PL196261B1 - Lecznicza formulacja aerozolowa - Google Patents

Abstract

1. Lecznicza formulacja aerozolowa zawierajaca lek, propelent oraz biokompatybilny polimer posiadajacy, co najmniej jeden lancuch jednostek o wzorze -[X-R 1 -C(O)]-, w którym kazdy R 1 oznacza niezaleznie wybrana grupe organiczna laczaca grupe -X- z grupa karbonylowa, zas kazdy X oznacza niezaleznie tlen, siarke, lub lancuchowy azot, znamienna tym, ze zarówno biokompatybilny polimer, jak i lek w skutecznej leczniczo dawce, sa calkowicie w niej rozpuszczone i ma ona postac roztworu. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest lecznicza formulacja aerozolowa zawierająca lek, propelent oraz biokompatybilny polimer solubilizujący i stabilizujący lek, które pozwalają na przedłużone uwalnianie leku. Lecznicza formulacja aerozolowa może być stosowana w inhalatorach z odmierzaną dawką.

Od dawna prowadzono badania nad polimerami ulegającymi biodegradacji w celu zastosowania ich do zapewnienia przedłużonego uwalniania leków, a także zastosowania do otrzymywania biodegradowalnych wyrobów leczniczych. Wiadomo na przykład, że polimeryczne estry wybranych kwasów hydroksykarboksylowych lub ich pochodne (np. kwasu mlekowego, kwasu glikolowego, p-dioksanonu iin.) są wysoce biokompatybilne z ciałem ludzkim i ulegają wnim biodegradacji. Polimery takie rozkładają się na tworzące je kwasy hydroksykarboksylowe, które są metabolizowane i usuwane z organizmu zazwyczaj w przeciągu od kilku tygodni do kilku lat. W związku z tym związki tego typu wykorzystywano w przypadkach takich jak szwy ulegające degradacji, wstępnie formowane wszczepy i substancje podstawowe dla przedłużonego uwalniania.

Biodegradowalne polimery stosowane do takich celów zwykle mają wysokie masy cząsteczkowe, większe od 2000 a często nawet 50000 do 250000 (wszystkie masy cząsteczkowe podano tu w daltonach). W wyniku tego szybkości biodegradacji są z reguły zbyt wolne dla sytuacji wymagających częstego stosowania i/lub w których pożądany jest biologiczny okres półtrwania krótszy niż tydzień, do kilku godzin (np. do stosowania miejscowego do ran lub do terapii inhalacyjnej). Niektóre polimery o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej, mające średnią masę cząsteczkową poniżej około 1800, miałyby czasy biodegradacji wystarczająco krótkie dla wielu takich celów, lecz zwykle nie uważa się ich za odpowiednie dla większości układów wprowadzania leków o przedłużonym działaniu. Wynika to częściowo stąd, że właściwości fizyczne tych polimerów o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej są nieodpowiednie dla wielu tradycyjnych form użytkowych wprowadzania leków. Na przykład, kwasy polimlekowe o średniej liczbowo masie cząsteczkowej mniejszej od około 1000, o normalnym rozkładzie masy cząsteczkowej (tj. rozkładzie zasadniczo niezmienionym od uzyskanego przez polimeryzację), o polidyspersyjności (tj. stosunku mas cząsteczkowych średniej masowo do średniej liczbowo) zwykle większej niż około 1,8, mają zwykle temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej temperatury pokojowej, to znaczy około 23°C, i są z reguły materiałami miękkimi, woskowatymi lub lepkimi. Materiały takie w ogólności nie są odpowiednie dla sporządzania tradycyjnych wstępnie formowanych stałych struktur do przedłużonego uwalniania leków, takich jak mikrokulki, ponieważ niska Tg uniemożliwia materiałowi zachowanie jego spójności fizycznej. Również szybkość uwalniania leku z tradycyjnych biodegradowalnych układów o niskiej masie cząsteczkowej iich procentową pojemność w stosunku do leków nie uważa się ogólnie za wystarczające, by można je było stosować w większości układów wprowadzania leków. Zgodnie z tym, wysoce pożądane byłyby formy użytkowe i metody wykorzystania biokompatybilnych, i korzystnie biodegradowalnych polimerów dla zapewnienia stosunkowo krótkookresowego przedłużonego uwalniania leków.

Szczególnym obszarem, na którym przedłużone uwalnianie jest niezmiernie pożyteczne ijak dotąd jest trudne do rozwiązania w sposób zadowalający, jest dziedzina terapii przez inhalację leków, na przykład z użyciem inhalatorów z odmierzaną dawką (MDI). Skuteczność leków stosowanych do zlokalizowanego podawania dopłucnego, na przykład rozszerzających oskrzela, jest zwykle ograniczona przez konieczność częstego podawania. Jest to zwykle wynikiem szybkiego rozpuszczania, wchłaniania i metabolizmu leku w płucach. Czyniono wiele prób wcelu zapewnienia przedłużonego uwalniania leków do płuc, a także do innych miejsc, przez uwięzienie lub enkapsulację leku we wstępnie formowanych, biodegradowalnych mikrokulkach.

Stosowanie mikrokulek formowanych wstępnie ma jednak poważne minusy. Po pierwsze, aby Tg była dostatecznie wysoka i cząstki pozostawały sypkie lub przynajmniej możliwe do rozdzielenia przed zastosowaniem, z reguły konieczne było użycie polimerów o średniej liczbowo masie cząsteczkowej co najmniej około 1800, a zwykle wyższej. Jak zaznaczono wyżej, polimery o wysokiej masie cząsteczkowej rozkładają się zbyt wolno, aby nadawały się do terapii inhalacyjnej, na skutek tendencji materiałów o wyższej masie cząsteczkowej do skupiania się i odkładania w miąższu płuc przy dłuższym stosowaniu. Po drugie, produkcja wstępnie formowanych mikrokulek jest często trudna, niewydajna, kosztowna i może wymagać stosowania materiałów niebezpiecznych dla fizjologii i/lub dla środowiska. Mimo prób poprawienia procesów, występują często problemy na przykład z niskim i nieskutecznym wiązaniem leku, agregacją cząstek, szerokim rozkładem wielkości cząstek i obecnością nie rozdrobnionych materiałów.

PL 196 261 B1

Istnieje w związku z tym poważne zapotrzebowanie na sposoby wykonywania mikrocząstek nadających się do dopłucnego podawania leków i bez kumulacji w płucach i, jeszcze korzystniej, na sposoby zapewnienia przedłużonego uwalniania leku nie wymagające stosowania wstępnie formowanych mikrokulek.

Inne istotne zagadnienie dotyczące leczniczych formulacji aerozolowych takich jak w inhalatorach z odmierzaną dawką (MDI) wiąże się ztym, czy lek jest rozpuszczony w formulacji, czy jest obecny w postaci zmikronizowanej zawiesiny cząstek. Mimo, że stosowanie formulacji aerozolowych, w których lek jest w roztworze ma zalety, większość dostępnych w handlu MDI zawiera lek zawieszony w propelencie w postaci dyspersji zmikronizowanej. Jest to spowodowane tym, że w większości przypadków lek bądź jest niewystarczająco rozpuszczalny, aby utworzyć trwały roztwór, bądź, jeśli jest rozpuszczalny, jest chemicznie zbyt nietrwały w postaci rozpuszczonej. W związku ztym istnieje poważne zapotrzebowanie na biokompatybilne związki, które działają jako pomocnicze środki solubilizujące i/lub stabilizatory chemiczne w stosunku do leków w formulacjach aerozolowych.

W opisie patentowym US 5.569.450 podano, że biokompatybilne oligomery takie jak kwasy oligohydroksykarboksylowe są użyteczne, jako pomocnicze środki dyspergujące pomagające utrzymać cząstki w postaci odpowiedniej zawiesiny. Nie ujawniono jednak formulacji takich związków zapewniających przedłużone uwalnianie leku lub będących solubilizującymi i/lub stabilizującymi środkami pomocniczymi.

W innych, nieinhalacyjnych zastosowaniach, polimery biokompatybilne stosowano w różnych układach leczniczych, takich jak warstewki nanoszone na skórę w postaci sprayu mogącego zawierać lek. Nie uważa się jednak, by układy takie miały właściwości fizyczne i biologiczne/degradacyjne odpowiednie dla większości zastosowań o przedłużonym uwalnianiu leku.

W opisie zgłoszenia patentowego WO 94/21228 ujawniona została formulacja zawierająca ciecz, biokompatybilny polimer, wtym polimer zawierający, co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)], oraz propelent i lek w leczniczo skutecznej dawce, gdzie wszystkie te składniki występują w postaci zdyspergowanej, tworząc zawiesinę. Cechą charakterystyczną tej formulacji jest to, że stosunkowo łatwo ulega ona ponownej dyspersji oraz że nie tworzy przy tym osadów lub kłaczków na tyle szybko, aby utrudnić wytworzenie ponownej dawki leku. Formulacja ta nie występuje jednak w postaci roztworu.

Lecznicza formulacja aerozolowa według wynalazku, zawierająca lek, propelent oraz biokompatybilny polimer posiadający, co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)]-, w którym każdy R¹ oznacza niezależnie wybraną grupę organiczną łączącą grupę -X- z grupą karbonylową, zaś każdy X oznacza niezależnie tlen, siarkę, lub łańcuchowy azot, charakteryzuje się tym, że zarówno biokompatybilny polimer, jak ilek w skutecznej leczniczo dawce, są całkowicie wniej rozpuszczone ima ona postać roztworu. Formulacja według wynalazku zawiera biokompatybilny polimer zwiększający rozpuszczalność leku w propelencie oraz zwiększający trwałość chemiczną leku.

Formulacja według wynalazku zwykle zawiera 0,01-25 części wagowych biokompatybilnego polimeru na 100 części wagowych formulacji. Korzystnie formulacja zawiera biokompatybilny polimer w ilości większej niż 1 część wagowa wymienionego polimeru na 100 części wagowych formulacji, przy korzystnym stosunku molowym 1:1 biokompatybilnego polimeru do leku.

W przypadku leków trudniej rozpuszczalnych w płynnym propelencie, może okazać się niezbędne dodanie współrozpuszczalnika np. etanolu. Zatem korzystnie jest, gdy formulacja według wynalazku dodatkowo zawiera etanol.

W korzystnej wersji wynalazku formulacja zawiera biokompatybilny polimer, w którym każde X oznacza tlen, albo który w łańcuchu zawiera jednostki pochodzące od jednego lub więcej prekursorów hydroksykwasowych, korzystnie dobranych z grupy obejmującej kwas glikolowy, węglan trimetylenu, kwasy hydroksymasłowe, p-dioksanon, kwas L-mlekowy i kwas D-mlekowy. Najkorzystniej, gdy biokompatybilny polimer zawiera jednostki pochodzące od kwasu L-mlekowego.

W innej korzystnej wersji wynalazku formulacja zawiera biokompatybilny polimer, który ulega biodegradacji. Biodegradowalny polimer ma liczbowo przeciętny ciężar cząsteczkowy nie większy niż około 1500.

Biokompatybilny polimer ma przeciętną długość łańcucha 3-25 wymienionych jednostek, korzystnie gdy łańcuch kompatybilnego polimeru zawiera jednostki pochodzące od kwasu mlekowego o przeciętnej długości łańcucha około 3-25 wymienionych jednostek. Stosowany w formulacji biokompatybilny polimer ma polidyspersyjność mniejszą od 1,8, korzystnie mniejszą od około 1,4. Ponadto, korzystny biokompatybilny polimer zakończony jest grupą acetylową na co najmniej jednym końcu.

PL 196 261 B1

Formulacja według wynalazku może zawierać lek wybrany z grupy składającej się z adrenaliny, albuterolu, atropiny, dipropionianiu beklometazonu, budezonidu, propionianu butyksokortu, klemastyny, kromolinu, epinefryny, efedryny, fentanylu, flunizolidu, flutikazonu, formoterolu, bromku ipratropium, izoproterenolu, lidokainy, morfiny, nedokromilu, izetionianiu pentamidyny, pirbuterolu, prednizolonu, salmeterolu, terbutaliny, tetracykliny, 4-amino-a,a,2-trimetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-etanolu, 2,5-dietylo-10-okso-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymido[5,4-b][1,4]tiazyny, 1-(1-etylopropylo)-1-hydroksy-3-fenylo-mocznika, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów, oraz ich mieszanin.

Obecny wynalazek w szczególności umożliwia solubilizację i stabilizację chemiczną leku, a także zapewnia przedłużone uwalnianie leku z układów inhalacyjnych, zwłaszcza przydatnych dla doustnego i/lub donosowego wprowadzania leku z inhalatora z odmierzaną dawką.

Biokompatybilny polimer zawarty w formulacji z lekiem stanowi czynnik zwiększający trwałość chemiczną leku i zwiększający rozpuszczalność leku w propelencie.

Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy formulacji leczniczych zawierających lek i biokompatabilny polimer. Mogą one mieć postać ciała stałego, półstałego lub cieczy. Korzystnie formulację wprowadza się przez inhalacje doustne i/lub donosowe, chociaż można wykonywać formulacje do wprowadzania, na przykład przez podawanie drogą rozpylania miejscowego (np. dopoliczkowe, przezskórne). Ponadto można sporządzać kompozycje (np. z biokompatybilnych polimerów o niskiej polidyspersyjności) zdolne do tworzenia wstępnie formowanych stałych obiektów, takich jak suche proszki, mikrokulki, pręty, sztyfty i inne, przystosowane do wprowadzania przez iniekcję, implantację lub innymi odpowiednimi metodami a także przez inhalację doustną i/lub donosową.

Jak to omówiono poniżej, formulacje lecznicze można wykonać przy użyciu różnych leków, biokompatybilnych polimerów, propelentów, współrozpuszczalników i innych składników. Wśród korzyści, które przynosi wynalazek jest ta, że biokompatybilny polimer może wykazywać korzystniejsze właściwości fizyczne i biodegradacyjne w związku z niską polidyspersyjnością, działać jako solubilizujący i/lub stabilizujący chemicznie środek pomocniczy i zapewniać przedłużone uwalnianie.

We wszystkich formulacjach według wynalazku wykorzystuje się jeden lub więcej biokompatybilnych i korzystnie biodegradowalnych związków polimerycznych. W znaczeniu tu użytym, „polimer” i „polimeryczny”, jeśli nie zaznaczono inaczej, najogólniej obejmują homopolimery typu kondensacyjnego lub kopolimery blokowe lub statystyczne (i oligomery) zawierające łańcuch co najmniej trzech lub więcej monomerycznych jednostek strukturalnych utworzonych przez reakcję polimeryzacji np. kondensacji lub polimeryzacji z otwarciem pierścienia. Korzystne biokompatybilne polimery są biodegradowalne. Dla pewnych korzystnych wykonań biokompatybilne polimery są homopolimerami, podczas gdy dla innych mogą być kopolimerami. Powtarzalne jednostki strukturalne korzystnie zawierają jednostki amidowe, jednostki estrowe lub ich mieszaniny.

₁

Biokompatybilne polimery zawierają co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)]- w którym: każdy R¹ jest niezależnie wybraną grupą organiczną która łączy grupę X z grupą karbonylową; każdy X niezależnie jest tlenem, siarką lub łańcuchowym azotem. Takie związki mogą zawierać łańcuchy o różnych grupach R¹, chociaż dla niektórych rozwiązań każda grupa R¹ jest taka sama. Korzystną grupą X jest tlen. Szczególnie korzystnymi biokompatybilnymi polimerami są kwasy polimlekowe (PLA) o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej. Jednym z powodów, dla którego są one korzystne jest to, że jak dobrze wiadomo, kwas mlekowy jest endogenny u ludzi, wysoce biokompatybilny i stąd pożądany. W formulacjach według wynalazku są również użyteczne inne biokompatybilne polimery. Na przykład opisane w opisie patentowym US 5 569 450. Szczególnie użyteczne okazały się wszystkie spośród homopolimerów i kopolimerów kwasu mlekowego, kwasu glikolowego, węglanu trimetylenu, kwasu hydroksymasłowego i p-dioksanonu. W szczególności polidioksanon i kwasy polimlekowo-glikolowe są uznane za biokompatybilne i są również dobrymi kandydatami z punktu widzenia zgodności z zaleceniami.

Niekiedy korzystne jest, żeby jeden, lub więcej z łańcuchów biokompatybilnego polimeru, mógł mieć przyłączone z jednego lub obydwu końców jednowartościowe, dwuwartościowe lub wielowartościowe ugrupowanie organiczne, którego każda wartościowość przyłączonej grupy zamykającej niezależnie połączona jest z łańcuchem i które nie zawiera atomów wodoru zdolnych do tworzenia wiązania wodorowego, lub jednowartościowe, dwuwartościowe lub wielowartościowe grupy jonowe lub grupę, która zawiera atomy wodoru zdolne do tworzenia wiązania wodorowego. Dobór grupy końcowej może modyfikować właściwości polimeru, zarówno podczas tworzenia formulacji lub biologicznie, i korzystny dobór będzie zależał od zamierzonego zastosowania wynalazku. Korzystną zamykającą grupą końcową jest grupa acetylowa.

PL 196 261 B1

Dobór grup końcowych, tzn. grup zamykających, może modyfikować właściwości polimeru, zarówno w tworzeniu formulacji jaki biologiczne. Dla zgodności z przepisami i z powodów biologicznych zaleca się minimalizowanie złożoności biokompatybilnego polimeru. Dla celów fizycznych i chemicznych może być jednak korzystne modyfikowanie biokompatybilnego polimeru pod względem zwiększenia stabilności, rozpuszczalności w propelencie, np. we fluorowęglowodorach, powinowactwa do wody/rozpuszczalności, wzajemnego oddziaływania z lekami i in. Parametry takie często wpływają na szybkości uwalniania leku. Biokompatybilne polimery tu opisane zawierają jeden łańcuch zamknięty korzystnie na końcu hydroksylowym grupą organokarbonylową, a korzystniej grupą acetylową. Acylowanie może w znaczącym stopniu poprawić stabilność i zmniejszyć hydrofilowość i rozpuszczalność w wodzie biokompatybilnych polimerów. Ponadto, opisane tu zalecane biokompatybilne polimery zawierają jeden łańcuch zamknięty na zakończeniu karbonylowym grupą hydroksylową lub grupą alkoksylową, taką jak grupa etoksylowa. Estryfikacja może poprawić biokompatybilność izmniejszyć hydrofilowość i rozpuszczalność w wodzie polimerów.

Korzystnie, opisane tu biokompatybilne polimery są również biodegradowalne. W znaczeniu tu użytym, „biokompatybilny” polimer jest polimerem, który ogólnie nie powoduje istotnych niekorzystnych reakcji, np. odpowiedzi toksycznych lub antygenowych w organizmie, czy to gdy rozkłada się w ciele, czy pozostaje przez dłuższy czas, czy gdy jest w całości wydalany. „Biodegradowalny” polimer jest polimerem, który stosunkowo łatwo rozkłada się w warunkach biologicznych. Zwykle biodegradacja zachodzi początkowo na drodze rozkładu hydrolitycznego tj. hydrolizy polimerów na mniejsze cząsteczki.

Należy również zwrócić uwagę, że różne korzystne ilości, masy cząsteczkowe i zakresy podane niżej służą za wskazówki ogólne i bazują przede wszystkim na kwasach poli-L-mlekowych, co należy wziąć pod uwagę rozpatrując inne polimery. Na przykład kwasy poliglikolowe zwykle hydrolizują szybciej, wykazują wyższe stopnie krystaliczności imają wyższe temperatury topnienia niż kwasy polimlekowe. Należy to uwzględnić rozpatrując, jaki polimer należałoby zastosować dla uzyskania określonego przedłużonego uwalniania lub formulacji o pożądanej charakterystyce. Ponadto, w przypadku kwasów polimlekowych, naturalnie występująca postać L jest często korzystniejsza niż postacie D lub DL, ponieważ jest ona endogeniczna u ludzi. Jednak w związku z amorficzną postacią związków DL są zastosowania, w których związki DL tzn. mieszaniny izomerów LiD, są również niekiedy korzystne.

Ważnym aspektem wynalazku są kompozycje o niskiej polidyspersyjności. Aspekt ten dotyczy poprawy właściwości fizycznych i rozkładu biodegradowalnych polimerów. Jak wspomniano wyżej, tradycyjne kompozycje polimerowe o wysoce pożądanej właściwości stosunkowo szybkiej biodegradacji wykazują zwykle również niekorzystne własności fizyczne. Wykazują skłonność do lepkości, woskowatości i ogólnie niezdolności do zachowania spójności utworzonych z nich cząstek (np. mikrokulki spiekają się, pręty dostosowują się do kształtu pojemnika itd.). Stwierdzono jednak, że w rzeczywistości jest możliwe osiągnięcie wysoce pożądanego połączenia stosunkowo szybkiej biodegradacji i dobrych właściwości fizycznych biodegradowalnego polimeru o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej. Ten nieoczekiwany efekt osiąga się przez ograniczenie polidyspersyjności, (tj. stosunku średniej wagowo do średniej liczbowo masy cząsteczkowej) polimeru do stosunkowo niskiego zakresu w porównaniu z normalnie występującym rozkładem, tzn. rozkładem mas cząsteczkowych, który normalnie występuje przy tradycyjnych sposobach polimeryzacji. Przypuszcza się, że ta nieoczekiwana poprawa jest wynikiem kilku czynników. Ograniczenie ilości powoli rozkładających się składników polimeru o wysokiej masie cząsteczkowej ogranicza ogólny biologiczny czas półtrwania polimeru, podczas gdy zmniejszenie ilości plastyfikującego składnika polimeru o niskiej masie cząsteczkowej podnosi Tg materiału. Ponadto, usunięcie składnika o niskiej masie cząsteczkowej wydaje się „zaostrzać” przejście między fazami płynącą i niepłynącą, tzn. podnosi początkową temperaturę Tg, przy której zaczynają występować lepkość i płynięcie, do temperatury bliżej punktu środkowego Tg. Tak więc, przez ograniczenie polidyspersyjności biodegradowalnego polimeru można poprawić właściwości pod względem rozkładu nie poświęcając, a być może poprawiając właściwości fizyczne kompozycji. Na przykład, przez zmniejszenie polidyspersyjności kompozycji polimerycznej, można otrzymać ogólnie twardy, nielepki i stosunkowo szybko rozkładający się materiał. W tym aspekcie wynalazku możliwe jest wykonanie zawierających lek kompozycji leczniczych o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej, o zarówno szybkiej biodegradacji jak i poprawionych właściwościach przerobowych.

Znajduje to potencjalne zastosowanie praktycznie w każdej dziedzinie, w której pożądany jest polimer stosunkowo szybko ulegający biodegradacji. Na przykład, można go zastosować do otrzymania wstępnie formowanych, zawierających lek mikrocząstek i implantów. Jak to omówiono niżej, wąska

PL 196 261 B1 polidyspersyjność polimeru zapewnia również korzyści przy rozpuszczaniu w formulacji dla MDI w celu zapewnienia kontrolowanego uwalniania, solubilizacji i/lub stabilizacji chemicznej leku.

W celu zapewnienia szybkiej biodegradacji i dobrych właściwości fizycznych, biodegradowalny polimer ma korzystnie liczbowo średnią masę cząsteczkową nie większą niż około 1800, a w przypadku wynalazku korzystniej nie większą niż 1500 i ogólnie nie mniejszą niż około 700 oraz polidyspersyjność mniejszą niż około 1,3, korzystniej mniejszą niż około 1,2 i najkorzystniej mniejszą niż około

1,15. Biodegradowalny polimer korzystnie zawiera co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze 11

-[O-R¹-C(O)]-, w którym każdy R¹ jest niezależnie wybraną grupą organiczną łączącą atom tlenu z grupą karbonylową. Korzystniej, biodegradowalny polimer jest kwasem polimlekowym, poliglikolowym lub polimlekowo-ko-glikolowym; a najkorzystniej kwasem poli-L-mlekowym. Pewne przykłady zastosowań takich biodegradowalnych polimerów o stosunkowo wąskim rozkładzie mas cząsteczkowych obejmują wstępnie formowane proszki i cząstki, np. mikrokulki, zawierające lek, takie jak stosowane w układach do inhalacji suchego proszku, rozpylaczach, formulacjach do iniekcji, sprayach do stosowania miejscowego i formulacjach aerozolowych typu zawiesinowego MDI, a także jako implanty podskórne, tampony dentystyczne do wprowadzania leku i inne układy wprowadzania leków. Polimery o stosunkowo tak wąskim rozkładzie mas cząsteczkowych można otrzymywać dowolnymi sposobami odpowiednimi dla ograniczenia polidyspersyjności. Korzystnym sposobem jest użycie płynu w stanie nadkrytycznym, takiego jak dwutlenek węgla, do frakcjonowania polimeru. Ta użyteczna metoda nadaje się do stosowania zarówno do biokompatybilnych polimerów tu opisanych, jak i ogólnie do innych polimerów.

W innym ważnym aspekcie wynalazku biokompatybilne polimery rozpuszcza się w formulacjach leczniczych dla wspomożenia solubilizacji i/lub stabilizacji chemicznej leku. Korzystnym rozwiązaniem tego aspektu wynalazku jest formulacja lecznicza odpowiednia dla inhalacji donosowej i/lub doustnej, która zawiera propelent, biokompatybilny polimer typu polikondensatu, korzystnie, mający co najmniej 11 jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)]- w którym: każdy R¹ jest niezależnie wybraną grupą organiczną, która łączy grupę X z grupą karbonylową; każdy X jest niezależnie tlenem, siarką lub łańcuchowym azotem, i terapeutycznie skuteczną ilość leku zasadniczo całkowicie rozpuszczonego w formulacji. Nieoczekiwanie, biokompatybilny polimer, który jest zasadniczo całkowicie rozpuszczony w formulacji, dla wielu leków działa, jako środek pomocniczy solubilizujący i/lub stabilizujący chemicznie. Jest to ważne, ponieważ, jak wspomniano wyżej, liczne leki nie są wystarczająco rozpuszczalne w formulacjach aerozolowych lub, jeśli są rozpuszczalne, w postaci rozpuszczonej są nietrwałe chemicznie. Ewentualnie może być również obecny współrozpuszczalnik, który wspomaga solubilizowanie leku, biokompatybilnego polimeru lub obydwu. Mogą być również włączone inne rozczynniki.

W tym aspekcie wynalazku jest również korzystne, chociaż nie wymagane, żeby biokompatybilny polimer miał stosunkowo wąski rozkład mas cząsteczkowych, tj. polidyspersyjność mniejszą niż około 1,8, korzystnie mniejszą niż około 1,4 i najkorzystniej mniejszą niż około 1,2. Pomaga to zapobiegać inkluzji większych polimerów, które mogłyby akumulować się w płucach w czasie przy powtarzanym dawkowaniu. Umożliwia to również całkowite rozpuszczenie większej ilości polimeru w formulacji aerozolowej, co może być szczególnie ważne, gdy polimer stosuje się jako środek pomocniczy solubilizujący, ponieważ takie zastosowanie może wymagać znacznych ilości rozpuszczanego polimeru (np. 1% lub więcej formulacji wagowo). Na przykład, kwas poli-L-mlekowy wykazuje poprawę rozpuszczalności w propelentach hydrofluorowęglowych (HFC), gdy polidyspersyjność jest mniejsza.

W innym aspekcie wynalazku formulacje lecznicze z zastosowaniem biokompatybilnych polimerów są wysoce przydatne dla zapewnienia przedłużonego uwalniania leku do ciała. Takie formulacje zawierają lek oraz biokompatybilny i korzystnie biodegradowalny polimer, który przy wprowadzeniu jest związany z lekiem tj. lekiem uwięzionym/enkapsułkowanym w matrycy polimeru tak, żeby utrzymać przedłużone uwalnianie leku w miarę jak polimer ulega rozkładowi i lek jest uwalniany. Jest to przydatne w licznych dziedzinach dostarczania leku, takich jak stałe i półstałe implanty i mikrokulki, a także dla ciekłych formulacji do iniekcji i sprayów do stosowania miejscowego. Jest to jednak szczególnie przydatne i nieoczekiwane w dziedzinie leczniczych formulacji aerozolowych, takich jak inhalacje doustne i/lub donosowe z inhalatora z odmierzaną dawką (MDI).

Takie formulacje aerozolowe o przedłużonym działaniu zawierają lek i wystarczającą ilość biokompatybilnego polimeru rozpuszczonego w propelencie dla zapewnienia przedłużonego uwalniania leku przy inhalacji i mogą ponadto zawierać współrozpuszczalnik i inne rozczynniki. Lek może być w postaci zmikronizowanej zawiesiny lub zasadniczo całkowicie rozpuszczony w formulacji. Biokompatybilny polimer korzystnie zawiera co najmniej jeden łańcuch jednostek zawierających grupy amidowe

PL 196 261 B1 i/lub estrowe. Korzystnie, biokompatybilny polimer zawiera co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)]-, w którym: każdy R¹ oznacza niezależnie wybraną grupą organiczną łączącą grupę Xz grupą karbonylową; każdy X oznacza niezależnie tlen, siarkę lub łańcuchowy azot.

Szczególnie nieoczekiwane jest odkrycie, że gdy takie biokompatybilne, korzystnie biodegradowalne polimery są zasadniczo całkowicie rozpuszczone w wystarczających w stosunku do leku ilościach leczniczych formulacji aerozolowych i podane pacjentowi, lek uwalniany jest w wysoce pożądany sposób przedłużony przez okres, na przykład, od około 30 minut do 24 godzin lub dłużej. Okres czasu uwalniania leku zależy od wielu czynników obejmujących na przykład ilość, rodzaj i masę cząsteczkową użytego biokompatybilnego polimeru oraz chemiczną i fizyczną naturę leku. Ilość polimeru, która wystarczy dla zapewnienia pożądanego profilu uwalniania, można określać od przypadku do przypadku bez poważniejszych trudności. W wielu sytuacjach dla zapewnienia odpowiedniego przedłużonego uwalniania polimer będzie stanowił, co najmniej 1% formulacji, chociaż to będzie zależało od użytego polimeru i ilości, rodzaju i fizycznej oraz chemicznej postaci leku. Ogólnie polimer będzie obecny w ilości co najmniej cztery razy, a często 10 do 100 razy większej od ilości leku licząc na wagę do wagi. W przypadku zawiesinowych formulacji aerozolowych, w których lek jest obecny w postaci zmikronizowanych cząstek, ilość biokompatybilnego polimeru niezbędna do zapewnienia opóźnionego uwalniania jest ogólnie znacznie większa od ilości, która byłaby normalnie użyta, jako pomoc dyspergująca na przykład w przypadku opisu patentowego US 5.569.450.

Ponadto, chociaż może być korzystne zastosowanie biokompatybilnych polimerów mających, jak opisano wyżej, stosunkowo wąski zakres mas cząsteczkowych, tzn. o polidyspersyjności mniejszej od około 1,8, korzystnie mniejszej od około 1,4 i najkorzystniej mniejszej od około 1,2, nie jest to wymagane, szczególnie w formulacjach do opóźnionego uwalniania. Na przykład, gdy kwasy poli-Lmlekowe o normalnej polidyspersyjności są użyte w formulacjach do wprowadzania do płuc, korzystnie, średnia liczbowo masa cząsteczkowa polimeru powinna być nie większa niż około 800, a korzystnie nie większa niż około 600. W przeciwnym razie, zależnie od częstotliwości podawania, obecny składnik o wyższej masie cząsteczkowej może akumulować się w płucach. Ponadto, kwasy poli-Lmlekowe o normalnej polidyspersyjności o masach cząsteczkowych większych od około 800 mogą wykazywać częściową nierozpuszczalność frakcji polimeru o najwyższej masie cząsteczkowej w zależności od jego udziału wagowego, użytego propelenta i obecności współrozpuszczalnika lub innych rozczynników. Gdy jednak stosowane są kwasy poli-DL-mlekowe, na takie ograniczenia zwykle się nie napotyka. W przypadku jednak użycia kwasów poli-L-mlekowych o wąskim zakresie mas cząsteczkowych, tzn. o polidyspersyjności mniejszej od około 1,8, korzystnie mniejszej od około 1,4 i najkorzystniej mniejszej od około 1,2, średnia liczbowo masa cząsteczkowa jest korzystnie nie większa niż około 1300, a korzystniej, dla większości zastosowań, nie większa niż około 1000. Dla kwasu poli-DLmlekowego, chociaż rozpuszczalność zwykle nie stanowi problemu, jest mimo to pożądane użycie polimeru o niższej polidyspersyjności z powodu szybszego rozkładu. Masa cząsteczkowa i polidyspersyjność mogą być stosunkowo wyższe w przypadkach, gdzie częste dozowanie lub szybkie biopochłanianie są mniej istotne, np. szczepienie lub podawanie donosowe. Specjalista zauważy, że czynniki te będą zmieniać się z każdym użytym monomerem. Wybór użytego polimeru będzie również zależał od zdolności polimeru, po wprowadzeniu, do włączenia leku do osnowy i uwolnienia go w kontrolowany sposób. Zależy to od takich czynników, jak masa cząsteczkowa polimeru, polidyspersyjność, skłonność do krystalizacji i specyficznej dla niego funkcjonalności, a także od natury leku i tego, w jakiej jest on postaci, np. czy jest rozpuszczony lub zawieszony.

Można zatem dopasować układ do szczególnych wymagań układu wprowadzającego. Na przykład, gdy pragnie się uzyskać układ inhalacyjny dla leku wymagający tylko jednej dawki dziennie, ilość biokompatybilnego polimeru, średnia masa cząsteczkowa, polidyspersyjność i inne czynniki będą korzystnie dobrane tak, żeby lek był uwalniany w sposób kontrolowany i zasadniczo cały polimer ulegał biodegradacji, żeby polimeryczny materiał osnowy był w zasadzie niewykrywalny w miejscu wprowadzania w przeciągu około 24 godzin, a w niektórych przypadkach w ciągu około 12 godzin. Można to zwykle osiągnąć stosując na przykład kwas poli-L-mlekowy o średniej masie cząsteczkowej około 1000 i polidyspersyjności około 1,2, chociaż te i inne różne czynniki, takie jak ilość użytego polimeru i dobór komonomerów, np. użycie izomerów L i D, kwasu glikolowego itd., mogą być dostosowane do wymagań dla danej sytuacji.

Ponadto, co istotne, opisane tu lecznicze formulacje aerozolowe nie wykazują tendencji do tworzenia filmów, których obecność byłaby wysoce niepożądana w drogach oddechowych. Po opuszczeniu przez formulacje zaworu pojemnika aerozolowego, na przykład inhalatora o odmierzanej dawce,

PL 196 261 B1 tworzą one spontanicznie raczej oddzielne cząstki. Ten aspekt wynalazku jest ważny zarówno dla otrzymania mikrocząstek o przedłużonym uwalnianiu, jak i dla otrzymania nadających się do inhalacji mikrocząstek nie przeznaczonych do przedłużonego uwalniania. Tak więc uzyskuje się prostą metodę formowania luźnych cząstek leczniczej formulacji aerozolowej, o szerokim zastosowaniu, ekonomiczną i, przy zastosowaniu właściwego propelenta, przyjazną dla środowiska. Metoda obejmuje następujące etapy: sporządzenie formulacji leczniczej przez połączenie składników obejmujących propelent, biokompatybilny polimer zasadniczo całkowicie rozpuszczony w formulacji, terapeutycznie skuteczną ilość leku, korzystnie, zasadniczo całkowicie rozpuszczonego w formulacji i ewentualnie współrozpuszczalnik i/lub inny rozczynnik; umieszczenie formulacji leczniczej w urządzeniu mogącym generować aerozol korzystnie w pojemniku aerozolowym wyposażonym w zawór, a korzystniej w zawór o odmierzanej dawce; i uruchomienie urządzenia wcelu utworzenia aerozolu oddzielnych cząstek wystarczająco trwałych by uniknąć agregacji i utworzenia filmu w warunkach stosowania, np. przy inhalacji, przy zastosowaniu miejscowym na ranę itd.

Formulacje lecznicze według wynalazku zawierają lek zdyspergowany lub rozpuszczony w formulacji, w terapeutycznie skutecznej ilości, tj. ilości właściwej dla żądanego stanu, drogi i sposobu podawania. W znaczeniu tu użytym termin „lek” obejmuje jego równoważniki, „czynnik bioaktywny”, i „medykament” ma swoje najszersze znaczenie i obejmuje substancje przeznaczone do zastosowania w diagnozie, kurowaniu, łagodzeniu, leczeniu lub zapobieganiu chorobom lub do wpływania na budowę lub funkcjonowanie organizmu. Leki mogą być obojętne lub jonowe. Korzystnie, są one odpowiednie do inhalacji doustnych i/lub donosowych. Dla wprowadzania do dróg oddechowych i/lub płuc w celu spowodowania rozszerzenia oskrzeli i leczenia stanów takich jak astma i przewlekłe czopujące choroby płuc, korzystne są inhalacje doustne. Do leczenia stanów takich jak katar lub katar allergiczny, korzystne jest podawanie przez inhalacje donosowe.

Odpowiednie leki obejmują, na przykład, środki przeciwalergiczne, przeciwbólowe, rozszerzające oskrzela, antyhistaminowe, przeciwwirusowe, przeciwkaszlowe, preparaty anginowe, antybiotyki, środki przeciwzapalne, immunomodulatory, inhibitory 5-lipoksygenazy, antagonistów leukotrienu, inhibitory fosfolipazy A2, inhibitory fosfodiesterazy IV, peptydy, proteiny, steroidy i szczepionki. Grupa korzystnych leków obejmuje adrenalinę, albuterol, atropinę, dipropionian beklometazonu, budezonid, propionian butyksokortu, klemastynę, kromolin, epinefrynę, efedrynę, fenantyl, flunisolid, flutikazon, formoterol, bromek ipratropium, izoproterenol, lidokainę, morfinę, nedokromil, izetionian pentamidyny, pirbuterol, prednisolon, salmeterol, terbutalinę, tetracyklinę, 4-amino-a,a,2-trimetylo-1Himidazo[4,5-c]chinolino-1-etanol, 2,5-dietylo-10-okso-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymido[5,4-b][1,4]-tiazynę, 1-(1-etylopropylo)-1-hydroksy-3-fenylomocznik oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty oraz ich mieszaniny. Do szczególnie korzystnych leków należą dipropionian beklometazonu, propionian butyksokortu, pirbuterol, 4-amino-a,a,2-trimetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-etanol, 2,5-dietylo10-okso-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymido[5,4-b][1,4]-tiazyna, 1-(1-etylopropylo)-1-hydroksy-3-fenylomocznik oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty oraz ich mieszaniny.

Dla inhalacji doustnych i/lub donosowych ogólnie korzystne są formulacje, w których lek jest w roztworze ijest trwały pod względem chemicznym; jeśli jednak stosowane są zawiesiny, lek korzystnie jest mikronizowany (tj. w postaci cząstek o średnicy rzędu mikrometrów). Korzystniej, leczniczo skuteczna frakcja leku (zwykle około 90% lub więcej) ma postać cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, a najkorzystniej mniej niż około 5 mikrometrów. Te rozmiary cząstek stosuje się również do formulacji (lek i biokompatybilny polimer) stosowanych w inhalatorach suchych proszków. Zapewnia to wdychanie leku do dróg oddechowych i/lub do płuc. Przyjmuje się, że ograniczenie takie nie jest konieczne dla inhalacji donosowych.

Korzystnie, lecznicze formulacje według niniejszego wynalazku zawierają lek w ilości i postaci umożliwiającej podawanie go, jako aerozol. Korzystniej lek obecny jest w takiej ilości, że może powodować pożądany efekt leczniczy przy użyciu jednej dawki z tradycyjnego pojemnika aerozolowego z tradycyjnym zaworem, takim jak zawór z odmierzaną dawką. W znaczeniu tu użytym, „ilość” leku może odnosić się do ilości lub stężenia. Terapeutycznie skuteczna ilość leku może zmieniać się zależnie od różnych czynników, takich jak moc danego leku, droga podawania formulacji, sposób podawania formulacji i system mechaniczny zastosowany do podania formulacji. Biorąc pod uwagę te czynniki, specjalista może dobrać terapeutycznie skuteczną ilość danego leku. Terapeutycznie skuteczną ilością będzie ogólnie ilość od około 0,02 części do około 2 części wagowych w stosunku do 100 części formulacji leczniczej.

PL 196 261 B1

Dla niektórych wykonań wynalazku, odpowiednie korzystne biokompatybilne polimery mają stosunkowo wąski zakres rozkładu mas cząsteczkowych. Ogólnie, dla takich realizacji polidyspersyjność jest mniejsza niż około 1,8, korzystnie mniejsza niż około 1,6. Jest to prawdziwe zwłaszcza dla niektórych formulacji o przedłużonym działaniu, w których stosuje się polimery o wyższej masie cząsteczkowej. Korzystnie, polidyspersyjność jest mniejsza niż około 1,4, korzystnie mniejsza niż około 1,3, a najkorzystniej mniejsza niż około 1,15. Jest to prawdziwe zwłaszcza, gdy pożądane są poprawione właściwości fizyczne kompozycji w postaci stałej lub w celu zwiększenia rozpuszczalności, na przykład w propelencie aerozolowym. W przeciwieństwie do tego, polidyspersyjność otrzymywanego w tradycyjny sposób kwasu poli-L-mlekowego o średniej liczbowo masie cząsteczkowej około 1000 lub więcej, zmienia się na ogół od około 1,6 do 3, przy typowej polidyspersyjności większej niż 2,2. Jest to istotne, ponieważ w niektórych zastosowaniach stosunkowo wąski zakres rozkładu mas cząsteczkowych daje materiał o optymalnej szybkości biodegradacji. W niektórych zastosowaniach powoduje to odpowiednią szybkość uwalniania leku i lepsze właściwości dotyczące czasu magazynowania i przetwarzania w masie.

Chociaż korzystne może być stosowanie polimerów o stosunkowo wąskim zakresie mas cząsteczkowych, nie jest to wymagane według wszystkich aspektów wynalazku. Na przykład, gdy kwasy poli-L-mlekowe o normalnej polidyspersyjności stosuje się w formulacjach dla podawania dopłucnego, korzystne jest, żeby średnia liczbowo masa cząsteczkowa polimeru była nie większa niż około 800. Z drugiej strony, zależnie od częstości podawania, obecny składnik o wyższej masie cząsteczkowej może być akumulowany w płucach. Przy stosowaniu kwasów poli-L-mlekowych o wąskim zakresie mas cząsteczkowych, tj. o polidyspersyjności mniejszej od około 1,15, zalecana średnia liczbowo masa cząsteczkowa jest korzystnie nie większa od około 1300, a korzystniej, dla większości zastosowań inhalacyjnych, nie większa niż około 1000. Specjalista zauważy, że parametry te będą zmieniać się z każdym użytym monomerem. Na przykład przy użyciu kwasów poli-DL-mlekowych o normalnej polidyspersyjności w formulacji do podawania dopłucnego, zaleca się, żeby średnia liczbowo masa cząsteczkowa polimeru była nie większa niż około 1800, a korzystniej nie większa niż około 1200. W przeciwnym razie, zależnie do częstotliwości podawania, obecny składnik o wyższej masie cząsteczkowej może ulegać akumulacji w płucach. Przy stosowaniu kwasów poli-L-mlekowych o wąskim zakresie mas cząsteczkowych tj. o polidyspersyjności mniejszej od około 1,15, zalecana średnia liczbowo masa cząsteczkowa jest korzystnie nie większa od około 2000, a korzystniej, dla większości zastosowań inhalacyjnych, nie większa niż około 1600. Ogólnie, pożądane jest użycie biokompatybilnego polimeru o najniższej masie cząsteczkowej, która jeszcze zapewnia odpowiednie włączenie leku do polimerycznej osnowy do wprowadzania, wraz z pożądanymi szybkościami uwalniania.

Ogólnie zaleca się, żeby biokompatybilne polimery stosowane według wynalazku były biodegradowalne. Korzystne polimery są wystarczająco biodegradowalne, gdy mają czas biologicznego półtrwania (np. w płucach) poniżej około 10 dni, korzystnie poniżej około 4 dni, jeszcze korzystniej poniżej około 2 dni i najkorzystniej poniżej około 1 dnia. Dla niektórych wykonań wynalazku biokompatybilne polimery są wystarczająco biodegradowalne, gdy zawierające je formulacje lecznicze mają czas biologicznego półtrwania poniżej około 7 dni. Korzystnie, dla formulacji przeznaczonych do inhalowania, czas biologicznego półtrwania wynosi mniej niż około 2 dni, korzystniej mniej niż około 1 dnia, jeszcze korzystniej mniej niż 12 godzin i najkorzystniej mniej niż około 6 godzin. W znaczeniu tu użytym „czas biologicznego półtrwania” jest czasem wymaganym, aby połowa masy materiału znikła z początkowego miejsca in vivo.

Dla niektórych realizacji biokompatybilny polimer ma temperaturę zeszklenia (Tg) taką, że temperatura zeszklenia kompozycji obejmująca biokompatybilny polimer, lek i ewentualne dodatkowe rozczynniki, wynosi powyżej około 23°C. Znaczy to, że Tg samego biokompatybilnego, korzystnie biodegradowalnego, związku może być wyższa lub niższa od około 23°C tak długo jak ta wartość dla mieszaniny biokompatybilnego polimeru z lekiem i ewentualnymi rozczynnikami jest powyżej około 23°C. Korzystnie, taką Tg można osiągnąć bez pomocy dodatkowych rozczynników w polimerze. Zwykle takimi korzystnymi biokompatybilnymi polimerami są polimery o polidyspersyjności mniejszej niż około 1,15. Nieoczekiwanie odkryto, że gdy biokompatybilny polimer zostaje połączony z lekiem, Tg mieszaniny jest zwykle wyższa niż dla samego biokompatybilnego polimeru, co powoduje, że szersza gama polimerów w formulacjach leczniczych jest ogólnie morfologicznie trwała podczas przechowywania. Ogólnie rzecz biorąc, Tg biokompatybilnego polimeru jest taka, że Tg kompozycji zawierającej biokompatybilny polimer, lek i ewentualne rozczynniki wynosi poniżej około 100°C, chociaż często jest znacznie poniżej tego.

PL 196 261 B1

Zatem niektóre zalecane opisane tu biokompatybilne polimery można łączyć z lekami wcelu utworzenia szybko rozkładających się, morfologicznie trwałych podczas przechowywania polimerycznych osnów, które mogą mieć postać na przykład dyspersji lub suchych proszków. Takie biokompatybilne polimery są korzystnie homopolimerami o liniowych łańcuchach jednostek pochodzących od kwasów alfa-hydroksykarboksylowych, takich jak kwas L-mlekowy, i korzystnie o średniej liczbowo masie cząsteczkowej większej niż 700 i nie większej niż około 1500, a korzystniej nie większej niż około 1200, a o polidyspersyjności mniejszej niż około 1,15. Mówiąc inaczej, średnia długość łańcucha (n) polimeru wynosi około 10-16 jednostek.

Optymalna ilość biokompatybilnego polimeru zależy od jego natury, roli jaką spełnia w formulacji i od natury leku z którym jest użyty. Praktyczna górna granica w formulacjach aerozolowych jest oparta na rozpuszczalności polimeru. Poziomy rozpuszczalności indywidualnych biokompatybilnych polimerów są funkcją masy cząsteczkowej i polidyspersyjności polimeru, a także natury chemicznej powtarzalnych jednostek i grup końcowych. Ogólnie, rozpuszczalności kwasów polihydroksykarboksylowych (dla danej masy cząsteczkowej) wzrastają w miarę jak maleje ich tendencja do krystalizacji. Kwas poli-DL-mlekowy jest na przykład ogólnie bardziej rozpuszczalny niż kwas poli-L-mlekowy.

W przypadku formulacji aerozolowych biokompatybilny polimer znajduje się w postaci rozpuszczonej w ilości od około 0,01 części do około 25 części wagowych w stosunku do 100 części formulacji leczniczej, korzystnie od około 0,1 części do około 10 części wagowych w stosunku do 100 części formulacji leczniczej, a dla niektórych zastosowań korzystnie od około 1 części do około 5 części wagowych w stosunku do100 części formulacji leczniczej.

Polimery według niniejszego wynalazku mające wąski zakres mas cząsteczkowych (np. polidyspersyjność mniejszą niż około 1,3, a korzystnie mniej niż około 1,15) można otrzymać stosując metodę frakcjonowania płynem w warunkach nadkrytycznych. Moc rozpuszczania płynów nadkrytycznych można dostrajać, zmieniając gęstość płynu nadkrytycznego drogą zmian ciśnienia/temperatury, stąd przez dostosowanie warunków ciśnienia/temperatury można dobrać ilość substancji rozpuszczonej lub maksymalną solubilizowaną masę cząsteczkową. Ta możliwość doboru stanowi zasadniczą korzyść w stosunku do zwykłego frakcjonowania ciekłym rozpuszczalnikiem. Tą drogą można otrzymać związek polimeryczny o na przykład, średniej liczbowo masie cząsteczkowej nie większej niż około 1500 io znacznie ograniczonej polidyspersyjności (np. mniejszej niż około 1,3, a korzystnie mniejszej niż około 1,15). Metoda obejmuje kolejno kontaktowanie polimerycznego związku z przepływającym płynem nadkrytycznym w różnych warunkach ciśnienia/temperatury. Aparat z płynem nadkrytycznym nie jest ograniczony do konkretnego typu, jak długo biokompatybilny polimer ma dobry kontakt z płynem nadkrytycznym. Tak więc, na przykład frakcjonowanie można osiągnąć stosując pojedyncze naczynie metodą wzrastającego profilu ciśnienia lub ewentualnie można zastosować szereg naczyń ciśnieniowych metodą malejącego profilu ciśnienia. Płyn nadkrytyczny korzystnie dobiera się z grupy składającej się z dwutlenku węgla, 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (określanego również jako propelent 134a, HFC-134a lub HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (określanego również jako propelent 227, HFC-227 lub HFA-227), dwutlenku azotu, etylenu, etanu, trifluorometanu, ksenonu lub mieszanek wyżej wymienionych.

Powyższa metoda frakcjonowania polimeru przy użyciu płynu nadkrytycznego zapewnia istotne korzyści. Obok nieoczekiwanej wyższości technicznej, zapewnia ona przewagę nad tradycyjnym frakcjonowaniem rozpuszczalnikami, które cechują wysokie koszty, niedogodności środowiskowe i z którym są związane problemy zdrowotne z powodu zanieczyszczenia pozostałościami.

Korzystną realizacją niniejszego wynalazku jest lecznicza formulacja aerozolowa o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca propelent, lek i rozpuszczalny biokompatybilny polimer. Takie formulacje lecznicze są szczególnie odpowiednie dla inhalacji donosowych i/lub doustnych. Rozumie się przez to, między innymi, że przy wprowadzaniu z inhalatora z odmierzaną dawką tworzą one cząstki o rozmiarze odpowiednim dla inhalacji donosowych i/lub doustnych i zwykle nie tworzą filmów. Cząstki te tworzą się spontanicznie po tym, jak formulacja opuszcza zawór aerozolowy i propelent odparowuje. Stąd, chociaż opisane tu biokompatybilne polimery można stosować do otrzymywania wstępnie formowanych mikrocząstek o przedłużonym uwalnianiu, np. mikrokulek sposobami tradycyjnymi, niniejszy wynalazek zapewnia sposób automatycznego, spontanicznego generowania mikrocząstek o przedłużonym uwalnianiu z aerozolu po uruchomieniu zaworu, nie wymagając jakichkolwiek wstępnie formowanych mikrocząstek. To znaczy, sposób obejmuje etapy: otrzymania leczniczej formulacji aerozolowej o przedłużonym uwalnianiu przez połączenie składników obejmujących propelent i wystarczającą ilość biokompatybilnego polimeru zasadniczo całkowicie rozpuszczalnego w leczniczej

PL 196 261 B1 formulacji dla zapewnienia przedłużonego uwalniania leku, oraz lek w postaci zmikronizowanej zawiesiny lub zasadniczo całkowicie rozpuszczony w leczniczej formulacji w terapeutycznie skutecznej ilości; umieszczenia leczniczej formulacji w urządzeniu mogącym generować aerozol, korzystnie pojemnik aerozolowy wyposażony w zawór, a korzystniej pojemnik aerozolowy wyposażony w zawór do odmierzania dawki; i uruchomienie urządzenia dla utworzenia aerozolu zawierającego cząstki, które są wystarczająco trwałe, aby uniknąć agregowania i tworzenia filmu w warunkach użycia.

Formulacją o przedłużonym uwalnianiu jest formulacja, która uwalnia lek raczej w ciągu dłuższego czasu np. około 60 minut lub tak długiego jak kilka godzin i nawet kilka dni lub miesięcy, niż zasadniczo natychmiast po podaniu. Dla osnowy polimerycznej o danej wielkości przebieg przedłużonego uwalniania determinuje zwykle natura biokompatybilnego polimeru i leku. Determinuje go również stosunek ilości biokompatybilnego polimeru do leku.

Lecznicza formulacja o przedłużonym uwalnianiu zawiera biokompatybilny polimer w takiej ilości, że okres aktywności terapeutycznej leku jest wydłużony w stosunku do aktywności takiej samej formulacji, takiej samej względem propelenta i leku, lecz bez biokompatybilnego polimeru. Korzystnie, to wydłużenie następuje o współczynnik, co najmniej około 1,5. Ewentualnie, dla pewnych realizacji zaleca się, żeby lecznicza formulacja o przedłużonym uwalnianiu zawierała biokompatybilny polimer w takiej ilości, żeby okres aktywności terapeutycznej leku był przedłużony przez obecność biokompatybilnego polimeru, o co najmniej około 30 minut i korzystniej o co najmniej około 2 godziny, a najkorzystniej o co najmniej około 6 godzin. Dla specjalisty będzie zrozumiałe, że w przypadku zastosowania w formulacji aerozolowej może nie być możliwe bezpośrednie porównanie takiej samej formulacji bez biokompatybilnego polimeru z powodu trudności z otrzymaniem formulacji, gdy biokompatybilny polimer jest nieobecny. Stąd, dla otrzymania nadającej się do inhalacji formulacji do porównania okresu czasu, podczas którego lek występuje w stężeniach niezbędnych dla uzyskania pożądanej odpowiedzi biologicznej, może być konieczne dodanie do formulacji leczniczej tradycyjnego środka dyspergującego i/lub współrozpuszczalnika. Takie zmiany formulacji mogą jednak uniemożliwić idealnie równoległe porównanie szybkości uwalniania.

Ilość biokompatybilnego polimeru (łączną masą w stosunku do leku) która w wystarczającym stopniu zapewni przedłużone uwalnianie w ciągu żądanego okresu, zależy, między innymi, od postaci leku. W przypadku formulacji aerozolowych zawierających lek w postaci zmikronizowanych cząstek tj. zdyspergowany w formulacji, ilość biokompatybilnego, korzystnie, biodegradowalnego polimeru która będzie ogólnie wystarczająca jest co najmniej dostateczna dla zapewnienia zasadniczo pełnej warstwy lub powłoki wokół zmikronizowanych cząstek po opuszczeniu zaworu aerozolowego. Ilość ta jest zwykle znacznie większa od ilości użytej, gdy takie polimery stosuje się jedynie jako pomoce dyspergujące. Stosunek molowy biokompatybilnego polimeru do leku wynosi co najmniej około 1:1. Korzystnie stosunek molowy biokompatybilnego polimeru do leku jest większy niż około 4:1. Mówiąc inaczej, wagowo stosunek biokompatybilnego polimeru do leku wyniesie zwykle co najmniej około 1:1. Wagowo stosunek biokompatybilnego polimeru do leku wyniesie zwykle korzystnie co najmniej około 4:1, a korzystniej co najmniej około 8:1.

W przypadku formulacji aerozolowych zawierających lek w roztworze tj. zasadniczo całkowicie rozpuszczony w formulacji, ilość biokompatybilnego polimeru korzystnie, biodegradowalnego polimeru wystarczająca dla zapewnienia przedłużonego uwalniania zmienia się znacznie. Ogólnie pożądany jest stosunek molowy biokompatybilnego polimeru do leku 1:1, chociaż dla zapewnienia częściowo przedłużonego uwalniania np. uwalnianie dwufazowe itp. i/lub jako pomoc solubilizacyjna dla leku mogą być użyte mniejsze ilości. Biorąc za podstawę stosunki wagowe, stosunek polimeru do leku zawarty jest ogólnie między około 1:1 i około 100:1. Ilość biokompatybilnego polimeru dla przedłużonego uwalniania leku w postaci rozpuszczonej wynosi zwykle korzystnie między około 2:1 do około 30:1 stosunku wagowego biokompatybilnego polimeru do leku, a korzystniej około 4:1 do około 15:1 wagowo. Znowu jednak pożądana ilość może zależeć od wielu czynników, wtym od pożądanych czasów uwalniania, natury leku lub użytych środków, natury i liczby użytych biokompatybilnych polimerów, a także średniej masy cząsteczkowej biokompatybilnego polimeru (polimerów) iich polidyspersyjności. Ogólnie, większe stosunki wagowe polimeru do leku będą prowadzić do mniejszych szybkości uwalniania leku.

Formulacje lecznicze według wynalazku zawierają propelent. Odpowiednie propelenty obejmują na przykład perchlorofluorowęglowodór (CFC) taki jak trichlorofluorometan (również określany jako propelent 11), dichlorodifluorometan (również określany jako propelent 12) i 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroetan (również określany jako propelent 114), chlorofluorowęglowodór, fluorowęglowodór (HFC)

PL 196 261 B1 taki jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (również określany jako propelent 134a, HFC-134a lub HFA-134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (również określany jako propelent 227, HFC-227 lub HFA-227), dwutlenek węgla, eter dimetylowy, butan, propan i ich mieszaniny. Korzystnie, propelent zawiera perchlorofluorowęglowodór, chlorofluorowęglowodór, fluorowęglowodór lub ich mieszaniny. Korzystniej, jako propelent stosuje się fluorowęglowodór. Najkorzystniej, jako propelent stosuje się HFC-227 i/lub HFC134a. Propelent jest korzystnie obecny w ilości wystarczającej dla napędzenia dużej liczby dawek leku z pojemnika aerozolu, korzystnie z inhalatora z odmierzaną dawką.

Dla pomieszczenia formulacji leczniczych według niniejszego wynalazku można stosować tradycyjne pojemniki aerozolu, takie jak z aluminium, szkła, stali kwasoodpornej lub tereftalanu polietylenu. Do podawania formulacji według wynalazku można stosować pojemniki aerozolu wyposażone w tradycyjne zawory, korzystnie, zawory z odmierzaną dawką. Dobór zaworu o odpowiedniej konstrukcji zależy zwykle od składników formulacji leczniczej.

Ponadto, formulacje lecznicze według wynalazku mogą zawierać ewentualny współrozpuszczalnik lub mieszaninę współrozpuszczalników. Współrozpuszczalnik może zostać użyty w ilości skutecznej dla rozpuszczenia leku i/lub biokompatybilnego związku polimerycznego. Korzystnie stosuje się współrozpuszczalnik w ilości około 0,01-25% wagowych w stosunku do łącznej masy formulacji. Nieograniczające przykłady odpowiednich współrozpuszczalników obejmują etanol, izopropanol, aceton, mleczan etylu, eter dimetylowy, mentol, tetrahydrofuran i octan etylu. Korzystnym współrozpuszczalnikiem jest etanol, chociaż uważa się, że co najmniej w pewnych okolicznościach etanol może mieć skłonność do rozkładania polimeru i stąd lepszy może być izopropanol lub mniej nukleofilowy rozpuszczalnik.

Do formulacji leczniczych według wynalazku mogą zostać również włączone inne dodatki (tzn. rozczynniki), takie jak smary, środki powierzchniowo czynne i dodatki maskujące smak.

Poniżej wynalazek jest zilustrowany w przykładach wykonania. Poniższe przykłady doświadczalne mają na celu dokładniejsze zilustrowanie różnych specyficznych i korzystnych rozwiązań wynalazku. Rozumie się jednak, że nie naruszając zakresu wynalazku można dokonać licznych zmian i modyfikacji. Wszystkie udziały i procentowości są podane wagowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Wszystkie materiały zostały użyte tak jak je otrzymano, o ile nie zaznaczono inaczej. Rozpuszczalniki i odczynniki nieorganiczne otrzymano z EM Science, Gibbstown, NJ. Kwas mlekowy i laktydy otrzymano z Purac America Inc., Lincolnshire, IL. Wszystkie pozostałe odczynniki otrzymano z Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

W przedstawionych niżej sposobach otrzymywania polimerów biokompatybilnych, budowę i średnią liczbę (n) powtarzających się w łańcuchu jednostek określano za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego ¹H. Średnią liczbowo masę cząsteczkową Mn i średnią wagowo masę cząsteczkową MCz oznaczano za pomocą chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC) lub chromatografii w warunkach nadkrytycznych (SFC). Aparatem stosowanym do GPC był HewlettPackard 1090-LUSI wyposażony w detektor UV nastawiony na 254 nm i detektor refraktometryczny (HP 1037A). Zestaw kolumn obejmował kolumny 500 Angstrom z Jordi Associates, Bellingham, MA.

Próbki rozpuszczano w tetrahydrofuranie do stężenia wynoszącego w przybliżeniu 25 mg substancji stałej/10 ml i filtrowane pod ciśnieniem przez 0,2 mikrometrowy filtr z alfa celulozy. Nastrzyk 150 μΐ traktowano przy użyciu komputera Hewlett-Packard 9816 z oprogramowaniem dostarczonym przez Nelson Analytical, Cupertino, CA. Wartości masy cząsteczkowej oparto na kalibracji z użyciem wzorców polistyrenu.

Aparatem stosowanym do SFC był Dionex/Lee 602 (Salt LakeCity, Utah) wyposażony w detektor płomieniowo-jonizacyjny pracujący wtemperaturze 425°C. Stosowano 10 metrową kolumnę o średnicy wewnętrznej 50 mikrometrów z25 mikrometrowym filmem 25% cyjanopropylowym zDionex-Lee Scientific Div., Salt Lake City, Utah. Próbki przeprowadzano w pochodne za pomocą diazometanu, rozpuszczano w chloroformie do stężenia wynoszącego w przybliżeniu 20 mg substancji stałej/1 ml ifiltrowano pod ciśnieniem przez 0,2 mikrometrowy filtrzpoli(fluorku winylidenu) (PVDV). Bezpośredni nastrzyk 200 μl trwał 0,1 sekundy. Warunki były izotermiczne (110°C) zużyciem jako gazu nośnego nadkrytycznego CO2 o stałym gradiencie 0,71 MPa/minutę od 8,1 MPado 42 MPa. Wartości masy cząsteczkowej obliczanozpowierzchni każdego indywidualnego polimeru. Poszczególne polimery identyfikowano przez porównanie czasów retencji zdobrze scharakteryzowanymi, nominalnie monodyspersyjnymi próbkami PLA.

Właściwości termiczne (temperatury zeszklenia, topnieniairozkładu; Tg, Tm, Tdeg) określano wykorzystując modulowany skanujący kalorymetr różnicowy (DSC) TA Instruments, New Castle, DE.

PL 196 261 B1

Stosowano liniowy przyrost 5°C/minutę, z amplitudą perturbacji ±1°C co 60 sekund. Próbki badano przez zastosowanie cyklicznego profilu grzanie-chłodzenie-grzanie w zakresie od -144,5°C do 244,5°C. Podane temperatury zeszklenia (Tg) mierzono w punkcie środkowym zmiany pojemności cieplnej w czasie etapu przejścia i określano przy zastosowaniu krzywej odwracalnego sygnału. Środkową masową średnic aerodynamicznych aerozolu określano przy użyciu impaktora kaskadowego (model PE2AS/202/207; California Measurement Inc., Sierra Madre, CA) z mikrowagą z kryształem kwarcu (QMC), jak opisano w Pharmaceutical Research, 12, S-181, 1995.

Przykłady 1-21: Wytwarzanie biokompatybilnych polimerów

Przykład 1

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (200 gramów; 1,39 moli) i wodę (150 ml; Millipore, Bedford, MA). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 10,5 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano przy mieszaniu 600 ml chloroformu. Warstwę organiczną ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy 200 ml wody i osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Polimer przeniesiono do czystej 1000 ml kolby trójszyjnej wyposażonej jak opisano wyżej i dodano 200 ml bezwodnika octowego. Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach usunięto pod próżnią pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 180 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (600 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml) a następnie osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 8,8, Mn = 860, MCz = 1151. Następnie produkt przedestylowano przy 0,4 mm Hg w temperaturze 156°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstewką dla usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 9,0, Mn = 933, MCz = 1233 (przez GPC).

P r z y k ł a d 2

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) i wodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do 80°C i dodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 230 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach reakcji mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano octan etylu (700 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,4. Produkt destylowano następnie pod ciśnieniem 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (1x), 156°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą w celu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n= 8,6, Mn = 685, MCz = 859 (przez SFC).

P r z y k ł a d 3

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) i wodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1,9 kPa (14 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 10 godzinach temperaturę podniesiono do 160°C. Po łącznie 13 godzinach

PL 196 261 B1 mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 80°Ci dodano bezwodnik octowy (220 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 230 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (700 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (300 ml), po czym osuszono dwa razy nad MgS04. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 9,52. Polimer rozpuszczono w octanie etylu przy 16,5% części stałych i dodawano alkohol izopropylowy do momentu, gdy roztwór zaczął mętnieć. Roztwór zamknięto i pozostawiono do stania w ciągu nocy, podczas czego wytrąciło się nieco polimeru. Roztwór przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „c”, stosując Na2SO4 jako pomoc filtracyjną. Filtrację powtórzono, stosując lejek ze spiekiem szklanym „f”. Następnie produkt przedestylowano pod ciśnieniem 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (4x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 9,9, Mn = 666, MCz = 882 (przez SFC).

P r zyk ł a d 4

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (200 gramów; 1,38 moli) i wodę (200 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C wcelu oddestylowania wody. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (200 ml). Roztwór mieszano w80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 180 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach reakcji mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (600 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,6. Produkt destylowano następnie pod ciśnieniem 0,05 kPa 0,4 mm Hg w temperaturze 190°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 9,2, Mn = 529, MCz = 707 (przez SFC).

P r zyk ł a d 5

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono kwas DL-mlekowy (300 gramów; 2,83 moli). Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podniesiono temperaturę do 140°C wcelu oddestylowania wody. Po 8 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C uzyskując poli(kwas DL-mlekowy) o n = 6,4. Następnie produkt umieszczono pod próżnią 1 kPa (7 mm Hg) i ponownie podwyższono temperaturę do 140°C przez 2 godziny, uzyskując poli(kwas DL-mlekowy) o n = 11,4, Mn = 925, MCz = 1670 (przez GPC).

P r zyk ł a d 6

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) i wodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C wcelu oddestylowania wody. Po 8 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 270 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej

PL 196 261 B1 i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (750 ml)i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu trzy razy wodą miliporową (250 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,4. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (2x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającym filmem w celu usunięcia polimerów z dwiema lub mniej powtarzającymi się jednostkami, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 8,1, Mn = 592, MCz = 751 (przez SFC).

Przykład 7

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) iwodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C wcelu oddestylowania wody. Po 8 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 270 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (750 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu trzy razy wodą miliporową (250 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,5. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (1x), 156°C (3x) i 212°C w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 13, Mn = 958, MCz = 1077 (przez SFC).

Przykład 8

Pięć szarż acetylo-poli(kwasu L-mlekowego) otrzymanych jak w przykładzie 7, połączono idestylowano w temperaturze 212°C (2x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 11,5. Jak opisano w przykładzie 22, 8,52 g tego polimeru umieszczono następnie w gilzie do ekstrakcji okresowej połączonej z układem kierowania sprężonego gazu (DGM) i dzielono na kolejne frakcje. Przepływ nadkrytycznego CO2 rozpoczął się przy 2,75 MPa w temperaturze 60°C, przy czym zebrano i odrzucono 2,76 g acetylo-poli(kwasu L-mlekowego). Drugą frakcję zebrano przy 3,75 MPa w temperaturze 60°C, uzyskując 2,96 g acetylopoli(kwasu L-mlekowego) o n = 12,8, Mn = 982, MCz = 1087 (przez SFC).

Przykład 9

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono kwas L-mlekowy (258 gramów; 2,08 moli) i wodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C wcelu oddestylowania wody. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (200 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 300 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 40°C. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (300 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano wodą, po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i roztwór rozcieńczano heksanem aż do utworzenia drugiej fazy. Zebrano warstwę chloroformową i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 14,Mn = 1118, MCz = 2100 (przez GPC).

PL 196 261 B1

Przykład 10

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (199 gramów; 1,38 moli) iwodę (200 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (200 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy ikwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 180 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydro-furan w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (600 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,4. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (1x), 156°C (3x) i 212°C (2x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli (kwas L-mlekowy) o n = 9,07, Mn = 829, MCz = 1038 (przez GPC).

Przykład 11

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) iwodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię 1 kPa (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy ikwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 230 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano octan etylu (700 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgS04. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,4. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (2x), 156°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 10, Mn = 715, MCz = 865 (przez SFC).

Przykład 12

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) iwodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię (7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 140°C w celu oddestylowania wody. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w 80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy ikwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 180 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) i doprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto tetrahydrofuran w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano octan etylu (1 l) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,4. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (1x), 156°C (3x) w aparacie do

PL 196 261 B1 destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 6,64, Mn = 524, MCz = 576 (przez SFC).

Przykład 13

Sześć szarż acetylo-poli(kwasu L-mlekowego) o średnich wartościach n od 5 do 9 połączono i usunięto resztki rozpuszczalników pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C. Produkt destylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 156°C (2x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą w celu usunięcia polimerów, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 8,54, Mn = 762, MCz = 1032 (przez GPC).

Przykład 14

Kwas DL-mlekowy (150 gramów nominalnie 85% roztworu wodnego; 1,42 moli) i kwas glikolowy (46,1 gramów; 0,61 mola) połączono i ogrzewano (120-140°C) w ciągu 23 godzin przy mieszaniu, na pompie próżniowej. Dodano bezwodnik octowy (310 gramów) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w ciągu około 150 minut dla usunięcia kwasu octowego. Dodano wodę (146 ml). Lotne składniki usunięto przez destylację na pompie próżniowej a następnie w wyparce obrotowej. Surowy produkt suszono pod wysoką próżnią w ciągu weekendu. Następnie surowy produkt ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy myto 4 razy rozcieńczonym kwasem solnym, po czym odparowano. Pozostałość suszono pod wysoką próżnią w ciągu nocy, uzyskując 130 gramów acetylo₁ poli(kwasu DL-mlekowego-ko-glikolowego). Na podstawie oznaczenia metodą spektroskopii ¹H NMR produkt miał całkowitą długość łańcucha n = 12 przy średnio 8,7 jednostkach kwasu mlekowego i 3,4 jednostkach kwasu glikolowego przypadkowo w nim rozmieszczonych i w którym Mn = 578 i MCz = 867 (przez GPC).

Przykład 15

Kwas L-mlekowy (200 gramów nominalnie 85% roztworu wodnego; 1,89 moli) i toluen (1200 ml) połączono i ogrzewano w ciągu 24 godzin dla azeotropowego usunięcia wody. Dodano bezwodnik octowy (289 gramów; 2,84 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano jeszcze w ciągu 2 godzin. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano jeszcze przez następną godzinę, w czasie której usunięto 300 ml rozpuszczalnika.

Lotne składniki usunięto przez destylację na pompie próżniowej a następnie w wyparce obrotowej. Surowy produkt rozpuszczono w chloroformie (80 ml). Roztwór chloroformowy przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, po czym odparowano, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy). Część tego surowca chlorowano jak niżej: do oziębionego (0°C) roztworu zawierającego acetylo-poli(kwas Lmlekowy) (40 gramów) w 1,2-dichloroetanie (400 ml) wkroplono chlorek oksalilu (32,7 ml; 0,375 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę po zakończeniu wkraplania. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury 45°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu nocy, w którym to czasie odparowała większość 1,2-dichloroetanu. Dodano chlorek oksalilu (10,9 ml) i 1,2dichloroetan (250 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod pompą próżniową dla usunięcia lotnych składników. Pozostałość suszono w wyparce obrotowej a następnie pod wysoką próżnią, uzyskując 33,7 g chlorku acetylopoli(L-laktoilu) o n = 4,7. Chlorek acetylo-poli(L-laktoilu) (33,7 gramów; 0,081 mola) rozpuszczono w chloroformie (200 ml). W wodzie (45 ml) rozpuszczono glicynę (15,8 gramów; 0,211 mola) i wodorotlenek sodu (8,42 gramy; 0,211 mola). Oba roztwory połączono i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Dodano kwas solny (25 ml) w celu doprowadzenia do pH 2; następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (80 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną odparowano, uzyskując surowy produkt. Surowy produkt podzielono między chloroform i wodę. Warstwę chloroformową odparowano, uzyskując produkt, który według oznaczenia metodą spektroskopii ¹H NMR stanowił mieszaninę 70:30 acetylo-poli(L-laktoilo)-N-glicyny i acetylo-poli(kwasu L-mlekowego) o n = 4,0; Mn = 491iMCz = 565 (przez GPC).

Przykład 16

W kolbce reakcyjnej (5 ml) wyposażonej w nasadkę destylacyjną i mieszadełko magnetyczne umieszczono kwas DL-2-hydroksykapronowy (1,00 grama, 0,0076 mola). Kolbkę ogrzewano w temperaturze 110°C w ciągu 24 godzin pod niewysoką próżnią (aspirator). Do polimeru dodano bezwodnik octowy (1 gram; 0,0098 mola), po czym ogrzewano w temperaturze 110°C w ciągu 18 godzin. Nadmiar bezwodnika octowego i kwas octowy oddestylowano pod niewielką próżnią. Dodano przy mieszaniu tetrahydrofuran/wodę (1ml 85/15; v/v) i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 0,5 godziny. Główną ilość rozpuszczalnika usunięto przez destylację próżniową w wyparce obrotowej. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Roztwór chloroformowy myto dwa razy wodą

PL 196 261 B1 miliporową (5 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 120°C, uzyskując acetylo-poli(kwas DL-hydroksykapronowy) o n = 7,4, Mn = 830 i MCz = 1214 (przez GPC).

Przykład 17

W kolbie reakcyjnej wyposażonej w nasadkę destylacyjną i mieszadło mechaniczne umieszczono kwas DL-2-hydroksykapronowy (1,00 grama, 0,0076 mola) i kwas L-mlekowy (4,5 g nominalnie 85% roztworu wodnego; 0,043 mola). Kolbę ogrzewano w temperaturze 110°C w ciągu 6 godzin pod niewielką próżnią (aspirator) dla usunięcia wody. Następnie podwyższono temperaturę do 140°C w ciągu 6 godzin. Do polimeru dodano bezwodnik octowy (5,16 gramów; 0,0506 mola), po czym ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 14 godzin. Nadmiar bezwodnika octowego ikwas octowy oddestylowano pod niewielką próżnią. Dodano przy mieszaniu tetrahydrofuran/wodę (15 ml 85/15; v/v) i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 0,5 godziny. Główną ilość rozpuszczalnika usunięto przez destylację próżniową w wyparce obrotowej. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w chloroformie (20 ml). Roztwór (chloroformowy myto dwa razy wodą miliporową (5 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 120°C, uzyskując acetylo-poli(kwas DL-hydroksykapronowy-ko-L-mlekowy) o n = 7,5 dla kwasu mlekowego i1,4 dla kwasu hydroksykapronowego, Mn = 763iMCz = 1044 (przez GPC).

Przykład 18

W 50 ml kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną i termometr umieszczono L-laktyd (8,72 gramy; 0,061 mola), p-dioksanon (1,34 gramy, 0,013 mola) i wodę (10 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie w kolbie wytworzono próżnię (aspirator, 7 mm Hg) i podwyższono temperaturę do 110°C w celu oddestylowania wody. Po 1 godzinie dodano 200 μΐ oktanianu cyny (0,33 Mwtoluenie)ikontynuowano reakcjęwciągu 16 godzin. Kolbę oziębiono do 80°Cidodano 10 ml bezwodnika octowego. Roztwór mieszano w temperaturze 80°C wciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 8 godzinach pozostały bezwodnik octowy ikwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego i bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 25 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v) idoprowadzono do obniżenia temperatury kolby do temperatury 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej iusunięto tetrahydrofuran wwyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (50 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano wrozdzielaczu dwa razy 20 ml wody miliporowej, po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i zpolimeru oddestylowano rozpuszczalnik wwyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników imonomer usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) waparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas dioksanon-ko-L-mlekowy) o n = 0,6 dla dioksanonuin = 7,5 dla kwasu mlekowego.

P r z y k ł a d 19

Kilka szarż acetylo-poli(kwasu L-mlekowego) przedestylowano pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (1x), 156°C (3x) i 212°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnejzopadającą warstwą, uzyskując destylat polimerów o niskiej MCz, głównie wzakresie n = 2-6 iśrednim n = 4,14. Destylat ten przedestylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (3x) waparacie do destylacji molekularnej zopadającą warstwą, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 4,96, głównie w zakresie n = 3-6, Mn = 383, MCz = 406 (przez SFC).

Przykład 20

W 1 litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, nasadkę destylacyjną itermometr umieszczono L-laktyd (300 gramów; 2,08 moli) iwodę (300 ml; Millipore). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano wciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie wkolbie wytworzono próżnię 1kPa (7 mm Hg)ipodwyższono temperaturę do 140°Cwcelu oddestylowania wody. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C idodano bezwodnik octowy (300 ml). Roztwór mieszano w80°C wciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowyikwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego dodano przy mieszaniu 230 ml tetrahydrofuranu/wody (85/15; v/v)idoprowadzono do obniżenia temperatury kolby do 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennejiusunięto tetrahydrofuran w wyparce

PL 196 261 B1 obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (700 ml)i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n = 5,8. Produkt przedestylowano następnie pod próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w temperaturze 110°C (2x), 156°C (3x) w aparacie do destylacji molekularnej z opadającą warstwą wcelu usunięcia niektórych polimerów o niskiej MCz, otrzymując acetylo-poli(kwas L-mlekowy) o n =6,5, Mn = 708, MCz = 803 (przez GPC).

Przykład 21

W 250 ml kolbie jednoszyjnej wyposażonej w mieszadło i głowicę zwrotną umieszczono L-laktyd (200 gramów; 1,39 moli) i mleczan etylu (0,82 grama, 0,79 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 150°C i mieszano w ciągu nocy w atmosferze azotu. Następnie kolbę przeniesiono do zestawu destylacyjnego Kugelrohr i wytworzono wniej próżnię 1 kPa (7 mm Hg) w temperaturze 140°C, przy kołysaniu. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 80°C i dodano bezwodnik octowy (15 ml). Roztwór mieszano w80°C w ciągu nocy przy niewielkim przepływie azotu. Po 12 lub więcej godzinach pozostały bezwodnik octowy i kwas octowy usunięto pod próżnią. Po całkowitym oddestylowaniu kwasu octowego/bezwodnika octowego polimer rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu i ekstrahowano heksanem (2 x 30 ml). Warstwę acetonitrylu przeniesiono do kolby okrągłodennej i usunięto acetonitryl w wyparce obrotowej pod próżnią. Dodano chloroform (700 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano w rozdzielaczu dwa razy wodą miliporową (200 ml), po czym osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem szklanym „d” i z polimeru oddestylowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Resztki rozpuszczalników usunięto pod wysoką próżnią 0,05 kPa (0,4 mm Hg) w aparacie Kugelrohr w temperaturze 90°C, uzyskując acetylo-poli(L-laktoilo)-O-hydroksyetan o n = 21,8, Mn = 1530, MCz = 2400 (przez GPC).

Przykład 22-23: Frakcjonowanie polimerów z użyciem płynu nadkrytycznego

Frakcjonowanie polimeru prowadzono przy użyciu układu kierowania gęstego gazu (DGM), dostępnego w handlu zMarc Sims SFE Inc. Berkeley, CA., stosując znane specjalistom techniki płynu w warunkach nadkrytycznych (SCF). W typowym frakcjonowaniu, zgodnie z wynalazkiem, PLA (8 gramów) i czyste 2 mm kulki szklane (20 g) wprowadzono do 100 ml gilzy dla próbek, po czym wprowadzono ją do 300 ml naczynia ekstrakcyjnego kierowania gęstego gazu. Wkładka dla próbek była wyposażona na obu końcach w30 mikrometrowe spieki metalowe. Rozpoczęto przepływ nadkrytycznego ciekłego CO2 (Anhydrous instrument grade 99,99%, Oxygen Services Co., St. Paul, MN), przy temperaturze i ciśnieniu opisanych w tabelach 1i 2, odbierając każdą frakcję w szklanej U-rurce. Po zebraniu każdej frakcji, wymieniano U-rurkę i zwiększano ciśnienie (ewentualnie powinna być także zmieniona temperatura), po czym kontynuowano przepływ nadkrytycznego płynnego CO2. Po zakończeniu frakcjonowania nadkrytyczny płynny CO2 doprowadzono do ciśnienia atmosferycznego i frakcję resztkową zebraną w gilzie dla próbek odebrano przez rozpuszczenie w chlorku metylenu lub octanie etylu. Przykłady te wskazują ogólną zdolność płynów w stanie nadkrytycznym do frakcjonowania zarówno derywatyzowanych (np. estryfikowanych) jak i niederywatyzowanych polimerów, a także zarówno polimerów amorficznych jaki półkrystalicznych.

Przykła d 22

Frakcjonowanie polimeru z przykładu 4 z użyciem płynu nadkrytycznego

Zdolność płynów nadkrytycznych do frakcjonowania derywatyzowanych (np. acetylowanych) kwasów polihydroksykarboksylowych (PHA) i selektywnego usunięcia dystrybucji PHA przedstawiono w tabeli 1. W przykładzie tym, frakcjonowanie półkrystalicznego L izomeru z przykładu 4 z użyciem płynu nadkrytycznego wykonano w7 cięciach, w których każde Mn i każdy rozkład polidyspersyjności (P) były węższe niż w materiale wyjściowym.

T a b e l a 1

Frakcjonowanie polimeru z przykładu 4 z użyciem płynu nadkrytycznego

Frakcja	Ciśnienie, MPa	Temp., C	CO2, 1	Mn	MCz	P
1	2	3	4	5	6	7
Związek z przykładu 4	-	-	-	529	707	1,34
1	11,0	50	130	295	346	1,17

PL 196 261 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
2	15,0	50	332	323	358	1,11
3	20,0	50	224	443	485	1,09
4	25,0	50	250	613	668	1,09
5	30,0	50	197	823	913	1,11
6	35,0	50	692	1134	1230	1,09
7 (pozostałość)	-	-	-	1284	1417	1,10

Przykład 23

Frakcjonowanie polimeru z przykładu 5 z użyciem płynu nadkrytycznego

Zdolność płynów nadkrytycznych do frakcjonowania niederywatyzowanych (np. zawierających końcową grupę hydroksylową) kwasów polihydroksykarboksylowych (PHA) iselektywnego usunięcia dystrybucji PHA przedstawionowtabeli 2. W przykładzie tym, frakcjonowanie amorficznego niederywatyzowanego izomeru DL polimeruzprzykładu 5 zużyciem płynu nadkrytycznego wykonano w10 cięciach,wktórych każde Mnikażda dystrybucja polidyspersyjności (P) były węższe niżwmateriale wyjściowym.

T a b e l a 2

Frakcjonowanie polimeru z przykładu 5 z użyciem płynu nadkrytycznego

Frakcja	Ciśnienie, MPa	Temp., °C	Gramów CO2	Mn	MCz	P
Związek z przykładu 5	-	-	-	925	1670	1,81
1	20,0	60	668	323	482	1,49
2	22,5	60	510	409	581	1,42
3	25,0	60	713	445	647	1,44
4	27,5	60	641	754	947	1,26
5	30,0	60	824	982	1180	1,20
6	32,5	60	831	1210	1450	1,19
7	35,0	60	770	1750	1950	1,11
8	37,5	60	1000	1950	2140	1,10
9	40,0	60	700	2400	2590	1,08
10 (pozostałość)	-	-	-	3540	4080	1,15

Przykład 24-29: Właściwości biokompatybilnych polimerów

Przykład 24

Rozpuszczalność

Próby rozpuszczenia szeregu kwasów polimlekowychikopolimerów polimlekowych/glikolowych wHFC134a iHFC227 wykazały, że kwasy polihydroksykarboksylowe typu stosowanego wcześniej przy wprowadzaniu leków do płuc, takie jak opisane przez E. Poyner, J. Gont. Rei., 35, 41-48 (1995) (PLA2000) iL. Masinde, Int. J. Pharmaceutics, 100, 123-131 (1993) (PLA100000), były nierozpuszczalnewHFC. Kwas poli-L-mlekowy otrzymanyzPolysciences Inc., Warrington, PA, [L-PLA 100000, 50000 i2000 (nry katalogowe 18402, 06529 i18580)] były nierozpuszczalne zarówno w HFC1 34a,

PL 196 261 B1 jak i HFC227 w stężeniu 0,1% w/w, po 10 minutach sonifikacji w warunkach pokojowych. Podobnie, kopolimery kwas polimlekowy/glikolowy [DL-PLAGA 5000:9/1 i 50000:8/2 (nry katalogowe 19076 i 19077)] były nierozpuszczalne w stężeniu 0,1%. Po 1 dniu DL-PLAGA 5000:9/1 wykazał częściową rozpuszczalność. Kwas poli-DL-mlekowy [DL-PLA 20000 (nr katalogowy 16585)] był rozpuszczalny w stężeniu 0,1%, lecz nie całkowicie rozpuszczalny w stężeniu 1%.

Polimery będące związkami z przykładów 1-21 były zwykle całkowicie rozpuszczalne w HFC 227 w stężeniu 1% wagowych, zazwyczaj na poziomie do 3%. Poziomy rozpuszczalności indywidualnych polimerycznych kwasów hydroksykarboksylowych były funkcją masy cząsteczkowej i polidyspersyjności polimerów, a także budowy chemicznej powtarzających się jednostek i grup końcowych. Ogólnie, rozpuszczalności kwasów polihydroksykarboksylowych rosły, gdy ich tendencja do krystalizacji malała. Na przykład, kwas DL-mlekowy był znacznie bardziej rozpuszczalny od kwasu L-mlekowego, który był dużo bardziej rozpuszczalny niż kwas poliglikolowy dla danej masy cząsteczkowej i polidyspersyjności. Podobnie, polimery o niższej masie cząsteczkowej były lepiej rozpuszczalne niż ich odpowiedniki o wyższej masie cząsteczkowej. Natomiast dla danej masy cząsteczkowej polimer o niższej polidyspersyjności zazwyczaj wykazywał wyższy stopień rozpuszczalności.

P r z y k ł a d 25

Rozkład PLA

Badania porównawcze kwasów polimlekowych o stosunkowo niskiej masie cząsteczkowej (<1800; niektóre z niskimi dystrybucjami polidyspersyjności MCz) z kwasami polimlekowymi o nominalnej masie cząsteczkowej 2000 prowadzono przez implantację podskórną królikom nowozelandzkim cylindrów (10 x 1 mm) PLA umieszczonych oddzielnie w zamkniętych kopertach z polipropylenowej tkaniny siatkowej (2x1 cm). Polipropylenowych kopert siatkowych użyto w celu ułatwienia manipulowania związkiem PLA z Przykładu 6 i PLA2000 [Polysciences Inc., PA, (nr katalogowy 18580)] i ułatwienia usuwania implantów w określonych terminach. Eksplanty analizowano metodą NMR i oceniano ilościowo przez chromatografię z nadkrytycznym płynnym CO2 (SFC). Użyte związki opisano w tabeli 3. Związek z przykładu 6 i PLA2000 miały niezmienione rozkłady w stosunku do ich mas cząsteczkowych pochodzących z syntezy (tzn., że rozkłady były zasadniczo niezmienione w stosunku do otrzymanych przez ich syntezę). Okazało się, że PLA2000 ma najmniejszą masę cząsteczkową kwasu polimlekowego która jest obecnie dostępna w handlu. Związki z przykładów 7 i 8 są przykładami PLA o rozkładach o niskiej polidyspersyjności, o wyjątkowych właściwościach i wartości. Związek z przykładu 7 otrzymano przez usunięcie przez destylację molekularną polimerów o bardzo niskiej (n = 1 do 7) masie cząsteczkowej z „normalnego” rozkładu. Związek z przykładu 8 otrzymano przez frakcjonowanie z użyciem płynu nadkrytycznego w celu usunięcia zarówno frakcji o niskiej jak i wysokiej masie cząsteczkowej z wyjściowego rozkładu.

T ab el a 3

Analiza SFC polimerów użytych w badaniach biodegradacji

Polimer	Opis	Mn	P
Przykład 6	Polimer niezmieniony	592	1,26
Przykład 7	Nowy polimer przez destylację	958	1,12
Przykład 8	Nowy polimer przez frakcjonowanie SFC	982	1,11
PLA2000	Handlowy polimer o niskiej MCz	2150	2,54

Tabela 4 porównuje degradację polimerów o wąskim rozkładzie (polimery z przykładów 7 i 8) podczas pierwszych czterech dni implantacji z polimerami o normalnym rozkładzie z przykładu 6 i PLA2000. Polimery z przykładów 6, 7 i 8 rozkładają się szybko, przy ponad 85% polimeru zaabsorbowanego w ciągu 24 godzin implantacji. PLA2000 nie zaczął się rozkładać w ciągu 4 dni. Istotnie, nie zaobserwowano rozkładu PLA2000 nawet po 10 dniach. Obserwacja ta była zgodna z literaturą, która wskazuje czas półtrwania dla PLA2000 w zakresie od 63 do 191 dni.

PL 196 261 B1

Tabela 4

Pozostałości w procentach wagowych po implantacji PLA w masie

Związek	Przykład 6	Przykład 7	Przykład 8	PLA2000
Czas, dni	% wagowy	% wagowy	% wagowy	% wagowy
0	100	100	100	100
1	10,4	10,4	12,3	95,1
4	11,1	11,1	8,9	105,5

Polimeryczne kwasy mlekowe o niskiej masie cząsteczkowej są wyraźnie szybko absorbowane in vivo, co jest wysoce pożądane dla zastosowań wymagających szybkiego uwalniania. Rozkład kwasów polimlekowych jest prawdopodobnie silniejszywzalecanych zastosowaniach inhalacyjnych niż zaobserwowany w powyższym badaniu. Czasy rozkładu korelują typowo zrozmiarami implantów, a badanie implantu prowadzono wstosunkowo szerokich cylindrycznych matrycach, które powinny ulegać wolniejszemu rozkładowi niż mikrocząsteczki stosowane w niektórych korzystnych zastosowaniach wynalazku. Co więcej, płuco jest silniejszym środowiskiemwporównaniuzmiejscowym implantem podskórnym, gdyż jest bogatewesterazyiinne mechanizmy obronne. Dodatkowo, wtym badaniu implantu do eksplantu wprowadzono przed upływem czwartego dnia znaczące ilości niezidentyfikowanych (nie-PLA) związków pochodzenia biologicznego. Ten komponent biologiczny nakłada się częściowo na analizę implantów i prowadzi do zawyżonych ilości pozostałego PLA. W związkuztym, szybkość obserwowanego rozkładu może być prawdopodobnie uważana za mniejszą. Woparciu o te hipotezy przeprowadzono dwa badania metabolizmu u szczura (drogą iniekcji dootrzewnowej i przez inhalację aerozolu), stosując PLA z radio-znaczonym ¹⁴C o identycznym składzie chemicznym i podobnym rozkładzie masy cząsteczkowej jak polimerzprzykładu 6wtabeli 3 wykazujący początkowo czas półtrwania 2 godziny przy >80% usuniętychwciągu 24 godzin. W pierwszym badaniu, dwóm samcom szczurów Charles River CD podano przez iniekcję dootrzewnową w roztworze w DMSO (0,2 ml) 10 mg (24μCi/mg) PLA z radioznaczonym C. W ciągu 4 dni po podaniu zbierano mocz, kał i CO2. Tkanki zebrano po uśmierceniu. W drugim badaniu, ten sam związek podawano 5 szczurom wciągu 30 minut drogą inhalacyjną tylko przez nos. Dawki wprowadzano z inhalatora HFC 227 z odmierzaniem dawki, zawierającego 0,9% PLA (łącznie 51,5 μ^) do komory cylindrycznej (34 cm wysokości x 13,4 cm średnicy), wyposażonejwindywidualne urządzenia trzymające szczury. Szczurom podawano całą zawartość fiolki. Szczury przeniesiono do szklanych klatek metabolicznych iwciągu 3 dni po podaniu zbierano mocz, kał i CO2. Po uśmierceniu zebrano tkanki. W obu bada14 niach, całkowite rozmieszczenie PLAzradioznaczonym ¹⁴C jest zbliżone do endogenicznego kwasu mlekowego, jak doniesionowliteraturze.

Rezultaty te wskazują wyraźnie, że polimery kwasu hydroksykarboksylowego (PHA) o niskiej masie cząsteczkowej mają wysoce pożądaną właściwość szybkiej biodegradacji niezbędnej dla bezpiecznych częstych inhalacji PHA. Rezultaty te wskazują także wyraźnie, że otrzymano polimery kwasu hydroksykarboksylowego o wąskim rozkładzie masy cząsteczkowej (związki z przykładów 7 i8), które zachowują szybką absorpcję tradycyjnych PLA o niskiej masie cząsteczkowej. Następny przykład wykaże poprawione właściwości fizyczne tych stosunkowo wąskich rozkładów mas cząsteczkowych.

Przykład 26

Temperatury zeszklenia (Tg)

Wartości Tg polimerycznych związkówzprzykładów 6, 7, 8 i PLA2000 określano za pomocą modulowanego DSC. Związekzprzykładu 6 (Mn = 592) miał Tg dużo poniżej temperatury pokojowej (4,2°C). Związekzprzykładu 7 (Mn = 958), przykładu 8 (Mn = 982)iPLA2000 (Mn = 2150) miały Tg powyżej temperatury pokojowej (odpowiednio 23°C, 25°Ci44°C).

Dane teidaneztabeli 4wskazują, że przez modyfikację naturalnie występującego w tych polimerycznych związkach rozkładu mas cząsteczkowych (tzn. polidyspersyjności) można uzyskać stosunkowo wąskie rozkłady mas cząsteczkowych, które zapewniają szybką bioabsorpcję/biodegradację związku z przykładu 6 wykazując Tg powyżej temperatury pokojowej. Tak więc, materiały o Tg wyższej niż temperatura pokojowa zostały uzyskane przez usunięcie polimerów o niskiej masie cząsteczPL 196 261 B1 kowej, co prowadzi do wzrostu Mn. Dla polimerów o takim samym składzie chemicznym wartości Tg zmieniają się z Mn polimerów, jak opisano w równaniu Flory-Fox. Czasy biodegradacji były skrócone przez kontrolowanie procentu wagowego powoli rozkładających się polimerów o wysokiej masie cząsteczkowej, zwłaszcza polimerów wykazujących tendencję do tworzenia fazy krystalicznej. Polimery frakcjonowano na użyteczne rozkłady metodami z użyciem płynu nadkrytycznego, jak wykazano w przykładach 22 i23. Użyteczne rozkłady uzyskano również przez usunięcie polimerów o niskiej masie cząsteczkowej metodą destylacji molekularnej omówioną wUS 5569450 (WO 94/21229) i zilustrowaną związkiem z przykładu 7.

Otrzymane połączenie właściwości szybkiej biodegradacji z dobrymi właściwościami fizycznymi jest wyjątkowo przydatne dla wielu układów podawania leków, a dotychczas prawdopodobnie nie zostało przedstawione przy użyciu polimerów PHA lub podobnych. Na przykład, jednym z korzystnych zastosowań takiej formulacji są inhalatory suchego proszku.

Przykład 27

Leki w osnowach polimerycznych

Powszechnie stosowane jest dodawanie do polimerów mniejszych cząsteczek (np. plastyfikatorów) wcelu zmniejszenia i poszerzenia Tg, przez co poprawia się przetwarzanie lub elastyczność polimerów. Stąd istnieje możliwość, że niektóre leki po dodaniu do polimerów mogłyby zachowywać się jak plastyfikatory, co mogłoby zmniejszyć zakres PHA stosowanych do wstępnie formowanych stałych osnów, na przykład przy użyciu w inhalatorach suchych proszków. Wobec tego zbadano wpływ różnych leków na związek z przykładu 7. Dane w tabeli 5 nieoczekiwanie wskazują, że leki rzeczywiście podwyższają Tg osnów pozwalając na szerszy zakres PHA używanych wcelu poprawy zdolności do manipulowania mieszaniną PHA-lek. Na przykład, porównanie Tg materiału osnowy PHA (związek z przykładu 7) zTg kompozycji polimeru z lekiem wskazuje na wzrost Tg mieszaniny polimer/lek w stosunku do Tg oryginalnego materiału osnowy. Przypuszczalnie taka zdolność leku do poprawy właściwości materiałowych materiału osnowy nie była wcześniej odnotowana. Należy także uznać, że inne cząsteczki biologicznie dopuszczalne (np. rozczynniki), które nie są środkami aktywnymi mogą być dodane dla poprawy właściwości osnów materiału.

Tabela 5

Wpływ leku na wartość Tg PLA

Związek/Mieszanina	Stosunek mol/mol PLA/Lek	Tg (°C)
1	2	3
PLA z Przykładu 7	x	23
Chloheksydyna zasada	0	38,5
Chloheksydyna zasada + PLA z Przykładu 7	1	37,5
Chlorheksydyna zasada + PLA z Przykładu 7	8	33,6
Lidokaina	0	nie wykryto
Lidokaina + PLA z Przykładu 7	1	36,7
Lidokaina + PLA z Przykładu 7	4	26,0
Lidokaina HCl	0	30,7
Lidokaina HCl + PLA z Przykładu 7	1	33,2
Lidokaina HCl + PLA z Przykładu 7	4	25,1
Tetracyklina	0	50,5
Tetracyklina + PLA z Przykładu 7	1	36,1
Tetracyklina + PLA z Przykładu 7	6	29,9

PL 196 261 B1 cd. tabeli 5

1	2	3
Tetracyklina HCl	0	50,5
Tetracyklina HCl + PLA z Przykładu 7	1	28,2
Tetracyklina HCl + PLA z Przykładu 7	4	30,5
Tetracyklina HCl + PLA z Przykładu 7	6	29,9
Acetonid triamcynolonu	0	nie wykryto
Acetonid triamcynolonu + PLA z Przykładu 7	1	25,7
Acetonid triamcynolonu + PLA z Przykładu 7	4	24,6
Acetonid triamcynolonu + PLA z Przykładu 7	6	26,4
Albuterol	0	48,9
Albuterol + PLA z Przykładu 7	1	15,29
Albuterol + PLA z Przykładu 7	4	24,3
Siarczan albuterolu (2/1)	0	49,0
Siarczan albuterolu + PLA z Przykładu 7	1	24,6
Siarczan albuterolu + PLA z Przykładu 7	5	25,9
Siarczan kanamycyny	0	49,0
Siarczan kanamycyny + PLA z Przykładu 7	1	27,6
Siarczan kanamycyny + PLA z Przykładu 7	3	24,5
Siarczan kanamycyny + PLA z Przykładu 7	7	22,9

P r zyk ł a d 28

Polimery jako pomoce solubilizacyjne

Nierozpuszczalność wielu leków, przy zwykle krótkim dopuszczalnym czasie przechowywania (trwałość chemiczna długoterminowa) tych leków, które mogą tworzyć roztwory, stanowi zasadniczy problem dla sporządzających formulacje. Ogólna przydatność PHA jako pomocy w wytwarzaniu formulacji roztworu propelenta może być na przykład wykazana przez zdolność kwasów polimlekowych do zwiększania rozpuszczalności leków w propelentach HFC 134a i 227. Solubilizujący wpływ polimerów przedstawiono w tabeli 6. Pokazano tam również wpływ współrozpuszczalników i struktury polimeru na zdolność polimeru do stanowienia solubilizatora dla danego leku. Przy obecności współrozpuszczalników niekiedy obserwowano synergistyczne wzrosty rozpuszczalności. Przydatność PHA do zapewnienia trwałych formulacji w roztworze stanowi znaczący postęp w sztuce podawania leków inhalacyjnych.

T ab el a 6

Solubilizacja leków w propelencie w % wagowych PLA

Lek (%), HFC	Związek	0% PLA	0,10% PLA	1% PLA	2,70% PLA
1	2	3	4	5	6
Albuterol zasada (0,01), 134a	Przykład 2	nie rozp.	rozp. przy 0,03%	rozp.
Albuterol zasada (0,05), 134a	Przykład 19	nie rozp.	*	rozp.	*
Siarczan albuterolu (0,01), 227	Przykład 2	nie rozp.	nie rozp.	nie rozp.	*

PL 196 261 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4	5	6
Siarczan albuterolu (0,01), 227	Przykład 19	nie rozp.	nie rozp.	nie rozp.	*
Budezonid (0,02), 227 + 2% EtOH	Przykład 19	nie rozp.	*	rozp.	*
Budezonid (0,015), 227	Przykład 19	nie rozp.	nie rozp.	nie rozp.	nie rozp.
Propionian butyksokortu (0,08), 227	Przykład 2	nie rozp.	*	nie rozp.	rozp.
Propionian butyksokortu (0,08), 227 + 0,5% EtOH	Przykład 2	nie rozp.	*	*	rozp.
Propionian butyksokortu (0,08), 134a	Przykład 2	nie rozp.	*	*	rozp.
Chlorheksydyna (0,05), 134a	Przykład 2	nie rozp.	*	rozp.	*
Chlorheksydyna (0,03), 227	Przykład 2	nie rozp.	*	rozp.	rozp.
Chlorheksydyna (0,03),227	Przykład 19	nie rozp.	*	rozp.	*
Dibekacyna (0,008), 134a	Przykład 2	nie rozp.	nie rozp.	nie rozp.	*
Lidokaina (1,0), 134a	Przykład 19	nie rozp.	*	*	rozp. przy 5%
Lidokaina (1,0), 227	Przykład 2	nie rozp.	*	*	rozp. przy 3,4%
Octan pirbuterolu (0,01), 227	Przykład 2	nie rozp.	*	rozp.	*
Octan pirbuterolu (0,01), 227	Przykład 19	nie rozp.	*	rozp.	*
Ryfampicyna (0,04), 134	Przykład 19	nie rozp.	nie rozp.	rozp.	rozp.

* nie zebrano danych

P r zyk ł a dy 29-33: Formulacje o przedłużonym uwalnianiu

Sporządzono formulacje PLA wymienione w tabeli 8 i testowano ich przedłużone działanie in vivo. PLA użyto do sporządzenia roztworu i zawiesinowych formulacji aerozolowych przy stosowaniu następującej ogólnej procedury. Leki i PLA odważano w120 ml szklanej fiolce aerozolowej, w razie potrzeby ze współrozpuszczalnikiem. Na fiolkę wciskano ciągły lub odmierzający zawór i napełniano ją pod ciśnieniem propelentem, HFC 134a lub HFC 227, uzyskując roztwór bazowy zawierający żądane % wagowe PLA i leku. Roztwory bazowe użyto następnie w stanie niezmienionym lub przeniesiono na zimno do 15 ml fiolek wyposażonych w zawory do odmierzania dawki, za pomocą znanej techniki. Użyto następujące leki: 4-amino-a,a,2-trimetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-etanol („IMQ”) przedstawiony w przykładzie porównawczym C1 w opisie patentowym US 5.266.575; 2,5dietylo-10-okso-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymido[5,4-b][1,4]tiazynę („PD4”) przedstawioną jako przykład 148 w opisie patentowym US 4.981. 850; 1-(1-etylopropylo)-1-hydroksy-3-fenylomocznik („5LO”) przedstawiony jako związek 42 w Publikacji Międzynarodowej nr WO 96/03983; propionian butyksokortu („BTX”); i dipropionian beklometazonu („BDP”).

T ab el a 7

Wzór	HFC	Lek; % wag.	Związek PLA; % wag.	Współrozpuszczalnik; % wag.
1	2	3	4	5
Przykład 29	227	IMQ; 0,079	PLA z Przykładu 9; 0,83	EtOH; 9,3
Przykład 30	227	BDP; 0,337	PLA z Przykładu 13; 13,37	EtOH; 8,0
Przykład 31	134a	BTX; 0,32	PLA z Przykładu 1; 3,36	EtOH; 7,7

PL 196 261 B1 cd. tabeli 7

1	2	3	4	5
Przykład 32	227	PD4; 0,09	PLA z Przykładu 1; 1,15	EtOH: 8,3
Przykład 33	227	5LO; 0,091	PLA z Przykładu 3; 0,91	EtOH; 13,2

P r z y k ł a d 29

Przedłużone uwalnianie IMQ

Formulację z przykładu 29 w tabeli 7 oraz jej analog bez PLA podano myszy przez inhalację. Typowe układy do ekspozycji inhalacyjnej obejmowały generator aerozolu, np. MDI, przestrzeń ekspansji aerozolu i urządzenie zamknięte, które zapewnia, że zwierzęta muszą wdychać aerozol, na przykład przepływową komorę inhalacyjną. Zwierzęta były zwykle wystawione na 20 działań na minutę w ciągu 25 minut średnio 2 mikronowego aerozolu MMAD generowanego przez MDI. Przemywanie płuc i wykrwawianie wystawionych myszy prowadzono przy użyciu standardowych metod znanych specjaliście, a analizy czynnika martwicy guza (TNF) prowadzono za pomocą specyficznej dla TNF u myszy metody ELISA (Genzyme Immunobiologicals, Cambridge, MA). TNF jest markerem aktywności tego leku. Terapia płucna z użyciem IMQ preferuje aktywność leku zlokalizowaną w płucu. Dlatego było pożądane utrzymanie wysokich poziomów leku w płucu i ograniczenie leku układowego. Ta formulacja i metoda mogłaby jednak być w sposób oczywisty użyta do zapewnienia długotrwałego uwalniania IMQ lub związków analogicznych przy zastosowaniach układowych. Rezultaty są przedstawione w tabeli 9. Wartości w przemywkach są wynikami oznaczeń poziomów TNF w płucu, podczas gdy poziomy w surowicy są wynikami oznaczeń systemicznych poziomów TNF.

T a b e l a 8

Czas (godziny) po dozowaniu	IMQ ze związkiem z Przykładu 9. Poziom TNF (pg/ml)	Sam IMQ Poziom TNF (pg/ml)
Przemywki	Surowica	Przemywki	Surowica
0	0	0	40	13
1	0	275	105	6
2	1209	202	213	193
4	218	0	144	577
72	42	0	*	*

* nie zebrano danych

Rezultaty te wskazują, że sam IMQ powodował największą aktywność, jak widać z wytwarzania TNF, raczej w surowicy niż w przemywce płuca. Dodatek PLA odwraca ten rezultat powodując większą aktywność wytwarzania TNF w płucu, wraz z dłuższym trwaniem aktywności w płucu. IMQ został użyty w postaci wolnej zasady i w takiej postaci utworzył biodegradowalny kompleks solny ze związkiem z przykładu 9. Ta sól, biodegradowalny polimer-IMQ była rozpuszczalna w układzie propelenta na bazie HFC. Przykład ten przedstawia także generowanie mikrosfer o przedłużonym uwalnianiu, a także użyteczność biodegradowalnych polimerycznych przeciwjonów w podawaniu leku.

P r z y k ł a d 30

Przedłużone uwalnianie BDP

Formulację z przykładu 31 w tabeli 8i jej analog bez PLA podano dorosłym psom przez inhalację. Uspokojone psy intubowano za pomocą niskociśnieniowej tulei rury wewnątrztchawiczej (Hi-Lo Jet®, Mallinkrodt, Glen Falls, NY). Boczny otwór był wyposażony w aktuator Delrin® a MDI wprowadzano przez rurkę w bocznym wejściu, zwykle 20 razy w ciągu 10 minut. Stopniowo zbierano próbki surowicy i analizowano na zawartość metabolitu dipropionianu beklometazonu, szczególnie wolnego beklometazonu. Rezultaty są przedstawione w tabeli 9.

PL 196 261 B1

Tabela 9

Czas (minuty) po wdozowaniu	Beklometazon w surowicy (pg/ml)
BDP ze związkiem z Przykładu 13	BDP
-9	0	0
3	0	31
63	46	75
122	72	68
183	195	72
242	238	70
296	237	80
357	335	100

Rezultaty te wskazują, że sam BDP wytwarza szybko poziomy metabolitu w surowicy, sugerujące krótki czas przebywania BDPwpłucu. BDP/PLA powodował nie tylko opóźnieniewpojawianiu się metabolitu wsurowicy, lecz także prowadził do wystąpienia wyższych poziomów w dłuższym okresie czasu, wskazując, że formulacje BDP/PLA prowadzą do dłuższego czasu przebywania wpłucu. Wcześniejsze eksperymenty wykazały, że sam BDP zwykle osiągał najwyższe stężenie wciągu 350 minut po wystawieniu. BDB jest steroidem i nie ma zdolności do tworzenia soli kompleksowej ze związkiem z przykładu 13. Stąd też przykład ten demonstruje użyteczność biodegradowalnych polimerycznych kwasów hydroksykarboksylowych z lekami hydrofobowymi w podawaniu leków o przedłużonym uwalnianiu. Ten biodegradowalny polimer i steroid nie tworzący soli były rozpuszczalne w układzie propelentu na bazie HFCidostarczyły innego przykładu generowania mikrokulek o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 31

Przedłużone uwalnianie propionianu butyksokortu

Formulacjęzprzykładu 30wtabeli 6ijej analog bez PLA podano do dróg oddechowychipłuc dorosłych psów. Uspokojone psy intubowano za pomocą niskociśnieniowej tulei rury wewnątrztchawiczej (Hi-Lo Jet®, Mallinkrodt, Glen Falls, NY). Boczny otwór był wyposażony w aktuator Delrin® a MDI wprowadzano przez rurkęwbocznym wejściu. Pobierano próbki krwi od psówioznaczano pierwotny metabolit BTX (JO-1605). Rezultaty są przedstawione w tabeli 10.

Tabela 10

Czas (godz.) po wdozowaniu	Poziomy metabolitu (ng/ml)
BTX ze związkiem z	Przykładu 1	BTX
0,0	0,0	0,1
0,5	1,9	5,3
1,5	2,1	2,9
2,5	2,6	1,2
3,5	3,7	1,1
4,5	3,3	0,5
5,5	4,0	*
6,5	3,4	*

* nie zebrano danych

PL 196 261 B1

Dane to wskazują, że po wystawieniu na działanie BTX pojawienie się metabolitu (JO-1605) wkrwi było szybkie, wcześnie osiągało wartość maksymalną i szybko się zmniejszało.

Dodatek do BTX związku z przykładu l powodował, że obecność JO-1605 była bardziej rozciągnięta w porównaniu z formulacją nie zawierającą PLA. Tak więc, formulacje PLA wykazywały zwiększony czas przebywania leku w płucach. BTX jest steroidem inie wykazuje zdolności do tworzenia kompleksu solnego z polimerami. Stąd też, przykład ten demonstruje użyteczność biodegradowalnych polimerycznych kwasów hydroksykarboksylowych z lekami hydrofobowymi w podawaniu leków o przedłużonym uwalnianiu i stanowi inny przykład generowania mikrosferycznych cząstek o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 32

Przedłużone uwalnianie PD4

Formulację MDI z przykładu 32 w tabeli 7 ijej analog bez PLA podano myszy przez inhalację i oznaczono ilość PD4 w płynie pochodzącym z płukania płuca i w surowicy. Typowe układy inhalacyjne do ekspozycji zawierały, w sposób nieograniczający, generator aerozolu, np. MDI, przestrzeń rozprężenia aerozolu, i obudowane urządzenie zmuszające zwierzęta do wdychania aerozolu, na przykład przepływową komorę inhalacyjną. Zwykle 15 myszy było wystawionych w sposób ciągły na 0,88 mikrometrowy aerozol MMAD generowany z naczynia ciśnieniowego w ciągu 11 minut. Wyniki przedstawiono w tabeli 11.

Tabel a 11

Czas minuty po wdozowaniu	PD4 ze związkiem z przykładu 1 (pg)	PD4 (pg)
Przemywki	Surowica	Przemywki	Surowica
10	0,342	2,81	0,032	3,19
60	0,146	2,02	0,008	7,38

Rezultaty te wskazują, że sam PD4 wytwarza niskie poziomy leku w płynie pochodzącym z płukania płuca, a proporcjonalnie wysokie ilości w surowicy. PD4/PLA wytwarza dużo większe poziomy leku w płynie pochodzącym z płukania, a proporcjonalnie mniejsze ilości w surowicy, zwłaszcza po 60 minutach ekspozycji, co sugeruje, że PLA powoduje dłuższy czas przebywania leku w płucu. Przykład ten ilustruje użyteczność formulacji aerozolowej o przedłużonym działaniu do podawania miejscowego.

Przykład 33

Przedłużone uwalnianie 5LO

Formulację z przykładu 33 w tabeli 7ijej analog bez PLA podano przez inhalację samcom świnek morskich Hartley i oceniono w anafilaktycznym teście odpowiedzi we wczesnej fazie u świnki morskiej. Typowe ekspozycyjne układy inhalacyjne obejmowały, w sposób nieograniczający, generator aerozolu, np. MDI, 150 ml komorę rozprężania aerozolu i kaniulę dotchawiczą. Każda świnka morska otrzymywała 4 naciśnięcia, zawierające 32 μg leku/naciśnięcie. Świnki morskie były prowokowane antygenem (owalbuminą) w różnych czasach. Testowano dynamiczną podatność płuc stosując analizator mechaniki płuc Buxco (Buxco Electronics, Sharon CT), według metody Amduri Mead (The American Journal of Physiology, vol. 92, str. 364-368 (1958)). Rezultaty przedstawionowtabeli 12.

Tabel a 12

Czas (minuty) prowokowania po wdozowaniu	Procent hamowania zwężenia oskrzeli
5LO ze związkiem z Przykładu 3	5LO
15	*	67%
30	*	48%
60	78%	4%
120	58%	*

* nie zebrano danych

PL 196 261 B1

Rezultaty te wskazują, że aktywność 5LO mierzona przez hamowanie zwężenia oskrzeli w60 minucie była niemal na poziomie tła, przy aktywności 5LO/PLA trwającej do co najmniej 120 minut. Tak więc PLApowoduje przedłużoną aktywność 5LO.

Przykłady 34-59: Badania przedłużonego uwalniania in vitro

W celu zmniejszenia stosowania zwierząt do badań in vivo, dla dalszego zilustrowania wynalazku prowadzono badania in vitro. Badania te oparto o uwalnianie lekuzosnowy impregnowanej lekiem PLA. Osnowę użyto dla ułatwienia manipulowania układami a nie dla wpływania na uwalnianie leku.

W typowym przykładzie, lek (reprezentowany przez lidokainę (1,46 mg, 6,24 mM)) i PLA (reprezentowany przez związek z przykładu 10) rozpuszczono w125 ml acetonu. Do 50 ml tego roztworu dodano 72 krążki bibuły filtracyjnej (o średnicy 1 cala) i pozostawiono do nasiąknięcia w ciągu 15 godzin. Po osuszeniu powietrzem, krążki impregnowane lekiem/PLA suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (0,05 mm Hg)wciągu 2 godzin. Następnie krążki umieszczono w oddzielnych 1uncjowych fiolkach zawierających 5 ml 0,02 M buforu octanowego. Po wymaganych czasach testu usuwano alikwot, zakwaszano do pH 1 za pomocą 0,1 M HCl i sączono przez 0,2 μ sączek zPTFE (Millipore). Dla oznaczenia ilości uwolnionego leku odczytywano absorbancję przy pożądanych długościach fali (np. 264 nm dla lidokainy).

Metodę stosowaną powyżej użyto do sporządzenia specyficznych kompozycjiwtabeli 13. Dane wtabeli 13 ukazują wpływ, jaki wywiera PHA na uwalnianie wybranych związków. Krążki impregnowane wyłącznie lekiem uwalniają gowciągu 5 minut.

Tabela 13

Przy- kład nr	Związek PLA	Lek	Stosu- nek molo- wy PLA/le k	Masa powłoki, g/krążek	% molowy uwolniony w czasie (minuty)
15 min	45 min	90 min	180 min	360 min	720 min
34	PLA z przykładu 7	Lido- kaina	4	0,054	39	44	43	51	56	78
35	PLA z przykładu 7 + PLAGA (stosunek 1:1)	Lido- kaina	1	0,0542	26	36	45	70	77	82
36	PLA z przykładu 10	Chlo- rohe- ksydy- na	4	0,0011	14	23	26	34	35	*
37	PLA z przykładu 10	Albute- rol zasada	1	0,054	50	54	49	88	94	99
38	PLA z przykładu 10	Albute- rol zasada	10	0,005	69	78	87	99	*	*
39	PLA z przykładu 10	Tetra- cyklina	4	0,054	11	26	41	49	53	57
40	PLA z przykładu 10	Tetra- cyklina	10	0,003	85	91	95	*	*	*

PLAGA jest to Medisorb 85%DL-laktyd-15%glikolid, IV = 0,76, Mn = 160000 * nie zebrano danych

Formulacje PHA przedstawione wtabeli 14 sporządzono do wykorzystania winhalatorach zodmierzaniem dawki. PHA użyto do sporządzania aerozolowych formulacji w roztworze i zawiesinie

PL 196 261 B1 według wynalazku, postępując następująco: środek aktywny i PHA odważano do czterouncjowej (120 ml) szklanej fiolki aerozolowej, w razie potrzeby razem ze współrozpuszczalnikiem. Ciągły zawór obciśnięto na fiolce i fiolkę napełniono pod ciśnieniem propelentem, HFC 134a lub HFC 227, uzyskując roztwór bazowy zawierający żądane % wagowe PHA ileku (ewentualnie z współrozpuszczalnikiem). Użyte fiolki szklane poddano wizualnej ocenie formulacji. Przy stosowaniu technik znanych specjaliście, formulacje ochładzano suchym lodem, aby umożliwić przeniesienie na zimno do mniejszych fiolek wyposażonych w zawory z odmierzaniem dawki. Następnie uruchamiano zawory z odmierzaniem dawki i, przy użyciu mikrowagi z kryształem kwarcu, oznaczano medianę masową aerodynamicznych średnic (MMAD) tak otrzymanego aerozolu.

Tabela 14

Przykład	Lek; % wag.	Związek; % wag.	HFC	Współrozpuszczalnik % wag.	Wynik	MMAD, μm
41	Budezonid; 0,1	Przykład 1; 1	227	EtOH; 8	Roztwór	1,88
42	Flutykazon; 0,1	Przykład 1; 1	227	EtOH; 1	Zawiesina	1,60
43	Izetionian pentamidyny; 0,1	Przykład 1; 1	227	EtOH; 8	Zawiesina	2,12
44	Kromoglikan Na2; 0,1	Przykład 1; 1	227	EtOH; 3	Zawiesina	2,39
45	Kromoglikan Na2; 0,1	Przykład 1; 1	227	IzoprOH; 3	Zawiesina	1,57
46	BDP; 0,1	Przykład 20; 1	227	EtOH; 1	Roztwór	2,10
47	BDP; 0,1	Przykład 20; 1	227	EtOH; 8	Roztwór	2,42
48	BDP; 0,1	Przykład 1; 1	134a	EtOH; 9	Roztwór	2,02
49	BDP; 0,1	Przykład 1; 1	227	EtOH; 8	Roztwór	2,64
50	BTX; 0,2	Przykład 16; 0,3	227	0	Roztwór	*
51	BTX; 0,2	Przykład 17; 0,8	227	0	Zawiesina	*
52	BTX; 0,2	Przykład 14; 2,2	227	EtOH; 8	Roztwór	2,53
53	BTX; 0,2	Przykład 15; 2,9	227	EtOH; 8	Roztwór	*
54	BTX; 0,2	Przykład 16; 3,1	227	EtOH; 8	Roztwór	3,39
55	BTX ; 0,2	Przykład 17; 0,6	227	EtOH; 8	Zawiesina	*
56	BTX; 0,1	Przykład 18; 2,0	227	EtOH; 8	Roztwór	2,44
57	Albuterol SO4; 0,2	Przykład 15; 2,9	227	EtOH; 4	Zawiesina	3,54
58	BTX; 0,3	Przykład 21; 3,0	227	EtOH; 8	Roztwór	3,29
59	BTX ; 0,2	Przykład 21; 2,0	227	EtOH; 1	Roztwór	2,85

* nie zebrano danych

Rezultaty te wskazują, że różne PHA są zdolne do tworzenia formulacji z różnymi klasami leków, zarówno formulacji w roztworze jak i w zawiesinie. Formulacje takie są zdolne do generowania składających się zPHA ileku mikrocząstek o medianie masowej aerodynamicznych średnic odpowiedniej dla inhalacji.

Powyższy szczegółowy opis i przykłady zostały podane jedynie w celu zilustrowania wynalazku inie ograniczają one jego zakresu.

Claims (18)

1. Lecznicza formulacja aerozolowa zawierająca lek, propelent oraz biokompatybilny polimer posiadający, co najmniej jeden łańcuch jednostek o wzorze -[X-R¹-C(O)]-,wktórym każdy R¹ oznacza niezależnie wybraną grupę organiczną łączącą grupę -X-zgrupą karbonylową, zaś każdy X oznacza niezależnie tlen, siarkę, lub łańcuchowy azot, znamienna tym, że zarówno biokompatybilny polimer, jak i lekw skutecznej leczniczo dawce, są całkowiciewniej rozpuszczone i ma ona postać roztworu.

2. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer zwiększający rozpuszczalność lekuwpropelencie.

3. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer zwiększający trwałość chemiczną leku.

4. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimerwilości większej niż 1część wagowa wymienionego polimeru na 100 części wagowych formulacji.

5. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer w stosunku molowym 1:1 biokompatybilnego polimeru do leku.

6. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,01-25 części wagowych biokompatybilnego polimeru na 100 części formulacji.

7. Formulacja według zastrz.1, znamienna tym, że zawiera etanol.

8. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer, w którym każde X oznacza tlen.

9. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer, który w łańcuchu zawiera jednostki pochodzące od jednego lub więcej prekursorów hydroksykwasowych.

10. Formulacja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer mający jednostki pochodzące od jednego lub więcej prekursorów dobranych z grupy obejmującej kwas glikolowy, węglan trimetylenu, kwasy hydroksymasłowe, p-dioksanon, kwas L-mlekowy i kwas D-mlekowy.

11. Formulacja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer zawierający jednostki pochodzące od kwasu L-mlekowego

12. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer, który ulega biodegradacji.

13. Formulacja według zastrz. 12, znamienna tym, że biodegradowalny polimer ma liczbowo przeciętny ciężar cząsteczkowy nie większy niż około 1500.

14. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer o przeciętnej długości łańcucha 3-25 wymienionych jednostek.

15. Formulacja według zastrz. 14, znamienna tym, że łańcuch biokompatybilnego polimeru zawiera jednostki pochodzące od kwasu mlekowego o przeciętnej długości łańcucha około 3-25 wymienionych jednostek.

16. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer o polidyspersyjności mniejszej niż około 1,4.

17. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biokompatybilny polimer zakończony grupą acetylową, na co najmniej jednym końcu.

18. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lekzgrupy składającej sięzadrenaliny, albuterolu, atropiny, dipropionianiu beklometazonu, budezonidu, propionianu butyksokortu, klemastyny, kromolinu, epinefryny, efedryny, fentanylu, flunizolidu, flutikazonu, formoterolu, bromku ipratropium, izoproterenolu, lidokainy, morfiny, nedokromilu, izetionianiu pentamidyny, pirbuterolu, prednizolonu, salmeterolu, terbutaliny, tetracykliny, 4-amino-a,a,2-trimetylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-etanolu, 2,5-dietylo-10-okso-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymido[5,4-b][1,4]tiazyny, 1-(1-etylopropylo)-1-hydroksy-3-fenylomocznika,iich farmaceutycznie dopuszczalnych soliisolwatów, oraz ich mieszanin.