PL204106B1

PL204106B1 - Zestaw do dostarczania środka terapeutycznego

Info

Publication number: PL204106B1
Application number: PL365076A
Authority: PL
Inventors: John Staniforth; Michael Tobyn
Original assignee: Pharmakodex Ltd
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2009-12-31
Also published as: CN100341483C; NZ521034A; US20050158394A1; JP2003525081A; US20090011031A1; PL365076A1; WO2001064182A3; MXPA02008403A; CN1429100A; HUP0300491A2; US20010020147A1; EP1261316A2; AU2001234005B2; EP1261316B1; BR0108730A; ES2305057T3; EP1941868A3; EP1941868A2; AU3400501A; NO20024072D0

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zestawu do dostarczania środka terapeutycznego, zawłaszcza zestawu do doustnego podawania środka terapeutycznego do osadzania żołądkowo-jelitowego i absorpcji podjęzykowej lub policzkowej.

Najczęstszym sposobem podawania środków terapeutycznych jest podawanie drogą doustną w postaci litych form dawkowania, na przykład tabletek i kapsułek. Doustne dawkowanie w stałej postaci jest bardziej wygodne i lepiej akceptowane od innych sposobów podawania, jak na przykład podawanie pozajelitowe. Jednakże wytwarzanie, dozowanie i podawanie leków w stałej postaci nie pozostaje bez związanych z nim problemów i niedogodności.

Przy wytwarzaniu stałej postaci dawki oprócz środka aktywnego z różnych powodów konieczne jest łączenie innych składników w preparatach, na przykład dla poprawy wyglądu fizycznego, dostarczenia niezbędnej masy dla tabletkowania lub kapsułkowania, poprawy stabilności, poprawy prasowalności lub ułatwienia rozkładu po podaniu. Wykazano, że dodawanie takich zaróbek niekorzystnie wpływa na stabilność i dostępność biologiczną czynnego składnika. Dodawane zaróbki stwarzają szczególny kłopot w przypadku leków wymagających dużych dawek dla zapewnienia efektu terapeutycznego, na przykład leki dwufosfonionowe. Wprowadzenie dodatkowej zaróbki może bardzo zwiększyć gotową tabletkę, co będzie prowadzić do uszkodzeń przełyku wskutek właściwości fizycznych postaci dawki przy niewłaściwym przełykaniu. Uszkodzenie przełyku może być również spowodowane toksycznością samego leku, jeśli tabletka utknie w gardle lub przedostaje się w dłuższym czasie poprzez przełyk z powodu powiększonej wielkości.

Ponadto, tabletkowanie niektórych leków wiąże się z wieloma problemami produkcyjnymi. Mianowicie, wiele leków, na przykład acetominofen, wykazuje słabą prasowalność i nie daje się bezpośrednio prasować do stałej postaci dawki. W rezultacie takie leki muszą być albo granulowane na mokro, albo muszą być wytwarzane specjalne ich rodzaje umożliwiające tabletkowanie, co zwiększa ilość operacji technologicznych oraz koszty produkcji.

Przestrzeganie należytych metod wytwarzania oraz kontroli procesu jest istotne dla zmniejszenia różnic występujących pomiędzy dawkami oraz partiami wyrobu finalnego. Nawet ścisłe przestrzeganie takich praktyk wciąż nie gwarantuje zachowania dopuszczalnych zmian.

Przy wysokim koszcie produkcji na skalę przemysłową dawki preparatów w postaci stałej (tabletkowej) często są dostępne tylko dla ograniczonego zakresu działania, co spełnia potrzeby największej grupy pacjentów, ale nie wszystkich. Wielu pacjentów nie ma możliwości przyjmowania takich środków leczniczych ze względu na brak możliwości indywidualizacji dawkowania dla spełnienia klinicznych ich potrzeb. Dostarczenie stałych doustnych postaci leku czyni te preparaty podatnymi na degradację i zanieczyszczenie podczas przepakowywania, niewłaściwego składowania oraz ręcznego przenoszenia.

Wielu pacjentów nie jest w stanie lub nie chce stosować ustnie podawanych postaci leku. U wielu pacjentów postrzeganie niemożliwego do przyjęcia smaku lub odczucie w ustach dawki leku prowadzi do odruchu wymiotnego, co utrudnia lub uniemożliwia połknięcie. Inni pacjenci na przykład w pediatrii i geriatrii odczuwają trudnoś ci przy poł ykaniu typowych form w stał ej postaci dawki, na przykład z powodu wielkości tabletki.

Niektórzy pacjenci, zwłaszcza w podeszłym wieku, wykazują bezkwaśność treści żołądkowej, co utrudnia pomyślne stosowanie doustnych stałych postaci dawki. Bezkwaśność treści żołądkowej jest stanem, w którym występuje anormalny niedobór lub brak wolnego kwasu solnego w wydzielinach gastrycznych żołądka. Stan taki utrudnia rozpad i/lub rozłożenie stałej postaci doustnej dawki, zwłaszcza form dawkowania z dużym ładunkiem lub nierozpuszczalną zaróbką.

Opracowano przyprawione smakowo roztwory lub zawiesiny niektórych środków terapeutycznych dla ułatwienia ustnego przyjmowania środków doustnych przez pacjentów normalnie wykazujących trudności w przełykaniu tradycyjnych stałych postaci dawki. Choć preparaty w płynnej postaci są łatwiejsze do przyjęcia przez takich pacjentów, preparaty płynne i ich zawiesiny nie pozostają bez własnych istotnych problemów i ograniczeń. Wielkość płynnej dawki nie daje się łatwo kontrolować w porównaniu z tabletką i kapsuł ką a wiele ś rodków terapeutycznych nie wykazuje stabilnoś ci w postaci roztworu lub zawiesiny. Większość preparatów w postaci zawiesiny ulega dalszemu przetwarzaniu farmaceutycznemu, co skraca ich trwałość nawet w warunkach zimnego składowania. Innym problemem związanym z płynnymi preparatami i występującym w znacznej mierze w przypadku tabletek lub kapsułek jest smak aktywnego składnika. Smak niektórych środków terapeutycznych nie jest akceptowany

PL 204 106 B1 w pł ynnych preparatach do tego stopnia, ż e eliminuje je jako moż liwą do przyję cia opcję . Ponadto, preparaty w postaci roztworu lub zawiesiny są typowo nie do przyjęcia w przypadku, gdy aktywny składnik wymaga podania w powłoce ochronnej, na przykład w powłoce maskującej smak lub w postaci kapsułki z powłoką dojelitową dla ochrony czynnego składnika przed silnym oddziaływaniem środowiska żołądka.

Alternatywą ustnej postaci dawki w pewnych medykamentach jest aerozolowa postać dawkowania dostarczająca środki terapeutyczne do osadzenia w układzie oddechowym. Zastosowanie i dawkowanie w postaci aerozolowej wykazuje wiele korzyści dla pacjenta. Opakowanie aktywnego środka jest wygodne w użyciu generalnie przy ograniczonej manipulacji ręcznej. Ponieważ lek zamknięto wewnątrz urządzenia, do minimum wyeliminowano bezpośredni kontakt i zanieczyszczenie zawartości przez powietrze i wilgoć. Ponadto, można zastosować zawór dozujący dla zindywidualizowania dawki u poszczególnych pacjentów. Jednakże preparaty te również mają wady, na przykład zmniejszoną dostępność biologiczną wskutek niewłaściwego podawania przez pacjenta. Jeśli przykładowo oddychanie pacjenta nie koordynuje się uruchamianiem urządzenia, aktywny środek nie dociera do przeznaczonego miejsca oddziaływania, co będzie prowadzić do zmniejszenia korzyści terapeutycznej.

Alternatywą jest postać dawki proszkowej. Przykładowo, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/04133 opisano proszkowy preparat do inhalacji, który zawiera mikrocząstkowy lek, na przykład siarczan salbutamolu oraz nośnik zawierający środek antystatyczny. Nośnikiem jest węglan wapnia lub cukier, zwłaszcza laktoza. Nośnik występuje w zakresie 95-99,99% wagowych. Doniesiono o przydatności tych preparatów do podawania aktywnego środka do płuc przy zmniejszonych efektach ubocznych, jak na przykład mdłości, poprzez zwiększenie proporcji leku przedostającego się do płuc.

Publikacja WO 98/48875 zapewnia urządzenie do prowadzenia haloterapii do górnych dróg oddechowych, poprzez inhalowanie użytkownika poprzez usta.

W patencie US Nr 4,590,206 opisano kapsuł ki, wkładki lub opakowania aerozolowe zawierają ce schnący przy rozpylaniu sodowy konglomerat w postaci dużego rozdrobnienia i bez aglomeracji. Zasadnicza większość odrębnych cząstek leku ma kształt i wielkość umożliwiające głęboką penetrację w pł uca, z równoczesnym zachowaniem swobody pł ynnoś ci, co umoż liwia napeł nienie kapsuł ki.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/25198 opisano proszek o dużym rozdrobnieniu, do inhalacji. Proszek ten zawiera lek oraz hydroksypropylową celulozę i/lub hydroksypropylmetylocelulozę. Podano, że ponad 80% wagowych cząstek w tym proszku ma średnicę ziarna 0,5-10 μm. Podano, że proszek może sięgać do dolnych partii tchawicy i oskrzeli.

Znane są również różne urządzenia do inhalacji, na przykład takie, jak opisano w opisie patentowym US Nr 4,590,207 i w publikacji WO 93/25198.

Jedno z takich urządzeń jest znane jako urządzenie Bespak opisane w PCT publikacja WO 92/00771, dostarczane przez lnnovata Biomed Limited. Opisane tam urządzenie posiada komorę składowania, w której przechowuje się sproszkowany lek przeznaczony do podawania oraz człon dozujący, zawierający naczynia dozujące, w których umieszcza się jednostkowe dawki sproszkowanego leku. Powietrze wdycha się w jednym końcu urządzenia przez przelot inhalacyjny skierowany do naczynia dozującego napełnionego sproszkowanym lekiem. Naczynie dozujące posiada pionowy otwór skierowany do strumienia powietrza, co umożliwia uwolnienie proszku z naczynia. Po inhalacji dawka miesza się z przepływem powietrza i podąża poprzez ustnik do inhalacji. Naczynia dozujące członu dozowania umieszczono na zewnętrznej ścianie stożka ściętego, przez co każde naczynie tworzy pionowy otwór skierowany do przepływu powietrza podczas inhalacji. Człon dozujący obraca się wraz z naczyniami dozującymi pomiędzy położeniem, w którym naczynie napełnia się dawką sproszkowanego leku z komory składowania do położenia, w którym naczynie znajduje się w torze przepływu powietrza. Gdy jedno naczynie występuje w torze przepływu powietrza, drugie wyrównuje się z komorą składowania i napełnia się proszkiem. Po wydmuchnięciu dawki z naczynia dozującego i kolejnym obróceniu członu dozowania naczynie wyciera się i czyści elementem czyszczącym, usuwając niezdyspergowany proszek i następnie osusza się materiałem pochłaniającym wilgoć.

Inne urządzenie do podawania inhalacyjnych proszków opisano w opisie patentowym US 2,587,215 (Priestly). Opisano tam inhalator posiadający komorę składowania zawierającą sproszkowany lek, komorę mieszania i środki do przemieszczania nastawionej dawki z komory składowania do komory mieszania. W komorze mieszania dawka miesza się z powietrzem i jest wdychana przez ustnik.

W jeszcze innym przykładzie urządzenia do inhalacji odpowiednim do podawania sproszkowanych leków inhalacyjnych opisano w opisie patentowym US 4,274,403 (Struve). Opisano tam inhalator

PL 204 106 B1 do podawania sproszkowanego leku przez nos, w urządzeniu występują środki składowania zawierające lek, w środkach składowania wykonano otwór, poprzez który wydostaje się sproszkowany lek. Ponadto, urządzenie posiada głowicę dozującą roboczo połączoną ze środkami składowania w celu podawania sproszkowanego leku do nosa. Głowica dozująca inhalatora Struvego posiada dyszę, część korpusową, cylinder dozujący i środki wentylacyjne. Kształt dyszy dostosowano do umieszczenia w kanale nosowym użytkownika. Dysza posiada przelot dozujący, doprowadzający dawkę do jamy nosowej pacjenta. Część korpusową umieszczono w sąsiedztwie dyszy i wykonano w niej poprzeczny otwór. Poprzeczny otwór łączy przelot dozowania w dyszy z otworem podawania prowadzącym do środków składowania leku. Otwór podawania i przelot dozowania są poprzecznie przestawione względem siebie w miejscach wprowadzenia do poprzecznego otworu. W cylindrze dozowania znajduje się komora dozująca. Komorę dozującą można selektywnie ustawiać względem otworu dozowania lub przelotu dozowania. Cylinder dozowania przesuwnie wchodzi w poprzeczny otwór, przemieszczając się pomiędzy pierwszym z poprzecznym położeniem, w którym komora dozowania wyrównuje się otworem podawania i drugim poprzecznym położeniem, w którym komora dozowania wyrównuje się z przelotem dozowania. W swym pierwszym położeniu komorę dozowania można napełnić sproszkowanym lekiem podczas manipulacji inhalatorem. W drugim położeniu sproszkowany lek przemieszcza się do kanału dozowania i jest wdychany przez użytkownika. Środki wentylacyjne utworzone jako część cylindra dozującego łączą komorę dozowania z atmosferą tylko w drugim położeniu cylindra, tzn. podczas wdychania przez użytkownika umieszczonego w urządzeniu proszku.

Inny inhalator opisano w opisie patentowym US Nr 4,524,769 (Wetterlin). Opisano inhalator dawki do podawania mikrocząstkowej substancji farmakologicznie czynnej. Inhalator zawiera środki przewodu gazowego, w których przechodzi gaz unoszący podawaną mikrocząstkową substancję. Inhalator ponadto posiada membranę tworzącą liczne preselekcyjnie perforowane części, każdą z części dostosowano do utrzymywania i dozowania powtarzalnej dawki jednostkowej mniejszej niż mg wspomnianej aktywnej substancji w postaci suchego proszku. Wielkość cząstek proszku jest mniejsza od 5 μm. Membranę przesuwnie połączono ze środkami przenoszenia gazu, co umożliwia dawkowanie wybranej porcji. Pozostała preselekcyjna porcja może pozostawać na zewnątrz wspomnianych środków przenoszenia gazu zabierających wspominaną substancję aktywną. Membranę przemieszcza się poprzez liczne położenia, przez co każda preselekcyjna część membrany może być dogodnie ustawiona wewnątrz przewodu przenoszenia gazu dla dozowania jednostkowej dawki z utrzymywaną w niej aktywną substancją. Każdą preselekcyjną część, z której dozuje się aktywną substancję można przemieścić do wspomnianego zewnętrznego położenia dla umieszczenia aktywnej substancji.

W brytyjskim zgłoszeniu patentowym Nr 2,041,673 opisano inhalator posiadający komorę składowania i obrotową komorę dozowania z otworami łączącymi się z komorą składowania w jednym położeniu, i z komorą mieszania w drugim położeniu. Podczas obracania członu dozującego inhalowany proszek przenosi się z komory składowania do komory mieszania.

W opisie zgłoszenia patentowego EP 0 079 478 opisano inhalator posiadający komorę składowania, przelot powietrza inhalacyjnego oraz obrotowy człon doprowadzenia z tworzonymi w nim licznymi wgłębieniami. Człon doprowadzenia obraca się z jednego położenia, w którym wgłębienie napełnia się proszkiem z komory składowania do drugiego położenia, w którym proszek grawitacyjnie wypada z wgłębienia do kolektora umieszczonego w przelocie powietrza.

W opisie patentowym US Nr 4,860,740 (m.in. Kirk) opisano inhalator z obrotowym członem dozującym posiadającym wgłębienia. Wgłębienia zawierają sproszkowany lek. Podczas obracania członu dozującego jedno z wgłębień znajduje się w przelocie powietrza inhalacyjnego z przeznaczeniem do rozładunku w strumieniu powietrza oraz inhalacji.

W publikacji PCT WO 92/09322 (Boehringer Ingelheim, Easyhaler.TM) opisano inne odpowiednie urządzenie, które można zmodyfikować i dostosować do podawania środków według obecnego wynalazku. Urządzenie posiada zasilanie sproszkowaną substancją medyczną oraz „środki dozowania” będące obrotowym cylindrem zawierającym pięć jednorodnych wgłębień rozmieszczonych na jego obwodzie. Podczas obracania cylindra jedno z wgłębień wyrównuje się z zasilaniem leku i jest napełniane jego ilością, podczas gdy drugie wgłębienie wyrównuje się z kanałem powietrza połączonym z ustnikiem. Następnie napełnione wgłębienie obraca się do drugiego położenia w bezpośrednim torze przepływu powietrza inhalacji. Dawkę nastawia się za pomocą wgłębionej części obrotowych środków dozujących, po czym opróżnia się w bezpośrednim przepływie powietrza poprzez komorę inhalacji. W zastosowaniu urządzenia obrotowe środki dozujące obraca się w taki sposób, aby pełna

PL 204 106 B1 komora dozowania (wcześniej napełniona po przednim użyciu) wyrównała się z kanałem powietrznym prowadzącym do ustnika. Podczas inhalacji przez użytkownika powietrze przechodzi poprzez otwory i dysze bezpoś rednio do komory dozują cej. Przepł yw powietrza opróż nia komorę dozują c ą powodują c uniesienie leku z powietrzem w kierunku inhalacji poprzez ustnik. Oś kanału powietrza przebiega pod kątem do osi środków dozowania w zakresie 70° do 110°, korzystnie 90° (prostopadle).

W opisie patentowym US Nr 5,176,132 opisano urządzenie do podawania poprzez inhalację do płuc leku w sproszkowanej postaci. Urządzenie posiada ustnik, zasobnik leku połączony z ustnikiem i środki dozowania podające dawkę leku z zasobnika. Zasobnik zawiera sprasowaną kształtkę sproszkowanego leku zawierającą aktywny składnik o wielkości cząstki 1-10 μm, w sproszkowanej postaci. W środkach dozowania zastosowano obrotową śrubową blaszkę skrawającą sproszkowaną kształtkę. W zastosowaniu śrubowa blaszka skrawa sprasowany sproszkowany lek rozdrabniając go na cząstki odpowiednie do inhalacji w układzie oddechowym pacjenta.

Międzynarodowe zgłoszenia patentowe PCT/EP93/01157 i PCT/IP93/01158 (GGU) dotyczą urządzenia inhalacyjnego i tabletki w kształcie pierścienia, w podanej tu kolejności. W urządzeniach tych występuje zasobnik leku umieszczony w ustniku. Korpus zasobnika tworzy początek rurki inhalacyjnej, poprzez którą wdychany jest lek. Lek występuje w postaci sprasowanego pierścienia. W zastosowaniu, obracający się czołowy frez wytwarza cząsteczki proszku. Podczas inhalacji powietrze przepływa przez otwory wlotowe w obudowie i w polu krawędzi skrawających czołowego frezu. Wraz z wgłębieniami umieszczonymi pomiędzy krawędziami skrawającymi otwory wlotowe i wgłębienia tworzą kanał powietrza prowadzący do ustnika, poprzez który wdycha się cząstki leku.

Ilość każdej dawki określa się poprzez ilość obrotów czołowego freza. Sprężyna dociska rurkę inhalacyjną i tym samym kształtkę leku do czołowego freza. W zastosowaniu, nakręca się sprężynę za pomocą pokrętła. Wciśnięcie mechanizmy wyzwalającego zwalnia sprężynę obracającą górną część, z którą połączono czołowy frez.

Inne inhalatory leków opisano przykładowo w opisach patentowych US Nr 3,157,179; 3,178,748;

3,183,907; 3,356,088; 3,361,306; 3,456,644; 3,456,646; 3,565,070; 3,636,949; 3,658,059; 3,732,864; 3,789,843; 3,814,297; 3,991,761; 3,826,413; 4,206,758; 4,414,972; 4,484,577; 4,534,345; 4,952,348; 4,817,822; 4,484,577; 4,926,852; 4,790,305; 4,210,155; 4,852,561; 4,644,107; 4,677,975; 4,803,978; 4,934,358; 4,955,371; 5,020,527; 5,048,514; 5,060,643; 5,224,471; 5,250,287; 5,284,133 i 5,351,683.

Reprezentatywne inhalatory nosowo-gardłowe dla dużych ssaków, na przykład koni, opisano w opisie patentowym US nr 5,062,423.

Reprezentatywne urządzenia do przenoszenia leków w sproszkowanej postaci pokazano i opisano w wielu opisach patentowych US nr 6,142,146; 6,116,238; 6,073,818; 6,071,498; 6,065,471; 6,029,663; 6,006,747; 5,934,273; 5,875,776; 5,871,010; 5,785,049; 5,577,497; 5,694,920; 5,642,728; 5,568,807; 5,546,932; 5,524,613; 5,476,093; 5,447,151; 5,383,850; 5,372,128; 5,301,666; 5,287,850; 5,263,475; 5,042,472; 4,889,114; 4,860,740; 4,846,168; 4,338,931; 5,458,1351; 5,388,572; 5,349,947; 5,042,472; 3,507,277; 3,518,992; 3,635,219; 3,831,606; 3,948,264; 3,971,377; i 4,147,166.

Inhalatory suchoproszkowe zawierają inhalatory dawki, na przykład inhalator pojedynczej dawki znany pod nazwą Monohaler® i inhalatory wielokrotnej dawki, na przykład wielodawkowy, uruchamiany oddechem inhalator suchego proszku znany pod nazwą Turbohaler®. W wielu takich znanych urządzeniach stosuje się lek w sproszkowanej postaci zawarty w żelatynowej kapsułce lub pęcherzu, z osobną dawką umieszczoną w kapsułce lub pęcherzu. Przykładowo, w opisach patentowych US nr 3,518,992; 3,635,219; 3,795,244; i 3,807,400, opisano urządzenia do inhalacji z środkami do przebijania kapsułki zawierającej sproszkowany lek, który w inhalacji podaje się z przebitej kapsułki do ust pacjenta. W opisie patentowym US 2,517,482 opisano urządzenie z kapsułką zawierającą lek, umieszczaną w dolnej komorze przed inhalacją, gdzie następuje przebicie poprzez ręczne wciśnięcie szpilki przez użytkownika. Po przebiciu rozpoczyna się inhalacja i kapsułkę przemieszcza się w górną komorę urządzenia, gdzie porusza się we wszystkich kierunkach powodując uwolnienie proszku poprzez przebite otwory do wdychanego strumienia powietrza. W jednym dobrze znanym inhalatorze sucho proszkowym, Diskhaler, opisanym w opisie patentowym US nr 4,627,432 zastosowano odrębne dawki leku umieszczone w pęcherzach na krążku. Dla uwolnienia dawek następuje przebijanie pęcherzy. Tarczę przemieszcza się za pomocą pokrętła, dla kolejnych dawek. W opisanym w zgłoszeniu patentowym nr 08/681,103 inhalatorze suchoproszkowym Spiros również zastosowano krążek z pęcherzami. Inny inhalator opisany w zgłoszeniu PCT/US93/09751 zawiera odrębne dawki leków składowane w licznych wgłębieniach wkładu zawierającego lek. Wkład ustawia się ręcznie w miejscach

PL 204 106 B1 kolejnych dawek poprzez obracanie. W opisach patentowych US nr 5,327,883 i 5,577,497 opisano inhalator z wirującym mieszadłem.

Znane urządzenia do podawania aerozolowego medykamentu do inhalacji przez pacjenta obejmują inhalatory dawki obsługiwane ręcznie oraz obsługiwane oddechem. Niektóre przykłady urządzeń dostarczających lek w postaci aerozolowej do inhalacji opisano w patentach US nr 5,960,792; 5,848,587; 5,738,087; 5,666,948; 5,617,844; 5,505,194; 5,394,866; 5290,539; 5,165,391; 5,027,806; 4,955,371; 4,852,561;, 4,790,305; 4,509,515; 5,954,047; 5,755,218; 5,724,986; 5,622,162, 5,544,647; 5,505,194; 5,392,768; 5,304,125; 4,852,561; 3,187,748; 3,565,070; 3,814,297; 3,826,413; 4,592,348; 4,648,393; 4,803,978, 4,896,832; wyrób dostarczany przez 3M Healthcare znany jako Aerosol Sheathed Actuator and Cap; oraz wyrób dostarczany przez Riker Laboratories znany jako Autohaler.

Niektóre przykłady stałych urządzeń z napędem aerozolowym w jednoczęściowym wykonaniu opisano w opisach patentowych US nr 3,918,451; 3,991,761; 4,011,864; 4,069,819; 4,227,522; 4,265,236; 4,454,877; 4,576,157; 4,648,393; 4,860,740; 5,002,048; 5,012,804; 5,115,803; 5,134,993; 5,134,993; 5,161,524; i 5,178,138.

Urządzenia przegubowe, które można zginać lub rozkładać dla wygodnego umieszczenia w kieszeni bą d ź w torebce opisano w opisach patentowych US nr 3,739,950; 3,788,316; 3,927,806; 3,994,421; 4,130,116; 4,292,966; 4,509,515; 4,637,528; i 4,641,644.

Inhalatory uruchamiane oddechem różnią się od ciśnieniowych inhalatorów aerozolowych tym, że użytkownik uruchamia je oddechem, przez co lek zostaje niezawodnie wciągany w odległe regiony płuc. Typowe inhalatory uruchamiane oddechem opisano w opisach patentowych US nr 6,102,036; 5,483,954; 4,846,168; 4,524,769. Inne systemy obejmują również środki zwalniania leku przez rozpoczęcie inhalacji. Urządzenia te opisano w opisach patentowych US nr 4,664,107; 4,803,978 i 4,739,754. Niektóre uruchamiane oddechem inhalatory jednorazowego użytku opisano w WO 89/01348, w opisie patentowym US nr 4,265,236. Inne inhalatory jednorazowego użytku opisano w opisach patentowych US nr 6,102,035; 6,062,213; 5,660,169; 5,533,505; 4,955,371. Inne, nowsze udogodnienia inhalatorów opisano w opisach patentowych US nr 6,149,892; 6,143,277; 6,131,566; 6,116,1234; 6,062,213; 6,083,514; 6,074,668 i 5,878,917.

Generalnie uznano, że przy wdychaniu lub wdmuchiwaniu suchego proszku preparaty muszą zawierać cząstki o średnicy 2 μm, aby mogły przy wdychaniu sięgać obrzeży lub „głębokich” partii płuc wraz z pęcherzykami płucnymi. Cząstki o średnicy większej od 10 μm nie mogą sięgać głębokich partii płucnych przy wdychaniu, ponieważ gromadzą się w tylnej części gardła i w górnych drogach oddechowych. W związku z tym znane zestawy podawania proszku preparowano z cząstek mniejszych niż 10 μm, aby cząstki te mogły przedostawać się do miejsca docelowego działania w układzie oddechowym. Znane zestawy do podawania leków nie uwzględniały podawania cząstek z urządzenia do podawania wielokrotnych dawek dla osadzenia żołądkowo jelitowego i tym samym unikano stosowania cząstek leku o większym rozmiarze, na przykład powyżej 10 μm.

Z powodu niedogodności znanego podawania leku opisanego powyżej (a także innych niedogodności) występuje potrzeba w tej dziedzinie opracowania zestawu ułatwiającego podawania w szerokim zakresie środków terapeutycznych do żołądkowo-jelitowego stosowania, które zmniejsza ilość materiału osiadającego w płucach posiadających niepożądaną lub nieznaną toksykologię układu oddechowego, lecz które zatwierdzono do ustnego podawania.

Celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego w wielocząstkowej postaci do osadzania żołądkowo-jelitowego.

Celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego do ustnego podawania dawki środka terapeutycznego w wielocząstkowej postaci do jamy ustnej pacjenta w celu osadzenia żołądkowo-jelitowego.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z lekiem do podawania licznych dawek środka terapeutycznego w wielocząstkowej postaci, co zmniejsza potrzebę stosowania farmaceutycznie obojętnych zaróbek.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z lekiem do podawania licznych dawek środka terapeutycznego w wielocząstkowej postaci w celu szybkiego, standardowego, długotrwałego, kontrolowanego lub docelowego uwolnienia.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z lekiem do podawania dawki środka terapeutycznego dla osadzenia żołądkowo-jelitowego, w którym zabezpieczony jest aktywny składnik przed zanieczyszczeniem i wilgocią.

PL 204 106 B1

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z lekiem do podawania dawki środka terapeutycznego dla osadzenia żołądkowo-jelitowego umożliwiających regulację dozowania w oparciu o potrzeby indywidualnego pacjenta lub populacji pacjentów.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z lekiem do podawania dawki środka terapeutycznego do osadzenia żołądkowo-jelitowego, które można zastosować dla szerokiej różnorodności środków w szerokim asortymencie terapii, na przykład do leczenia stanów systemowych i lokalnych.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z urządzeniem z lekiem do podawania przynajmniej dwóch różnych leków w wielocząstkowej postaci, równocześnie lub w różnym czasie, to jest zestawu, który może utrzymywać przynajmniej dwa lekarstwa w oddzielnych zasobnikach lub wspólnie w tym samym zasobniku.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego z urządzeniem z lekiem do podawania dawki środka terapeutycznego do osadzenia żołądkowo-jelitowego, które zapewniają akceptowalną zmienność pomiędzy dawkami i pomiędzy partiami.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego do wytwarzania jednostkowej dawki leku bez ograniczenia co do prasowalności lub ilości dawki leku.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego do podawania dawki środka terapeutycznego do osadzenia żołądkowo-jelitowego, jakie mogą być podawane i połykane bez użycia płynu.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie zestawu do dostarczania środka terapeutycznego do dostarczenia nowatorskich postaci dawek w formie wielocząstkowej.

Według wynalazku, zestaw do dostarczania środka terapeutycznego, zawierający urządzenie dozujące do dostarczania wielokrotnej dawki i posiadające człon uruchamiający i obudowę oraz środek terapeutyczny do osadzania żołądkowo-jelitowego lub absorpcji podjęzykowej lub policzkowej zawierający umieszczony w obudowie urządzenia dozującego liczne dawki materiału wielocząstkowego zawierającego cząstki leku, przy czym urządzenie ma elementy do dostarczania, po uruchomieniu, jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego pod wpływem zasadniczo siły grawitacji i przy przepływie powietrza mniejszym niż 20 litrów/minutę, charakteryzuje się tym, że średnia średnica cząstek leku materiału wielocząstkowego zawiera się w zakresie od 50 μm do 1 mm.

Urządzenie dozujące korzystnie zawiera dawki jednostkowe materiału wielocząstkowego do podawania in vivo do jamy ustnej pacjenta lub do podawania ex vivo do pośredniego pojemnika.

Jednostkowe dawki materiału wielocząstkowego mogą być zawarte w odrębnych opakowaniach.

Urządzenie dozujące korzystnie zawiera zespół dozujący do podawania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

Materiał wielocząstkowy może zawierać farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę. Zaróbka korzystnie jest pokryta podawanym lekiem lub podawany lek jest pokryty zaróbką.

Korzystnie, podawany lek i zaróbka są mieszaniną proszków. Zaróbka może zawierać środek maskujący smak lub środek słodzący, środek smakowy lub ich połączenie lub środek stymulujący wydzielanie śliny, środek musujący lub ich połączenie.

Zaróbka może zawierać materiał o kontrolowanym uwalnianiu. Zaróbka korzystnie stanowi poniżej 20% wagowych materiału wielocząstkowego.

Dawki materiału wielocząstkowego są korzystnie umieszczone w zasobniku.

Zasobnik jest połączony z zespołem dozującym do dozowania jednostkowej dawki leku z zasobnika po uruchomieniu członu uruchamiającego.

Zespół dozujący korzystnie zawiera bęben posiadający wewnętrzny otwór dla napełnienia materiałem wielocząstkowym, a materiał wielocząstkowy jest umieszczony w bębnie, który posiada zewnętrzną otoczkę, obrotową wewnętrzną otoczkę umieszczoną bezpośrednio wewnątrz zewnętrznej otoczki i nieruchomy pas utrzymujący usytuowany bezpośrednio wewnątrz części wewnętrznej otoczki, a zewnętrzna otoczka posiada wylot dozujący w miejscu poniżej pasa utrzymującego dla dozowania jednostkowej dawki leku, natomiast obrotowa wewnętrzna otoczka posiada otwór do napełniania i ma pierwsze położenie, w którym otwór do napełniania leży w oddaleniu od pasa utrzymującego do napełnienia jednostkową dawką wielocząstkowego materiału oraz ma drugie położenie, w którym otwór do napełniania leży w sąsiedztwie pasa utrzymującego i jest połączony z otworem zewnętrznym, przy czym w drugim położeniu wewnętrznej otoczki zasobnik jest połączony z wylotem doprowadzającym do dostarczania jednostkowej dawki leku do wylotu doprowadzającego i uwalniania z urządzenia dozującego.

PL 204 106 B1

Urządzenie dozujące korzystnie zawiera zasobnik posiadający otwór wylotowy, a w zasobniku jest umieszczony materiał wielocząstkowy, na zewnątrz którego jest umieszczony obrotowy człon mający zewnętrzne wgłębienie, które w pierwszym położeniu członu obrotowego jest połączone z otworem wylotowym zasobnika do napełniania jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, zaś człon obrotowy jest bezpośrednio osłonięty nieruchomą obudową podtrzymującą posiadającą wylot dozujący, przy czym w drugim położeniu członu obrotowego zewnętrzne wgłębienie członu obrotowego jest połączone z wylotem dozującym, a człon obrotowy jest zamontowany ruchomo z pierwszego położenia do drugiego położenia i w drugim położeniu zasobnik jest połączony z wylotem dozującym do dostarczania jednostkowej dawki z zasobnika i uwalniania z urządzenia dozującego.

W innym wariancie wynalazku urządzenie zawiera zasobnik posiadający otwór wylotowy, a materiał wielocząstkowy jest umieszczony w zasobniku, na zewnątrz którego jest umieszczony człon obrotowy posiadający liczne zewnętrzne wgłębienia i osłonięty bezpośrednio nieruchomą obudową podtrzymującą mającą otwór wylotowy, przy czym zewnętrzne wgłębienia są rozmieszczone na członie obrotowym tak, że jedno zewnętrzne wgłębienie jest połączone z otworem wylotowym zasobnika do napełnienia zewnętrznego wgłębienia jednostkową dawką wielocząstkowego materiału, a człon obrotowy jest zamontowany ruchomo do obracania po uruchomieniu i umieszczania każdego następnego zewnętrznego wgłębienia w dokładne położenie następnego sąsiedniego wgłębienia, przy czym w położeniu dozowania zewnętrzne wgłębienie zawierające dawkę materiału wielocząstkowego jest usytuowane w połączeniu z wylotem dozującym do uwolnienia dawki z wylotu dozującego.

W kolejnej modyfikacji wynalazku urządzenie dozujące zawiera zasobnik posiadający otwór wylotowy, a materiał wielocząstkowy jest umieszczony w zasobniku, zaś w sąsiedztwie otworu wylotowego jest umieszczona ruchoma płytka z otworem wlotowym, która jest ruchoma pomiędzy pierwszym położeniem, w którym otwór wlotowy jest połączony z otworem wylotowym zasobnika i drugim położeniem, natomiast bezpośrednio w kontakcie z ruchomą płytką jest umieszczona nieruchoma płytka podtrzymująca tworząca z otworem wlotowym komorę do napełniania jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, gdy ruchoma płytka znajduje się w jej pierwszym położeniu, przy czym płytka podtrzymująca posiada wylot dozujący, z którym jest połączony otwór wlotowy ruchomej płytki w drugim położeniu ruchomej płytki po uruchomieniu urządzenia dozującego i przemieszczeniu ruchomej płytki z pierwszego położenia do drugiego położenia.

Nieruchoma płytka może być usytuowana bezpośrednio ponad ruchomą płytką mającą otwór wlotowy połączony z otworem wylotowym zasobnika.

Do urządzenia dozującego korzystnie jest dołączony ustnik.

Ustnik może być przykryty pokrywką dla zmniejszenia nawilgocenia materiału wielocząstkowego z otoczenia urządzenia dozującego.

Materiał wielocząstkowy może także zawierać desykant dla zmniejszenia nawilgocenia materiału wielocząstkowego z zewnątrz urządzenia.

Dawki materiału wielocząstkowego mogą mieć postać odrębnych, odmierzonych dawek umieszczonych w urządzeniu dozującym. Odmierzone dawki mogą być zawarte w kapsułkach lub każda odrębnie odmierzona dawka jest zawarta w pęcherzu umieszczonym na warstwie podkładowej, przy czym pęcherze są pokryte szczelną osłoną. Pęcherze są usytuowane w linii tworzącej pasmo. Korzystnie, pasmo jest w postaci rolki.

W korzystnej modyfikacji wynalazku urządzenia dozujące ma obudowę z ukształtowanym wewnętrzną komorą, w której są umieszczone liczne dawki materiału wielocząstkowego, i obudowa ma zwężony górny koniec z otworem i zwężony dolny koniec, a ponadto posiada pręt przemieszczający zamocowany w pierwszym położeniu w zwężonym dolnym końcu obudowy i ruchomy do drugiego położenia w zwężonym górnym końcu obudowy, przy czym pręt przemieszczający ma postać wydłużonego cylindra z górnym końcem umieszczonym w obudowie, a w wydłużonym cylindrze jest zamontowany wewnętrzny popychacz sięgający w pierwszym położeniu pręta przemieszczającego do dolnego punktu poniżej górnego końca cylindra, z ukształtowaniem komory napełniania i sięgający w drugim położeniu pręta przemieszczającego do punktu powyżej górnego końca cylindra, a ponadto w pierwszym stojącym położeniu urządzenia dozującego komora napełniania jest wypełniona jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, zaś po uruchomieniu urządzenia dozującego, w drugim położeniu pręta przemieszczającego i przy wewnętrznym popychaczu wystającym powyżej górnego końca cylindra komora napełniania jest opróżniona z jednostkowej dawki wydzielonej z obudowy.

PL 204 106 B1

Objętość komory napełnienia jest regulowana poprzez zmianę położenia wewnętrznego popychacza w wydłużonym cylindrze w pierwszym położeniu pręta przemieszczającego dla indywidualnego doboru dawki leku.

Urządzenie dozujące ma obudowę mającą wewnętrzną wnękę i otwór łączący wewnętrzną wnękę z zewnętrzną stroną obudowy, przy czym obudowa ma kształt dostosowany do umieszczenia wewnątrz jamy ustnej człowieka jako pacjenta, z otworem skierowanym do języka pacjenta, a w wewnętrznej wnęce jest umieszczony ruchomy człon posiadający komorę napełniania dostosowaną do mieszczenia dawki materiału wielocząstkowego, i ta komora napełniania w pierwszym położeniu ruchomego członu jest otoczona obudową, a w drugim położeniu ruchomego członu ta komora napełniania jest połączona z otworem w obudowie do doprowadzenia materiału wielocząstkowego do otworu lub do podawania leku.

Ruchomy człon jest przesuwny poziomo od pierwszego położenia do drugiego położenia lub jest obrotowy wewnątrz wydłużonej obudowy od pierwszego położenia do drugiego położenia.

Z otworem obudowy może być połączony podajnik proszku do umieszczania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego w otworze przy drugim położeniu ruchomego członu, przy czym podajnik jest usunięty z otworu obudowy przy dostarczaniu dawki materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

W jeszcze innym wariancie wynalazku urządzenie dozujące korzystnie ma obudowę zawierającą zasobnik i szyb połączony z zasobnikiem, a także obudowa ma otwór łączący szyb z zewnętrzną stroną obudowy, i ma kształt dostosowany do umieszczania wewnątrz jamy ustnej człowieka jako pacjenta, z otworem zwróconym do języka pacjenta, a w szybie jest umieszczony ruchomy człon posiadający komorę napełniania zawierającą dawkę materiału wielocząstkowego, przy czym w pierwszym położeniu ruchomego członu komora napełniania jest połączona z zasobnikiem i jest napełniona dawką materiału wielocząstkowego, a po uruchomieniu, ruchomy człon jest usytuowany w drugim położeniu, w którym komora napełniania jest połączona z otworem szybu do podawania dawki materiału wielocząstkowego.

Ruchomy człon jest zamontowany przesuwnie poziomo od pierwszego położenia do drugiego położenia lub obrotowo wewnątrz wydłużonej obudowy od pierwszego położenia do drugiego położenia.

W jeszcze innym wariancie wynalazku urządzenie dozujące zawiera obudowę posiadającą otwór do dostarczania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego zawierającego lek z zasobnika i ma zespół dozujący działający pomiędzy pierwszym położeniem, w którym jednostkowa dawka jest odbierana z zasobnika i drugim położeniem, w którym jednostkowa dawka jest dostarczana do wylotu dozującego w obudowie, przy czym zespół dozujący jest dostosowany do dostarczania jednostkowej dawki na zewnątrz poprzez wylot dozujący obudowy.

Materiał wielocząstkowy zawiera niesprasowane, swobodnie przepływające cząstki i farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę, przy czym przeciętną średnicę wynoszącą od 50 μm do 1 mm ma przynajmniej 80% cząstek leku, a korzystnie przynajmniej 90% cząstek leku.

Materiał wielocząstkowy może zawierać środek ułatwiający ustne podawanie jednostkowej dawki, korzystnie wybrany z grupy obejmującej środek zwiększający wchłanianie, modyfikator tekstury, smakowy środek maskujący, słodzik, środek smakowy, stymulator wydzielania śliny, środek masujący lub ich połączenie.

Stymulator wydzielania śliny jest dobrany z grupy zawierającej kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas fumerowy, kwas adipinowy, kwas bursztynowy oraz ich bezwodniki i sole tych kwasów, a także ich połączenia.

Zaróbka może zawierać zawiesinę materiału uwalniającego wybraną z naturalnych i syntetycznych polimerów i peptydów .

Materiał wielocząstkowy jest podzielony na jednostkowe dawki zawierające terapeutycznie skuteczną ilość leku, przy czym ilość leku wynosi od 1 mg do 500 mg.

Korzystnie, do obudowy urządzenia dozującego jest dołączony ustnik dostarczający jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego do jamy ustnej pacjenta, oraz zespół do usuwania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego z obudowy i przenoszenia jednostkowej dawki do ustnika, przy czym ustnik ma wlot przyjmujący materiał wielocząstkowy połączony z zespołem do usuwania i wylot podający dawkę materiału wielocząstkowego na zewnątrz, i jest usytuowany w obudowie do doprowadzania materiału wielocząstkowego do jamy ustnej pacjenta.

W korzystniej modyfikacji wynalazku, obudowa posiada ustnik dostarczający jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego do jamy ustnej pacjenta, miernik do pobierania jednostkowej dawki

PL 204 106 B1 materiału wielocząstkowego z obudowy i przenoszenia jednostkowej dawki do ustnika, przy czym ustnik ma wlot przyjmujący materiał wielocząstkowy połączony z miernikiem i podający dawkę materiału wielocząstkowego na zewnątrz i jest usytuowany w obudowie do doprowadzania materiału wielocząstkowego do jamy ustnej pacjenta.

Ustnik ma kształt dostosowany do dostarczania więcej niż 80%, korzystnie więcej niż 90% i najkorzystniej 100% jednostkowej dawki w kierunku do dołu, w zakresie od 45° do 135° od pionowej linii podstawy.

W innej korzystnej modyfikacji wynalazku obudowa ma ustnik do podania materiału wielocząstkowego do jamy ustnej pacjenta, przy czym ustnik posiada wylot dostarczający materiał wielocząstkowy i wlot odbierający materiał wielocząstkowy, i ustnik jest zamocowany w obudowie z ukierunkowaniem pod kątem większym niż 15° mierzonym od poziomej linii podstawy urządzenia dozującego w jego pionowym położeniu, do kierowania materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

Wylot ustnika jest skierowany do dołu do podawania materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

Ustnik może mieć kształt stożkowy i posiada wylot o większej średnicy niż wlot, do którego do ustnika jest doprowadzany materiał wielocząstkowy.

Średnica wylotu ustnika jest o 25%, korzystnie o 50%, a najkorzystniej o 100%, większa od średnicy wlotu ustnika.

Ustnik ma ścianę górną i dolną, które są wypukłe na swych krawędziach zewnętrznych.

Dzięki obecnemu wynalazkowi dokonano zaskakującego odkrycia, że cząstki leku większe niż 50 μm można dostarczać z urządzenia dozującego wielokrotnych dawek do osadzenia żołądkowo jelitowego u pacjenta w celu zminimalizowania inhalacji cząstek leku do płuc, aby zasadniczo całą dawkę osadzić w układzie żołądkowo jelitowym.

Jednostkowa dawka zawarta w urządzeniu zawiera odrębny zbiór mikrocząstek. Dla celów tego wynalazku „oddzielny zbiór” oznacza występowanie mikrocząstek w postaci niesprasowanej, swobodnie sypkiej jednostki, która niezdysperowanej w chmurze lub mgle, co skutecznie zmniejsza wdychanie aktywnego środka do płuc pacjenta. Jednostkowa dawka może przykładowo zawierać od 0,01 mg do 1,5 g, zależnie od dostarczonej porcji aktywnego środka. Przykładowo, jednostkowa dawka może wynosić od 1 mg do 100 mg lub od 10 mg do 50 mg. Korzystnie, jednostkową dawkę podaje się na język, zwykle w przedniej części języka za zębami, skąd może być łatwo połknięta z pomocą lub bez pomocy zastosowania dodatkowego płynu. Wynalazek nie uwzględnia podawania na żadną z części języka, wobec przykładowo smakowej reakcji w różnych miejscach języka i/lub indywidualnych preferencji pacjenta związanych z dogodnością przykładowo ułożenia ust.

Średnia średnica cząstek leku może mieć wielkość zmniejszającą objętość wdychaną do płuc. Typowo, średnia wielkość aglomeratu cząstek leku jest większa niż 50 μm lub większa niż 75 nm. W pewnych przykładach wykonania wynalazku zakres średniej wielkości cząstek leku wynosi od 100 μm do 1 mm. W korzystnych przykładach ponad 80% cząstek leku posiada taką średnicę (nie średnicę średnią), na przykład 80% cząstek leku ma średnicę większą niż 50 nm lub średnicę od 100 nm do 1 mm. W innych przykładach ponad 90% cząstek leku ma średnicę większą od podanej uprzednio. Korzystnie, średnia średnica cząstek leku nie zmienia się bardziej niż w zakresie 20%, korzystnie nie bardziej niż 20% i najkorzystniej nie bardziej niż 10%.

Zaróbka występująca w pewnych przykładach wykonania korzystnie stanowi nie więcej niż 20% wagowych wielocząstkowego materiału, korzystnie nie więcej niż 10% wagowych. Alternatywnie, lek i zaróbka mogą być mieszaniną proszków, każdy o wielkości ziarna powyżej 50 μm, korzystnie większej niż 75 μm.

Zasobnik urządzenia może zawierać pewną ilość materiału tworzącego dowolną liczbę jednostkowych dawek, na przykład od dawek do 400. W udogodnieniu dla pacjenta zasobnik zawiera wystarczającą ilość, na przykład dla podawania przez kilka dni, miesięcy lub nawet lat, na przykład 30 do 365 przy dawce jednodniowej, na miesiąc lub rok.

Urządzenie dozujące może zawierać zwielokrotnione mechanizmy dozowania dostarczające różne ilości dawek w różnym czasie. Przykładowo, mogą występować dwa mechanizmy dozowania zapewniające różne wielkości dawki rano i wieczorem. Mechanizm dozowania można wyregulować dla zwiększenia lub zmniejszenia wielkości dawki.

Urządzenie dozujące może zawierać więcej niż jeden zasobnik, w każdym zasobniku występuje inny lek. Uruchomienie powoduje odmierzanie żądanej ilości każdego leku, odmierzanie wykonuje się fabrycznie lub w innym miejscu, na przykład farmaceutycznie. Taki urządzenie mógłby być korzystny

PL 204 106 B1 dla połączonego leczenia i mógłby wyeliminować potrzebę stosowania wielu urządzeń, udostępniając znacznie szerszy zakres możliwych dawek i ich połączeń, niż dotychczas było to możliwe.

Urządzenie dozujące zestawu według wynalazku może dostarczać do 80% a korzystnie do 90% dawek podawanych do urządzenia, eliminując straty charakteryzujące mniej sprawne urządzenia.

Zestaw według wynalazku zapewnia, że zróżnicowanie pomiędzy dawkami nie przekracza 5%. Podawanie jednostkowej dawki ułatwia gaz wytwarzany oddechem pacjenta lub zawarty w urządzeniu w postaci sprężonej lub ciekł ej. Alternatywnie, dostarczenie dawki jednostkowej moż e uł atwiać pł ynny nośnik. W takim przykładzie nośnik i jednostkową dawkę miesza się przed lub raczej po odprowadzeniu dawki z zasobnika.

W urządzeniu dozującym można zastosować materiał hydrofobowy, powstrzymujący akumulację wilgoci. Przykładowo, urządzenie może zawierać materiał niezwilżalny, na przykład silikon, który w przypadku zanieczyszczenia wilgocią bę dzie sprzyjał powstawaniu kropel raczej porywanych niż przywierających do powierzchni urządzenia, eliminując w rezultacie gromadzenie się wody. W pewnych przykładach urządzenie (zwłaszcza ustnik) może zawierać srebrzone tworzywo lub inny materiał odporny na rozwój mikroorgranizmów.

Dla wygodny pacjenta, pewne przykłady wynalazku mogą zawierać licznik lub wskaźnik podający ilość dawek pozostających w układzie lub ilość dawek uruchomionych.

Urządzenie dozujące może zawierać dowolną ilość wstępnie odmierzonych jednostkowych dawek, na przykład od 2 do 400 pęcherzy.

W pewnych przykładach wykonania wynalazku urządzenie dozujące może być ponownie ładowane dodatkowymi dawkami (w postaci zasobnika lub wstępnie odmierzonych jednostek) po całkowitym lub częściowym opróżnieniu. Alternatywnie, urządzenie można wytwarzać w jednorazowej postaci bez możliwości ponownego załadunku dodatkowych jednostkowych dawek.

Zastosowanie ustnika zmniejsza szybkość dostarczanego materiału wielocząstkowego i zmniejsza osiadanie leku w płucach.

Ustnik może być dostosowany do doprowadzania jednostkowej dawki pionowo na język, z minimalną lub zerową szybkością poziomą. Taka konstrukcja kieruje jednostkową dawkę w dół na język z mniejszą szybkoś cią cząstek w tylnym kierunku gardł a w celu zminimalizowania lub uniknię cia osiadania na płucach. W korzystnych przykładach podczas zastosowania urządzenia więcej niż 80% jednostkowej dawki podawanej z urządzenia kieruje się w dół pod kątem od 45° do 135° według pionowej linii bazowej, niezależnie od urządzenia. Korzystnie, ponad 90% leku podąża w tym kierunku.

Określenie „urządzenie dozujące z lekiem” dotyczy urządzenia do podawania leku w połączeniu z lekiem wielocząstkowym o podanej charakterystyce, przykładowo wielkości cząstki, rodzaju zaróbki, itd.

Określenie „odrębny zbiór” dotyczy niesprasowanej, swobodnie sypkiej dawki jednostkowej wielocząstkowego materiału z minimalną dyspersją cząstkowego materiału w otoczeniu (np. obłoczku lub mgły).

Określenie „lek” dotyczy środka wywołującego efektu terapeutyczny u pacjenta po podaniu do przewodu żołądkowo-jelitowego. Obejmuje to wszystkie leki przeznaczone do wchłaniania dla efektu systemowego (niezależnie od ich rzeczywistej biodostępności) a także leków przeznaczonych dla efekty, miejscowego w jelitach i/lub jamie ustnej, na przykład antybiotyków lub środków znieczulających.

Określenie „wielkość cząstki” dotyczy średnicy cząstki.

Określenie „osadzanie” oznacza osadzenie jednostkowej dawki w przeznaczonym miejscu wchłaniania i/lub działania. Przykładowo, żołądkowo-jelitowe osadzanie oznacza zamierzone osadzenie jednostkowej dawki w układzie żołądkowo-jelitowym dla na przykład wchłaniania z efektem systemowym lub zastosowania miejscowego. Osadzanie w płucach oznacza przewidziane osadzenie leku wewnątrz płuc w celu uzyskania efektu farmaceutycznego, niezależnie od tego, czy dawka jednostkowa przedostała się do jamy ustnej przed osadzeniem w płucach.

Określenie „dozowanie” użyte w połączeniu z urządzeniem według obecnego wynalazku oznacza, że urządzenie dostarcza jednostkową dawkę ex-vivo z przeznaczeniem do podania ssakowi. Przykładowo, urządzenie dozujące może dozować jednostkową dawkę do pokarmu, cieczy, za pomocą łyżki lub innego pośredniego zasobnika.

Określenie „podanie” zastosowane w połączeniu z urządzeniami i urządzeniami według obecnego wynalazku oznacza, że urządzenie lub urządzenie dostarcza jednostkową dawkę in-vivo tzn. bezpośrednio do przewodu żołądkowo-jelitowego ssaka.

Określenie „dostarczenie” ma na celu objęcie każdego dostarczenia ex-vivo i in-vivo tzn. dozowanie i podawanie.

PL 204 106 B1

Określenie „pacjent” dotyczy ludzi oraz innych ssaków z zapotrzebowaniem na środek terapeutyczny, na przykład zwierząt domowych lub trzody. Określenie dotyczy również ludzi lub ssaków potrzebujących lub uzyskujących leczenie profilaktyczne.

W pewnych przykładach materiały cząstkowe określono funkcjonalnie w odniesieniu do faktu, że posiadają wielkość, przez co skuteczna dawka nie może być dostarczona do dolnej partii płuc człowieka jako pacjenta. Określenie to należy jednakże rozumieć, że mały procent leku (dawka nieskuteczna dla uzyskania efektu terapeutycznego) może faktycznie nieumyślnie zostać dostarczona do płuc pacjenta. Definicja ta ma na celu również określenie cząstek, lecz nie ogranicza zastosowania wynalazku wyłącznie do leczenia ludzi. Wynalazek może być zastosowany do dostarczenia dawek leku również innym ssakom.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia stojący zestaw do podawania leku według wynalazku, schematyczny widok z boku; fig. 2 - zestaw według fig. 1 w odwróconym położeniu (podawania), schematyczny widok z boku; fig. 3 - zestaw do podawania leku według wynalazku posiadający ustnik, w pionowym przekroju widoku bocznego; fig. 4 - zestaw według fig. 3 z ustnikiem złożonym w położeniu składowania, widok z przodu; fig. 5 - trzeci przykład zestawu z ustnikiem do podawania leku według wynalazku, w przekroju pionowym; fig. 6 - zestaw według fig. 5 z ustnikiem złożonym w położeniu składowania, widok z przodu; fig. 7 - czwarty przykład zestawu według wynalazku, w przekroju pionowym; fig. 8 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z zasobnikiem bębnowym; fig. 9 - następny przykład wykonania zestawu według wynalazku z członem obrotowym na zewnątrz zasobnika; fig. 10 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z członem obrotowym na zewnątrz zasobnika; fig. 11 - kolejny przykład wykonania zestawu według wynalazku z obrotowym mechanizmem płytkowym; fig. 12 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z przesuwnym mechanizmem płytkowym; fig. 13 - przykład wykonania zestawu według wynalazku ze śrubą Archimedesa; fig. 14 - następny przykład wykonania zestawu według wynalazku z przesuwnym członem; fig. 15 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z mechanizmem przesuwnego zasobnika; fig. 16 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z mechanizmem sznura pociągowego; fig. 17 - przykład wykonania zestawu według wynalazku z opakowaniem pęcherzykowym; fig. 18 - mechanizm otwierający taśmę lub rolkę z pęcherzykami; fig. 19 - mechanizm przebijający taśmę lub rolkę z pęcherzykami; fig. 20 i 20a - przykład wykonania zestawu według wynalazku z okrągłymi pakietami opakowania z pęcherzykami; fig. 21 - zestaw do podawania proszku z prętem podnoszącym; fig. 22 - zestaw do podawania proszku z opcjonalnie połączonym podajnikiem proszku; fig. 23 - zestaw do podawania proszku z zasobnikiem wewnętrznym; fig. 24 - kątowy ustnik zestawu według wynalazku; fig. 25 - zakrzywiony ustnik; fig. 26 - prosty ustnik osadzony od kątem; fig. 27 - ustnik stożkowy; fig. 28 - ustnik prostokątny; fig. 29 - prostokątny ustnik wachlarzowy.

Obecny wynalazek dotyczy zestawu do dostarczania środka terapeutycznego, zawierającego liczne dawki leku w postaci wielocząstkowej. Zestaw zawiera urządzenie dozujące, które po uruchomieniu dostarcza jednostkową dawkę, korzystnie przez podawanie do jamy ustnej pacjenta jednostkowej dawki do osadzenia w układzie żołądkowo jelitowym pacjenta w celu następnego wchłonięcia i/lub zadziałania. Korzystnie, jednostkową dawkę pacjent następnie połyka dla wchłonięcia i/lub zadziałania w żołądku i/lub w jelitach.

Jednakże urządzenie to można zastosować do podawania jednostkowej dawki leku przeznaczonej do wchłaniania i/lub zadziałania podjęzykowego lub policzkowego.

W celu zwiększenia osadzania żołądkowo jelitowego oraz zmniejszenia osadzania płucnego zestaw zawiera materiał wielocząstkowy podawany jako odrębny zbiór w jednostkowych dawkach. Podawanie jednostkowych dawek jako odrębnego zbioru zapewnia agregację materiału wielocząstkowego i nie występuje dyspersja lub „mgiełka” powstająca w jamie ustnej, sprzyjająca wdychaniu do płuc.

Średnia wielkość cząstki jednostkowej dawki jest większa od 50 μm, dla zmniejszenia wdychania do płuc leku, przez co skuteczna dawka wspomnianego leku nie może być podawana do dolnych partii płuc człowieka jako pacjenta. Przykładowo, cząstki leku mogą być większe niż 75 μm lub większe niż 100 μm. Korzystnie, zakres średniej wielkości cząstki wynosi od 100 μm do 100 μm, choć cząstki leku o wielkości 1 mm i powyżej będą w dalszym ciągu zachowywać użyteczność w obecnym wynalazku. Korzystnie, średnica nieaktywnych cząstek w jednostkowej dawce jest również większa od 10 urn, dla zminimalizowania wdychania do płuc takich cząstek.

W celu uzyskania żądanej średniej wielkości cząstki aktywny materiał o mniejszych cząstkach można połączyć w większe cząstki, na przykład gdy sam środek czynny jest mniejszy od 10 um. Można to uzyskać znanymi sposobami w tej na przykład poprzez granulację, powlekanie, aglomerację lub

PL 204 106 B1 powlekanie natryskowe. Większe cząstki mogą zawierać zaróbki odpowiednie do zastosowania w preparatach farmaceutycznych.

Obecny wynalazek dotyczy również zestawu zawierającego cząstki leku większe niż 50 μm oraz cząstki mniejsze niż 50 μm tego samego lub różnych leków, które po uruchomieniu tworzą jednostkową dawkę do podawania ustnego i płucnego. Przykładowo, jeśli pożądane jest osadzenie żołądkowo jelitowe, lek będzie zawierać na przykład przynajmniej 95% wagowych dawki żołądkowo jelitowej o średnicy aerodynamicznej przynajmniej 50 μm. Dla wdychanej dawki lek będzie występował w postaci materiału wielocząstkowego, w którym przynajmniej 95% wagowych dawki wdychanej ma średnicę aerodynamiczną nie większą niż 50 μm. Cząstki te można utworzyć jako uwalniane z większych cząstek nośnika.

Dawkę gastryczną oraz dawkę inhalowaną można włączyć w jeden preparat zawierający cząstki nośnika; lek inhalowany będzie występował na powierzchni cząstek nośnika i będzie uwalniał się podczas inhalacji z urządzenia; większe cząstki będą przeznaczone do osadzenia żołądkowo jelitowego. Obie te dawki można umieścić w tym samym zasobniku lub można umieścić oddzielnie i podawać po uruchomieniu.

W korzystnych przykładach wykonania wynalazku średnia wielkość cząstki materiału wielocząstkowego nie różni się bardziej niż 20%, korzystnie nie bardziej niż 15% i najkorzystniej nie bardziej niż 10%. Korzystnie, nieaktywne cząstki będą pozostawać w tym samym zakresie.

W korzystnych przykładach ponad 80% cząstek leku będzie podlegać podanej powyżej zmienności, korzystniej - powyżej 90% i najkorzystniej - 100% cząstek leku. Przykładowo, w korzystnym wykonaniu 90% cząstek leku będzie mieć średnią wielkość cząstki 450 do 500 μm, choć przykład ten nie ma na celu ograniczenia. Korzystnie, wszystkie nieaktywne cząstki również będą pozostawać w tym samym zakresie.

Wielość jednostkowej dawki będzie zależeć od ilości leku potrzebnego dla uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego w ilości dowolnej, farmaceutycznie akceptowalnej zaróbki, jaka może być konieczna. Typowo, jednostkowa dawka od 0,01 mg do 1,5 g będzie wystarczająca dla zawarcia ilości skutecznej terapeutycznie dostarczonego leku, jednak zakres ten nie jest ograniczający i może być większy lub mniejszy, zależnie od ilości leku i niezbędnej zaróbki. Generalnie, jednostkowa dawka nie powinna być na tyle duża, aby nie utrudniać połykania przez pacjenta bez większego wysiłku. Korzystne jest, aby jednostkowa dawka była dostatecznie małą ilością, jaką można połknąć bez potrzeby użycia dodatkowej cieczy, lecz wynalazek nie ogranicza się do takiej ilości i dawki wymagające cieczy uznaje się za objęte tym wynalazkiem. Korzystnie, jednostkowa dawka wynosi od 1 mg do 100 mg lub od 10 mg do 50 mg, zależnie od potencji aktywnego składnika. W sytuacjach, gdy jednostkowa dawka jest zbyt duża dla łatwego połknięcia zakłada się, że urządzenie może być uruchomione kilka razy dla kolejnego podawania podzielnych dawek docelowej dawki, które pacjent łatwiej połyka.

Jeśli jednostkową dawkę uznano za łatwą do połknięcia bez dodatkowej cieczy, pewne przykłady wynalazku obejmują materiał wielocząstkowy zawierający skuteczną ilość środka powodującego wydzielanie śliny, co ułatwia połknięcie jednostkowej dawki. Środki te obejmują dowolny kwas bezpieczny dla spożycia przez człowieka i obejmują kwasy spożywcze, bezwodniki kwasowe i kwaśne sole. Kwasy spożywcze obejmują kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas adipinowy, kwasy bursztynowe oraz kwasy owocowe, jak na przykład kwas owocowy. Można również zastosować bezwodniki kwasowe kwasów wymienionych powyżej. Sole kwasów mogą obejmować sól sodową, dwuhydrofosfatową, dwusodowy pirofosforan dwuwodorowy, sole kwasu cytrynowego oraz siarczyn kwaśnego węglanu sodowego.

W innych przykładach wynalazku materiał wielocząstkowy może zawierać składnik lub związek musujący, który dostarcza przyjemny efekt organoleptyczny, zasadniczo maskujący smak nieprzyjemnych składników proszku. Działanie musujące pełni również rolę stymulatora produkcji śliny. Środki musujące obejmują związki wydzielające gaz. Korzystne środki musujące wydzielają gaz w wyniku reakcji chemicznych powstających przy zetknięciu z cieczą, jak na przykład ślina w ustach. Reakcja chemiczna wytwarzająca pęcherzyki lub gaz jest najczęściej wynikiem reakcji kwasu (np. podanych powyżej kwasów stymulujących wydzielanie śliny) lub węglanu bądź dwuwęglanu metali alkalicznych albo zasad. W wyniku reakcji obu tych ogólnych klas związków po zetknięciu ze śliną powstaje gazowy dwutlenek węgla.

Zastosowanie kwasów i/lub składników spieniających jest szczególnie korzystne w przypadku pacjentów wykazujących bezkwaśność treści żołądkowej bądź innych pacjentów z problemem przełykania jednostkowej dawki bez użycia cieczy.

PL 204 106 B1

W celu ułatwienia przełknięcia a także zmniejszenia wdychania materiału wielocząstkowego urządzenie korzystnie dostosowano do dozowania jednostkowej dawki na język pacjenta. Dla ułatwienia osadzenia jednostkowej dawki można wystawić język lub korzystniej, dozownik można dostosować do podawania jednostkowej dawki na język bez konieczności wystawiania języka przez pacjenta. Korzystnie, urządzenie wykonano w taki sposób, że jednostkową dawkę osadza się za zębami w kierunku przodu języka. Przód języka jest korzystny dla stymulacji naturalnego połykania jednostkowej dawki do przełyku. Zmniejsza to możliwość przedostawania się cząstek z powietrzem do układu oddechowego i ułatwia połykanie jednostkowej dawki poprzez inicjację bardziej naturalnego odruchu połykania. Jednakże jednostkową dawkę można umieścić w dowolnym miejscu na języku, w tym na tyle języka bez stymulacji suchego podniebienia do odruchu krztuszenia.

Dla większości preparatów farmaceutycznych często konieczne jest dodawanie farmaceutycznie akceptowalnej zaróbki. Przykładowo, przy wykonywaniu tabletek lub kapsułek stosuje się środek masowy tworzący masę tabletki lub kapsułki. Powoduje to wiele niedogodności z dozowaniem stałych postaci, które omówiono powyżej.

W przypadku obecnego wynalazku nie jest jednakże konieczne stosowanie dużej ilości procentowej zawierającej zaróbkę, ponieważ korzystne jest posiadanie jednostkowej dawki osadzonej na języku pacjenta w możliwie małej ilości, dla ułatwienia połknięcia. Zaróbkę w obecnym wynalazku stosuje się na przykład do poprawienia sypkości, maskowania smaku, stymulacji wydzielania śliny lub połykania bądź też dostarczenia zmodyfikowanego uwalniania leku. W korzystnych przykładach zaróbka stanowi poniżej 20% wagowych materiału wielocząstkowego i korzystnie mniej niż 10% wagowych tego materiału. Takie korzystne ilości wagowe zaróbki nie oznaczają tu ograniczenia. Przykładowo, mikrodawka leku na przykład digoxin lub levothyroxina zawierają zaróbkę w ilości powyżej 20% dla dostarczenia dostatecznej masy zapewniającej potrzebną sypkość lub dozowanie dawki.

Farmaceutycznie akceptowalna zaróbka materiału wielocząstkowego może powlekać lek. W takich przykładach zaróbka może dostarczać zmodyfikowane uwalnianie leku. Przykładowo, taki materiał wielocząstkowy można dostosować do opóźnionego uwalniania, gdy lek ma być uwalniany w jelitach. Materiał wielocząstkowy z powłoką zaróbki można również wytwarzać dla uzyskania powstrzymywanego uwalniania leku w czasie przechodzenia przez przewód żołądkowo jelitowy. Powlekanie leku zaróbka można również wykonywać dla maskowania gorzkiego smaku pewnych leków.

Alternatywnie, zaróbkę można wykorzystać jako podłoże a lek można powlekać na zaróbce. Opcję tę można zastosować dla uzyskania pożądanej sypkości oraz wprowadzenia krytycznej masy cząstek leku w celu zmniejszania wdychania do płuc.

Zaróbkę można stosować jako mieszaninę dla uzyskania pożądanych właściwości (na przykład sypkość) umożliwiając dostarczenie jednostkowej dawki jako odrębnej jednostki przy minimalnym zawieszeniu wielocząstkowego materiału w powietrzu.

Gdy materiał wielocząstkowy wykonano w postaci proszku o kontrolowanym uwolnieniu, lek można połączyć z polimerem, który może być rozpuszczalny, nierozpuszczalny, przepuszczalny, nieprzepuszczalny lub biodegradowalny. Polimery mogą być polimerami lub kopolimerami. Polimer może być polimerem naturalnym lub syntetycznym. Polimery naturalne obejmują polipeptydy, polisacharydy oraz kwas alginowy. Odpowiednim polipetydem jest zeina a odpowiednim polisacharydem jest celuloza. Połączenia leku i polimeru można wykonywać znanymi sposobami, na przykład przez granulację, powlekanie natryskowe lub aglomerację.

Reprezentatywne polimery syntetyczne obejmują celulozy alkilowe, celulozy hydroaksylowe, etero celulozy, estry celulozowe, nitrocelulozy, polimery kwasów akrylowych i metaakrylowych ich nitrocelulozy, poliamidy, poliwęglany, polialkile, glikole polialkilowe, tlenki polialkilenowe, tereftalaty polialkilenowe, alkohole poliwinylowe, etery poliwinylowe, estry poliwinylowe, halogenki poliwinylowe, pyrolidon poliwinylowy, poliglikolidy, polisiloksany i poliuretany oraz ich kopolimery. Zastosowanie polimeru zależy od jego toksyczności i jego kompatybilności z użytym aktywnym składnikiem i może być dobrane bez trudności przez specjalistów.

Do szczególnie przydatnych polimerów zaliczają się: metyloceluloza, etyloceluloza, celuloza hydroksypropylowa, metyloceluloza hydroksypropylowa, metyloceluloza hydroksybutylenowa, propionian celulozy (o małym, średnim i dużym ciężarze cząstkowym) propionian acetylocelulozy, maślan acetylocelulozy, ftalan acetylocelulozy, karboksylometyloceluloza, trójacetylet celulozowy, sól sodowa siarczanu celulozy, poli(metarylan metylu), poli(metakrylan etylu), poli(metakrylan butylenowy), poli(metakrylan izobutylu), poli(metakrylan heksylenu), poli(metakrylan izodecylu), poli(metakrylan laurylowy), poli(metakrylan fenylowy), poli(akrylan metylu), poli(akrylan izopropylenu), poli(akrylan izobutylenowy),

PL 204 106 B1 poli(akrylan oktadecylowy), poli(etylen), poli(etylen) o małej gęstości, poli(etylen) o dużej gęstości, poli(propylen), glikol polietylenowy, poli(tlenek etylenowy), poli(tereftalat), poli(alkohol winylowy), poli(eter izobutylowy winylu), poli(octan winylu), poli(chlorek winylu) i poli(pyrolina winylowa). Szczególnie przydatne kopolimery obejmują: kopolimer metakrylanu butylowego/metakrylanu izobutylowego, o dużej masie cząstkowej, kopolimer eteru metylwinylowego/kwasu maleinowego, kwas metylowinylowy/kwas maleinowy, kopolimer estru monoetylowego, kopolimer eteru metylowinylowego/anhydrydu maleinowego, i kopolimer alkoholu winylowego/octanu winylu.

Reprezentatywne biodegradowalne polimery obejmują poliaktydy, poliglikole, poli(tereftalan etylenowy), maślan polihydroksynowy, walerian polihydroksynowy i poliuretan.

Reprezentatywne akrylaty i metaakrylany są poliakrylowymi i metaakrylowymi polimerami, jak na przykład sprzedawane ze znakiem handlowym Eudragit, Amberlite i Carbopol.

Klasy leków odpowiednie dla obecnego wynalazku obejmują środki zobojętniające kwas, substancje przeciwzapalne, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki rozszerzające komory mózgowe, środki rozszerzające naczynia obwodowe, środki przeciwzapalne, środki psychotropowe, środki antymaniakalne, środki stymulujące, antyhistaminy, środki przeczyszczające, środki obkurczające śluzówkę nosa, witaminy, środki uspokajające żołądkowo-jelitowe, środki przeciwbiegunkowe, leki przeciwdusznicowe, środki rozszerzające naczynia, środki przeciwrytmiczne, środki przeciwnadciśnieniowe, środki do leczenia skurczu naczyń i migreny, antykoagulany i środki przeciwzakrzepowe, środki analgetyczne, leki przeciwświądowe, środki nasenne, środki uspakajające, środki przeciwwymiotne, środki przeciwmdłościowe, środki przeciwdrgawkowe, leki nerwowo-mięśniowe, środki przeciwśpiączkowe i hiperglikemiczne, środki stosowane w nadczynności i niedoczynności tarczycy, środki moczopędne, leki rozkurczowe, środki stosowane przy zwiotczeniu macicy, dodatki mineralne i odżywcze, środki przeciw otyłości, środki anaboliczne, środki erytropoetyczne, środki przeciwastmatyczne, środki rozszerzające oskrzela, środki wykrztuśne, środki przeciwkaszlowe, środki mukolityczne, środki oddziaływujące na zwapnienie oraz wspomagające obrót metaboliczny w układzie kostnym a także środki zapobiegające zwiększeniu stężenia kwasu moczowego we krwi.

Specyficzne leki obejmują żołądkowo-jelitowe środki uspokajające jak na przykład metoclopramid; bromek propanteliny; środki zobojętniające kwas, jak na przykład trójtliniany glinu, wodorotlenek glinu, ranitidina i cimetidina; leki przeciwzapalne, jak na przykład fenyl butazonowy, indomethacin, naproxen, ibuproten, flurbiprofen, diclofenac, dexamethason, prednison i prednisolon; leki rozszerzające naczynia obwodowe, jak na przykład trójazotan glicerynowy, dwuazotan izosorbidowy i trójazotan pentaerytrytu; środki rozszerzające naczynia obwodowe i komory mózgowe, jak na przykład soloctidilum, vincamine, szczawian naftidrofurylowy, dergocrina mesylat, cyclandelat, papaverin i kwas nikotynowy; środki przeciwzapalne jak na przykład stearynian erytromycyny, cephalexin, kwas nalidixonowy, wodorotlenek tetracykliny, ampicylina, flucloxacilina sodu, hexaminowy mandelat i hippurat hexaminowy; leki neuroleptyczne, jak na przykład flurazepam, diazepam, temazepam, amitryptylin, doxepin, węglan litowy, siarczan litowy, chlorpromazin, thioridazina, fluphenazina, piperothiazina, haloperidol, chlorowodorek maprotiliny, imipramina i desmethylimipramina; stymulatory ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład methylofenidat, epinefrina, isoproterenol, siarczan amfetaminy i chlorowodorek amfetaminy; leki antyhistaminowe, jak na przykład dwufenylopyralina, chlorofeniarmina i bromofenylopyralina; środki przeciwbiegunkowe, jak na przykład biaskodyl i wodorotlenek magnezu, środek przeczyszczający, sulfobursztynian oktylosodowy; dodatki odżywkowe, jak na przykład kwas askorbinowy, alfa tocopherol, thiamina pyridoxina; leki rozkurczowe, jak na przykład dicyclomina i dwufenoksylat leki oddziaływujące na rytmikę serca, jak na przykład, verapamil, nifedipina, diltiazem, procainamid, disopyramid, tysolat bretyliumowy, siarczan chinidyny i glukonian chinidyny; środki stosowane w leczeniu nadciśnienia, jak na przykład wodorotlenek propanodolu, jednosiarczek guanetidiny, methyidopa, wodorotlenek oksprenolu, captopril i hydralazina; leki stosowane w leczeniu migreny, jak na przykład ergotamina; leki wpływające na koagulację krwi, jak na przykład kwas aminokaproikowy epsylon i siarczan protaminowy; leki analgetyczne, jak na przykład kwas acetylosalicylowy, acetaminophen, fosforan kodeiny, siarczan kodeiny, oxycodon, winian dwuchydrokodeiny, oxykodeina, morfina, heroina, nalbufina, winian butorafenolowy, wodorotlenek pentaziciny, cyclazacina, petidina, buprenorfina, skopolamina i kwas mefenamikowy; leki przeciwepileptyczne, jak na przykład fentoin sodowy, valproat sodowy; leki nerwowo mięśniowe, jak na przykład dantronel sodu; substancje stosowane w leczeniu diabetyków jak na przykład tolbutamid, gulkagon disenasowy i insulina; leki stosowane w leczeniu niedoczynności tarczycy, jak na przykład trójodothroina, tiroksyana i propylthiouracil, leki moczopędne, jak na przykład furosemid, chlorthalidon, hydrochlorthiazid, spironolacton i tnamteren; środek stosowany

PL 204 106 B1 przy zwiotczeniu macicy, ritodrin; środki powstrzymujące apatyt, na przykład wodorotlenek fenfluramu, fentermin i wodorotlenek dwuetylopropionionowy, leki przeciwastmatyczne i rozszerzające oskrzela, jak na przykład aminofilina, teofilina, salbutamol, siarczan orcyfenaliny, siarczan turbutaliny; leki wykrztuśne, jak na przykład I guaifenesin; środki przeciwkaszlowe, jak na przykład dextromethorphan; środki mukolityczne, jak na przykład carbocistein; środki antyseptyczne, jak na przykład, chlorek cetylpirydyn tyrothricin, chlorhexidin; leki obkurczające, jak na przykład phenylpropanolamina i pseudoephedrin; środki nasenne, jak na przykład dwuchlorofenazon i nitrazepam; środki przeciwdłościowe, jak na przykład theoclat promethaziny; leki chemopoetyczne, jak na przykład siarczan żelazawy, kwas foliowy i glukonian wapnia; środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem, jak na przykład sulphinpyrazon, allopurinol i probenecid; środki oddziaływujące na zwapnienie, jak na przykład dwufosfonaty, na przykład etidronat, pamidronat, alendronat, residronat, teludronat, clodronat i alondronat. Leki posiadające charakterystyczny smak i/lub zapach, które przy podawaniu ustnym bez zarobek czynią lek lub środek terapeutyczny niesmacznym mogące kandydować do maskowania smaku w obecnym wynalazku, obejmują, lecz bez takiego ograniczenia, antagonistyczne receptory H2, antybiotyki, anelgetyki, środki sercowo naczyniowe, peptydy lub proteiny, hormony, środki przeciwmigrenowe, środki antykoagulacyjne, środki przeciwwymiotne, środki przeciwciśnieniowe, środki przeciwstawne narkotykom, środki chelatujące, środki przeciwdusznicowe, środki chemoterapeutyczne, środki uspokajające, antyneoplasty, prostaglandyny, środki przeciwmoczopędne, itp. Typowe leki obejmują, lecz bez takiego ograniczenia, nizatidina, cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, etinidina, lupitidina, nifentidina, niperiton, sulfotidin, tuvatidin, zaitidina, erythomycina, penicilina, ampicilina, roxithromycina, clarithromycina, psylium, ciprofloxacina, theophyllina, nifedipina, prednisona, prednisolona, ketoprofen, acetaminophen, ibuprofen, dexibuprofen, lysinat, flurbiprofen, naproxen, kodeina, morfina, diclofenac sodowy, kwas acetylosalicylowy, kofeina, pseudoephedrina, fenylpropanolamina, diphenhydramina, chlorpheniramina, dextromethorphan, berberina, loperamida, kwas mefenamikowy, kwas flufenamikowy, astemizol, terfenadina, certirizina, phenytoin, guafenesin, N-acetylprocainamid HCl, farmaceutycznie akceptowalne sole i pochodne. W urządzeniach do suchoproszkowej inhalacji występuje duży przepływ powietrza, stwarzający warunki osadzenia cząstek leku w układzie oddechowym. Im większy przepływ powietrza, tym bardziej proszkowy lek ulega dyspersji w urządzeniu na mniejsze, łatwiej wdychane cząstki. Przepływ powietrza wynosi od 20 l/min do 150 l/min, wywołując znaczne siły ścinania w aglomeratach leku i powodując kolizję aglomeratów prowadzącą do deaglomeracji dużych aglomeratów na pożądane pierwotne cząstki do osadzenia w płucach. W pewnych przykładach występuje dostateczny przepływ powietrza dla ułatwienia pobierania jednostkowej dawki z urządzenia, lecz niewystarczający dla wytworzenia „mgły” cząsteczek do inhalacji w układzie oddechowym. Jest to przepływ poniżej 20 l/min, korzystnie poniżej 10 l/min.

W zestawie według wynalazku urządzenie dozujące jest zmodyfikowane w porównaniu ze znanymi urządzeniami dozującymi, w celu zapewnienia potrzebnego przepływu materiału wielocząstkowego poniżej 20 l/min. W alternatywnych przykładach występuje minimalny przepływ powietrza i proszek dozuje się z urządzenia dozującego zestawu grawitacyjnie lub mechanicznie. W pewnych przykładach jednostkową dawkę odmierza się i mechanicznie przemieszcza do otworu dozowania w urządzeniu (przeciwnie lub zgodnie z siłą grawitacji) przed podaniem.

W pewnych przykładach materiał wielocząstkowy umieszczony jest w zasobniku urządzenia dozującego. Korzystnie, zasobnik zawiera liczne dawki wielocząstkowego materiału tworzące liczne dawki jednostkowe. Ilość jednostkowych dawek zawartych w zasobniku i dostarczanych przez urządzenie zależy m.in. od częstotliwości dozowania oraz czasu leczenia dozowanym lekiem. Przykładowo, w intensywnej terapii urządzenie może dostarczyć 30 jednostkowych dawek antybiotyku podawanego 3 razy dziennie przez 10 dni. Alternatywnie, w leczeniu długotrwałym urządzenie można dostosować do umieszczenia 30, 100 lub 365 dawek leku stosowanego przy nadciśnieniu, podawanego raz dziennie.

W pewnych przykładach zestaw według wynalazku może zawierać zasobnik w postaci wymiennej wkładki lub zasobnik uzupełniany zawartością, na przykład z zastosowaniem wyjmowanego korka umożliwiającego wprowadzenie proszku. W układach z możliwością napełniania korzystne jest zastosowanie w zestawie wymiennych wkładek, jak w opisanym wcześniej urządzeniu, zamiast napełniania luźnym proszkiem, co wiąże się z rozsypywaniem i niewłaściwym obchodzeniem. Ponadto, podczas obchodzenia się z luźnym proszkiem zawartość i zasobnik łatwo ulegają zawilgoceniu lub zanieczyszczeniu.

W pewnych przykładach może to być zestaw jednorazowego użytku, w którym po podaniu wszystkich jednostkowych dawek nie ma możliwości ponownego napełnienia dodatkowymi dawkami

PL 204 106 B1 jednostkowymi leku. Taki przykład może być korzystny z wielu powodów. Przede wszystkim, jednorazowy zestaw daje pacjentowi, lekarzowi i producentowi większą pewność dostarczenia właściwej dawki z użytecznego urządzenia, które nie ulega niewłaściwemu obchodzeniu i nie występuje wewnętrzne zatarcie podczas dłuższego użytkowania. Zestaw jednorazowy może również zmniejszyć ogólny koszt wytwarzania, ponieważ będzie wytwarzane dla dostarczenia dokładnej dawki tylko przez określony czas. W przypadkach zestawu napełnianego konieczna jest większa uwaga w procesie wytwarzania oraz dobór materiałów, dla zapewnienia, aby zestaw dostarczał dokładną dawkę przez dłuższy czas, na przykład w ciągu roku. Jako kompromis pomiędzy zestawem jednorazowym i napełnianym, można wytwarzać zestaw do napełniania informując pacjenta, że po pewnym czasie potrzebna będzie wymiana na nowy. Będzie to zestaw korzystny dla pacjenta, lekarza i producenta poprzez zmniejszenie kosztów, umożliwienie pacjentowi ponownego napełnienia zestawu oraz zapewnienie, że pacjent nie będzie stosował zestawu, który utraci funkcjonalność w wyniku wewnętrznego tarcia lub niewłaściwego obchodzenia się.

W pewnych przykładach w zestawie można zastosować licznik poprawiający dogodność użytkowania przez pacjenta. Polega to na zliczaniu lub wskazywaniu ilości pobranych dawek dla tych pacjentów, którzy czasem zapominają, czy pobrali poprzednią dawkę. W przypadku dawek w stałej postaci, jeśli pacjent zapomniał, czy wziął poprzednią dawkę, często zachodzi potrzeba zliczania pozostałych dawek dla sprawdzenia, czy jedną z nich pobrano. Prowadzi to do zanieczyszczenia a także do błędów obliczenia, gdzie pacjent może wziąć podwójną dawkę lub pominąć dawkę w wyniku pomyłki. Licznik będzie również pomocny w ocenie zapasu leku i ułatwi należyte planowanie zaopatrzenia we właściwym czasie. Może to zmniejszyć możliwość „zaskoczenia” pacjenta, że urządzenie dozujące nie dostarcza jednostkowych dawek. Zestaw może również zliczać dawki pobrane lub pozostałe. Można tu zastosować licznik elektryczny lub mechaniczny, powszechnie znane w tej dziedzinie. Wskaźnik może być również mechanizmem wizualnym, na przykład proszek może opadać poniżej barwnego znacznika, co będzie wskazywało na ilość pozostających dawek, zestaw może wskazywać pozostający proszek w okienku lub też można zastosować inny znany mechanizm.

Według wynalazku, w odróżnieniu od tabletek lub kapsułek posiadających instrukcję dla pacjenta umieszczoną na pojemniku, zestaw posiada naklejkę trwale zamocowaną do zasobnika przez producenta, lekarza lub farmaceutę. Ponieważ lek jest nierozdzielny względem zasobnika, nie następuje odłączenie naklejki, która jest widoczna podczas lub pomiędzy pobieraniem dawek.

W pewnych przykładach jednostkową dawkę wielocząstkowego materiału odmierza się i wydziela się z urządzenia dozującego. Korzystnie, jednostkowa dawka opuszcza zasobnik i przedostaje się do przewodu doprowadzenia, który przenosi ją na zewnątrz urządzenia do jamy ustnej pacjenta lub do pośredniego pojemnika. Przewód doprowadzenia może być rurką albo uformowanym kanałem, przez który przechodzi jednostkowa dawka. W pewnych przykładach jednostkowa dawka przechodzi poprzez przewód doprowadzenia do jamy ustnej w sposób grawitacyjny, a urządzenie należy w tym czasie utrzymywać w pionowym położeniu. Niektóre przykłady wykonania wynalazku uwzględniają podawanie jednostkowej dawki z zasobnika poprzez przewód z wykorzystaniem gazu lub płynnego nośnika. Gaz można uwalniać przy uruchomieniu, ułatwiając ruch jednostkowej dawki na zewnątrz urządzenia. Może to być gaz sprężony, umieszczony w dodatkowym pojemniku lub urządzeniu bądź też można go sprężać w zasobniku materiału wielocząstkowego. Może to być sprężone powietrze lub gaz płynny, przybierający postać gazową po wydostaniu się z pojemnika. W innym przykładzie z pojemnika można uwalniać ciecz, z którą miesza się materiał wielocząstkowy tworząc zawiesinę podawaną do jamy ustnej pacjenta.

W korzystnych przykładach według wynalazku jednostkowa dawka jest podawana z pokonaniem siły grawitacyjnej, środkami mechanicznymi. Zasobnik lub pęcherzyk zawierający jednostkową dawkę znajduje się poniżej ust przed podaniem i przy uruchomieniu jednostkową dawkę przemieszcza się z pokonaniem siły grawitacji do wgłębienia wylotowego, skąd osiada na języku. Na tym odcinku można wykorzystać podawanie grawitacyjne. Umożliwia to bardziej wygodny ruch dla pacjenta niż w przypadku, gdy jednostkowa dawka znajduje się powyżej jamy ustnej i jest przenoszona grawitacyjnie lub ze wspomaganiem grawitacyjnym do wylotu. Przykładowo, słomka do picia daje użytkownikowi wygodniejsze odczucie gdy zawartość jest wciągana na język do góry, niż w przypadku pobierania płynu z wyższego miejsca, na przykład za pomocą tłoczka, śrubowego podajnika lub podobnego mechanizmu.

PL 204 106 B1

Można to wykorzystać dla sprawdzenia, czy wszystkie dawki pobrano z urządzenia. Jeśli przykładowo nastąpi zawilgocenie w miejscu pobierania, jednostkowa dawka może przyklejać się do urządzenia. Tłoczek, podajnik śrubowy lub podobny mechanizm pozwolą uniknąć takiej niedogodności.

Jak podano powyżej, jednostkową dawkę można w pewnych przypadkach podawać nie do jamy ustnej, lecz na przykład do napoju, pożywienia, pojemnika (np. na łyżkę) lub do innego odpowiedniego pośredniego pojemnika przed użyciem.

Na fig. 1 przedstawiono urządzenie dozujące 1 do podawania leku zestawu do dostarczania środka terapeutycznego. Urządzenie dozujące 1 posiada obudowę 2, w której występuje podstawa 3 i część wylotowa 4. Wewnątrz obudowy znajduje się komora tworząca zasobnik 5 o przekroju okrągłym. W komorze umieszczono porcję materiału wielocząstkowego 6 złożonego z cząstek preparatu farmakologicznego, przykładowo preparatu proszkowego lub granulkowego, który zawiera doustnie aktywny lek. W skrajnej górnej części zasobnika 5 występuje przewód doprowadzający 7, który łączy się z wylotem 8. Wieczko 9 zakrywa wylot dozujący 8 i może łączyć się tarciowo lub zatrzaskowo (nie pokazano na rysunkach) z obwodową powierzchnią obudowy 2. Na obwodzie zasobnika 5 umieszczony jest zespół dozujący 10, który dozuje dawkę preparatu z zasobnika 5 i odprowadza odmierzoną dawkę do przewodu doprowadzającego 7. Pokazane na fig. 1 urządzenie dozujące 1 może przykładowo być urządzeniem typu stosowanego w dozowaniu preparatów suchego proszku w inhalatorach suchego proszku. Jedną odpowiednią postać urządzenia dozującego opisano w europejskim opisie patentowym nr EP 0 661 071B.

Na fig. 2 pokazano urządzenie według fig. 1 w odwróconym położeniu. W efekcie odwrócenia preparat znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie przewodu doprowadzającego 7 w zespole dozującym 10. Przy uruchomieniu urządzenia dozującego (w przypadku urządzeń opisanych w EP 0661 071B poprzez odwrócenie) następuje odmierzanie dawki preparatu i odprowadzenie do przewodu doprowadzającego 7, poprzez który preparat grawitacyjnie opada do wylotu dozującego 8. W razie potrzeby zdyspergowaną dawkę można zgromadzić w zbiorniku 11.

W zastosowaniu obrotowych urządzeń dozujących, na przykład znanych w dziedzinie inhalatorów sucho-proszkowych użytkownik często ma zajęte obie ręce przy obsłudze tego urządzenia, co wynika z obracania przy uruchamianiu urządzenia dozującego. Możliwe jest zaopatrzenie urządzenia według wynalazku w mechanizm napędowy z połączeniem pomiędzy urządzeniem obrotowym i zdalnym urządzeniem uruchamiającym na obudowie urządzenia, co umożliwia uruchomienie urządzenia tą samą ręką, w której jest trzymane. Środki zdalnego uruchomienia można przykładowo włączać poprzez wciśnięcie lub ściśnięcie klapki bądź przycisku.

Według fig. 3 w innej postaci urządzenia dozującego 20 według wynalazku lek można podawać bezpośrednio do ust pacjenta. Urządzenie na fig. 3 i 4 posiada podłużną obudowę 21, w której zamontowano płytki, bębnowo ukształtowany zasobnik 22 zawierający materiał wielocząstkowy 23 przeznaczony do dozowania. Oś zasobnika 22 przechodzi poprzecznie poprzez podłużną obudowę, a zasobnik 22 ma średnicę większą od szerokości obudowy 21, przez co skrajne części zasobnika wystają poza boki obudowy. Zasobnik 22 obraca się i może być dostosowany do odmierzania materiału wielocząstkowego 23 w sposób analogiczny do opisanego powyżej w odniesieniu do fig. 1 i 2. Przewód doprowadzający 24 umieszczony w obudowie pod zasobnikiem 22 służy do odbierania odmierzonych dawek materiału i doprowadzania ich do otworu 25 obudowy 21. W otworze 25 umieszczony jest na obudowie 21 ustnik 26.

Utworzony w ustniku 26 przelot 27 łączy się z otworem 25, skąd odbiera materiał wielocząstkowy. W obudowie 21 wykonany jest otwór powietrzny z zaworem (nie pokazano), który również łączy się z przewodem doprowadzającym 24 umożliwiając przepływ powietrza przez otwór powietrzny, gdy pacjent zasysa lek poprzez ustnik 26. Zawór umożliwia pobieranie ograniczonej ilości powietrza generalnie poniżej 20 cm³ poprzez otwór podczas jednokrotnego zassania przez pacjenta, po przejściu tej ilości powietrza zawór zamyka się zapobiegając pobraniu większej ilości powietrza.

Ustnik 26 posiada część podłużną 28 bezpośrednio przylegającą do wylotu 25. W końcu odległym od obudowy 21 część podłużna 28 ustnika 26 przechodzi w część rozszerzoną 29, która tworzy skierowany w dół wylot dozujący 30. Poniżej części podłużnej 28 umieszczony jest człon oporowy 31, wskazujący użytkownikowi właściwą głębokość umieszczenia ustnika 26 w ustach. Ustnik 26 zamontowany jest na przegubie 32, wokół którego ustnik wychyla się z położenia roboczego do położenia składowania. Położenie składowania pokazano na fig. 3 linią przerywaną. Gdy ustnik 26 znajduje się położeniu składowania, otwór 25 i przewód doprowadzający 24 mogą być zamknięte przesuwną zastawką 33 chroniącą przed przedostawaniem się wilgoci do zasobnika 22 pomiędzy kolejnym dozowaniem.

PL 204 106 B1

Po zwolnieniu ustnika 26 z położenia składowania środki włączające (nie pokazano) uruchamiają mechanizm dozowania (z zasobnika 22) oraz licznik dawki. Na fig. 4 urządzenie pokazano z ustnikiem 26 w położeniu składowania.

Układ oraz wzajemne proporcje ustnika 26 według fig. 3 i 4 dobrano dla pobrania zasadniczo całej ilości zdyspergowanego materiału wielocząstkowego 23 i doprowadzenia do ust pacjenta. Mianowicie, dobór miał na celu zapobieżenie przypadkowej inhalacji materiału. Tak, więc, część podłużna 28 ustnika 26 tworzy kanał przepływowy 27a o stosunkowo małym przekroju (przykładowo przekrój kołowy o średnicy 5 mm), który w dalszym końcu rozszerza się na zewnątrz do wylotu dozującego 30, w którym część końcowa 27b przelotu ma znacznie większy przekrój. Ponadto, wylot dozujący 30 skierowany jest pionowo w dół. Rozszerzenie części końcowej 27b przelotu powoduje opóźnienie ruchu zawieszonego w powietrzu materiału wielocząstkowego doprowadzonego z kanału przepływowego 27a, a to opóźnienie, w połączeniu z orientacją wylotu dozującego 30, sprzyja osiadaniu materiału w ustach pacjenta, zwłaszcza na języku. Ponadto, jak opisano poniżej, materiał wielocząstkowy będzie korzystnie tak dobrany, aby zmniejszyć ilość materiału pozostającego w powietrzu przy podawaniu i tym samym zmniejszyć inhalację.

Urządzenie dozujące 34 według fig. 5 i 6 jest podobne do urządzenia 20 według fig. 3 i 4 a części pokazane na fig. 3 i 4 oznaczono tymi samymi odnośnikami na fig. 5 i 6. Oprócz opisanych wcześniej części w odniesieniu do fig. 3 i 4 w urządzeniu dozującym 34 według fig. 5 umieszczony jest dodatkowy zasobnik 35 oraz dodatkowy zespół dozujący (nie pokazano) i dodatkowy przewód doprowadzający 36. Przewody doprowadzające 24 i 36 łączą się w przelocie 27 ustnika 26, dla doprowadzenia materiału wielocząstkowego z odnośnych zasobników 22 i 35. Na fig. 6 urządzenie według fig. 5 pokazano z ustnikiem 26 ustawionym w położeniu składowania. Zasobnik 35 będzie zwykle zawierał materiał wielocząstkowy 37, w którego skład wchodzi doustnie aktywny lek inny niż doustnie aktywny lek w złożonym z cząstek materiale 23, choć w razie potrzeby materiał 37 może zawierać ten sam doustnie aktywny lek z przeznaczeniem jako rezerwowe źródło do zastosowania w innym dozowaniu. Przykładowo, jeden z zasobników może zawierać lek glitazonowy, natomiast drugi może zawierać sulfonyluar. Dobór dalszych połączeń pozostaje w rutynowym zakresie specjalistów, z uwzględnieniem znanego ich działania i ewentualnych przeciwwskazań.

Urządzenie dozujące 38 według fig. 7 jest pod wieloma względami podobne do urządzenia dozującego 20 według fig. 3 i 4 a części występujące na fig. 3 i 4 oznaczono tymi samymi odnośnikami na fig. 7. Natomiast w przypadku urządzenia dozującego 38 zastosowano dodatkowy zasobnik 39 i zespół dozujący (nie pokazano) dla drugiego materiału wielocząstkowego 40 zawierającego lek do inhalacji. Urządzenie to posiada przewód doprowadzający 41, w który podczas użycia wchodzi materiał dozowany z dodatkowego zasobnika 39. Przewód doprowadzający 41 łączy się z inhalacyjnym przelotem powietrznym 42 dostosowanym do odbioru materiału z przewodu doprowadzającego 41 Przelot z zasobnika 22 poprzez przewód doprowadzający 24 do ustnika 26 i przelot powietrzny 42 z dodatkowego zasobnika 39 poprzez przewód doprowadzenia 41 do przelotu powietrznego 42 są niezależne od siebie. Natomiast, jak opisano w odniesieniu do urządzenia dozującego 20 na fig. 3 i 4, przewód doprowadzający 24 łączy się z otworem powietrznym zaopatrzonym w zawór, który ogranicza pobór powietrza, przewód doprowadzający 41 łączy się z oddzielnym otworem powietrza w obudowie 21, umożliwiającym zasadniczo nieograniczony dostęp powietrza przy inhalacji przez pacjenta poprzez przelot powietrzny 42. Urządzenie dozujące zawiera elementy do selekcji (nie pokazano), za pomocą których pacjent wybiera materiał wielocząstkowy 23 lub 24 przeznaczony do podawania. Zgodnie z doborem dokonanym przez pacjenta następuje zamknięcie toru powietrznego łączącego z przewodem doprowadzającym leku nie wybranego do podawania.

W odróżnieniu do rozszerzonej części ustnika 26, przelot powietrzny 42 urządzenia 38 jest zasadniczo stały lub nawet zwęża się i tylko łagodnie pochyla się w dół. W rezultacie, przepływ powietrza w przelocie powietrznym 42 zachowuje stosunkowo dużą szybkość i ewentualnie może ulec przyśpieszeniu. Sprzyja to, w połączeniu z wylotem przelotu powietrza, inhalacji złożonego z cząstek materiału. Stosowne połączenia złożonych z cząstek materiałów do zastosowania w zasobnikach 22 i 39 obejmują dowolne z wcześniej wymienionych doustnie aktywnych leków (w przypadku zasobnika 22) oraz zawierających lek podawany przez inhalacje (w przypadku zasobnika 39) oczywiście pod warunkiem, że dobrane leki są kompatybilne w zastosowaniu. Leki odpowiednie do inhalacji będą obejmować, lecz bez takiego ograniczenia, środki stosowane w leczeniu lub zapobieganiu dolegliwości układu oddechowego.

PL 204 106 B1

Urządzenie według fig. 7 jest szczególnie przydatne do podawania, gdy występuje potrzeba szybkiego reagowania a także ciągłego działania. Przykładowo, w przypadku kontrolowania bólu często zachodzi potrzeba szybkiego uśmierzenia bólu przy rozpoczęciu leczenia i następnie utrzymanie złagodzenia bólu. Kolejnym potencjalnym zastosowaniem jest leczenie schorzenia dróg oddechowych za pomocą inhalacyjnego leku podczas dnia i za pomocą wolniej działającego aktywnego doustnie leku w nocy.

W pewnych zastosowaniach, jak pokazano na fig. 8, występuje urządzenie dozujące posiadające bęben 81 z wewnętrzną komorą tworzącą zasobnik 82 zawierający materiał wielocząstkowy 83. Bęben 81 posiada zewnętrzną otoczkę 84, obrotową wewnętrzną otoczkę 85 umieszczoną bezpośrednio wewnątrz zewnętrznej otoczki 84 i nieruchomy pas utrzymujący 86 umieszczony bezpośrednio wewnątrz części wewnętrznej otoczki. Zewnętrzna otoczka 84 posiada otwór stanowiący wylot dozujący 87 do dozowania w punkcie za pasem utrzymującym 86, dla dozowania jednostkowej dawki, a obrotowa wewnętrzna otoczka 85 posiada otwór do napełniania. Obrotowa wewnętrzna otoczka 85 tworzy pierwsze położenie 89, w którym otwór do napełniania nie leży w sąsiedztwie pasa utrzymującego 86 dla umożliwienia napełnienia zespołu dozującego materiałem wielocząstkowym 83; oraz drugie położenie 810, w którym wspomniany otwór do napełniania leży w sąsiedztwie pasa utrzymującego 86 i łączy się z wylotem dozującym 87. Po uruchomieniu wewnętrzna otoczka 85 przemieszcza się z pierwszego położenia 89 do drugiego położenia 810 i następuje podanie jednostkowej dawki z zasobnika 82 do otworu dozowania oraz doprowadzenie do organizmu pacjenta. W tym przykładzie bęben 81 zawierający materiał wielocząstkowy może mieć kształt kulisty lub cylindryczny.

W innym przykładzie pokazanym na fig. 9 urządzenie dozujące zawiera zasobnik 90 z materiałem wielocząstkowym 91, który posiada otwór wylotowy 92; obrotowy człon 93 na zewnątrz zasobnika 90 posiadający wgłębienie zewnętrzne 94 w połączeniu z otworem wylotowym 92, gdy obrotowy człon 93 znajduje się w pierwszym położeniu, umożliwiając napełnienie jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego. Nieruchoma obudowa podtrzymująca 95, bezpośrednio osłania obrotowy człon 93. W obudowie wykonany jest wylot dozujący 96, człon obrotowy tworzy drugie położenie, w którym zewnętrzne wgłębienie członu obrotowego łączy się z otworem dozowania, gdzie po uruchomieniu obrotowy człon przemieszcza się z pierwszego położenia do drugiego położenia, dostarczając tym samym jednostkową dawkę z zasobnika 90 do wylotu dozującego 96 i na zewnątrz urządzenia, w celu podania pacjentowi.

W innym przykładzie pokazanym na fig. 10 urządzenie dozujące zawiera zasobnik 101 zawierający materiał wielocząstkowy 102. Zasobnik 102 posiada otwór wylotowy 103, a na zewnątrz zasobnika 102 jest obrotowy człon 104 mający liczne wgłębienia zewnętrzne 105; nieruchoma obudowa utrzymująca 106 bezpośrednio osłania obrotowy człon 104, obudowa utrzymująca 106 posiada wylot dozujący 107. Obrotowy człon 104 w położeniu łączącym wgłębienie zewnętrzne 105 z wylotem dozującym 107 umożliwia napełnienie jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, przy czym jedno wgłębienie zewnętrzne 105 łączy się z wylotem dozującym 107. Obrotowy człon 104 obracając się przestawia wgłębienie zewnętrzne 105 w dokładne położenie następnego sąsiedniego wgłębienia zewnętrznego 105, gdzie podaje się jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego z wylotu dozującego 107, gdy wgłębienie zewnętrzne 105 zawierające jednostkową dawkę przemieszcza się od wylotu dozującego 107.

W innym przykładzie pokazanym na fig. 11 urządzenie dozujące posiada zasobnik 111 z materiałem wielocząstkowym 112, a zasobnik 111 posiada otwór wylotowy 113. Ruchoma płytka 114 z otworem wlotowym 115 do napełniania tworzy pierwsze położenie, w którym otwór wlotowy 115 do napełniania łączy się z otworem wylotowym 113 zasobnika 111. Bezpośrednio pod ruchomą płytką 114 jest umieszczona nieruchoma płytka podtrzymująca 116, tworząca komorę napełniania z otworem napełniania, do napełnienia jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, gdy ruchoma płytka 114 znajduje się w pierwszym położeniu. Nieruchoma płytka podtrzymująca 116 posiada wylot dozujący 117. Ruchoma płytka 114 może przyjmować drugie położenie, w którym otwór napełniania łączy się z wylotem dozującym 117. Uruchomienie powoduje przestawienie ruchomej płytki 114 z pierwszego do drugiego położenia a jednostkowa dawka przemieszcza się z zasobnika 111 do wylotu dozującego 117, gdzie opuszcza urządzenie i jest podawana pacjentowi. W alternatywnym przykładzie urządzenie posiada nieruchomą płytkę górną bezpośrednio ponad ruchomą płytką, a w górnej płytce wykonany jest otwór łączący się z otworem zasobnika i z otworem napełniania, co utrzymuje jednostkową dawkę we wgłębieniu podczas przenoszenia z pierwszego do drugiego otworu. W pewnych przykładach, jak pokazano na fig. 11, występuje ruchoma płytka obracana z pierwszego do drugiego położenia.

PL 204 106 B1

W innych przykładach pokazanych na fig. 12 ruchoma płytka 114 jest prostokątna i przesuwa się z pierwszego do drugiego położenia.

W innym przykładzie wykonania wynalazku w urządzeniu dozującym jest zastosowana nawrotna śruba Archimedesa 131, dozująca jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego z zasobnika 132, odprowadzaną z urządzenia dozującego do jamy ustnej pacjenta.

W innym przykładzie wykonania według fig. 14 urządzenie dozujące zestawu według wynalazku zawiera szyb 141 łączący się z zasobnikiem 142 i z przewodem doprowadzającym 143; urządzenie to dostarcza jednostkową dawkę leku z zasobnika 142 do przewodu doprowadzającego 143. W niektórych wykonaniach urządzenie zawiera ponadto przesuwny człon 144 wewnątrz zasobnika 142 i szybu 141. Przesuwny człon 144 posiada wgłębienie 145 do napełniania oraz może przyjmować pierwsze położenie, w którym wgłębienie 145 znajduje się w zasobniku 142 i drugie położenie, w którym wgłębienie 145 znajduje się w szybie 141 i łączy się z przewodem doprowadzającym 143. Po uruchomieniu przesuwny człon 144 przemieszcza się z pierwszego położenia do drugiego położenia, a jednostkowa dawka leku wydobywa się z zasobnika 142 do przewodu doprowadzającego 143 i następnie do jamy ustnej pacjenta. W korzystnych przykładach mechanizm, na przykład sprężyna, przestawia przesuwny człon do pierwszego położenia po uwolnieniu jednostkowej dawki. W alternatywnym przykładzie według fig. 15 przesuwny człon jest zasobnikiem 147 zamkniętym w obudowie 148.

W innym przykładzie według fig. 16 w zestawie występuje urządzenie dozujące z podwójną rurką 161 zawierającą wewnętrzny sznur 162, na którym umieszczono liczne, równo rozmieszczone bryły 163 wypełniające rurkę i tworzące liczne, jednakowo odległe kieszenie powietrzne 164 wewnątrz rurki 161, każda kieszeń zawiera jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego 165. Przy uruchomieniu następuje pociągnięcie sznura odsłaniającego pojedynczą kieszeń powietrzną 164 i dozującego jednostkową dawkę doprowadzaną następnie do jamy ustnej pacjenta.

W pewnych przykładach wykonania zestawu jednostkowe dawki odmierza się indywidualnie przed uruchomieniem. Na fig. 17 pokazano przykład zawierający jednostkowe dawki zawarte w pęcherzach 171 na warstwie podłoża 172, a warstwa podłoża i pęcherze są osłonięte uszczelką 173. W pewnych przykładach pęcherze 171 ustawiono w linii tworząc pasmo, w innym przykładach pasmo jest w formie rolki.

W korzystnych przykładach wykonania zestaw zawiera pęcherze z wstępnie odmierzoną dawką, jak pokazano na fig. 18. Po uruchomieniu urządzenia dozującego pasmo lub rolkę pęcherzy przesuwa mechanizm napędowy 180 tego urządzenia. Pierwsza rolka odbierająca 181 zdziera odcinek uszczelki osłaniającej jeden pęcherz a równą porcję warstwy podłoża nawija druga rolka odbierająca 182 i następuje uwolnienie jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego z taśmy, i podanie do jamy ustnej pacjenta. Korzystnie zastosowano rolki prostujące 183 taśmę podłoża, dla ułatwienia nawinięcia i przechowania wykorzystanej taśmy podłoża.

W innych przykładach systemu zawierającego wstępnie odmierzone pęcherze, jak przedstawiono na fig. 19, dodatkowo zastosowano element przebijający 191, pod którym przemieszcza się taśmę z odmierzonymi pęcherzami a po uruchomieniu element przebijający 191 penetruje pęcherz i uwalnia jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego z taśmy, dostarczając ją z urządzenia dozującego do jamy ustnej pacjenta.

W innych przykładach urządzenie dozujące zawiera odmierzone pęcherze a warstwa podłoża ma kształt krążka z pęcherzami umieszczonymi na obwodzie. Pęcherze są jednakowo oddalone od środka, jak pokazano na fig. 20, a po uruchomieniu podłoże obraca się wokół osi i pęcherz zostaje ustawiony w wyrównaniu względem elementu przebijającego. Element przebijający penetruje pęcherz, uwalniając jednostkową dawkę z pęcherza, dozowaną z urządzenia do jamy ustnej pacjenta. W alternatywnych przykładach pęcherze mogą tworzyć układ matrycowy pokazany na fig. 20a, wymagający nieco bardziej złożonego mechanizmu przestawiania pęcherzy względem członu przebijającego urządzenia dozującego lub vice versa.

W innym przykładzie pokazanym na fig. 21 urządzenia dozującego jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego zawierającą lek na język pacjenta, obudowa 211 tworzy wewnętrzną komorę 212 zawierającą liczne dawki materiału wielocząstkowego 213. W obudowie 211 jest zwężony górny koniec 214 z otworem 215 i zwężony dolny koniec 216. W obudowie 211 jest zamontowany pręt przemieszczający 217 ruchomy od pierwszego położenia 218 wewnątrz zwężonego dolnego końca 216 obudowy 211 do drugiego położenia 219 wewnątrz zwężonego górnego końca 214 obudowy 211, pręt przemieszczający 217 ma postać wydłużonego cylindra 220 z górnym końcem 221 i z wewnętrznym popychaczem 222 wewnątrz podłużnego cylindra 220, zakończonego poniżej górnego końca cylindra

PL 204 106 B1 tworzącego komorę napełniania 223, gdy pręt przemieszczający 217 znajduje się w pierwszym położeniu 218 (fig. 21b), przy czym wewnętrzny popychacz 222 przemieszcza się do punktu powyżej górnego końca cylindra komory napełniania 223, gdy pręt przemieszczający 217 znajduje się w drugim położeniu 219 (fig. 21d). Gdy urządzenie znajduje się w pierwszym położeniu pionowym, komora napełniania jest zasilana jednostkową dawką materiału wielocząstkowego, a po przemieszczeniu pręta przemieszczający 217 do drugiego położenia wewnętrzny popychacz 222 przemieszcza się do punktu powyżej górnego końca cylindra 220 i uwalnia jednostkową dawkę leku z obudowy 211 na język pacjenta (fig. 21f). W tym przykładzie wynalazek może ponadto zawierać wieczko 224 osłaniające otwór 215 zwężonego górnego końca 214 lub przynajmniej jedną przesłonkę zamykającą otwór 215 górnego zwężonego końca 214, gdzie przynajmniej jedna przesłonka otwiera się, gdy pręt przemieszczający 217 znajduje się w drugim położeniu 219. W tym przykładzie wynalazek może ponadto posiadać wewnętrzny grzbiet 226 w otworze 215 zwężonego górnego końca 214, dostosowany do powstrzymania ruchu podłużnego cylindra 220, lecz nie powstrzymujący wewnętrznego popychacza 222, przez co wewnętrzny popychacz 222 dochodzi do punktu powyżej górnego końca cylindra 220, uwalniając jednostkową dawkę. Umieszczenie wewnętrznego popychacza 222 w podłużnym cylindrze 220 w pierwszym położeniu 218 jest korzystnie regulowane dla zmiany objętości komory napełniania 223 oraz indywidualnego dobrania dawki leku. Korzystnie, górny zwężony koniec 214 ma wystarczającą długość dla doprowadzenia dawki na tylną część języka pacjenta. W pewnych przykładach urządzenie można napełnić lekiem i ustawić pomiędzy pierwszym i drugim położeniem przed uruchomieniem, jak pokazano na fig. 21c.

Inny przykład pokazany na fig. 22 dotyczy urządzenia dozującego do podawania leku na język pacjenta, zawierającego zespół dozujący zawierający podłużną obudowę 211 mającą wewnętrzną wnękę 222a, otwór 224a w obudowie 221 łączący wewnętrzną wnękę 222a z zewnętrzną stroną obudowy 211, przy czym obudowa 211 jest dostosowana do umieszczenia wewnątrz jamy ustnej pacjenta z otworem 224a zwróconym do języka. W wewnętrznej wnęce 222a jest umieszczony ruchomy człon 225 posiadający zamkniętą obudowę 211 komorę napełniania 223 mieszczącą dawkę leku w postaci materiału wielocząstkowego 230, gdy ruchomy człon 225 znajduje się w pierwszym położeniu (fig. 22e). Ruchomy człon 225 przemieszcza się do drugiego położenia (fig. 22f), w którym komora napełniania 223 łączy się z otworem 224a obudowy 211 uwalniając lek do otworu 224a lub odprowadzając lek na język pacjenta. W pewnych przykładach wykonania ruchomy człon 225 przemieszcza się poziomo od pierwszego do drugiego położenia lub obraca się wewnątrz podłużnej obudowy z pierwszego do drugiego położenia (fig. 22 h, i). Korzystnie, podłużna obudowa 211 ma długość wystarczającą dla podawania leku do tylnej części języka pacjenta.

Urządzenie dozujące zawiera również podajnik 227 proszku łączony z otworem 224a obudowy 211 i doprowadzający jednostkową dawkę leku do komory napełniania 223 ruchomego członu 225. Gdy ruchomy człon 225 znajduje się w drugim położeniu, podajnik 227 proszku odłącza się od obudowy 221, umożliwiając podanie dawki na język pacjenta. W korzystnych przykładach podajnik 227 proszku łączy się z obudową 211 za pomocą składanego członu (zawias, sprężyna, giętka taśma lub podobny mechanizm), co tworzy zamknięte położenie i otwarte położenie. Gdy obudowa 211 i podajnik 227 proszku znajdują się w zamkniętym położeniu, podajnik 227 proszku łączy się z otworem 224a obudowy 211 i zajmuje położenie podawania jednostkowej dawki leku do komory napełniania 226 w drugim położeniu ruchomego członu 225. W otwartym położeniu obudowa 211 i podajnik 227 proszku są odsunięte od siebie, co umożliwia podanie dawki jednostkowej z obudowy 211 do ust użytkownika bez przeszkody ze strony podajnika 227 proszku. Dla zmniejszenia ilości czynności związanych z podawaniem leku przestawianie z otwartego do zamkniętego położenia lub vice versa może powodować rozpoczęcie procesu dozowania. Przykładowo, otworzenie urządzenia może powodować napełnienie komory napełniania 223 oraz przestawienie ruchomego członu 225 z pierwszego do drugiego położenia. Alternatywne, otwarcie urządzenia może powodować napełnienie komory napełniania 223, ruch ruchomego członu 225 z pierwszego położenia do drugiego położenia podczas wstępnego otwarcia oraz przestawienie ruchomego członu 225 do pierwszego położenia przy dozowaniu, pod koniec ruchu otwierania, gdy podajnik 227 nie powstrzymuje kolejnego dozowania. Podajnik 227 proszku może zawierać dowolny mechanizm dozowania proszku, włączając w to dowolny z opisanych wcześniej zasobników, na przykład podajnik 227 może zawierać obudowę 228 tworzącą zasobnik 229 utrzymujący liczne dawki leku w postaci materiału wielocząstkowego 230. Szyb 231 łączy z zasobnikiem 229 i wylotem dozującym 232. W jednym przykładzie podajnik 227 proszku posiada ponadto przesuwny człon 233 wewnątrz zasobnika 229 i szybu 231, przy czym przesuwny człon 233 posiada wgłębienie 234, przesuwny człon 233 może przyjmować pierwsze położenie 235, w którym wgłębienie 234 znajduje

PL 204 106 B1 się w zasobniku 229 i drugie położenie 236, w którym wgłębienie 234 znajduje się w szybie 231 i łączy się z wylotem dozującym 232. Podczas przemieszczenia przesuwnego członu 233 z pierwszego położenia 235 do drugiego położenia 236 dostarcza się jednostkową dawkę z podajnika 229 proszku do komory napełniania 223 ruchomego członu 225.

Inny przykład wynalazku według fig. 23 dotyczy urządzenia dozującego do podawania leku na język pacjenta, zawierającego obudowę 228 tworzącą zasobnik 229 i zespół do usuwania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego z obudowy zawierający szyb 231 połączony z zasobnikiem 229. W obudowie 228 wykonany jest otwór 224a łączący szyb 231 z zewnętrzną części obudowy 228, przy czym obudowa 228 jest dostosowana do umieszczenia w jamie ustnej pacjenta. Wewnątrz szybu 231 jest umieszczony ruchomy człon 225 posiadający komorę napełniania 223 zawierającą dawkę leku. W pierwszym położeniu (Fig. 23b) ruchomego członu 225 komora napełniania 223 łączy się z zasobnikiem 229 i napełnia się ją dawką leku, a w drugim położeniu (Fig. 23d) ruchomego członu 225 komora napełniania 223 łączy się z otworem 224a obudowy 228, gdzie odprowadza się dawkę leku. W pewnych przykładach ruchomy człon 225 przesuwa się poziomo z pierwszego do drugiego położenia lub obraca się w podłużnej obudowie z pierwszego do drugiego położenia. Urządzenie dozujące może ponadto posiadać mechanizm blokujący 237, utrzymujący położenie komory napełniania 223 pomiędzy pierwszym i drugim położeniem (fig. 23c). Korzystnie, urządzenie zawiera mechanizm, na przykład sprężynę 238, ustawiający ruchomy człon 225 w drugim położeniu po zwolnieniu mechanizmu blokującego 237. Korzystnie, górny zwężony koniec obudowy 228 ma wystarczającą długość dla umieszczenia dawki w tylnej części języka pacjenta oraz posiada zdejmowaną pokrywkę 239.

Urządzenie dozujące zestawu według wynalazku powinno zamykać materiał wielocząstkowy zapobiegając zanieczyszczeniu w zewnętrznym otoczeniu, co zapobiegnie utracie i marnotrawstwu proszku. Uzyskano to poprzez zastosowanie elastomerowych uszczelek pomiędzy zasobnikiem i innymi elementami, które zapobiegają wydostawaniu się materiału wielocząstkowego z zasobnika. Alternatywnie, można to uzyskać poprzez zastosowanie elementów dociskowych, na przykład gwintów, tworzących ciasne połączenie cierne pomiędzy elementami zawierającymi lek.

Urządzenie według wynalazku, zawiera nowatorskie ustniki koordynujące podawanie jednostkowej dawki do jamy ustnej.

W części bliższej urządzeniu dozującemu ustnik 26 wystaje z urządzenia dozującego w podobny sposób jak tradycyjne ustniki standardowego inhalatora. Natomiast dalej na zewnątrz ustnik 26 jest nachylony do dołu, kierując jednostkową dawkę na język użytkownika, jak pokazano na fig. 24. W ten sposób zapewniona jest niemal 100% absorpcja w przewodzie żołądkowo-jelitowym, bez wchłaniania do układu oddechowego. Nachylony ustnik 26 może tworzyć kąt ostry (fig. 24) lub może być zagięty łukowo, jak pokazano na fig. 25.

W następnym przykładzie, zamiast kątowego lub zagiętego kształtu, ustnik 26 może być prosty i wystawać z pionowo ustawionego urządzenia ukośnie (fig. 26), dla skierowania dawki jednostkowej na język a także zmniejszenia ewentualnych odchyleń w ustniku od kąta, gdzie zakrzywienie ustnika może powodować zatrzymywanie pewnej części leku niedostarczonego do systemu.

Inną nowatorską właściwością ustnika według obecnego wynalazku jest rozszerzenie zmniejszające szybkość przepływu materiału wielocząstkowego i zapobiegające rozrzucaniu i dyspersji dawki, co mogłoby prowadzić do wdychania. Znane ustniki ze zwężeniem lub zwężką Venturiego powodowały wzrost szybkości podczas podawania, co sprzyjało wdychaniu. Dzięki rozszerzonemu ustnikowi według obecnego wynalazku szybkość materiału wielocząstkowego nie wzrasta, co zwiększa procent leku podawanego do przewodu trawiennego. Jak pokazano na fig. 27, rozszerzony ustnik 270 może mieć kształt stożkowy, gdzie średnica wylotu 271 ustnika jest większa od średnicy wlotu 272 w miejscu wprowadzenia jednostkowej dawki do ustnika 270. W korzystnych przykładach średnica wylotu jest 25%, 50% lub 100% większa od średnicy wlotu ustnika. Jednakże takie procentowe ustalenia nie są uznawane za ograniczenie.

W innych przykładach pokazanych na fig. 28 ustnik 281 może być prostokątny i może posiadać poziomą ścianę górną 282 oraz ścianę dolną 283 dłuższe niż ściany boczne 284, w dopasowaniu do ust pacjenta. Przykładowo, pole powierzchni wylotu 283 może być o 25%, 50% lub 100% większe od wlotu 286.

W innych przykładach prostokątnego ustnika pokazanych na fig. 29 wystająca zewnętrznie część ustnika 291 może mieć kształt wachlarzowy. W takim przykładzie ściany boczne 294 ustnika zewnętrznie rozciągają się od wlotu 293 ustnika pod kątem na przykład 15° w przeciwnych kierunkach

PL 204 106 B1 względem siebie na zewnątrz, tworząc rozszerzenie. Ściany górna 292 i dolna 293 ustnika mają wypukły kształt przy wylocie 295, co tworzy kształt wachlarza.

Urządzenie dozujące według wynalazku może stanowić znane urządzenie do podawania leków, na przykład którykolwiek z inhalatorów proszkowych opisanych w stanie techniki na wstępie, który można zmodyfikować i dostosować do pojemności oraz możliwości uruchamiania jednostkowej dawki cząstek o wielkości odpowiedniej do podawania do przewodu pokarmowego z minimalną inhalacją do układu oddechowego.

Claims

1. Zestaw do dostarczania środka terapeutycznego, zawierający urządzenie dozujące do dostarczania wielokrotnej dawki i posiadające człon uruchamiający i obudowę oraz środek terapeutyczny, do osadzania żołądkowo-jelitowego lub absorpcji podjęzykowej lub policzkowej zawierający umieszczony w obudowie urządzenia dozującego liczne dawki materiału wielocząstkowego zawierającego cząstki leku, przy czym urządzenie ma elementy do dostarczania, po uruchomieniu, jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego pod wpływem zasadniczo siły grawitacji i przy przepływie powietrza mniejszym niż 20 litrów/minutę, znamienny tym, że średnia średnica cząstek leku materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) zawiera się w zakresie od 50 μm do 1mm.

2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie dozujące (1,20,227) zawiera dawki jednostkowe materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do podawania in vivo do jamy ustnej pacjenta.

3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie dozujące (1,20,227) zawiera dawki jednostkowe materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do podawania ex vivo do pośredniego pojemnika.

4. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że jednostkowe dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) są zawarte w odrębnych opakowaniach.

5. Zestaw według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienny tym, że urządzenie dozujące (1,20,227) zawiera zespół dozujący (10) do podawania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) na język pacjenta.

6. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) zawiera farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę.

7. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zaróbka jest pokryta podawanym lekiem.

8. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że podawany lek jest pokryty zaróbką.

9. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że podawany lek i zaróbka są mieszaniną proszków.

10. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zaróbka zawiera środek maskujący smak.

11. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zaróbka zawiera środek słodzący, środek smakowy lub ich połączenie.

12. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zaróbka zawiera środek stymulujący wydzielanie śliny, środek musujący lub ich połączenie.

13. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zaróbka zawiera materiał o kontrolowanym uwalnianiu.

14. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że zaróbka stanowi poniżej 20% wagowych materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230).

15. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) są umieszczone w zasobniku (5,22,82,90,101,111,132,142,147,229).

16. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że zasobnik (5,22,82,90,101,111,132,142,147,229) jest połączony z zespołem dozującym (10) do dozowania jednostkowej dawki leku z zasobnika (5,22,82,90,101,111,132,142,147,229) po uruchomieniu członu uruchamiającego.

17. Zestaw według zastrz. 17, znamienny tym, że zespół dozujący zawiera bęben (81) posiadający wewnętrzny otwór dla napełnienia materiałem wielocząstkowym (83), a materiał wielocząstkowy (83) jest umieszczony w bębnie (81), który posiada zewnętrzną otoczkę (84), obrotową wewnętrzną otoczkę (85) umieszczoną bezpośrednio wewnątrz zewnętrznej otoczki (84) i nieruchomy pas utrzymujący (86) usytuowany bezpośrednio wewnątrz części wewnętrznej otoczki (85), a zewnętrzna otoczka (84) posiada wylot dozujący (87) w miejscu poniżej pasa utrzymującego (86) dla dozowania jednostkowej dawki leku, natomiast obrotowa wewnętrzna otoczka (85) posiada otwór (88)

PL 204 106 B1 do napełniania i ma pierwsze położenie (89), w którym otwór (88) do napełniania leży w oddaleniu od pasa utrzymującego (86) do napełnienia jednostkową dawką wielocząstkowego materiału (83) oraz ma drugie położenie (810), w którym otwór (88) do napełniania leży w sąsiedztwie pasa utrzymującego (86) i jest połączony z otworem zewnętrznym, przy czym w drugim położeniu wewnętrznej otoczki (85) zasobnik (82) jest połączony z wylotem doprowadzającym (87) do dostarczania jednostkowej dawki leku do wylotu doprowadzającego (87) i uwalniania z urządzenia dozującego.

18. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie dozujące zawiera zasobnik (90) posiadający otwór wylotowy (92), a w zasobniku (90) jest umieszczony materiał wielocząstkowy (91), na zewnątrz którego jest umieszczony obrotowy człon (93) mający zewnętrzne wgłębienie (94), które w pierwszym położeniu członu obrotowego (93) jest połączone z otworem wylotowym (92) zasobnika (90) do napełniania jednostkową dawką materiału wielocząstkowego (91), zaś człon obrotowy (93) jest bezpośrednio osłonięty nieruchomą obudową podtrzymującą (95) posiadającą wylot dozujący (96), przy czym w drugim położeniu członu obrotowego (93) zewnętrzne wgłębienie (94) członu obrotowego (93) jest połączone z wylotem dozującym (96), a człon obrotowy (93) jest zamontowany ruchomo z pierwszego położenia do drugiego położenia i w drugim położeniu zasobnik (90) jest połączony z wylotem dozującym (96) do dostarczania jednostkowej dawki z zasobnika (90) i uwalniania z urządzenia dozującego.

19. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie zawiera zasobnik (101) posiadający otwór wylotowy, a materiał wielocząstkowy (102) jest umieszczony w zasobniku (101), na zewnątrz którego jest umieszczony człon obrotowy (104) posiadający liczne zewnętrzne wgłębienia (105) i osłonięty bezpośrednio nieruchomą obudową podtrzymującą (106) mającą otwór wylotowy (103), przy czym zewnętrzne wgłębienia (105) są rozmieszczone na członie obrotowym (104) tak, że jedno zewnętrzne wgłębienie (105) jest połączone z otworem wylotowym (103) zasobnika (101) do napełnienia zewnętrznego wgłębienia (105) jednostkową dawką wielocząstkowego materiału (91), a człon obrotowy (104) jest zamontowany ruchomo do obracania po uruchomieniu i umieszczania każdego następnego zewnętrznego wgłębienia (105) w dokładne położenie następnego sąsiedniego wgłębienia (105), przy czym w położeniu dozowania zewnętrzne wgłębienie (105) zawierające dawkę materiału wielocząstkowego jest usytuowane w połączeniu z wylotem dozującym (96) do uwolnienia dawki z wylotu dozującego (96).

20. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie dozujące zawiera zasobnik (111) posiadający otwór wylotowy (113), a materiał wielocząstkowy (112) jest umieszczony w zasobniku (111), zaś w sąsiedztwie otworu wylotowego (113) jest umieszczona ruchoma płytka (114) z otworem wlotowym (115), która jest ruchoma pomiędzy pierwszym położeniem, w którym otwór wlotowy (115) jest połączony z otworem wylotowym (113) zasobnika (111) i drugim położeniem, natomiast bezpośrednio w kontakcie z ruchomą płytką (114) jest umieszczona nieruchoma płytka podtrzymująca (116) tworząca z otworem wlotowym (115) komorę do napełniania jednostkową dawką materiału wielocząstkowego (112), gdy ruchoma płytka (114) znajduje się w jej pierwszym położeniu, przy czym płytka podtrzymująca (116) posiada wylot dozujący (117), z którym jest połączony otwór wlotowy (115) ruchomej płytki (114) w drugim położeniu ruchomej płytki (114) po uruchomieniu urządzenia dozującego i przemieszczeniu ruchomej płytki (114) z pierwszego położenia do drugiego położenia.

21. Zestaw według zastrz. 20, znamienny tym, że nieruchoma płytka (116) jest usytuowana bezpośrednio ponad ruchomą płytką (114) mającą otwór wlotowy (115) połączony z otworem wylotowym (113) zasobnika (111).

22. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że do urządzenia dozującego (1,20,227) jest dołączony ustnik (26,270,281,291).

23. Zestaw według zastrz. 22, znamienny tym, że ustnik (26,270,281,291) jest przykryty pokrywką dla zmniejszenia nawilgocenia materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) z otoczenia urządzenia dozującego (1,20,227).

24. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91 ,102,112,165,213,230) zawiera desykant dla zmniejszenia nawilgocenia materiału wielocząstkowego z zewnątrz urządzenia.

25. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) mają postać odrębnych, odmierzonych dawek umieszczonych w urządzeniu dozującym (1,20,227).

26. Zestaw według zastrz. 25, znamienny tym, że odmierzone dawki są zawarte w kapsułkach

27. Zestaw według zastrz. 25, znamienny tym, że każda odrębnie odmierzona dawka jest zawarta w pęcherzu (171) umieszczonym na warstwie podkładowej (172), przy czym pęcherze (171) są pokryte szczelną osłoną (173).

PL 204 106 B1

28. Zestaw według zastrz. 27, znamienny tym, że pęcherze (171) są usytuowane w linii tworzącej pasmo.

29. Zestaw według zastrz. 28, znamienny tym, że pasmo jest w postaci rolki.

30. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że urządzenie dozujące ma obudowę (211) z ukształtowaną wewnętrzną komorą (212), w której są umieszczone liczne dawki materiału wielocząstkowego (213), i obudowa (211) ma zwężony górny koniec (214) z otworem (215) i zwężony dolny koniec (216), a ponadto posiada pręt przemieszczający (217) zamocowany w pierwszym położeniu w zwężonym dolnym końcu (216) obudowy (211) i ruchomy do drugiego położenia w zwężonym górnym końcu (215) obudowy (211), przy czym pręt przemieszczający (217) ma postać wydłużonego cylindra (220) z górnym końcem umieszczonym w obudowie (211), a w wydłużonym cylindrze (220) jest zamontowany wewnętrzny popychacz (222) sięgający w pierwszym położeniu pręta przemieszczającego (217) do dolnego punktu poniżej górnego końca cylindra (220), z ukształtowaniem komory napełniania (223) i sięgający w drugim położeniu pręta przemieszczającego (217) do punktu powyżej górnego końca cylindra (220), a ponadto w pierwszym stojącym położeniu urządzenia dozującego komora napełniania (223) jest wypełniona jednostkową dawką materiału wielocząstkowego (213), zaś po uruchomieniu urządzenia dozującego, w drugim położeniu pręta przemieszczającego (217) i przy wewnętrznym popychaczu (222) wystającym powyżej górnego końca cylindra (220) komora napełniania (223) jest opróżniona z jednostkowej dawki wydzielonej z obudowy (211).

31. Zestaw według zastrz. 30, znamienny tym, że objętość komory napełnienia (223) jest określona i regulowana poprzez położenie wewnętrznego popychacza (222) w wydłużonym cylindrze (220) w pierwszym położeniu pręta przemieszczającego (217) dla indywidualnego doboru dawki leku.

32. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że urządzenie dozujące ma obudowę (211) mającą wewnętrzną wnękę (222a) i otwór (215) łączący wewnętrzną wnękę (222a) z zewnętrzną stroną obudowy (211), przy czym obudowa (211) ma kształt dostosowany do umieszczenia wewnątrz jamy ustnej człowieka jako pacjenta, z otworem (224a) skierowanym do języka pacjenta, a w wewnętrznej wnęce (222a) jest umieszczony ruchomy człon (225) posiadający komorę napełniania (223) dostosowaną do mieszczenia dawki materiału wielocząstkowego (230), i ta komora napełniania (223) w pierwszym położeniu ruchomego członu (225) jest otoczona obudową (211), a w drugim położeniu ruchomego członu (225) ta komora napełniania (223) jest połączona z otworem (215) w obudowie (211) do doprowadzenia materiału wielocząstkowego (230) do otworu (215) lub do podawania leku.

33. Zestaw według zastrz. 32, znamienny tym, że ruchomy człon (225) jest przesuwny poziomo od pierwszego położenia do drugiego położenia lub jest obrotowy wewnątrz wydłużonej obudowy (211) od pierwszego położenia do drugiego położenia.

34. Zestaw według zastrz. 32 albo 33, znamienny tym, że z otworem (215) obudowy (211) jest połączony podajnik (227) proszku do umieszczania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego (230) w otworze (215) przy drugim położeniu ruchomego członu (225), przy czym podajnik (227) jest usunięty z otworu (215) obudowy (211) przy dostarczaniu dawki materiału wielocząstkowego (230) na język pacjenta.

35. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że urządzenie dozujące ma obudowę (228) zawierającą zasobnik (229) i szyb (231) połączony z zasobnikiem (229), a także obudowa (228) ma otwór (215a) łączący szyb (231) z zewnętrzną stroną obudowy (228), i ma kształt dostosowany do umieszczania wewnątrz jamy ustnej człowieka jako pacjenta, z otworem (215a) zwróconym do języka pacjenta, a w szybie (231) jest umieszczony ruchomy człon (225) posiadający komorę napełniania (223) zawierającą dawkę materiału wielocząstkowego, przy czym w pierwszym położeniu ruchomego członu (225) komora napełniania (223) jest połączona z zasobnikiem (229) i jest napełniona dawką materiału wielocząstkowego (230), a po uruchomieniu, ruchomy człon (225) jest usytuowany w drugim położeniu, w którym komora napełniania (223) jest połączona z otworem (215a) szybu (231) do podawania dawki materiału wielocząstkowego (230).

36. Zestaw według zastrz. 35, znamienny tym, że ruchomy człon (225) jest zamontowany przesuwnie poziomo od pierwszego położenia do drugiego położenia lub obrotowo wewnątrz wydłużonej obudowy (228) od pierwszego położenia do drugiego położenia.

37. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenie dozujące zawiera obudowę (2,21,148,211,228) posiadającą otwór do dostarczania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) zawierającego lek z zasobnika (5,22,82,90,101,111,132,142,147,229) i ma zespół dozujący (10) działający pomiędzy pierwszym położeniem, w którym jednostkowa dawka jest odbierana z zasobnika (5,22,82,90,101,111,132,142,147,229) i drugim położeniem, w którym

PL 204 106 B1 jednostkowa dawka jest dostarczana do wylotu dozującego (8,30,41,87,96,107,117,143) w obudowie (2.21.148.211.228) , przy czym zespół dozujący (10) jest dostosowany do dostarczania jednostkowej dawki na zewnątrz poprzez wylot dozujący (8,30,41,87,96,107,117,143) obudowy (2,21,148,211,228).

38. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) zawiera niesprasowane, swobodnie przepływające cząstki i farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę, przy czym przeciętną średnicę wynoszącą od 50 μm do 1mm ma przynajmniej 80% cząstek leku.

39. Zestaw według zastrz. 38, znamienny tym, że przeciętną średnicę wynoszącą od 50 nm do 1 mm ma przynajmniej 90% cząstek leku.

40. Zestaw według zastrz. 38 albo 39, znamienny tym, że materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) zawiera środek ułatwiający ustne podawanie jednostkowej dawki, korzystnie wybrany z grupy obejmującej środek zwiększający wchłanianie, modyfikator tekstury, smakowy środek maskujący, słodzik, środek smakowy, stymulator wydzielania śliny, środek masujący lub ich połączenie.

41. Zestaw według zastrz. 40, znamienny tym, że stymulator wydzielania śliny jest dobrany z grupy zawierającej kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas fumerowy, kwas adipinowy, kwas bursztynowy oraz ich bezwodniki i sole tych kwasów, a także ich połączenia.

42. Zestaw według zastrz. 38, znamienny tym, że zaróbka zawiera zawiesinę materiału uwalniającego wybraną z naturalnych i syntetycznych polimerów i peptydów .

43. Zestaw według zastrz. 40, znamienny tym, że materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) jest podzielony na jednostkowe dawki zawierające terapeutycznie skuteczną ilość leku, przy czym ilość leku wynosi od 1 mg do 500 mg.

44. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że do obudowy (2,21,148,211,228) urządzenia dozującego jest dołączony ustnik (270,281,291) dostarczający jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do jamy ustnej pacjenta, oraz zespół do usuwania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) z obudowy (2.21.148.211.228) i przenoszenia jednostkowej dawki do ustnika (270,281,291), przy czym ustnik (270.281.291) ma wlot (272,286,296) przyjmujący materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230), połączony z zespołem do usuwania, i wylot (271,285,295) podający dawkę materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) na zewnątrz, i jest usytuowany w obudowie (2,21,148,211,228) do doprowadzania materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do jamy ustnej pacjenta.

45. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że obudowa (2,21,148,211,228) posiada ustnik (272.281.291) dostarczający jednostkową dawkę materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do jamy ustnej pacjenta, miernik do pobierania jednostkowej dawki materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) z obudowy (2,21,148,211,228) i przenoszenia jednostkowej dawki do ustnika (270,281,291), przy czym ustnik (270,281,291) ma wlot (272,286,296) przyjmujący materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) połączony z miernikiem i (271,285,295) podający dawkę materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) na zewnątrz i jest usytuowany w obudowie (2,21,148,211,228) do doprowadzania materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do jamy ustnej pacjenta.

46. Zestaw według zastrz. 44 albo 45, znamienny tym, że ustnik (270,281,291) ma kształt dostosowany do dostarczania więcej niż 80%, korzystnie więcej niż 90% i najkorzystniej 100% jednostkowej dawki w kierunku do dołu, w zakresie od 45° do 135° od pionowej linii podstawy.

47. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że obudowa (2,21,148,211,228) ma ustnik (26.270.281.291) do podania materiału wielocząstkowego (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) do jamy ustnej pacjenta, przy czym ustnik (26,270,281,291) posiada wylot (271,285,295) dostarczający materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230) i wlot (272,286,296) odbierający materiał wielocząstkowy (6,25,37,40,83,91,102,112,165,213,230), i ustnik (26,210,281,291) jest zamocowany w obudowie (2,21,148,211,228) z ukierunkowaniem pod kątem większym niż 15° mierzonym od poziomej linii podstawy urządzenia dozującego (1,20,227) w jego pionowym położeniu, do kierowania materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

48. Zestaw według zastrz. 47, znamienny tym, że wylot ustnika (26,270,281,291) jest skierowany do dołu do podawania materiału wielocząstkowego na język pacjenta.

PL 204 106 B1

49. Zestaw według zastrz. 47 albo 48, znamienny tym, że ustnik (270) ma kształt stożkowy i posiada wylot (271) o większej średnicy niż wlot (272), do którego do ustnika jest doprowadzany materiał wielocząstkowy.

50. Zestaw według zastrz. 49, znamienny tym, że średnica wylotu (271) ustnika (270) jest o 25%, korzystnie o 50%, a najkorzystniej o 100%, większa od średnicy wlotu (272) ustnika (270).

51. Zestaw według zastrz. 47 albo 48, znamienny tym, że ustnik (291) ma ścianę górną (292) i dolną (293), które są wypukłe na swych krawędziach zewnętrznych.