywana | 72% | 75% | 88% |
| Suszona/roztworzona 9 miesięcy w temperaturze 4°C | 70% | 94% | 90% |
Z tego powodu IPV suszony sposobem opisanym w przykładzie 3 można przechowywać w temperaturze 4°C przez co najmniej 9 miesięcy bez utraty antygenowości.
P r z y k ł a d 5. Porównanie immunogenności IPV in vivo po wysuszeniu z utworzeniem cieczy o wysokiej lepkości i roztworzeniu, w porównaniu z niesuszonym IPV
Grupę 10 szczurów Wistar szczepiono rozcieńczonymi w różnym stopniu IPV, który wysuszono w obecności 10% sacharozy z utworzeniem cieczy o wysokiej lepkości przy użyciu sposobu ujawnionego w przykładzie 2 i roztworzono. Dalsze grupy 10 szczurów Wistar szczepiono wzorcowymi próbkami IPV, które wytwarzano w ten sam sposób, ale których nie suszono.
PL 215 237 B1
Po 21 dniach od wszystkich szczurów pobrano surowicę i surowice badano w oddzielnych testach immunoprecypitacji przy użyciu wirusa polio Typu 1, Typu 2 i Typu 3.
Wyniki pokazano w tabeli 5, która zawiera: a) liczbę odpowiadających szczurów na każde rozcieńczenie IPV, b) ED50. która stanowi dawkę wymaganą do zagwarantowania. że u 50% szczurów dojdzie do serokonwersji, ocenianej testem immunoprecypitacji i c) względną siłę działania suszonego i roztworzonego IPV w porównaniu z niesuszonym wzorcowym IPV.
T a b e l a 5
Immunogenność IPV po suszeniu z utworzeniem cieczy o wysokiej lepkości (JLE017/05) i roztworzeniu w porównaniu z niesuszonym wzorcowym IPV (JLE097)
| Próbka | Liczba | odpowiadających | ED50 | RP względna | ||
| Nie rozcieńczone | 1/1,25 | 1/3,125 | 1/7,81 | siła | ||
| JLEO17/05 | ||||||
| Typu 1 | 10 | 9 | 6 | 5 | 6,37 | 0,956 |
| Typu 2 | 6 | 4 | 3 | 3 | 7,14 | 0,825 |
| Typu 3 | 6 | 8 | 2 | 1 | 18,18 | 1,051 |
| JLE097 | ||||||
| Typu 1 | 10 | 10 | 10 | 7 | 3,33 | 1,120 |
| Typu 2 | 8 | 6 | 5 | 2 | 3,12 | 0,951 |
| Typu 3 | 7 | 6 | 4 | 1 | 16,91 | 1,172 |
| Wzorcowa | ||||||
| Typu 1 | 10 | 8 | 4 | 6,37 | ||
| Typu 2 | 7 | 5 | 2 | 2,93 | ||
| Typu 3 | 5 | 3 | 0 | 22,57 |
JLEO17/05 stanowi serię IPV, którą wysuszono z utworzeniem cieczy o wysokiej lepkości a następnie roztworzono. JLE097 stanowi niesuszoną serię wzorcową.
Tabela 5 pokazuje. że liczba zwierząt odpowiadających. zaszczepionych każdym rozcieńczeniem IPV jest podobna dla obu serii suszonego i roztworzonego IPV i niesuszonej próbki wzorcowej. Ogólnie Typ 1 IPV wywoływał najlepszą odpowiedź odpornościową. natomiast Typ 2 wywoływał odpowiedź odpornościową u nieznacznie mniejszej liczby szczurów. Typ 3 wywoływał najsłabszą odpowiedź odpornościową.
Proces suszenia dla utworzenia cieczy o wysokiej lepkości nie zmniejsza zdolności IPV do wywołania immunoprecypitujących przeciwciał in vivo. Względna siła (RP) 1,0 wskazuje. że próbka wywołuje równoważną odpowiedź na próbkę wzorcową. Obie suszone próbki mają odczyt RP zbliżone do 1,0 dla wszystkich trzech typów wirusa polio. wskazując. że proces suszenia nie wpływa na zdolność próbki do wywołania odpowiedzi odpornościowej.
P r z y k ł a d 6. Wpływ suszenia w celu utworzenia cieczy o wysokiej lepkości przy użyciu sacharozy lub trehalozy jako środka stabilizującego. na zdolność IPV do wywołania immunoprecypitującej odpowiedzi odpornościowej in vivo
Grupy 10 szczurów Wistar szczepiono IPV, który wysuszono w obecności 10% sacharozy lub 10% trehalozy. jak opisano w przykładzie 2, a następnie roztworzono. Kolejne grupy 10 szczurów Wistar szczepiono równoważną ilością IPV, które nie były suszone. jako próbkami wzorcowymi.
Po 21 dniach od wszystkich szczurów pobierano surowice i do oceny immunoneutralizujących przeciwciał wyprodukowanych przeciw każdemu z Typu 1, Typu 2 i Typu 3 wirusa polio, stosowano test immunoneutralizacji. jak opisano w przykładzie 5.
Względne siły działania obliczono dla każdej próbki przez porównanie odpowiedzi odpornościowej z wywoływaną przez niesuszoną próbkę wzorcową.
Wyniki pokazano w Tabeli 6.
PL 215 237 B1
T a b e l a 6
Porównanie suszenia w sacharozie i trehalozie
| Numer partii | Występujący cukier | Względna siła działania in vivo Typ 1/Typ 2/Typ 3 | Wilgotność % Karl Fischer | Czas trwania (godziny) |
| Jle017 | 10% trehalozy | 0,95/0,82/1,05 | n.o. | 7 |
| 31CO3/01 | 10% sacharozy | 0,69/1,20/0,97 | 4,6% | 18 |
| 31CO3/02 | 10% trehalozy | 0,60/0,94/0,9 | 11,5% | 18 |
| 03D02/01 | 10% sacharozy | 0,74/1,05/0,96 | 5,9% | 12 |
| 03D02/02 | 10% trehalozy | 0,58/0,98/1,06 | 10,6% | 12 |
Ilość wody pozostającej w próbkach była niższa przy zastosowaniu sacharozy jako środka stabilizującego: pozostało około 5% wilgotności w porównaniu z około 10%, gdy jako środek stabilizujący 'zastosowano trehalozę, mierzoną wilgotnościomierzem kulometrycznym Karla Fischera.
Zarówno sacharoza, jak i trehaloza były skuteczne pod względem stabilizacji IPV podczas procesu suszenia, tak że dla większości różnych typów wirusa polio odczyt względnej siły roztworzonego IPV był bliski 1,0. Względne siły działania były szczególnie dobre dla wirusa polio Typu 3, który względnie łatwo traci immunogenność.
P r z y k ł a d 7: Pomiar wilgotności sposobem Karla Fischera
Analizę przeprowadzono w titrometrze Karla Fischera (Aqua 30,00 - Elektrochemie Halle). Próbkę ważono i umieszczano w piecu z ustawioną temperaturą 80°C. Próbkę płukano gazowym azotem, a następnie dodawano do odczynnika hydranal (Riedel de Hahn) w celu wykonania analizy kulometrycznej.
Claims (29)
1. Sposób konserwacji środka czynnego, znamienny tym, że w następujących etapach:
a) wytwarza się konserwowaną próbkę przez rozpuszczenie/przeprowadzanie w stan zawiesiny środka czynnego w roztworze środka stabilizującego;
b) poddaje się konserwowaną próbkę działaniu ciśnienia w zakresie 1-3 kPa i temperatury w zakresie 5-37°C, w wyniku czego z konserwowanej próbki usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie, bez zamrażania i powstawania pęcherzyków tworzących pianę, z utworzeniem lepkiej cieczy, przy czym środek stabilizujący stanowi poliol tworzący produkt szklisty, wybrany z grupy obejmującej glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, sorbitol, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran, a środek czynny zawiera IPV (inaktywowany wirus polio).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w dodatkowym etapie:
c) następnie poddaje się konserwowaną próbkę działaniu ciśnienia w zakresie 1-3 kPa i temperatury w zakresie 5-37°C, tak że lepka ciecz wysycha z wytworzeniem cieczy o wysokiej lepkości.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ciśnienie w etapie b) obniża się do wartości w zakresie 1-2 kPa.
4. Sposób według zastrz. 2-3, znamienny tym, że temperatura na zewnątrz konserwowanej próbki jest wyższa w etapie c) niż w etapie b).
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperaturę na zewnątrz konserwowanej próbki w etapie c) podwyższa się do wartości powyżej 20°C.
6. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że ciśnienie w etapie c) obniża się w porównaniu do ciśnienia panującego w etapie b).
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ciśnienie w etapie c) obniża się do wartości co najwyżej 0,1 kPa.
8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że etap b) realizuje się w czasie krótszym niż 4 godziny.
9. Sposób według zastrz. 2-8, znamienny tym, że etapy b) i c) realizuje się w czasie krótszym niż 12 godzin.
PL 215 237 B1
10. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że środkiem stabilizującym jest sacharoza.
11. Sposób według zastrz. 1-10, znamienny tym, że stężenie środka stabilizującego jest niższe niż 15%.
12. Sposób według zastrz. 1-11, znamienny tym, że konserwowana próbka zawiera czerwień fenolową.
13. Sposób według zastrz. 1-12, znamienny tym, że konserwowaną próbkę suszy się w pojemniku z wewnętrzną powierzchnią odpychającą rozpuszczalnik.
14. Sposób według zastrz. 1-13, znamienny tym, że środek czynny zawiera cząsteczkę wybraną z grupy obejmującej białko, peptyd, aminokwas, polinukleotyd, oligonukleotyd, polisacharyd, oligosacharyd, koniugat polisacharyd-białko i koniugat oligosacharyd-białko.
15. Sposób według zastrz. 1-13, znamienny tym, że środek czynny zawiera układ biologiczny wybrany z grupy obejmującej komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, wirusy, składniki wirusa i cząstki wirusopodobne.
16. Sposób według zastrz. 1-15, znamienny tym, że środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Hib (Haemophilus influenzae typu b).
17. Sposób według zastrz. 1-16, znamienny tym, że środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Neisseria meningitidis C.
18. Ciecz o wysokiej lepkości, którą można otrzymać sposobem jak określono w zastrz. 1-17, znamienna tym, że zawiera środek czynny, przy czym zachowana jest antygenowość lub aktywność środka czynnego, przy czym zawiera poliol tworzący produkt szklisty, wybrany z grupy obejmującej glukozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, sacharozę, maltozę, laktozę, sorbitol, izomaltozę, maltitol, laktitol, palatynit, trehalozę, rafinozę, stachiozę, melezytozę i dekstran, a środek czynny zawiera IPV (inaktywowany wirus polio).
19. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18, znamienna tym, że poliol tworzący produkt szklisty stanowi sacharoza.
20. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18-19, znamienna tym, że środek czynny zawiera cząsteczkę wybraną z grupy obejmującej białko, peptyd, aminokwas, polinukleotyd, oligonukleotyd, polisacharyd, oligosacharyd, koniugat polisacharyd-białko, koniugat oligosacharyd-białko.
21. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18-20, znamienna tym, że środek czynny zawiera układ biologiczny wybrany z grupy obejmującej komórki, kompozycje wewnątrzkomórkowe, bakterie, wirusy, składniki wirusa lub cząstki wiruso-podobne.
22. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18-21, znamienna tym, że środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd bakteryjny, korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
23. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 22, znamienna tym, że środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Hib (Haemophilus influenzae typu b), korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
24. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18-23, znamienna tym, że środek czynny zawiera polisacharyd lub oligosacharyd Neisseria meningitidis serotypu C, korzystnie sprzężony z białkiem nośnikowym.
25. Ciecz o wysokiej lepkości według zastrz. 18-24, znamienna tym, że przetrzymuje się ją w pojemniku z wewnętrzną powierzchnią odpychającą rozpuszczalnik.
26. Immunogenna kompozycja lub szczepionka, znamienna tym, że zawiera ciecz o wysokiej lepkości zdefiniowaną w zastrz. 18 i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
27. Sposób wytwarzania szczepionki, znamienny tym, że obejmuje etap, w którym roztwarza się ciecz o wysokiej lepkości zdefiniowaną w zastrz. 18-25 w wodnym roztworze.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że wodny roztwór zawiera antygen błonicy, antygen tężca i antygeny krztuśca (bezkomórkowe lub z pełnych komórek).
29. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że szczepionka DTP jest częściowo adiuwantowana wodorotlenkiem glinu.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0225532A GB0225532D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Drying process |
| GB0225543A GB0225543D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Immunogenic composition |
| GBGB0225520.6A GB0225520D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Drying process |
| GB0317381A GB0317381D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Drying method |
| GB0317380A GB0317380D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Drying method |
| GB0317371A GB0317371D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Immunogenic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377170A1 PL377170A1 (pl) | 2006-01-23 |
| PL215237B1 true PL215237B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=32234471
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377170A PL215237B1 (pl) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Sposób konserwacji srodka czynnego, ciecz o wysokiej lepkosci, immunogenna kompozycja lub szczepionka, oraz sposób wytwarzania szczepionki |
| PL376950A PL213647B1 (pl) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Kompozycja immunogenna, sposób wytwarzania szczepionki, zestaw, szczepionka i pojemnik zawierajace te kompozycje oraz sposób konserwowania kompozycji |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376950A PL213647B1 (pl) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Kompozycja immunogenna, sposób wytwarzania szczepionki, zestaw, szczepionka i pojemnik zawierajace te kompozycje oraz sposób konserwowania kompozycji |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8409587B2 (pl) |
| EP (3) | EP2395073B1 (pl) |
| JP (2) | JP4579156B2 (pl) |
| KR (2) | KR101130948B1 (pl) |
| AR (2) | AR041880A1 (pl) |
| AT (1) | ATE352316T1 (pl) |
| AU (2) | AU2003287980B2 (pl) |
| BR (1) | BR0315767A (pl) |
| CA (2) | CA2503871C (pl) |
| CY (2) | CY1119504T1 (pl) |
| DE (1) | DE60311526T2 (pl) |
| DK (2) | DK1556477T3 (pl) |
| ES (3) | ES2645924T3 (pl) |
| HU (1) | HUE034801T2 (pl) |
| IL (2) | IL168054A (pl) |
| IS (2) | IS7806A (pl) |
| LT (2) | LT2395073T (pl) |
| MA (2) | MA27551A1 (pl) |
| MX (3) | MXPA05004528A (pl) |
| MY (2) | MY145693A (pl) |
| NO (3) | NO20052010L (pl) |
| NZ (2) | NZ539706A (pl) |
| PL (2) | PL215237B1 (pl) |
| PT (2) | PT1556477T (pl) |
| SI (2) | SI1556477T1 (pl) |
| TW (2) | TWI332843B (pl) |
| WO (2) | WO2004039417A2 (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003287980B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Drying process |
| US20080176209A1 (en) * | 2004-04-08 | 2008-07-24 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
| CN101035620B (zh) * | 2004-04-08 | 2012-01-04 | 生物马特里卡公司 | 用于生命科学的样品存储和样品管理的综合 |
| US20060099567A1 (en) * | 2004-04-08 | 2006-05-11 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
| GB0409795D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
| TWI398272B (zh) | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| BRPI0612655B1 (pt) | 2005-06-27 | 2021-06-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Composição imunogênica |
| US8097245B2 (en) * | 2005-12-28 | 2012-01-17 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| US8956625B2 (en) † | 2006-09-07 | 2015-02-17 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Inactivated polio vaccines |
| CA2673120C (en) | 2006-12-18 | 2012-08-07 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
| JP2010525035A (ja) | 2007-05-02 | 2010-07-22 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| KR101557169B1 (ko) * | 2007-05-18 | 2015-10-02 | 메디뮨 엘엘씨 | 냉동 건조 발포체에 의한 생활성 물질의 보존 |
| EP2167686A1 (en) * | 2007-06-16 | 2010-03-31 | Enigma Diagnostics Ltd. | Compositions |
| GB0711683D0 (en) * | 2007-06-16 | 2007-07-25 | Enigma Diagnostics Ltd | Compositions |
| BRPI0814594A2 (pt) * | 2007-07-26 | 2015-01-20 | Sanofi Pasteur Ltd | Composições e métodos adjuvantes de antígeno |
| GB0822633D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| CA2986751A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Intervet International B.V. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| EP2435554B1 (en) | 2009-05-26 | 2017-07-26 | Advanced Bionutrition Corporation | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| US20110064723A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Aridis Pharmaceuticals | Formulation for room temperature stabilization of a live attenuated bacterial vaccine |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| EP2529004B1 (en) | 2010-01-28 | 2017-06-07 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| FR2960781B1 (fr) * | 2010-06-07 | 2013-11-22 | Sanofi Pasteur | Preparation d'un vaccin oral sec stabilise, compose d'un virus vivant attenue |
| CA2806734A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
| EP2598660B1 (en) | 2010-07-26 | 2017-03-15 | Biomatrica, INC. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
| CN104147605A (zh) | 2010-08-13 | 2014-11-19 | 高级生物营养公司 | 用于生物材料的干的贮存稳定用组合物及其制备方法 |
| WO2012028315A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Sanofi Pasteur Sa | A stabilizer for the preparation of a dry polio injectable vaccine composition |
| EA201390812A1 (ru) | 2010-12-02 | 2013-11-29 | Онколитикс Байотек Инк. | Лиофилизированные вирусные составы |
| EA201390810A1 (ru) | 2010-12-02 | 2013-09-30 | Онколитикс Байотек Инк. | Жидкие вирусные составы |
| US20120222979A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Glassy compositions |
| US20140023655A1 (en) * | 2011-04-07 | 2014-01-23 | Glaxosmithkline Llc | Formulations with reduced viscosity |
| US20140044727A1 (en) * | 2011-04-07 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Llc | Formulations with reduced viscosity |
| EP2524701A3 (en) | 2011-05-20 | 2012-12-19 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition and method for producing the same |
| EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
| WO2014100755A2 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Biomatrica, Inc. | Formulations and methods for stabilizing pcr reagents |
| US20160206728A1 (en) * | 2013-10-03 | 2016-07-21 | Nitto Denko Corporation | Dried influenza vaccine preparation and method of producing the same |
| AU2014368594B2 (en) * | 2013-12-19 | 2020-03-05 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Improved formulations for virosomes |
| MX375402B (es) | 2014-02-11 | 2025-03-06 | Massachusetts Inst Technology | Nuevo anticuerpo anti-dengue de espectro completo. |
| ES2891555T3 (es) | 2014-06-10 | 2022-01-28 | Biomatrica Inc | Estabilización de trombocitos a temperaturas ambiente |
| WO2016012385A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Sanofi Pasteur | Vaccine composition comprising ipv and cyclodextrins |
| CN118853481A (zh) | 2015-06-30 | 2024-10-29 | 雀巢产品有限公司 | 适于保护微生物的组合物 |
| BR112018001784B1 (pt) | 2015-07-29 | 2022-05-10 | Advanced Bionutrition Corp | Composições probióticas secas estáveis para usos dietéticos especiais, seu método de preparação e método de preparação de uma fórmula para bebês |
| CN108472357A (zh) | 2015-09-04 | 2018-08-31 | 创赏有限公司 | Vlp稳定的疫苗组合物 |
| KR20250047404A (ko) | 2015-12-08 | 2025-04-03 | 바이오매트리카 인코포레이티드 | 적혈구 침강 속도의 감소 |
| EP4309670A3 (en) | 2016-09-02 | 2024-07-17 | Sanofi Pasteur, Inc. | Neisseria meningitidis vaccine |
| CN112165951B (zh) * | 2018-04-16 | 2024-12-13 | 默克专利股份有限公司 | 用于改善热稳定性的蛋白质制剂添加剂 |
| KR20210045443A (ko) * | 2018-09-28 | 2021-04-26 | 가부시기가이샤오오쓰까세이야꾸고오죠오 | 아카보즈 또는 스타키오스를 포함하는 포유동물 세포 보존용 액 |
| EP3897710A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Intervet International B.V. | Prime-boost vaccination regimen |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US509893A (en) * | 1893-12-05 | William griesser | ||
| DE1157734B (de) * | 1961-08-16 | 1963-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung von haltbaren, oral zu verabreichenden Poliomyelitisvirus-Praeparaten |
| US3767790A (en) * | 1972-02-11 | 1973-10-23 | Nat Patent Dev Corp | Microorganisms |
| US3929132A (en) * | 1973-04-10 | 1975-12-30 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
| EP0027888B1 (en) | 1979-09-21 | 1986-04-16 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor switch |
| US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| GB8323094D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Franks F | Preservation of cells |
| US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
| IT1187753B (it) | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
| EP0229810B1 (en) | 1985-07-09 | 1991-10-16 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
| GB8604983D0 (en) * | 1986-02-28 | 1986-04-09 | Biocompatibles Ltd | Protein preservation |
| GB8715238D0 (en) | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
| GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
| DE3819530A1 (de) * | 1988-06-08 | 1989-12-21 | Westphal Geb Jauch Christel Dr | Verfahren, traeger und testsatz fuer die kultivierung und mikroskopische untersuchung von zellen |
| ES2160570T3 (es) | 1988-12-16 | 2001-11-16 | Nederlanden Staat | Mutantes de neumolisina y vacunas de neumococos fabricadas a partir de los mismos. |
| ZA907737B (en) * | 1989-09-29 | 1991-07-31 | Nisshin Oil Mills Ltd | Stable immunogen composition for oral administration |
| JPH03161441A (ja) | 1989-11-20 | 1991-07-11 | Senjiyu Seiyaku Kk | メイラード反応阻害剤 |
| ES2202297T3 (es) | 1990-07-16 | 2004-04-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Proteinas antigenicas de n. meningitidis reprimibles con hierro relacionadas con la familia de toxinas hemolisina. |
| US5912336A (en) | 1990-08-23 | 1999-06-15 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Isolated nucleic acid molecules encoding transferrin binding proteins from Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis |
| DE69133334T2 (de) | 1990-08-23 | 2004-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Transferrin bindende proteine aus neisseria-gonorrhoeae und neisseria-meningitidis |
| US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
| US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
| US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
| FR2682041B1 (fr) | 1991-10-03 | 1994-01-14 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Vaccin contre les infections a neisseria meningitidis. |
| IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
| NZ249704A (en) | 1992-02-11 | 1996-11-26 | Jackson H M Found Military Med | A two carrier immunogenic construct comprising a 70+ kd molecule conjugated to at least 1 t-dependent antigen, preparation, compositions containing the construct |
| DE69334197T2 (de) | 1992-03-02 | 2008-12-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Helicobacter pylori Cytotoxin verwendbar in Impfstoffe und Diagnostik |
| IT1262896B (it) | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
| UA40596C2 (uk) | 1992-05-23 | 2001-08-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини та спосіб її одержання |
| FR2692592B1 (fr) | 1992-06-19 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant. |
| DE69323264T4 (de) | 1992-10-27 | 1999-10-14 | American Cyanamid Co. | Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente |
| DK0699076T3 (da) | 1993-05-18 | 2003-03-03 | Univ Ohio State Res Found | Vaccine mod mellemørebetændelse |
| KR970704469A (ko) * | 1994-08-09 | 1997-09-06 | 아끼다니 죠우케이 | 경구용 면역원 조성물 및 그의 제조방법(Peroral Immunogen composition and Process for producing the Same) |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
| US6265567B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-07-24 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Isolated FrpB nucleic acid molecule |
| US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
| KR19990022710A (ko) * | 1995-06-07 | 1999-03-25 | 라잔 업펠 | 건조, 발포 유리 매트릭스에 물질을 안정하게 삽입시키는 방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물 |
| HUP0600442A3 (en) | 1995-06-07 | 2007-03-28 | Biochem Vaccines Inc | Streptococcal heat shock proteins members of the hsp70 family |
| HUP9802199A3 (en) | 1995-06-07 | 1999-07-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine comprising a polysaccharide antigen-carrier protein conjugate and free carrier protein and use of |
| ATE433329T1 (de) * | 1995-06-23 | 2009-06-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoff bestehend aus auf aluminium-phosphat adsorbiertem, konjugiertem polysaccharid antigen |
| DE19543770C2 (de) * | 1995-11-24 | 1998-11-05 | Metallgesellschaft Ag | Vorrichtung zur Messung von kondensierter Feuchtigkeit in Vorrichtungen und/oder Rohrleitungen der chemischen Technik und deren Verwendung |
| WO1997029773A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Vaccine-containing emulsion and vaccine-containing powder for oral administration and process for producing the same |
| DE69735715T2 (de) | 1996-05-01 | 2007-03-29 | The Rockefeller University | Cholin-bindendes Protein, welches als gegen Pneumokokken gerichtetes Vakzin verwendet wird |
| US5766520A (en) | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
| EP1015826A2 (en) * | 1996-05-29 | 2000-07-05 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Long-term shelf preservation by vitrification |
| IL127847A (en) | 1996-07-02 | 2004-06-01 | Connaught Lab | Polio-karma vaccine vaccines, valuable pertussis |
| FR2751000B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Adn specifiques des bacteries de l'espece neisseria meningitidis, leurs procedes d'obtention et leurs applications biologiques |
| DE19630390A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Chiron Behring Gmbh & Co | Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
| US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
| CA2269663A1 (en) | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines |
| US6051238A (en) * | 1996-12-20 | 2000-04-18 | Merck & Co., Inc. | Stabilizers for lyophilized mumps vaccines |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| SE511963C2 (sv) | 1997-04-23 | 1999-12-20 | Ericsson Telefon Ab L M | Anordning och förfarande för bestämning av linjespänning i en abonnentlinjekrets |
| GB9713156D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Microbiological Res Authority | Vaccines |
| US6764686B2 (en) | 1997-07-21 | 2004-07-20 | Baxter International Inc. | Modified immunogenic pneumolysin compositions as vaccines |
| GB9717953D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| BR9714980A (pt) * | 1997-09-15 | 2001-11-06 | Pasteur Merieux Msd | Vacinas multivalentes |
| KR20010032336A (ko) | 1997-11-21 | 2001-04-16 | 브랑디 빠스깔 | 클라미디아 뉴모니아 게놈 서열과 폴리펩티드, 이의 단편및 이의 용도, 특히, 감염의 진단, 예방 및 치료 용도 |
| EP1032647B1 (en) * | 1997-11-26 | 2006-03-29 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation of sensitive biological samples by vitrification |
| CN1280619A (zh) | 1997-11-28 | 2001-01-17 | 根瑟特公司 | 沙眼衣原体的基因组序列和多肽,其片段以及其用途,特别是用于诊断、预防和治疗感染 |
| GB9726398D0 (en) | 1997-12-12 | 1998-02-11 | Isis Innovation | Polypeptide and coding sequences |
| ES2333071T5 (es) | 1998-01-14 | 2015-08-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Antígenos de Neisseria meningitidis |
| GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| KR100794394B1 (ko) | 1998-04-07 | 2008-01-15 | 메디뮨 인코포레이티드 | 백신용 폐렴 구균의 콜린 결합성 단백질의 유도체 |
| GB9807721D0 (en) | 1998-04-08 | 1998-06-10 | Chiron Spa | Antigen |
| BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
| US6306345B1 (en) * | 1998-05-06 | 2001-10-23 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Industrial scale barrier technology for preservation of sensitive biological materials at ambient temperatures |
| JP2004511201A (ja) | 1998-10-09 | 2004-04-15 | カイロン コーポレイション | ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法 |
| CA2347849C (en) | 1998-10-22 | 2013-06-25 | The University Of Montana | Omp85 proteins of neisseria gonorrhoeae and neisseria meningitidis, compositions containing same and methods of use thereof |
| AU1722300A (en) | 1998-11-12 | 2000-05-29 | Regents Of The University Of California, The | Chlamydia pneumoniae genome sequence |
| GB9828000D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-10 | Chiron Spa | Antigens |
| DE122009000054I1 (de) | 1999-03-19 | 2009-12-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoff gegen bakterielle antigene |
| US6245568B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles |
| WO2000061761A2 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Techlab, Inc. | Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines |
| JP4948731B2 (ja) | 1999-12-02 | 2012-06-06 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 凍結乾燥の際に生物学的分子を安定化するための組成物および方法 |
| PT1248647E (pt) | 2000-01-17 | 2010-11-18 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl | Vacina de vesícula da membrana externa (omv) compreendendo proteínas de membrana externa de n. meningitidis do serogrupo b |
| ES2299476T3 (es) | 2000-02-28 | 2008-06-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Expresion hibrida de proteinas de neisseria. |
| CN1449293B (zh) * | 2000-06-29 | 2012-08-22 | 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 | 多价疫苗组合物 |
| WO2002002606A2 (en) | 2000-07-03 | 2002-01-10 | Chiron S.P.A. | Immunisation against chlamydia pneumoniae |
| KR100385711B1 (ko) | 2000-07-05 | 2003-05-27 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법 |
| NZ560966A (en) | 2000-10-27 | 2010-06-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B |
| CA2452720C (en) | 2001-07-26 | 2012-04-17 | Chiron S.R.L. | Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine |
| US7135180B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-11-14 | Medimmune Vaccines, Inc. | Preservation of bioactive materials by freeze dried foam |
| AU2003287980B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Drying process |
| GB0409795D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
| US9473463B2 (en) | 2014-07-29 | 2016-10-18 | Combined Conditional Access Development & Support, LLC | Control word and associated entitlement control message caching and reuse |
-
2003
- 2003-10-30 AU AU2003287980A patent/AU2003287980B2/en not_active Ceased
- 2003-10-30 MX MXPA05004528A patent/MXPA05004528A/es active IP Right Grant
- 2003-10-30 MX MXPA05004675A patent/MXPA05004675A/es active IP Right Grant
- 2003-10-30 TW TW092130228A patent/TWI332843B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 WO PCT/EP2003/012191 patent/WO2004039417A2/en not_active Ceased
- 2003-10-30 CA CA2503871A patent/CA2503871C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 US US10/533,464 patent/US8409587B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 SI SI200332551T patent/SI1556477T1/sl unknown
- 2003-10-30 EP EP11180306.0A patent/EP2395073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 DE DE60311526T patent/DE60311526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 NZ NZ539706A patent/NZ539706A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 DK DK03779829.5T patent/DK1556477T3/en active
- 2003-10-30 PT PT37798295T patent/PT1556477T/pt unknown
- 2003-10-30 ES ES03779829.5T patent/ES2645924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 HU HUE11180306A patent/HUE034801T2/en unknown
- 2003-10-30 KR KR1020057007734A patent/KR101130948B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 MY MYPI20034156A patent/MY145693A/en unknown
- 2003-10-30 BR BR0315767-9A patent/BR0315767A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 NZ NZ539613A patent/NZ539613A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 DK DK11180306.0T patent/DK2395073T3/en active
- 2003-10-30 KR KR1020057007733A patent/KR101058978B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 AR ARP030103979A patent/AR041880A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-30 PL PL377170A patent/PL215237B1/pl unknown
- 2003-10-30 JP JP2005501818A patent/JP4579156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 US US10/533,462 patent/US7927858B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 LT LTEP11180306.0T patent/LT2395073T/lt unknown
- 2003-10-30 AU AU2003278166A patent/AU2003278166B2/en not_active Ceased
- 2003-10-30 ES ES11180306.0T patent/ES2649048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 JP JP2005501819A patent/JP2006504801A/ja active Pending
- 2003-10-30 AR ARP030103980A patent/AR041881A1/es unknown
- 2003-10-30 AT AT03769479T patent/ATE352316T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 MX MX2013001832A patent/MX343419B/es unknown
- 2003-10-30 SI SI200332556T patent/SI2395073T1/sl unknown
- 2003-10-30 EP EP03769479A patent/EP1575612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 WO PCT/EP2003/012160 patent/WO2004039399A1/en not_active Ceased
- 2003-10-30 PL PL376950A patent/PL213647B1/pl unknown
- 2003-10-30 MY MYPI20034146A patent/MY132859A/en unknown
- 2003-10-30 CA CA2503946A patent/CA2503946C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 TW TW092130315A patent/TW200501981A/zh unknown
- 2003-10-30 EP EP03779829.5A patent/EP1556477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 PT PT111803060T patent/PT2395073T/pt unknown
- 2003-10-30 LT LTEP03779829.5T patent/LT1556477T/lt unknown
- 2003-10-30 ES ES03769479T patent/ES2280809T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168054A patent/IL168054A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-14 IL IL168052A patent/IL168052A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-18 IS IS7806A patent/IS7806A/is unknown
- 2005-04-18 IS IS7805A patent/IS3028B/is unknown
- 2005-04-25 NO NO20052010A patent/NO20052010L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-25 NO NO20051998A patent/NO342741B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 MA MA28275A patent/MA27551A1/fr unknown
- 2005-05-11 MA MA28276A patent/MA27644A1/fr unknown
-
2011
- 2011-03-11 US US13/046,007 patent/US8449865B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-09-22 CY CY20171101003T patent/CY1119504T1/el unknown
- 2017-09-22 CY CY20171101004T patent/CY1119362T1/el unknown
-
2018
- 2018-06-21 NO NO20180874A patent/NO344759B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1556477B1 (en) | Drying process | |
| US8173411B2 (en) | Drying process for preserving an active agent as a highly viscous liquid | |
| CN100497585C (zh) | 干燥工艺 | |
| HK1085380B (en) | Immunogenic composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |