CZ277299A3 - Biokompatibilní sloučeniny pro farmaceutické podávači systémy léčiv - Google Patents

Abstract

Způsoby, sloučeniny a léčivé prostředky používající biokompatibilní polymery pro dodávání léčiv, zejména pro solubilizaci, stabilizaci a/nebo k poskytnutí trvalého uvolňovaného léčiva z topických, implantovaných a inhalačních systémů. Mnoho z těch postupů, sloučenin a léčivých prostředkůje zejména vhodných pro orální a/nebo nasální inhalaci; a použití polymerů vzorce -[ X-R'-C(O)]-, kde každé R1 je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje skupinuXs karbonylovou skupinou; a každé Xje nezávisle kyslík, síra, nebo dusík vázaný v řetězci.

Description

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká použiti relativně nízkomolekulárních biokompatibilnich polymerních sloučenin pro farmaceutické dodávací systémy, a zejména použití těchto sloučenin jako solubilizačních a stabilizačních pomocných prostředků pro léčivo a/nebo k poskytnutí trvalého uvolňování léčiva.

Dosavadní stav techniky:

Biodegradovatelné polymery byly dlouho zkoumány z hlediska jejich použití při poskytování trvalého uvolňování léčiv a rovněž byly používány pro výrobu biodegradovatelných léčivých výrobků. Například polymerní estery vybraných hydroxykarboxylových kyselin nebo jejich derivátů (např. kyseliny mléčné, kyseliny glykolové, p-dioxanonu, atd.) jsou známy jako vysoce kompatibilní s lidským tělem, a biodegradovatelné v lidském těle. Tyto polymery jsou degradovány na své konstituční hydroxykarboxylové kyseliny, které jsou metabolizovány a eliminovány z těla po dobu typicky ležící v rozmezí od několika týdnů do několika let. Sloučeniny tohoto typu jsou proto používány pro takové případy, jako vstřebávatelné stehy, předtvarované implantáty a matrice pro trvalé uvolňování.

• β

Nicméně biodegradovatelné polymery pro použití k těmto účelům mají typicky průměrné molekulové hmotnosti vyšší než 2000 a často vysoké 50 000 až 250 000 (všechny molekulové hmotnosti zde uváděné jsou v daltonech). V důsledku toho jsou rychlosti biodegradace obvykle příliš nízké pro situace, které vyžadují časté podávání a/nebo kde je požadován biologický poločas kratší' než týden, až několik hodin, (jako topické aplikace na rány nebo pro léčbu inhalacemi). Některé relativně nízkomolekulární polymery s číselně střední molekulovou hmotností pod asi 1800 mají pro řadu takových účelů dostatečně krátké doby biodegradace, ale obvykle nejsou považovány za vhodné pro dodávací systémy léčiv s trvalým uvolňováním. Alespoň u části, neboť fyzikální charakteristiky těchto relativně nízkomolekulárních polymerů byly považovány jako nevhodné pro mnoho běžných dodávacích formátů léčiv. Například kyseliny polymléčné, které mají číselnou střední molekulovou hmotnost nižší než asi 1000 s normální distribucí molekulových hmotností (tedy distribucí, která je v podstatě nezměněná vzhledem k získané polymeraci), typicky s polydisperzitou (tedy poměrem hmotnostní střední ku číselné střední molekulové hmotnosti) vyšší než asi 1,8 vede k teplotě skelného přechodu (T_g) pod teplotou místnosti, která je asi 23 °C, a obvykle jsou to měkké, voskovité nebo lepivé materiály. Tyto materiály nejsou obvykle vhodné pro přípravu běžných předtvarovaných, léčivo obsahujících struktur, jako jsou mikrokuličky, pro trvalé uvolňování léčiva, neboť nízká T_g chrání materiál před uchováním jeho fyzikální integrity. Rovněž rychlost uvolňování léčiva z běžných nízkomolekulárních biodegradovatelných systémů, a procento nesení léčiva v nich, nebyly obecně považovány za dostatečně vyhovující pro použití do dodávacích

systémů většiny léčiv.

Proto jsou velice žádoucí složení a způsoby využívání biokompatibilních, a přednostně biodegradovatelných, polymerů pro trvalé uvolňování léčiv v relativně krátké době.

Jedna zvláštní oblast, ve které je trvalé uvolňování zejména výhodné, a doposud bylo obtížně dosažitelné, je v souvislosti s inhalační terapií léčiv, jako s dělenými dávkovacími inhalátory (MDI). Léčiva používaná pro lokalizované pulmonární podávání, například bronchodilatory, jsou obvykle omezena ve svém působení nezbytností častého podávání. To je obvykle díky rychlé disoluci, absorpci a metabolismu léčiv v plicích. Bylo provedeno mnoho pokusů k zajištění trvalého uvolňování léčiv do plic, stejně jako dalších míst, zadržováním nebo opouzdřením léčiva v předtvarovaných, biodegradovatelných mikrokuličkách.

Nicméně existují seriozní studie popisující použití předtvarovaných mikrokuliček. Za prvé, obvykle bylo nezbytné použít polymery s číselně střední molekulovou hmotností alespoň asi 1800, a obvykle vyšší, tak, aby byla T_gdostatečně vysoká k tomu, aby částice zůstaly před použitím oddělené, nebo alespoň oddělitelné. Jak bylo uvedeno výše, polymery s příliš vysokou molekulovou hmotností se typicky štěpí příliš pomalu, aby byly vhodné pro inhalační terapii vzhledem k tomu, že materiály s vysokou molekulovou hmotností mají při pokračujícím užívání tendenci se shlukovat a narůstat v plicním parenchymu. Za druhé, produkce předtvořených mikrokuliček je často obtížná, neúčinná, drahá, a může zahrnovat použití materiálů, které jsou fyziologicky a/nebo • ·

pro okolí nebezpečné. Navzdory úsilí o zlepšení postupů jsou časté problémy s například nízkým nebo neúčinným záchytem, agregací částic, širokou distribucí velikosti částic a přítomností nečásticových materiálů.

Existuje tedy podstatná potřeba poskytnout výrobu t

mikročástic, které jsou vhodné pro pulmonární podávání léčiva a neshromažďují se v plicích, a, dokonce ještě výhodněji, prostředků poskytujících trvalé uvolňování léčiva bez požadavků na použití předtvořených mikrokuliček jako takových.

Další důležitá úloha týkající se léčivých aerosolových formulaci, jako jsou v MDI, se vztahuje k tomu, zda je léčivo rozpuštěno ve formulaci nebo je přítomno jako mikronizovaná suspenze částic. Ačkoliv jsou v použití aerosolových formulací(prostředků), kde je léčivo v roztoku, výhody, běžněji dostupné MDI mají léčivo suspendované v hnací látce jako mikronizovaná disperzi. To je proto, že ve většině případů není léčivo dostatečně rozpustné ve formulaci za vzniku stabilního roztoku, nebo, pokud je rozpustné, je léčivo ve své rozpuštěné formě příliš chemicky nestabilní. Je tedy také velká potřeba nalezení biokompatibilních sloučenin, které působí jako solubilizační pomocné prostředky a/nebo chemické stabilizátory léčiv v medicinálních aerosolových formulacích.

Americký patent US 5 569 450 (Duan a kol.) popisuje, že biokompatibilní oligomery, jako jsou oligohydroxykarboxylové kyseliny, jsou vhodné jako dispergační prostředky napomáhající udržovat částice jako vhodné suspenze. Nicméně nepopisuje formulace těchto sloučenin poskytující trvalé uvolňování léčiva, nebo jako léčivo solubilizující a/nebo stabilizující

pomocný prostředek.

V jiných souvislostech, netýkajících se inhalace, byly použity biokompatibilní polymery pro různé terapeutické systémy, jako sprejové filmy kryjící kůži, které mohou zahrnovat léčivo. U těchto systémů však není obecně předpokládáno, že mají jak výhodné fyzikální tak biologické / degradační charakteristiky pro dodávací aplikace léčiv s trvalým uvolňováním.

Podstata vynálezu:

Postupy, sloučeniny a léčivé formulace podle předloženého vynálezu poskytují široce použitelné prostředky pro podávání léčiva. Jsou zejména vhodné pro solubilizaci léčiva a chemickou stabilizaci, stejně jako pro poskytnutí trvalého uvolňování léčiva z dodávacího systému léčiva, jako jsou topické, implantovatelné a inhalační systémy. Dále jsou poskytnuty prostředky pro zlepšení fyzikálních a degradačních charakteristik biodegradovatelných polymerů a také pro tvoření léčivých solí léčivo-polymer. Mnoho z postupů, sloučenin a léčivých formulací je zejména vhodných pro orální a/nebo nasální podávání léčiv, jako inhalací z děleného dávkovacího inhalátoru.

Biokompatibilní polymery

Všechny formulace (prostředky) podle předloženého vynálezu využívají jednu nebo více biokompatibilních, a výhodně biodegradovatelných, polymerních sloučenin. Jak se zde používá, polymer a polymerní jsou, pokud není uvedeno

jinak, uvažovány, že široce zahrnují homopolymery a blokové / nahodilé kopolymery ( a oligomery) zahrnující řetězec z alespoň tří nebo více monomemích strukturních jednotek vytvořených polymeračními reakcemi (jako kondenzací nebo polymeraci s otevřením kruhu). Preferované biokompatibilní polymery jsou biodegradovatelné a přednostně vznikají polymerizaci kondenzačního typu. U některých výhodných provedení jsou biokompatibilními polymery homopolymery, zatímco pro některé jiné jsou to kopolymery. Výhodně obsahují opakující se strukturní jednotky amidové jednotky, esterové jednotky, nebo jejich směsi.

Výhodně zahrnují tyto biokompatíobilní polymerní jednotky alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

- [X-R^C (0) ] - , kde každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje X skupinu s karbonylovou skupinou;

a každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci.

Tyto sloučeniny mohou zahrnovat řetězce s různými R¹ skupinami, i když pro některá provedení je každé R¹ stejné. Výhodnou X skupinou je kyslík. Zejména výhodné biokompatibilní polymery jsou relativně nízkomolekulární polymléčné kyseliny (polylactic acids PLAs). Jedním z důvodů, proč jsou výhodné, je to, že kyslina mléčná je velmi dobře známá jako endogenní u lidí, vysoce biokompatibilní, a tudíž je výhodná z hlediska schvalovacích nařízení. Jiné biokompatibilní polymery jsou také vhodné pro postupy a prostředky podle předloženého vynálezu. Například homopolymery a kopolymery kyseliny mléčné, glykolové kyseliny, trimethylenkarbonátu, hydroxymáselné kyseliny a p-dioxanonu jsou stanoveny jako zejména vhodné pro • <* · · různá provedení předloženého vynálezu. Zejména byly dobře stanoveny polydioxanon a polymléčné-ko-glykolové kyseliny jako biokompatibilní, a jsou tedy také dobrými kandidáty z hlediska schvalovacích nařízení.

Někdy je také výhodné, aby jeden nebo více řetězců biokompatibilního polymeru byl překryt na jednom konci nebo na obou koncích monovalentní, divalentní nebo polyvalentní organickou částí (každá valence překrývací skupiny je nezávisle vázaná na řetězec), která neobsahuje vodíkové atomy schopné vodíkových vazeb, nebo monovalentní, divalentní nebo polyvalentní iontovou skupinou, nebo skupinou, která neobsahuje vodíkové atomy schopné vodíkových vazeb. Výběr koncových skupin může modifikovat účinnost polymeru, buď v prostředku nebo biologicky, a preferovaná volba bude záviset na konkrétním zvažovaném použití vynálezu. Jedním výhodným překrytím konce polymeru je acetylová skupina.

Rovněž je třeba zdůraznit, že různá výhodná množství, molekulové hmotnosti a rozmezí uvedená dále jsou dána jako obecný návod a jsou vztažena primárně na poly-L-mléčné kyseliny, což je třeba brát v úvahu, pokud se uvažují pro použití podle vynálezu i jiné polymery. Například polyglykolové kyseliny, které se typicky hydrolyzují mnohem rychleji, vykazují vyšší stupně krystalinity a mají vyšší teploty tání než polymléčné kyseliny. To je třeba brát v úvahu při zvažování takových věcí, jako jaký polymer použít k získání konkrétního trvalého uvolňování nebo požadovaných charakteristik prostředků. Navíc v případě polymléčných kyselin je častěji dávána přednost přirozeně se vyskytující L formě před D a DL formami, protože je endogenní u lidí.

• · • · • · * · · · ···· '* · ·· ·· ···· ·· · ·

Nicméně vzhledem k amorfní povaze DL sloučenin existují použití, kde se dává také přednost DL sloučeninám (tedy směsím L a D isomerů).

Sloučeniny s nízkou polvdisperzitou

První aspekt vynálezu, který může nebo nemusí být použit spolu s ostatními aspekty diskutovanými dále, se týká zlepšení fyzikálních a degradačních charakteristik biodegradovatelných polymerů. Jak bylo uvedeno výše, běžné polymerní sloučeniny s vysoce vhodnou vlastností - relativně rychlou biodegradací - vykazují typicky také špatné fyzikální charakteristiky. Mají tendenci lepit se, být voskovité, a obvykle nejsou schopné zachovávat fyzikální integritu výrobků, které jsou z nich vyrobeny (např. mikrokuličky chlazené dohromady, pruty přizpůsobené tvaru nádoby, atd.). Nicméně bylo zjištěno, že oproti běžným názorům je ve skutečnosti možné dosáhnout velice žádoucí kombinace relativně rychlé biodegradace a dobrých fyzikálních charakteristik s relativně nízkou molekulovou hmotností biodegradovatelného polymeru. Překvapivý účinek je dosažen omezením polydisperzity (tedy poměru hmotnostně střední ku číselně střední molekulové hmotnosti) polymeru na relativně úzké rozmezí ve srovnání s normálně se vyskytující distribucí (tedy distribucí molekulové hmotnosti, která se normálně vyskytuje z běžných polymerizačních metod). Hypoteticky se předpokládá, že toto neočekávané vylepšení je výsledkem mnoha faktorů: redukování množství pomalu se štěpících vysokomolekulárních složek polymeru redukuje celkový biologický poločas polymeru; přičemž redukování množství plastifikační nízkomolekulární složky polymeru zvyšuje T_gmateriálu. Také odebrání nízkomolekulární ♦ · ·· · · • · · » 9 • · ·· · · · · • · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · » ·· ·· ·· *··· ·· «» složky zdá se zostřuje přechod mezi tekoucí a netekoucí fází, tedy zvyšuje začátek teploty Tg (bod, kdy nastává lepivost a tečení) blíže ke střední hodnotě Tg. Omezením polydisperzity biodegradovatelného polymeru tudíž mohou být vylepšeny degradační charakteristiky bez obětování, a pravděpodobně se zlepšením, fyzikálních charakteristik kompozice. Například po redukci polydisperzity polymerní kompozice může být vyroben relativně rychle degradující materiál. Z tohoto hlediska předloženého vynálezu je tedy možné vyrobit relativně nízkomolekulární léčivé prostředky obsahující léčivo, které mají mnohem rychlejší biodegradaci a zlepšené zpracovatelské charakteristiky. Tím jsou vhodné pro aplikace, kde je požadován biodegradující polymer. Například mohou být použity pro výrobu předtvarovaných mikročástic a implantátů obsahujících léčiva. Jak je diskutováno dále, úzká polydisperzita polymeru poskytuje rovněž výhody při rozpouštění v MDI prostředku k zajištění řízeného uvolňování, solubilizace a/nebo chemické stabilizace léčiva. K zajištění rychlé biodegradace a dobrých fyzikálních charakteristik nemá přednostně biodegradovatelný polymer číselně střední molekulovou hmotnost vyšší než asi 1800, a ještě výhodněji ne vyšší než 1500 ( a obecně ne méně než asi 700), a polydisperzitu má menší než asi 1,3, výhodněji menší než asi 1,2 a nejvýhodněji menší než asi 1,15. Biodegradovatelný polymer obsahuje přednostně alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

- [0-^-0(0))- , kde každé R¹ je nezávisle vybraná organická skupina, .která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou.

Výhodně je biodegradovatelným polymerem kyselina polymléčná, polyglykolová kyselina, nebo polymléčná-ko-glykolová kyselina; a nejvýhodněji je jim poly-L-mléčná kyselina. Některé příklady použití takových biodegradovatelných polymerů s relativně úzkou distribucí molekulových hmotností zahrnují předtvarované prášky a částice obsahující léčivo ( jako mikrokuličky), jako se používají v inhalačních systémech se suchým práškem, rozprašovačích, injekčních prostředcích, topických sprej ech a suspenzi typu MDI aerosolých formulací, stejně jako v subkutánních implantátech, dentálních tamponech uvolňujících léčivo a jiných systémech pro dodávání léčiva. Polymery, které mají takovou relativně úzkou distribuci molekulových hmotností, mohou být připraveny jakýmikoliv vhodnými prostředky pro omezení polydisperzity. Jednou z výhodných technik je použití k frakcionaci polymeru superkritické tekutiny, jako oxid uhličitý. Tato užitečná technika je použitelná na biokompatibilní polymery, zde popsané, stejně jako další polymery obecně.

Solubilizace a/nebo stabilizace léčiva

V dalším důležitém aspektu vynálezu jsou biokompatibilní polymery rozpuštěny v medicinálních prostředcích, aby napomohly solubilizaci a/nebo chemické stabilizaci léčiva. Jedním výhodným provedením tohoto aspektu vynálezu je medicinální prostředek vhodný pro nasální a/nebo orální inhalaci, jako je z MDI, který zahrnuje hnací prostředek, biokompatibilní polymer kondenzačního typu, přednostně zahrnující alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

- [X-Eť-C (O) ] - , • ··

9 • 9 9 · 9 9 · * *9 · · 9 • · · · · · 9 9 9 9 9 ·· 99 99 ···· · · t» kde každé R¹ je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje X skupinu s karbonylovou skupinou;

a každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci, a terapeuticky účinné množství léčiva v podstatě zcela rozpuštěného v prostředku. Překvapivé je, že biokompatibilní polymer, který je v podstatě zcela rozpuštěn ve formulaci, působí jako solubilizačni pomocný prostředek a/nebo jako chemický pomocný stabilizační prostředek pro mnoho léčiv. To je důležité, protože, jak bylo uvedeno výše, mnoho léčiv není dostatečně rozpustných v aerosolových prostředcích, nebo, pokud jsou rozpustné, jsou ve své rozpuštěné formě chemicky nestabilní. Výhodně může také být přítomno spolurozpouštědlo, které napomáhá solubilizaci buď léčiva, nebo biokompatibilního polymeru, nebo obou. Jiné excipienty mohou být zahrnuty také.

Rovněž je výhodné z hlediska tohoto vynálezu, ačkoliv to není vyžadováno, že biokompatibilní polymer má relativně úzkou distribuci molekulové hmotnosti, tedy polydisperzitu menší než asi 1,8, přednostně menší než asi 1,4, a ještě výhodněji menší než asi 1,2. To napomáhá zabránit inkluzi větších polymerů, které by se mohly shlukovat v plicích po dobu opakovaného dávkování. Rovněž umožňuje, aby byla v aerosolovýchh prostředcích rozpuštěna vyšší množství polymeru, což může být zejména důležité, pokud je polymer použitý jako pomocný solubilizačni prostředek pro léčivo, neboť takové použití vyžaduje, aby byla rozpuštěna podstatná množství polymeru (jako 1 % hmotnostně nebo více z prostředku). Například poly-L-mléčná kyselina vykazuje zlepšenou rozpustnost ve fluorouhlovodíkových (HFC) hnacích prostředcích, pokud je polydisperzita zúžena.

9

9 9 » 99 ♦ 9 • 99

9999

Trvalé uvolňování

Z jiného samostatného hlediska, ale týkajícího se vynálezu, bylo zjištěno, že léčivé prostředky používající biokompatibilní polymery podle předloženého vynálezu jsou velice výhodné pro poskytování trvalého uvolňování léčiva do těla. Tyto prostředky zahrnují léčivo a dostatečné množství biokompatibilniho (přednostně biodegradovatelného) polymeru, který, pokud se podává ve spojení s léčivem (tedy jako léčivo zachycené /zapouzdřené do polymerní matrice, nebo, jak bude popsáno dále, jako sůl léčivo-polymer), tak, že poskytuje takové trvalé uvolňování léčiva, jak se polymer degraduje a léčivo je uvolňováno. To je výhodné pro mnoho dodávacích systémů léčiv, jako jsou pevné nebo polopevné implantáty a mikrokuličky, stejně jako pro kapalné injekční prostředky a topické spreje. Nicméně jsou zejména výhodné a překvapivé v souvislosti s léčivými aerosolovými prostředky, jako jsou pro orální a/nebo nasální inhalace z dělených dávkovačích inhalátorů (MDI).

Tyto aerosolové prostředky s trvalým uvolňováním zahrnuj léčivo a dostatečné množství biokompatibilniho polymeru rozpuštěného v hnací látce k zajištění trvalého uvolňování léčiva, když se inhaluje, a rovněž mohou zahrnovat spolurozpouštědlo a jiné excipienty. Léčivo může být ve formě mikronizované suspenze nebo v podstatě zcela rozpuštěné v prostředku. Biokompatibilní polymer přednostně obsahuje alespoň jeden řetězec jednotek obsahujících amidové a/nebo esterové skupiny. Přednostně obsahuje biokompatibilní polymer alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

- [X-Fd-C (0) ] - , kde každé R¹ je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje X skupinu s karbonylovou skupinou; a každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci.

Zejména překvapivé je zjištění, že pokud jsou tyto biokompatibilní (přednostně biodegradovatelné) polymery v podstatě zcela rozpuštěné v dostatečných množstvích ve vztahu k léčivu v, například, léčivých aerosolových prostředcích, a podávány do těla, léčivo je uvoňováno vysoce žádoucím trvalým způsobem po dobu v rozmezí, například, od asi 30 minut do dne, nebo více. Doba uvolňování léčiva závisí na mnoha faktorech, včetně například množství, typu a molekulové hmotnosti použitého biokompatibilního polymeru, a chemické a fyzikální povaze léčiva. Množství polymeru, které je dostatečné k poskytnutí požadovaného profilu trvalého uvolňování, může být stanoveno případ od případu s malými problémy. V mnoha situacích bude polymer alespoň asi 1 % z prostředku, k poskytnutí příslušného trvalého uvolňování, nicméně to závisí na použitém polymeru a na množství, typu a fyzikální a chemické formě léčiva. Polymer je obvykle přítomen v množstvích alespoň čtyřnásobných, a často 10 až 100 násobných, k množství léčiva na bázi hmotnost ku hmotnosti. V případě suspenzních aerosolových prostředků, kde je léčivo přítomno jako mikronizované částice, množství biokompatibilního polymeru nezbytné k poskytnutí trvalého uvolňování je obvykle v podstatě větší, než jaké by bylo normálně použito jako dispergační pomocný prostředek, například jak je obsaženo v patentu US 5 569 450.

Nicméně, i když může být výhodné použít biokompatibilní polymery, které mají, jak je popsáno výše, relativně úzké

4 • ·

44 44 ·· • 444 4 444 4

4 4« 4 4 4 4 « 44 444 4 4 4« 4 4 4

444· «44 ···· • 4 44 44 9999 99 99 rozmezí molekulových hmotností (tedy s polydisperzitou menší než asi 1,8 a přednostně menší než asi 1,4 a nejvýhodněji menší než asi 1,2), není to vyžadováno pro všechna provedení tohoto vynálezu, zejména v prostředcích s trvalým uvolňováním. Například, pokud jsou v prostředcích pro pulmonární dodávání použity poly-L-mléčné kyseliny s normální polydisperzitou, je výhodné, pokud není číselně střední molekulová hmotnost polymeru vyšší než asi 800, a výhodněji není vyšší než asi 600. Na druhou stranu se mohou v závislosti na častosti podávání akumulovat přítomné složky s vyšší molekulovou hmotností v plicích. Dále mohou poly-L-mléčné kyseliny s normální polydisperzitou s molekulovou hmotností vyšší než asi 800 vykazovat částečnou nerozpustnost ( v závislosti na procentech hmotnosti, použitém hnacím prostředku a na přítomnosti spolurozpouštědel nebo jiných excipientů) polymerních frakcí s nejvyšší molekulovou hmotností. Nicméně, pokud jsou použity poly-DL-mléčné kyseliny, nejsou tato omezení brána v úvahu. Pokud jsou použity poly-L-mléčné kyseliny s úzkým rozmezím molekulových hmotností (tedy ty, které mají polydisperzitu nižší než asi 1,8 a přednostně nižší než asi 1,4 a nejvýhodněji nižší než asi 1,2), není číselně střední molekulová hmotnost přednostně vyšší než asi 1300, výhodněji - pro většinu aplikací- není vyšší než asi 1000.

U poly-DL-mléčné kyseliny, ačkoliv rozpustnost není problémem, je přesto vhodné použít polymer s nižší polydisperzitou vzhledem k mnohem rychlejší degradaci. Molekulová hmotnost a polydisperzita mohou být relativně vyšší v případech, kdy jsou časté dávkování nebo rychlá bioabsorpce méně důležité (např. očkovací látky nebo nasální podávání). Odborník v dané oblasti techniky ví, že se tyto

4

44 4« 44 • 44 4 · 4 · 4

4 44 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44 4444 parametry budou měnit s každým použitým typem monomeru. Výběr použitého polymeru rovněž závisí na schopnosti polymeru pro podávání na zabudování léčiva do matrice nebo jako soli (bude diskutováno dále) a jeho uvolňování kontrolovaným způsobem. To závisí na takových faktorech, jako je molekulová hmotnost polymeru, polydisperzita, sklon ke krystalizaci a konkrétní funkčnost, stejně jako povaha léčiva a forma, ve níž je (tedy rozpuštěné nebo suspendované).

Je tedy možno upravit systém podle konkrétních požadavků na dodávací systém. Například, pokud je potřebné poskytnout terapeutický inhalační systém léčiva, který vyžaduje pouze jedinou dávku za den, budou množství biokompatibilního polymeru, průměrná molekulová hmotnost, polydisperzita a jiné faktory přednostně vybrány tak, aby bylo léčivo uvolňováno regulovatelně a v podstatě celý polymer biodegradován (tak, že je materiál polymerní matrice v podstatě nedetekovatelný na místě podávání), v asi 24hodinové periodě, a v některých případech v asi 12hodinové periodě. To je typicky dosaženo použitím například poly-L-mléčné kyseliny s průměrnou molekulovou hmotností asi 1000 a polydisperzitou asi 1,2, nicméně tyto i další faktory, jako je množství použitého polymeru, výběr komonomerů (jako použití L a D isomerů, glykolové kyseliny, atd) mohou být upraveny tak, jak je pro konkrétní situace požadováno.

Také je významné, že léčivé aerosolové formulace zde popsané nemají snahu tvořit filmy, jejichž přítomnost v pulmonárním traktu je vysoce nežádoucí. Spíše tvoří spontánně během výstupu z ventilu aerosolové nádobky (například z děleného dávkovacího inhalátoru) diskrétní částice. Tento znak vynálezu je důležitý jak v souvislosti s poskytováním trvalého uvolňování mikročástic, tak i pro poskytování inhalovatelných mikročástic, které nejsou pro trvalé • · ··

I · « 1

I · ·· » · · a » · · a ·· ·· ·· ·« ·· ·· • · · « · · · · • e · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 99 uvolňování. Tudíž je zde rovněž nabídnut jednoduchý postup vytváření diskrétních částic medicinálních aerosolových prostředků, který je široce použitelný, cenově výhodný, a, pokud se použije vhodný hnací plyn, přijatelný pro okolní prostředí. Postup zahrnuje následující kroky: přípravu medicinálního prostředku spojením složek obsahujících hnací plyn, biokompatibilní polymer v podstatě zcela rozpuštěný v prostředku, terapeuticky účinné množství léčiva (přednostně v podstatě zcela rozpuštěného v prostředku), a popřípadě se spolurozpouštědlem a/nebo jiným excipientem; umístění medicinálního prostředku do zařízení schopného vytvářet aerosol (přednostně aerosolové nádobky vybavené ventilem, a ještě výhodněji děleným dávkovacím ventilem); a uvedení zařízení do činnosti za vzniku aerosolu z diskrétních částic, které jsou dostatečně stabilní k tomu, aby zabránily agregaci a vytvoření filmu při podmínkách použití ( např. při inhalaci, při topické aplikaci na ránu a pod.)

Léčivé soli

Předpokládalo se, že některé biokompatibilní polymery, jako jsou například nízkomolekulární poly-α -hydroxykarboxylové kyseliny (PHAAs), mohou tvořit s mnoha léčivy soli. Tyto nízkomolekulární biodegradovatelné polymery, v jejich formě soli s léčivem, mohou poskytnout trvalé uvolňování léčiva, pomocný prostředek pro solubilizaci léčiva a chemickou stabilizaci léčiva, bez požadavku na přítomnost dalších matricových materiálů pro regulované uvolňování. Dalším provedením vynálezu je tedy léčivá sůl léčiva a nízkomolekulárního biodegradovatelného polymeru. Sůl obsahuje: iontové léčivo obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou nebo karboxylovou skupinu na molekulu (přednostně amoniovou skupinu); a biodegradovatelný polymerní protion obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou nebo karboxylovou skupinu (přednostně karboxylovou skupinu) a alespoň jeden řetězec alespoň tří jednotek vzorce • 4 * * * 4 » · «4 44 •444 4 4 4 · · · · «

4 44 ·* 4 4 4 4 4 • · · · · · · » e · · « c • · · · ··· ···· ·· 44 4· 4444 »4 44

- [O-R¹-C (O) ] - , kde každé R¹je nezávisle vybraná organická část, která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou. Přednostně je hydroxylový konec nevětveného řetězce esterifikován. Sůl může být výhodně použita v různých léčivých formulacích, přičemž formulace jsou pevné, polopevné nebo kapalné.

Výhodné formulace zahrnují léčivé aerosolové formulace vhodné pro orální a/nebo nasální inhalace, jako MDI.

Takové použití biokompatibilního nízkomolekulárního polymerního protiontu v léčivých solích léčiva poskytuje v mnoha případech výhody oproti použití polymerní materice v neionogenní formě. Například přítomnost biokompatibilního polymeru a vznik těchto solí zajistí výrazné zlepšení chemické stability oproti stejným složením bez biokompatibilního polymeru tvořícího sůl.

Z výše uvedeného je zřejmé, že předložený vynález poskytuje postupy, sloučeniny a léčivé prostředky, které znamenají výraznou výhodu při poskytování zlepšené solubilizace a chemické stabilizace léčiva, stejně jako poskytnutí postupného uvolňování léčiva. To je zejména důležité v oblasti aerosolových podávání léčiva, jako pro inhalace. Biokompatibilní polymery posané výše, zejména biodegradovatelné polyestery a polyhydroxykarboxylové kyseliny, mohou být použity buď jako matrice obsahující léčivo nebo protion v pevných, polopevných nebo kapalných prostředcích.

·* ·· ·· ·· ·β ·* • · · * · · · · 4 4 4 4 • 9 94 4 9 9 ···« • · · ♦ · · 9 4 · · » · »

4 · · 4 9 9 4 4 9 9 ·· ·* ···· 99 44 pozměněná strana

Mezi zlepšeními, která poskytuje předložený vynález, je: složení léčivého aerosolového roztoku, obsahujícího:

(a) biokompatibilní polymer v podstatě zcela rozpuštěný ve formulaci; biokomaptibilní polymer obsahující alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

- [X-R¹-C (0) ] - , kde (i) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje -X- skupinu s karbonylovou skupinou; a (ii) každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci;

(b) hnací prostředek; a (c) léčivo v podstatě zcela rozpuštěné ve formulaci v terapeuticky účinném množství.

Přednostně je každé X nezávisle kyslík nebo dusík v řetězci, přednostně je biokompatibilní polymer biodegradovatelný polymer, který má číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1200, výhodněji ne vyšší než asi 800. Přednostně má biokompatibilní polymer polydisperzitu menší než asi 1,2. V dalším výhodném provedení obsahuje řetězec biokompatibilního polymeru jednotky odvozené z mléčné kyseliny a má průměrnou délku řetězce asi 5 až 16 uvedených jednotek.

Předložený vynález také poskytuje léčivou formulaci s trvalým uvolňováním, která obsahuje:

(a) hnací prostředek;

(b) terapeuticky účinné množství léčiva; a (c) postačující množství biokompatibilního polymeru v •» tttt • · · · · · · • tt tt··· ·· tt·

A pozměněná strana podstatě zcela rozpuštěného ve formulaci tak, že poskytuje trvalé uvolňování léčiva;

kde složení trvalého uvolňování rezultuje v průběhu dodávání v diskrétních částicích, netvořících film.

Přednostně biokompatibilní polymer obsahuje alespoň jeden řetězec jednotek vzorce - [X-R^x-C (0) ] - , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje -X- skupinu s karbonylovou skupinou; a (b) každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci;

a je biodegradovatelný s biologickým poločasem kratším než asi 10 dní.

Předložený vynález také poskytuje biodegradovatelný léčivý prostředek obsahující:

terapeuticky účinné množství léčiva; a biodegradovatelný polymer obsahující alespoň jeden řetězec jednotek vzorce -[O-R^C (0) ] - , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou; a (b) polymer má číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1800, polydisperzitu menší než asi 1,2.

Přednostně má biodegradovatelný plymer číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1200. Přednostně obsahuje biodegradovatelný polymer jednotky odvozené z prekurzorů vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny glykolové, L-mléčné kyseliny, a D-mléčné kyseliny. Průměrná délka řetězce biodegradovatelného polymeru je přednostně mezi ·» ·· *· ·· ·· »4 ··«· · · » · · · 9 · • · ·· · · 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 · «4 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99

-B pozměněná strana asi 5 až 20 jednotkami. V dalším výhodném provedení má léčivý prostředek teplotu skelného přechodu nad asi 23 °C, a je ve formě mikročástic.

Předložený vynález rovněž poskytuje složení léčivé soli obsahuj ící:

(a) iontové léčivo obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou, nebo karboxylovou skupinu na molekulu; a (b) biodegradovatelný polymerní protion obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou, nebo karboxylovou skupinu a alespoň jeden řetězec alespoň tří jednotek vzorce

- [O-R¹-C (O) ] - , kde každé R¹ je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou.

Předložený vynález také poskytuje dělený dávkovači inhalátor pro dodávání prostředku s trvalým uvolňováním, obsahující: nádobku na aerosol opatřenou děleným dávkovacím ventilem a obsahující aerosolový léčivý prostředek s trvalým uvolňováním, jak je popsaný výše, vhodný pro nasální a/nebo orální inhalaci.

Přednostně je biokompatibilní polymer biodegradovatelný polymer, který se v podstatě zcela biologicky štěpí v časovém období 12 hodin. Přednostně obsahuje biokompatibilní polymer alespoň jeden řetězec jednotek vzorce - [X-R^C (0) ] - , kde (i) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje -X- skupinu s karbonylovou skupinou; a (ii) každé X je nezávisle kyslík nebo dusík v ·· ·* 99 99 99

9 9 9 9··· 9 9 9 9

9 99 9 9 · 9 9 9 9 9 99 9«9 9 9 99 99 9 9999 999 9999

99 99 9999 99 99 pozměněná strana řetězci.

V dalším výhodném provedení je biokompatibilní polymer biodegradovatelný a obsahuje jednotky odvozené z prekurzoru vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny glykolové,

L-mléčné kyseliny a D-mléčné kyseliny nebo má polydisperzitu nižší než asi 1,2. Dále může biodegradovatelný polymer a léčivo tvořit sůl.

Další aspekty a specifické znaky vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a příkladů, které neomezují vynález.

Podrobný popis

Předložený vynález poskytuje léčivá složení obsahující léčivo a biokompatibilní polymer. Mohou být pevná, polopevná, nebo kapalná. Výhodné prostředky jsou dodávány orální a/nebo • ·

nasální inhalací, nicméně prostředky mohou být rovněž vyrobeny pro dodávání například topicky sprejovým podáváním (jako bukálním, transdermálním). Dále mohou být prostředky (jako ty, vyrobené s nízkou polydisperzitou a/nebo léčivé soli biokompatibilních polymerů), schopné tvořit stabilní předem vytvořené pevné objekty, jako jsou suché prášky, míkrokuličky, tyčinky, kolíčky atd, vyrobeny pro dodávání injekcí, implantací nebo jinými výhodnými metodami, stejně jako pro orální a/nebo nasální inhalaci.

Jak bude diskutováno dále, mohou být léčivé formulace vyrobeny s různými léčivy, biokompatibilními polymery, hnacími plyny, spolurozpouštědly a dalšími přísadami. Mezi výhodami poskytovanými vynálezem je, že biokompatibilní polymer může mít zlepšené fyzikální a biodegradační vlastnosti díky nízké polydisperzitě, funkci jako solubilizační a/nebo chemický stabilizační pomocný prostředek, že poskytuje trvalé uvolňování a/nebo působí jako protion za vzniku léčivé soli.

Léčiva

Léčivé formulace podle předloženého vynálezu obsahují léčivo buď dispergované nebo rozpuštěné v prostředku v terapeuticky účinném množství (tedy v množství vhodném pro daný stav, cestu a typ podání). Jak se zde používá, zahrnuje termín léčivo jeho ekvivalenty, bioaktivní činidlo a lék, a je uvažován, že zahrnuje svůj nejširší význam zahrnující substance uvažované pro použití v diagnostice, léčbě, utišení, léčení nebo prevenci nemoci, nebo ovlivňuje stavbu nebo funkci těla. Léčiva mohou být neutrální nebo iontová. Přednostně jsou vhodná pro orální a/nebo nasální inhalaci. Dodávání do dýchacího traktu a/nebo plic pro ovlivnění bronchodilatace a k léčení stavů jako je astma a chronická obstruktivní pulmonární choroba je přednostně orální inhalací. Obdobně je při léčení stavů, jako rýma nebo alergická rýma, podávání přednostně nasální inhalací.

Výhodná léčiva zahrnují například antialergika, analgetika, bronchodilatory, antihistaminika, antivirové látky, antitusika, přípravky proti angíně, antibiotika, protizánětlivé látky, imunomodulátory, inhibitory 5-lipoxygenasy, antagonisty leukotrienu, inhibitory fosfolipasy A₂, inhibitory fosfodiesterasy IV, peptidy, proteiny, steroidy, a vakciny. Skupina výhodných léčiv zahrnuje adrenalin, albuterol, atropin, beclomethason dipropionat, budenosid, butixocort propionat, clemastin, cromolyn, epinefrin, efedrin, fentanyl, flunisolid, fluticason, formoterol, ipratropium bromid, isoproterenol, lidokain, morfin, nedeocromil,. pentamidin isoethionat, pirbuterol, prednisolon, salmeterol,terbutalin, tetracyklin, 4-amino-a,a,2-trimethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol, 2,5-diethyl-10-oxo-l,2,4-triazol/l, 5-c/pyrimido/5,4-b//l,4/thiazin,

1-(1-ethylpropyl)-l-hydroxy-3-fenylmočovinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, a jejich směsi. Zejména výhodná léčiva zahrnují beclomethason dipropionat, butixocort propionat, pirbuterol, 4-amino-a,a,2-trimethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol, ···· · · · ·

2,5-diethyl-10-oxo-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimido/5,4-b//1,4/ thiazin, 1-(1-ethylpropyl)-l-hydroxy-3-fenylmočovinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solvaty, a jejich směsi.

Pro orální a/nebo nasální inhalaci jsou obecně preferovány prostředky, kde je léčivo v roztoku a chemicky stabilní; nicméně pokud pokud jsou použity suspenze, přednostně je léčivo mikronizováno (tedy ve formě částic, které mají průměr řádově v mikrometrech). Ještě výhodněji je terapeuticky účinná frakce léčiva (typicky kolem 90 % nebo více) ve formě částic, které mají průměr menší než asi 10 mikrometrů, a ještě výhodněji méně než asi 5 mikrometrů. Tyto velikosti částic rovněž platí pro složení (léčivo a biokompatibilní polymer) použitá v inhalátorech se suchým práškem. To zajistí, aby bylo léčivo inhalováno do respiračního traktu a/nebo plic. Je zřejmé, že tato omezení nejsou pro nasální inhalace nezbytná.

Přednostně zahrnují léčivé formulace podle předloženého vynálezu léčivo v množství a takové formě, že může být léčivo podáváno jako aerosol. Ještě výhodněji je léčivo přítomno v takovém množství, že může poskytovat svůj požadovaný léčebný účinek s jednou dávkou z běžné aerosolové nádobky s konvenčním ventilem, jako je dělený dávkovači ventil. Jak se zde používá, množství léčiva může být vyjadřováno v termínech množství nebo koncentrace. Terapeuticky účinné množství léčiva se může měnit podle řady faktorů , jako je potence konkrétního léčiva, cesta podání formulace, typ podání formulace a mechanický systém použitý k podání formulace.

• · ta ·

Terapeuticky účinné množství konkrétního léčiva může odborník v dané oblasti techniky vybrat s ohledem na tyto faktory. Obecně bude terapeuticky účinné množství od asi 0,2 dílů do asi 2 dílů hmotnostně vztaženo na 100 dílů léčivé formulace.

Biokompatibilní polymery

Výhodnými biokompatibilními polymery jsou homopolymery kondenzačního typu nebo blokové nebo nahodilé kopolymery. Příklady těchto polymerů mohou být odvozeny z hydroxykyseliny, merkaptokyseliny, aminokyseliny, nebo jejich kombinací, jako je popsáno v patentu US 5 569 450 (Duan a kol.). Další příklady těchto polymerů mohou být odvozeny z kondenzace diolu s dikyselnou, jako je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21228. Přednostně obsahují opakující se strukturální jednotky amidové jednotky, esterové jednotky, nebo jejich směsi.

Jedna třída preferovaných kondenzačních polymerů zahrnuje alespoň jeden řetězec z alespoň tří jednotek vzorce (I)

- [X-R^x-C (O) ] - (I), kde: každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina (která může být lineární, větvená nebo cyklická), která spojuje -X- skupinu s karbonylovou skupinou; a každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci. Přednostně je X kyslík. V zejména výhodných provedeních alespoň 50 % uvedených jednotek zahrnuje jako X kyslík. Jiná třída preferovaných kondenzačních polymerů zahrnuje alespoň • · · · • · jeden řetězec z alespoň tří jednotek vzorce (II) :

-[C-(O)-R²-C(O)-O-R³-O]- , kde každé R² je nezávisle vybraná organická skupina, který spojuje karbonylové skupiny a každé R³ je nezávisle vybraná organická skupina (která může být lineární, větvená nebo cyklická), která spojuje oxyskupiny.

Ve vzorcích I a II výše, výhodně, každé R¹, R², R³ je přímý řetězec, větvený řetězec nebo cyklická organická skupina (přednostně alkylenová nebo alkenylenová skupina) obsahující 1-6 atomů uhlíku (přednostně 2-6 atomů uhlíku). Každé R¹, R², R³ může také obsahovat funkční skupiny s heteroatomy jako jsou karbonylové skupiny, atomy kyslíku, thiolové skupiny, nebo zcela substituované atomy dusíku vázané v řetězci, přičemž substituenty dusíku jsou bez nukleofilních skupin nebo funkčních skupin vázajících vodíkový donor. R¹ přednostně obsahuje asi 1-4 dusíků v řetězci. Každé R¹, R², R³ může být také arylenová skupina (jako 1,4-fenylen) nebo arylenová skupina substituovaná funkčními skupinami jako jsou nižší alkylskupiny, nižší alkoxyskupiny a halogeny (přednostně funkčními skupinami, které neobsahují vodíkové atomy schopné vodíkové vazby, jako jsou alkyl nebo alkoxyskupiny) . Jak se zde používá, termín nižší, pokud se použije ve spojení s alkylem, alkenylem. alkoxy-, alkenylen-, alkylenovou skupinou atd, označuje takové skupiny, které mají 1-4 atomy uhlíku. Každé R¹, R², a/nebo R³ může také být kombinací arylen-, alkenylena alkylenových skupin, jako je 1,4-xylylen.

Řetězec(e) obsahující jednotky vzorců I nebo II může být

0· ·· » · 0 4 > 0 0 4 » 0 0 « k 0 0 « • · · • 0 0

0· ♦··· lineární, větvený nebo cyklický. Tyto polymery (tedy ty, které obsahují řetězce jednotek vzorců I nebo II) mohou popřípadě zahrnovat jednu nebo více iontových skupin, skupinu, která obsahuje jeden nebo více atomů vodíku schopných vodíkové vazby, nebo skupinu neobsahující žádné atomy vodíku schopné vodíkových vazeb.

U sloučenin obsahujících alespoň jeden řetězec obsahující jednotky vzorce I, obsahuje řetězec(e) jednotky odvozené z prekurzorů hydroxykyseliny, prekurzorů aminokyseliny, prekurzorů merkaptokyseliny, nebo jejich kombinací, jako jsou popsány v americkém patentu US 5 569 450 (Duan a kol.).

U sloučenin obsahujících alespoň jeden řetězec zahrnující jednotky vzorce II obsahuje řetězec jednotky odvozené z prekurzorů dikyseliny a prekurzorů diolu. Řetězce mohou být homopolymerní řetězce (tedy ty, které jsou odvozené z jednoduchého, jako z dikyseliny a diolu), nebo kopolymerní řetězce (tedy řetězce obsahující nahodile distribuované jednotky nebo bloky jednotek odvozených z jakýchkoliv dvou nebo více těchto dikyselin nebo diolů). Jak se zde používá, řetězec ’’ odvozený z konkrétního prekurzorů nemusí být připraven z prekurzorů; spíše se tato terminologie používá k označení řetězců majících strukturu, která může být formálně získána kondenzací prekurzorů. Například jednotky vzorce II jsou typicky označovány jako kondenzační jednotky diolu/dikyseliny, ačkoliv nemusí být připraveny kondenzací diolu s dikyselinou. Spíše se této terminologie používá k označení řetězců, které mají strukturu, která může být v principu získána kondenzační reakcí dikyseliny s diolem.

• · ·»

Prekurzorem hydroxykyseliny může být jakákoliv hydroxykyselina, jako je hydroxykarboxylová kyselina, nebo odpovídající lakton nebo cyklický karbonát, pokud je.

Preferuje se, aby byla hydroxykyselina endogenní v lidském těle. Příklady vhodných hydroxykarboxylových kyselin zahrnují karboxylové kyseliny s přímým (C2-C6)hydroxyalkýlovým řetězcem, jako je kyselina hydroxyoctová, hydroxypropionové kyseliny (jako 2- nebo 3-hydroxypropionová kyselina), hydroxymáselné kyseliny (jako 2-, 3- nebo 4-hydroxymáselná kyselina), hydroxyvalerové kyseliny (jako 2-, 3-, 4- nebo 5-hydroxyvalerová kyselina), hydroxykapronová kyselina (jako 2-, 3-, 4-, 5- nebo β-hydroxykapronová kyselina), hydroxyalkylkarboxylové kyseliny s (C3-C6)větveným řetězcem (jako 2-hydroxydimethyloctová kyseina), jablečná kyselina, monoestery jablečné kyseliny, a podobné. Přednostně je hydroxykyselina alfa- nebo beta-hydroxykarboxylová kyselina, a ještě výhodněji alfa-hydroxykarboxylová kyselina. Výhodné laktony zahrnují laktidy, 1,4-dioxanon (jako p-dioxanon), valerolakton a kaprolakton. Výhodné cyklické karbonáty zahrnují trimethylenkarbonat.

Prekurzorem aminokyseliny může být jakákoliv sloučenina s aminoskupinou, přednostně sekundární aminoskupinou, alespoň jedním atomem uhlíku odebraným z kyselinové skupiny jako je karboxylové kyselina. Příklady aminokyselin zahrnují sekundární aminokyseliny (někdy označované jako iminokyseliny”) jako je sarkosin a prolin. Stejně jako u hydroxykyselin diskutovaných výše se dává přednost aminokarboxylovým kyselinám endogenním v lidském těle.

Prekurzorem merkaptokyseliny může být jakákoliv sloučenina obsahující thiolovou skupinu a kyselou skupinu jako karboxylovou skupinu. Příklady merkaptokyselin zahrnují

2-merkaptopropionovou kyselinu, 3-merkaptopropionovou kyselinu a merkaptooctovou kyselinu.

Prekurzorem dikyseliny může být jakákoliv dikarboxylová kyselina, jako s přímým řetězcem, větveným řetězcem nebo cyklickým alkylen- nebo alkenylendikarboxylové kyseliny, kde alkyienová nebo alkenylenová část popřípadě obsahuje funkční skupiny s heteroatomy, jako jsou karbonylové skupiny, kyslíkaté skupiny, thiolové skupiny, nebo dusík v řetězci (přednostně zcela substituovaný). Příklady těchto dikarboxylových kyselin zahrnují oxalovou kyselinu, malonovou kyselinu, jantarovou kyselinu, pentan-, hexan- a heptandikarboxylové kyseliny, a cis- nebo trans-1,2-cyklohexandikarboxylovou kyselinu. Další prekurzory dikyselin zahrnují aromatické dikyseliny. Příklady těchto aromatických dikyselin zahrnují ftalovou lyselinu,

1,4-benzendikarboxylovou kyselinu, isoftalovou kyselinu,

2,3-furandikarboxylovou kyselinu, 1,2-benzendioctovou kyselinu, a podobné. Výhodnými dikyselinami jsou kyseliny oxalová a diglykolová. Rovněž vhodné jsou anhydridy odpovídající dikarboxylové kyselině. Příklady těchto anhydridu zahrnují sukcinanhydrid, diglykolanhydrid, a podobné.

Prekurzorem diolu může být jakýkoliv dvojsytný alkohol. Výhodné prekurzory diolů zahrnují dioly s přímým řetězcem, větveným řetězcem nebo cyklické alkylen- nebo alkenylendioly,

popřípadě obsahující funkční skupiny s heteroatomy, jako jsou karbonylové skupiny, kyslíkaté skupiny, thiolové skupiny, nebo dusík v řetězci (přednostně zcela substituovaný). Příklady těchto diolů zahrnují ethylen- nebo propylenglykol, 1,4-butandiol, 1,6-hexandiol, a podobné. Jiné prekurzoyr diolů zahrnují polyoxyalkylendioly. Příklady těchto diolů zahrnují polyethylenglykol, polypropylenglykol a blokové kopolymery obsahující polyoxyethylenové jednotky a polyoxypropylenové jednotky.

Zejména výhodná provedení zahrnují polymery, kde řetězec obsahuje jednotky odvozené z prekurzorů hydroxykyseliny (přednostně alfa- nebo beta-hydroxykyseliny, a ještě výhodněji alfa-hydroxykyseliny). Výhodněji obsahuje řetězec jednotky odvozené z prekurzorů vybraného ze skupiny sestávající z kyseliny glykolové. trimethylmethylkarbonatu, alfa- nebo beta-hydroxymáselné kysliny, p-dioxanonu a kyseliny mléčné. Z nich se dává zejména přednost kyseliěn mléčné, D-isomerní formě, L-isomerní formě nebo oběma isomerům. Z uvedených se nejvíce dává přednost L-formě, nicméně v některých aplikacích má určité výhody DL- forma vzhledem ke své amorfní povaze a zvýšené rozpustnosti např. v hnacích hydrofluorouhlovodících, jako je HFC 134a a 227.

Odborník v dané oblasti techniky umí vybrat jednotky pro inkluzi v řetězcích biokompatibilních polymerů s ohledem na faktory, jako je typ podávání, snadnost metabolismu, rozpustnost nebo dispergovatelnost, krystalinita, strukturální homogenita, molekulární hmotnost, jiné složky, které lze použít v lékařských prostředcích, atd.

« · • · ·

«» ·· • « · · • · · • · • · · • · ····

Výhodné biokompatibilní polymery, jak jsou zde popsané, obsahují alespoň jeden řetězec jednotek vzorce I. V některých provedeních mohou sloučeniny zahrnovat jeden nebo více řetězců uspořádaných, například, ve spojení s dvojvaznými a vícevaznými krycími skupinami nebo inkluzí monomerů, což způsobuje větvení.

Řetězec může být zakončen na jednom nebo na obou koncích jednovaznou, dvojvaznou nebop vícevaznou organickou části (každá valence krycí skupiny je nezávisle vázaná na řetězec), která neobsahuje vodíkové atomy schopné vodíkových vazeb. Řetězec může být rovněž zakončen na jednom nebo obou koncích jednovaznou, dvojvaznou nebo vicevaznou skupinou, buď iontovou skupinou nebo skupinou, která neobsahuje vodíkové atomy schopné vodíkové vazby. Tyto skupiny nemusí nezbytně zakončovat sloučeninu; spíše přemosťují řetězce. Příklady, sloučenin neobsahujících vodíkové atomy schopné vodíkových vazeb zahrnují organokarbonylové skupiny jako acetylové, a alkoxyskupiny jako ethoxyskupiny. Příklady iontových skupiny zahrnují kvarterní amoniové soli, sulfonatové soli, kyrboxylatové soli a podobné. Příklady skupin schopných vodíkových vazeb zahrnují vodík, pokud se váže na heteroatom na zakončení řetězce, stejně jako kyselé funkční skupiny, amidy, karbamaty a skupiny jako amino-, hydroxyl, thiol, aminoalkyl, alkylamino-, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino-, zbytky cukrů a podobné. Takové koncové skupiny jsou velmi dobře známé a odborník znalý dané oblasti techniky je dokáže snadno vybrat, a jsou popsány například v americkém patentu US 5 569 450 a mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21228.

»· ·· ·· ·· • · · · « · · * • · · · * · * • · ······ • · · · · · · • t ···· ·· ··

Výběr koncových skupin (tedy krycích skupin) může modifikovat vlastnosti polymeru, buď ve složení nebo biologicky. Z důvodů regulace a biologických je výhodné minimalizovat složitost biokomaptibilního polymeru. Nicméně z fyzikálních a chemických důvodů se dává přednost modifikovat biokompatibilní polymer s ohledem na zvýšenou stabilitu, rozpustnost hnací látky (naopř. fluorouhlovodíků), afinitu/ rozpustnost ve vodě, interakci s léčivem, atd. Tyto parametry často ovlivňují rychlosti uvolňování léčiva.

Výhodné biokompatibilní polymery, jak jsou zde popsané, obsahují jeden řetězec překrytý na hydroxy-konci organokarbonylovou skupinou, a ještě výhodněji acetylovou skupinou. Acetylace může výrazně zvýšit stabilitu a redukovat hydrofilnost a rozpustnost ve vodě biokompatibilních polymerů. Dále, výhodné biokompatibilní polymery, jak jsou zde popsány, obsahují jeden řetězec překrytý na karbonylovém konci hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, jako je ethoxyskupina. Esterifikace může zvyšovat biokompatibilitu a redukovat hydrofilnost a rozpustnost polymerů ve vodě.

Přednostně jsou biokompatibilní polymery zde popsané také biodegradovatelné. Jak se zde používá, je biokompatibilní polymer ten, který obvykle nezpůsobuje významné nežádoucí reakce (jako toxické nebo antigenní odezvy) v těle, přičemž se rozpadá v těle, zůstává po prodloužené časové období, nebo je celý vyloučen. Biodegradovatelný polymer je ten, který se relativně snadno rozpadá za biologických podmínek. Obvykle nastává biodegradace původně cestou hydrolytického štěpení (tedy hydrolýzou polymerů na menší molekuly).

·· ·· φ · · · • · ·· • · · · · » · · ·

Biokompatibilní polymery zde popsané mohou mít široké rozpětí molekulových hmotností. Typicky by měly mít molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 5000 (tedy kde n je asi 70), jelikož polymery s číselně střední molekulovou hmotností mnohem vyšší než je obvyklé nejsou snadno biodegradovatelné. V závislosti na konkrétním provedení a účelu(ech) použití biokompatibilního polymeru, mají polymery zde popsané přednostně číselnou střední molekulovou hmotnost alespoň asi 350 a ještě výhodněji alespoň asi 500 a nejvýhodněji vyšší než asi 600. Z jiného pohledu mají biokompatibilní polymery obvykle výhodnou délku řetězce alespoň 5, a výhodněji alespoň 8 jednotek.

U většiny provedení polymerů obsahujících řetězec(ce) obsahující jednotky vzorce I nebo II je délka řetězce (tedy průměrný počet monomerních jednotek řetězce, často označovaný jako n) definován ne výše než asi 70 uvedených jednotek, přednostně ne výše než asi 25 uvedených jednotek, ještě výhodněji ne výše než asi 16 uvedených jednotek, a nejvýhodněji nevýše než asi 11 uvedených jednotek. Také délka řetězce je definována alespoň asi 3 uvedenými jednotkami, a výhodně alespoň asi 5 uvedenými jednotkami. V některých provedeních je výhodné, aby byla sloučenina v podstatě bez ve vodě rozpustných polymerů tak, že se například polymer nerozpouští rychle při dodávání do tělesné tkáně,jako jsou plíce, ale spíše se rozkládá po požadované časové období. Obecně polymery, které mají méně než 8 opakujících se jednotek, mají tendenci ve vodě se rozpouštět, zatímco polymery mající 8 nebo více opakujících se jednotek mají tendenci být relativně nerozpustné, ačkoliv přesná

9ft 99 • 9 9 · • 9 99 • 9 9 9 • 9 9 · • 9 99 ··

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9 «9 9*99

99

9 9 9 • 9 9 · • 9 9 9 «

9 9 9

99 délka řetězce se samozřejmě mění s povahou opakujících se jednotek a povahou koncových jednotek řetězce.

Tyto různé preferované molekulové hmotnosti a délky řetězců jsou pouze obecnými návody, jelikož je řada faktorů, které jsou odborníkovi ze stavu techniky zřejmé, jako je konkrétní typ polymeru, koncové - krycí skupiny a přítomnost a typ dalších složek (hnací látky, excipienty, atd), které mohou velice ovlivňovat volbu použité molekulové hmotnosti.

Je velmi dobře známo, že polymery obsahují distribucí délek řetězců. Zejména výhodné provedení předloženého vynálezu má úzké rozmezí délek řetězce, čímž se získává biokompatibilní polymer s relativně úzkou distribucí molekulových hmotností, tedy úzkou polydisperzitou. Nicméně u některých provedení může být požadována široká distribuce molekulových hmotností. Odborník stavu techniky stanoví, která distribuce je výhodná pro danou aplikaci vzhledem ke stupni rozpustnosti, objemovým fyzikálním charakteristikám , biologické kompatibilitě a degradaci, zpracovatelnosti formulace a faktorech účinnosti (jako schopnosti solubilizace, regulaci rychlosti uvolňování léčiva, skladovacím čase, reprodukovatelnosti dávek, atd.) sloučeniny.

U některých provedení předloženého vynálezu mají výhodné biokompatibilní polymery přednostně relativně úzkou distribuci molekulových hmotností. Obecně je pro tato provedení polydisperzita (tedy poměr hmotnostní střední ku číselné střední molekulové hmotnosti) menší než asi 1,8, přednostně menší než asi 1,6. To je zejména vhodné pro některé prostředky se stálým uvolňováním využívající polymery s vyšší molekulovou hmotností. Přednostně je polydisperzita menší než

asi 1,4, výhodněji menší než asi 1,3 a nejvýhodněji menší než asi 1,15. To je zejména vhodné tam, kde jsou požadovány zlepšené fyzikální charakteristiky kompozice v pevné formě, nebo pro zvýšenou rozpustnost v, například, aerosolové hnací látce. Naproti tomu polydisperzita běžně vyráběné poly-L-mléčné kyseliny mající číselnou střední molekulovou hmotnost kolem 1000 nebo výše obvykle leží v rozmezí od asi 1,6 do 3 s typickou polydisperzitou vyšší než 2,2. To je významné, neboť v některých aplikacích poskytuje relativně úzká distribuce molekulové hmotnosti materiál, který má optimální rychlost biodegradace. Důsledkem toho je v některých aplikacích příslušná rychlost uvolňování léčiva a zlepšená skladovatelnost a manipulační charakteristiky ob j emové f o rmy.

Ačkoliv může být výhodné použít polymery (popsané dále), které mají relativně úzké rozmezí molekulových hmotností, není to vyžadováno pro všechny aspekty vynálezu. Například pokud jsou použity poly-L-mléčné kyseliny s normální polydisperzitou v prostředcích pro pulmonární podávání, je výhodné, pokud číselně střední molekulová hmotnost polymeru není větší než asi 800. Na druhou stranu se v závislosti na frekvenci podávání mohou přítomné složky s vyšší molekulovou hmotností akumulovat v plicích. Když se použijí poly-L-mléčné kyseliny s úzkým rozmezím molekulových hmotností (tedy ty, které mají polydisperzitu menší než asi 1,15), výhodná číselně střední molekulová hmotnost není přednostně vyšší než asi 1300, a výhodněji, pro většinu inhalačních aplikací, není vyšší než asi 1000. Odborník ze stavu techniky rozpozná, že se tyto parametry budou měnit s každým použitým • ·

• · · · • · ♦ · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· monomerem. Například pokud se použijí poly-DL-mléčné kyseliny s normální polydisperzitou v prostředku pro pulmonární dodávání, je výhodné, aby číselně střední molekulová hmotnost polymeru nebyla vyšší asi 1800, a ještě výhodněji ne vyšší než asi 1200. Na druhou stranu se v závislosti na frekvenci podávání mohou přítomné složky s vyšší molekulovou hmotností akumulovat v plicích. Když se použijí poly-DL-mléčné kyseliny s úzkým rozmezím molekulových hmotností (tedy ty, které mají polydisperzitu menší než asi 1,15), výhodná číselně střední molekulová hmotnost není přednostně vyšší než asi 2000, a výhodněji, pro většinu aplikací, není vyšší než asi 1600. Obecně je vhodné použít biokompatibilní polymer s nejnižší molekulovou hmotností, která ještě poskytuje při podávání odpovídající zabudování léčiva do polymení matrice, spolu s požadovanými rychlostmi uvolňování.

Jak již bylo poznamenáno, obecně je výhodné, pokud jsou biokompatibilní polymery podle předloženého vynálezu biodegradovatelné. Přednostně jsou tyto polymery dostatečně biodegradovatelné, takže mají biologický poločas ( např. v plicích) menší než asi 10 dní, výhodněji kratší než asi 4 dny, ještě výhodněji kratší než asi 2 dny, a nevýhodněji kratší než asi 1 den. Pro některá provedení předloženého vynálezu jsou takové biokompatibilní polymery dostatečně biodegradovatelné při použití, kdy léčivé prostředky, které je obsahují, mají biologický poločas kratší než asi 7 dní. Přednostně pro provedení, jako jsou prostředky schopné inhalování, je biologický poločas kratší než asi 2 dny (výhodněji méně než asi 1 den, dokonce ještě výhodněji méně než 12 hodin, a • · • · ·· ···· • · · · • · · • · · · • · · • · · ·· · · nejvýhodněji méně než asi 6 hod). Jak se zde používá, označuje biologický poločas dobu potřebnou pro to, aby polovina hmoty materiálu z původního místa in vivo zmizela.

U některých provedení předloženého vynálezu má biokompatibilní polymer teplotu skelného přechodu (Tg) takovou, že teplota skelného přechodu prostředku, který zahrnuje biokompatibilní polymer, léčivo, a popřípadě dále excipienty, je nad asi 23 °C. To znamená, že Tg biokompatibilní (přednostně biodegradovatelné) sloučeniny samotné může být nad nebo pod asi 23 °C, pokud je tato teplota u směsi biokompatibilního polymeru s léčivem a volitelně excipientem nad asi 23 °C. Přednostně, a výhodně, lze této Tg dosáhnout bez pomoci dalších excipientů polymeru. Typicky jsou těmito výhodnými polymery ty polymery, které mají polydisperzitu menší než asi 1,15. Překvapivě bylo zjištěno, že pokud je biokompatibilní polymer kombinován s léčivem, je Tg směsi obvykle vyšší než Tg biokompatibilního polymeru samotného, což vede k širšímu rozsahu polymerů, které jsou v léčivých prostředcích morfologicky stabilní. Obecně je Tg biokompatibilního polymeru takové, že Tg prostředku, který zahrnuje biokompatibilní polymer, léčivo a popřípadě excipienty, je pod asi 100 °C, ačkoliv je často mnohem nižší než tato hodnota.

Proto některé preferované biokompatibilní polymery zde popsané mohou být kombinovány s léčivem do formy rychle se rozpadající, při skladování morfologicky stabilní polymerní matrice, která může být například ve formě disperze, nebo suchého prášku. Tyto biokompatibilní polymery jsou přednostně • · • ·· .: .. · ·· · ...... ·· ·· homopolymery, které mají lineární řetězce jednotek odvozených z alfa-hydroxykarboxylové kyseliny, jako je L-mléčná kyselina, a přednostně mají číselně střední molekulovou hmotnost vyšší než 700 a ne vyšší než asi 1200 a polydisperzitu menší než asi 1,15. Z jiného pohledu je preferovaná délka řetězce (n) polymeru asi 10-16 jednotek.

Optimální množství biokompatibilního polymeru záleží na jeho povaze, jakou úlohu má v prostředku, a povaze léčiva, se kterým se používá. Prakticky je horní hranice aerosolových prostředků vztažena na rozpustnost polymeru. Hladiny rozpustnosti individuálních biokompatibilních polymerů jsou funkcí molekulové hmotnosti a polydisperzity polymeru, stejně jako chemické povahy opakujících se jednotek a koncových skupin. Obecně se rozpustnosti polyhydroxykarboxylových kyselin zvyšují (pro danou molekulovou hmotnost), jak se snižuje jejich tendence ke krystalizací. Například poly-DLmléčná kyselina je obecně více rozpustná než poly-L-mléčná kyselina.

Pro aerosolové prostředky je biokompatibilní polymer obvykle přítomen v rozpuštěné formě v množství od asi 0,01 dílů do asi 25 dílů hmotnostních, vztaženo na 100 dílů léčivého prostředku, přednostně od asi 0,1 dílů do asi 10 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů léčivého prostředku a pro některé aplikace přednostně od asi 1 dílu do asi 5 dílů hmotnostních vztaženo na 100 dílů léčivého prostředku.

Způsob výroby polymerů s úzkou distribucí

Polymery podle předloženého vynálezu s úzkou distribucí

V, • 4 ' · • 4 molekulových hmotností (tedy polydisperzitou menší než asi 1,3, a výhodně menší než asi 1,15) mohou být připraveny použitím superkritické fluidní frakcionační metody. Síla rozpouštědla superkritických tekutin může být nastavena změnou hustoty superkritické tekutiny (pomocí teploty/tlaku), tedy buď množství roztoku nebo maximum solubilizované molekulové hmotnosti může být vybráno úpravou podmínek tlak/teplota.

Toto nastavení poskytuje významnou výhodu oproti normální frakcionací tekutým rozpouštědlem.

Předložený vynález tedy poskytuje způsob přípravy polymerní sloučeniny, která má, například, číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1500 a výrazně zredukovanou polydisperzitu (tedy menší než asi 1,3 a přednostně menší než asi 1,15). Způsob zahrnuje postupně vystavení polymerních sloučenin působení toku superkritické tekutiny za rozdílných tlakových/teplotních podmínek. Konkrétní typ použitého zařízení pro superkritickou tekutinu není omezen, pokud má biokompatibilní polymer dobrý kontakt se superkritickou tekutinou. Proto může být například frakcionace prováděna použitím jediné nádoby metodami se zvyšujícím se tlakovým profilem, nebo alternativně se může použít řada tlakových nádob a techniky se snižujícím se tlakovým profilem. Superkritické tekutina je přednostně vybrána ze skupiny se stávající z oxidu uhličitého,

1,1,1,2-tetrafluorethanu (také označovaného jako hnací prostředek 134a, HFC-134 a, nebo HFA-134a),

1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (také označovaného jako hnací prostředek 227, HFC-227 nebo HFA-227), oxidu dusičného, ethylenu, ethanu, trifluormethanu, xenonu , nebo směsí výše

• · • · uvedených. Ačkoliv je v předloženém vynálezu použitelná celá široká řada superkritických tekutin , je výhodné, aby byly nereaktivní s biokompatibiloním polymerem, který je frakcionován, a netoxické. Nejvýhodněji je superkritickou tekutinou oxid uhličitý.

Tento postup polymerní frakcionace používající superkritickou tekutinu poskytuje významné výhody. Kromě neočekávané technické kvality je také výhodným oproti frakcionaci s běžnými rozpouštědly, které mají vysokou cenu, jsou nevýhodné pro okolní prostředí a škodí zdraví vzhledem ke kontaminacím svými reziduy.

Solúbilizace léčiva a chemická stabilizace

Bylo zjištěno, že některá složení s léčivy jsou více rozpustná, pokud je přítomen biokompatibilní polymer, jak je zde popsán, než když není biokompatibilní polymer přítomen. To samozřejmě závisí na řadě faktorů, jako je typ a množství léčiva, stejně jako typ a množství biokompatibilního polymeru. V některých případech je rozpustnost zvýšena relativně vysokou koncentrací (tedy vyšší než 1 % hmotnostní) relativně nízkomolekulárního biokompatibilního polymeru (tedy s číselně střední molekulovou hmotností menší než asi 350). Obdobně nízká až mírná koncentrace (jako 0,01 až 1 % hmotnostní) biokompatibilního polymeru s vyšší molekulovou hmotností (tedy číselně střední molekulovou hmotností vyšší než asi 600) může zvyšovat rozpustnost některých léčiv. Rovněž bylo zjištěno, že v některých prostředcích je rozpuštěné léčivo chemicky stabilnější (a tedy má delší ·· ·♦ • · ♦ • · · • · · · ⁽ ·· ·· ► · ♦ « • ·· » · · * » · · <

·· ·· skladovatelnost) s biokomatibilním polymerem, který je zda popsaný, než v prostředku bez tohoto polymeru. Například prostředky s aerosolovými roztoky léčiv obsahujících aminoskupiny jsou známé, že mají často relativně krátkou skladovatelnost; nicméně pokud se spojí s vhodným biokompatibilním polymerem (jako je polymer schopný tvořit soli s léčivem obsahujícím amin rozpuštěným v prostředku), může být skladovatelnost zlepšena.

Je třeba zdůraznit, že některý biokompatibilní polymer může napomáhat v solubilizaci daného léčiva, pokud je přítomen v relativně velkém množství (tedy vyšším než asi 1 díl· hmotnostní vztaženo na 100 dílů léčivého prostředku), a dokonce funguje jako dispergační prostředek, pokud je přítomen v menších množstvích (tedy méně než asi 0,1 dílu hmotnostního vztaženo na 100 dílů léčivého prostředku). Obecně delší řetězec polymerů s molekulovou hmotností menší než asi 600, které mají silnou interakci s léčivem, jsou dobrými solubilizátory při nižších procentických hmotnostech prostředku, zatímco kratší polymerní řetězce s molekulovou hmotností menší než asi 350 typicky fungují jako solubilizátory při vyšších procentických hmotnostech prostředku. Nicméně toto jsou pouze obecné úvahy a konkrétní parametry se mohou měnit s každou kombinací léčivo/polymer.

U aerosolových prostředků, kde působí biokompatibilní polymer jako solubilizační a/nebo chemicky stabilizační prostředek, není číselně střední molekulová hmotnost přednostně vyšší než asi 1500, výhodněji ne vyšší než asi 1200 a nejvýhodněji ne vyšší než asi 800.

Aerosolové prostředky s trvalým uvolňováním

Jedním výhodným provedením předloženého vynálezu je léčivý aerosolový prostředek s trvalým uvolňováním zahrnující hnací látku, léčivo a rozpustný biokompatibilní polymer. Tyto léčivé prostředky jsou přednostně vhodné pro nasální a/nebo orální inhalace. Tím je míněno, kromě jiného, že pokud je podáván z děleného dávkovacího inhalátoru, tvoří částice velikosti vhodné pro nasální a/nebo orální inhalaci a netvoří typický film. Tyto částice jsou tvořeny spontánně, jak prostředek vychází z aerosolového ventilu a hnací prostředek se odpařuje. Tudíž ačkoliv biokompatibilní polymery zde popsané mohou být použity k přípravě předformovaných mikročástic s trvalým uvolňováním (např. mikrokuliček) běžnými postupy, poskytuje předložený vynález rovněž způsob automatického vytváření mikročástic s trvalým uvolňováním z aerosolu, spontánně během pohybu ventilu, bez požadavku na předformované částice. Postup tedy zahrnuje kroky: přípravu léčivého aerosolového prostředku s trvalým uvolňováním spojením složek obsahujících hnací látku, dostatečné množství biokompatibilního polymeru v podstatě zcela rozpustného v léčivém prostředku k poskytnutí trvalého uvolňování léčiva, a léčivo jako mikronizovanou suspenzi nebo v podstatě zcela rozpuštěné v léčivém prostředku v terapeuticky účinném množství; vložení léčivého prostředku do zařízení schopného vytvářet aerosol (výhodně do aerosolového zásobníku vybaveného ventilem, a ještě výhodněji aerosolového zásobníku vybaveného děleným dávkovacím ventilem); a uvedení zařízení do činnosti, aby se vytvořil aerosol obsahující částice, které jsou dostatečně stabilní, že nedojde k

agregaci a vytváření filmu při podmínkách použití.

Prostředek s trvalým uvolňováním je takový, který uvolňuje léčivo po prodloužené časové období ( např. krátké jen 60 minut nebo dlouhé po dobu několika hodin a dokonce několika dní nebo měsíců); delší než v podstatě okamžitě během podání. Typicky jsou pro polymerní matrice s konkrétní velikostí charakteristiky trvalého uvolňování dány povahou biokompatibilního polymeru a léčiva. Rovněž jsou dány relativním množstvím biokompatibilního polymeru k léčivu.

Léčivý prostředek s trvalým uvolňováním zahrnuje biokompatibilní polymer v takovém množství , že doba terapeutické aktivity léčiva je zvýšena vzhledem k aktivitě stejného složení s hnací látkou a léčivem, ale bez biokompatibilního polymeru. Přednostně je toto zvýšení o faktor alespoň asi 1,5. Obdobně, pro některá provedení, je výhodné, aby léčivý prostředek s trvalým uvolňováním zahrnoval biokompatibilní polymer v takovém množství, že je časová perioda terapeutické aktivity léčiva prodloužena přítomností biokompatibilního polymeru o alespoň 30 minut, a ještě výhodněji, o alespoň asi 2 hodiny a nejvýhodněji o alespoň asi 6 hodin. Když se použijí aerosolové prostředky, je odborníkovi znalému stavu techniky zřejmé, že přímé porovnání se stejným prostředkem bez biokompatibilního polymeru není možné vzhledem k problémům se složením, kde není biokompatibilní polymer přítomen. Proto musí být přidáván do léčivého prostředku běžný dispergátor a/nebo spolurozpouštědlo, aby se získal inhalovatelný prostředek pro porovnání časové periody, během níž je přítomno léčivo v

00

0 · ·

0 0

0* • · · ·· 0000 • ·· • 0 «

0·

0 0 0

0 0 0 • · ·« t

0 0 ♦ • 0 00 množství potřebném pro získání požadované biologické odezvy. Nicméně tato změny složení mohou bránit přesnému paralernímu porovnání rychlostí uvolňování.

Množství biokompatibilního polymeru (celková hmotnost vztahující se k léčivu), které je postačující k zajištění trvalého uvolňování po požadované časové období, závisí mezi jiným na formě léčiva. V případě aerosolových prostředků obsahujících léčivo ve formě mikronizovaných částic (tedy dispergované v prostředku), je množství biokompatibilního polymeru (přednostně biodegradovatelného polymeru), které je obvykle postačující, alespoň dostatečné k poskytnutí v podstatě úplné vrstvy nebo povlaku kolem mikronizovaných částic po vypuštění z aerosolového ventilu. Toto množství je typicky předpokládáno jako vyšší než množství, které je použito, když se tato polymery použití samotné jako dispergační pomocné prostředky. Typický je molární poměr biokompatibilního polymeru k léčivu alespoň asi 1:1.

Přednostně je molární poměr biokompatibilního polymeru ku léčivu vyšší než asi 4:1 na molární bázi. Alternativně je poměr biokompatibilního polymeru ku léčivu na hmotnostní bázi typicky alespoň asi 1:1. Výhodně je hmtonostní poměr typicky alespoň asi 4:1, a ještě výhodněji poměr biokompatibilního polymeru ku léčivu je alespoň asi 8:1.

V případě aerosolových prostředků obsahujících léčivo v roztoku (tedy v podstatě zcela rozpuštěného v prostředku), množství biokompatibilního polymeru (přednostně biodegradovatelného polymeru) postačujícího k poskytnutí trvalého uvolňování se podle potřeby mění. Obecně je vhodný

0 • 0 • · · 0 »000 · · 0 · • 000 ·· · 0 0 0 ·'

00 00· · · ·· ·· · • 000 000 · 0 0 0 • 0 00 00 0000 ·· ·· molární poměr biokompatibilního polymeru ku léčivu alespoň 1:1, ačkoliv i menší množství může být použito k zajištění částečného trvalého uvolňování (např. dvoj fázové uvolňování, atd.) a/nebo jako solubilizační prostředek pro léčivo.

Obdobně, na hmotnostní bázi, je poměr polymeru ku léčivu obvykle mezi asi 1:1 a asi 100:1. Přednostně je množství biokompatibilního polymeru pro trvalé uvolňování léčiva v rozpuštěné formě typicky mezi asi 2:1 až asi 30:1 jako hmotnostní poměr biokompatibilního polymeru ku léčivu, a ještě výhodněji asi 4:1 až asi 15:1 na hmotnostní bázi. Opět však bude požadované množství záviset na mnoha faktorech, včetně požadovaných dob uvolňování, povaze léčiva nebo obsažených látek, povaze a množství použitých biokompatibilních polymerů, stejně jako na průměrné molekulové hmotnosti(ech) biokompatibilního polymeru (ů) a jejich polydisperzitách.

Obecně větší poměry hmotností polymeru ku léčivu povedou k pomalejším rychlostem uvolňování léčiva. Odborník v dané oblasti techniky je schopen, na základě informací zde uvedených, zvážit a přijmout různé faktory, které jsou vhodné pro konkrétní použití vynálezu.

U aerosolových prostředků s trvalým uvolňováním není číselně střední molekulová hmotnost obvykle vyšší než asi 5000, typicky ne vyšší než asi 1800, výhodně ne vyšší než asi 1200, a nejvýhodněji ne vyšší než asi 800. Rovněž je obvykle výhodné, pokud je molekulová hmotnost vyšší než asi 600. Z jiného pohledu je průměrná délka řetězce polymerů přednostně menší než asi 25 jednotek, výhodněji mezi asi 5-20 jednotkami, a nejvýhodněji mezi asi 8-14 jednotkami. Rovněž je obvykle výhodné použít nejnižší polydisperzitu, která ještě umožňuje

4« ·4 ·· • · · · · • 4 4 4 · · · • 4 4 4·····

4 4 4 · · ·

4444 4 4 ·· požadované rychlosti uvolňování.

Léčivé soli léčiva-polymeru

Některé biodegradovatelné polymery zde popsané mohou být kombinovány s léčivem za vzniku léčivé soli. Jsou tedy poskytnuty léčivé soli, které zahrnují iontové léčivo, které zahrnuje alespoň jednu karboxylatovou skupinu, amoniovou skupinu nebo sulfonatovou skupinu na molekulu a protion biodegradovatelného polymeru, který zahrnuje alespoň jednu amoniovou nebo konjugovanou bázi odvozenou z karboxylové nebo sulfonové skupiny kyseliny (přednostně skupiny karboxylové) a řetězec alespoň tří jednotek vzorce - [O-íÚ-C (0) ] - , diskutovaných výše. Přednostně zahrnuje iontové léčivo alespoň jednu amoniovou skupinu a protion biodegradovatelného polymeru zahrnuje alespoň jednu karboxylatovou skupinu. Amoniovou skupinou se označuje jakákoliv iontová část odvozená z aminu (tedy skupiny odvozené z primárních, sekundárních, terciárních a heterocyklických aminů protonací, stejně jako kvarterní amonium).

Molekulové hmotnosti, polydisperzita a jiné charakteristiky biokompatibilních polymerů zde dříve popsaných jsou rovněž obecně použitelné tam, kde působí biodegradovatelný polymer jako protion. Polydisperzita a molekulová hmotnost protiontů biodegradovatelných polymerů jsou důležitými proměnnými při stanovení profilu dostupnosti léčiva v čase. To je zejména důležité, pokud se použijí směsi nebo smíchání bidegradovatelných polymerních protiontů majících rozdílné distribuce molekulových hmotností, čímž se tvoří bimodální, trimodální atd. prostředky. Výhodně biodegradovatelné polymery, které tvoří léčivou sůl, jsou lineární řetězce a mají číselně střední molekulovu hmotnost ne vyšší než asi 1500 (ještě výhodněji asi 500 až asi 1000). Výhodná polydisperzita a molekulová hmotnost se bude samozřejmě měnit podle požadovaného profilu uvolňování léčiva.

Nejvýhodněji je biodegradovatelný polymer použitý při tvorbě léčivé soli primárně odvozen z alfa-hydroxykarboxylových kyselin obsahujících pouze jednu karboxyskupinu. Dále je polymer přednostně esterifikován na hydroxy-konci nízkomolekulární acylovou skupinou. Sůl tvořící biodegradovatelný polymer je přednostně přítomen v molárním poměru alespoň jednu ku jedné vzhledem k léčivu tvořícímu sůl, a ještě výhodněji alespoň jako jeden ekvivalent vzhledem k sůl tvořícím skupinám léčiva. Podle některých okolností může být výhodné zahrnout přebytek biodegradovatelného polymeru. V rozsahu předloženého vynálezu je zahrnuto menší množství biodegradovatelného polymeru, zejména kde má nevázané léčivo jiné farmakokinetické chování než forma soli.

Léčivé soli mohou být v podstatě rozpustné nebo v podstatě nerozpustné v hnacím prostředku použitém v aerosolové léčebné formulaci. Mohou být také použity v neaerosolových prostředcích. Léčivá sůl může být rovněž dispergována v matrici obsahující druhý biokompatibilní polymer (přednostně biodegradovatelnou sloučeninu), která má přednostně vyšší molekulovou hmotnost, než je molekulová • · • · hmotnost biokompatibilního polymeru tvořícího sůl s léčivem. Tato disperze může být buď homogenní, nebo může být heterogenní tak, že se tvoří v matrici diskrétní oblasti. Přednostně je druhý biokompatibilní polymer tvořící matrici biodegradovatelný, vzorce - [X-R^x-C(0) ]-, a má číselně střední molekulovou hmotnost vyšší než asi 1800. Nicméně obvykle jsou preferovány prostředky mající léčivo a biodegradovatelný polymer tvořící sůl bez dalších biokompatibilních sloučenin v matrici.

Hnací látky

Výhodné léčivé prostředky podle předloženého vynálezu zahrnují hnací látku. Výhodné hnací látky zahrnují například fluorchloruhlovodík (CFC) jako je trichlorfluormethan (také označovaný jako hnací látka 11), dichlordifluormethan (také označovaný jako hnací látka 12) a

1,2-dichlor-l, 1,2,2-tetrafluorethan (také označovaný jako hnací látka 114), chlorfluoruhlovodík, fluoruhlovodík (HFC) jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (také označovaný jako hnací látka 134a, HFC-134a, nebo HFA-134a) a 1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (také označovaný jako hnací látka 227, HFC-227 nebo HFA-227), oxid uhličitý, dimethylether, butan, propan nebo jejich směsi. Přednostně zahrnuje hnací látka typ chlorfluoruhlík, chlorfluoruhlovodík, fluoruhlovodík, nebo jejich směsi. Ještě výhodněji je jako hnací látka používán fluoruhlovodík. Nejvýhodněji se jako hnací látky používají HFC-227 a/nebo HFC-134a. Hnací látka je přednostně přítomna v množství postačujícím k pohánění mnoha dávek léčiva z aerosolového zásobníku, přednostně děleného dávkového inhalátoru.

• ·

Běžné aerosolové zásobníky, jako jsou z hliníku, skla, nerezové oceli nebo polyethylentereftalátu, mohou být použity pro léčivé prostředky podle předloženého vynálezu. Aerosolové zásobníky vybavené běžnými ventily, přednostně dělenými dávkovacími ventily, mohou být použity k dodávání prostředků podle vynálezu. Výběr příslušného ventilu pro namontování závisí na složkách léčivé formulace.

Spolurozpouštědla a jiné přísady

Léčivé prostředky podle předloženého vynálezu mohou výhodně obsahovat spolurozpouštědlo nebo směs spolurozpouštědel. Spolurozpouštědlo může být použito v množství účinném pro rozpuštění léčiva a/nebo biokompatibilní polymerní sloučeniny. Přednostně se používá spolurozpouštědlo v množství asi 0,01-25 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Neomezující příklady vhodných spolurozpouštědel zahrnují ethanol, isopropanol, aceton, ethyllaktát, dimethylether, mentol, tetrahydrofuran a ethylacetát. Ethanol je preferovaným spolurozpouštědlem, ačkoliv se předpokládá, že alespoň v některých případech může mít ethanol tendenci štěpit polymer, a tudíž se může dát přednost isopropanolu jako méně nukleofilnímu rozpouštědlu.

Další přísady (tedy excipienty), jako jsou mazadla, povrchově aktivní látky a přísady maskující chuť mohou být také zahrnuty v léčivých prostředcích podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení

Následující příklady provedení jsou uvedeny pro další ilustraci různých specifických a výhodných provedení a postupů podle vynálezu. Je zřejmé, že v rozsahu předloženého vynálezu lze uskutečnit mnoho variací a modifikaci. Všechny díly a procenta jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Všechny materiály byly použity takové, jak byly získány, pokud není uvedeno jinak. Rozpouštědla a anorganické reakční složky byly získány od EM Science, Gibbstown, NJ. Kyselina mléčná a laktidy byly získány od Purac America Inc., Lincolnshire, IL. Všechny další reakční složky byly získány od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

V přípravách biokompatibilních polymerů uvedených dále byly struktura a půměrný počet (n) opakujících se jednotek v řetězci stanoveny ³H nukleární magnetickou resonanční spektroskopií. Číselně střední molekulová hmotnost Mn a hmotnostně střední molekulová hmotnost Mw byly stanoveny použitím gelové permeační chromatografie (GPC) nebo chromatografii v nadkritických tekutinách (SFC). Použité GPC zařízení bylo Hewlett-Packard 1090-LUSI vybavené UV detektorem nastaveným na 254 nm a detektorem indexu lomu (HP 1037A) . Sada kolon obsahovala kolony 500 Angstrom od Jordi Associates, Bellingham, MA. Vzorky byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu na přibližnou koncentraci 25 mg pevné látky/ 10 ml a filtrovány za tlaku přes 0,2 mikronů alfa celulozový filtr. Velikost injekce 150 mikrometrů byla ovládána počítačem Hewlett-Packard 9816 se softwarem dodaným od Nelson Analytical, Cupertino, Ca. Údaje o molekulové hmotnosti byly vztaženy na kalibraci s polystyrénovými standardy.

♦·· · · ·· · · ·* * ···· · · · · i · J • ♦· ♦·· · ♦ · · J· i

·..··..· ·..··«.·

Použité SFC zařízení bylo Dionex/Lee 602 (Salt Lake City, Utah) vybavené plamenovým ionizačním detektorem při 425 °C.

Kolona byla lOmetrová, 25% kyanopropyl, 50 mikronů ID,

0,25mikronový film od Dionex-Lee Scientific Div., Salt Lake City, Utah. Vzorky byly derivatizovány diazomethanem, rozpuštěny v chloroformu na přibližnou koncentraci 20 mg pevné látky/ 1 ml a zfiltrovány tlakem přes 0,2mikronový polyvinylidenfluoridový (PVDF) filtr. Přímé vstřikování 200 mikrolitrů bylo 0,1 sekundy. Podmínky byly isotermální (110 °C) využívající superkritického CO₂ jako nosného plynu s kontinuální rampou 0,71 MPa/minutu od 8,1 MPa do 42 MPa. Údaje o molekulové hmotnosti byly vypočteny z plochy každého jednotlivého polymeru. Jednotlivé polymery byly identifikovány porovnáním retenčních časů proti dobře charakterizovaným nominálně monodisperzním PLA vzorkům.

Tepelné vlastnosti (teploty skelného přechodu, tavení a degradace(štěpení); Tg, Tm a Tdeg) byly určeny použitím modulovaného diferenciačního skanovacího kalorimetru (DSC)

TA Instruments, New Castle, DE. Byla použita rychlost lineárního zahřívání 5 °C/minutu, s amplitudou perturbace +_ °C každých 60 sekund. Vzorky byly testovány použitím cyklického teplo-chlazení-teplo-profilu v rozmezí -144,5 °C až 244,5 °C. Posuzované teploty skelného přechodu (Tg) byly zaznamenávány při středním bodu změny tepelné kapacity při kroku přechodu, a byly hodnoceny použitím reverzní signální křivky. Hmotnostní střední hodnoty aerodynamických průměrů aerosolu byly stanoveny použitím Quartz crystal microbalance (QCM) Cascade impactor (model PE2AS/202/207; California Measurements Inc., Sierra Madre, CA), jak je popsáno ve • · • ·

Pharmaceutical Research, 12, S-181, 1995.

Příklady 1-21: Příprava biokompatibilních polymerů

Příklad 1

L-laktid (200 g; 1,39 molů) a voda (150 ml; Millipor, Bedford, MA) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem.

Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 10,5 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a za míchání bylo přidáno 600 ml chloroformu. Organická vrstva byla dvakrát extrahována 200 ml vody v děličce a sušena MgSO4. Směs byla zfiltrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Polymer byl přenesen do čisté trojhrdlé lOOOml baňky vybavené jak bylo popsáno výše a bylo přidáno 200 ml acetanhydridu. Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým průtokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/ acetanhydridu bylo za míchání přidáno 180 ml tetrahydrofuranu /vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (600 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly • ·· odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 8,8, Mn = 860, Mw = 1151. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 156 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vytvořené v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 9,0, Mn = 933, Mw = 1233 (prostřednictvím GPC) .

Příklad 2

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml, Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 230 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán ethylacetat (700 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na • ♦·

Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (lx), 156 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vytvořené v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 8,6, Mn = 685, Mw = 859 (prostřednictvím SFC).

Příklad 3

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml, Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (14 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 10 hodinách byla teplota zvýšena na 160 °C. Celkově po 13 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (220 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 230 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (700 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (300 ml) v děličce a potom dvakrát sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel.byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na

Μ 99 9· 99

9 99 99 • 99 9 9 9 9 9 99 99 9 • 999 «99 9999 ·· ·· ·· 9999 99 99

Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 9,25. Polymer byl rozpuštěn v ethylacetátu na 16,5 % pevných látek a byl přidán isopropylalkohol, dokud se nezačal roztok zakalovat. Roztok byl těsně uzavřen a ponechán v klidu přes noc, přičemž se během této doby vysrážely některé polymery. Roztok byl zfiltrován přes skleněnou fritu c použitím Na2SO4 jako filtračního pomocného prostředku. Filtrace byla opakována použitím skleněné frity f. Potpm byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (4x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vytvořené v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 9,9, Mn = 666, Mw = 882 (prostřednictvím SFC).

Přiklad 4

L-laktid (200 g; 1,38 molů) a voda (200 ml, Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakčni směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 6 hodinách byla reakčni směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (200 ml).

Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 180 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakčni směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán

9994 chloroform (600 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,6. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 190 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vytvořené v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 9,2, Mn = 529, Mw = 707 (prostřednictvím SFC).

Příklad 5

DL-mléčná kyselina (300 g; 2,83 molů) byla vložena do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 8 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C za získání póly(DL-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt vložen pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla opět zvýšena na 140 °C po 3 hodiny za získání póly(DL-mléčné kyseliny) s n = 11,4, Mn = 925, Mw = 1670 (GPC).

Příklad 6

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml, Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 8 0 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 8 hodinách byla reakční ta směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 270 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (750 ml) a získaný roztok byl extrahován třikrát vodou (250 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (2x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily polymery s dvěma nebo méně opakujícími se jednotkami vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 8,1, Mn = 592, Mw = 751 (prostřednictvím SFC).

Příklad 7

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 8 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml) .

·4 44 ·4 ·* ·♦ · ·· 4 · 4 4 4 4 · · 4 44 44 44 4 <444

44 444 4 4 44 4» 4 4444 444 4444

44 44 4444 44 44

Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 270 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (750 ml) a získaný roztok byl extrahován třikrát vodou (250 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,5. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (lx), 156 °C (3x) a 212 °C na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily polymery s nízkou MW vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 13, Mn = 958, Mw = 1077 (prostřednictvím SFC).

Příklad 8

Pět dávek acetyl-poly(L-mléčné kyseliny), připravených jako v příkladu 7, bylo spojeno a destilováno při 0,4 mm Hg při 212 °C na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 11,5.

Jak je popsáno v příkladu 22, je 8,25 g tohoto polymeru potom vloženo do extrakční patrony pro vzorek napojené na systém Dense Gas Management (DGM) a po částech frakcionováno. Tok nadkritické tekutiny CO2 byl iniciován při 27,5 barech při 60 «« »«r ·· »· ·· • « Φ · · · · · ι»··· • · *· · · · · Φ · · • ·· · · · · · ·· ·· · ·«···· » φ Φ · ·

9· ·· ·· »»·» *♦ ·· °C a 2,76 g acetyl-poly(L-mléčných kyselin) bylo odebráno a odtaženo. Druhá frakce byla shromážděna při 37,5 Barech při 60 °C za získání 2,96 g acetyl-poly(L-mléčné kyseliny s n 12,8, Mn = 982, Mw = 1087 (SFC).

Přiklad 9

L-mléčná kyselina (258 g; 2,08 molů) a voda (300 ml, Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem.

Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 16 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (200 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/ acetanhydridu bylo za míchání přidáno 300 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 40 °C. Po 30 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (300 ml) a získaný roztok byl extrahován vodou a otom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a roztok byl zředěn hexanem, až vznikla druhá fáze. Chloroformová vrstva byla spojena a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 14, Mn = 1118, Mw = 2100 (GPC).

• · • ·

Příklad 10

L-laktid (199 g; 1,38 molů) a voda (200 ml) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (200 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 180 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (600 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (lx), 156 °C (3x) a 212 °C na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vzniklé v acetylpoly(L-mléčné kyselině) s n = 9,07, Mn = 829, Mw = 1038 (prostřednictvím GPC).

Příklad 11 • ·

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se očdestilovala voda. Po 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 230 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán ethylacetát (700 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu ”d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (2x), 156 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 10, Mn = 715, Mw = 865 (prostřednictvím SFC).

Příklad 12

L-laktid (300 g; 2,08 molů) a voda (300 ml) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, • · · • ·

destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 4 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové/acetanhydridu bylo za míchání přidáno 180 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán ethylacetát ( 1 litr) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 6,4. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (lx), 156 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily některé polymery s nízkou MW vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 6,64, Mn = 524, Mw = 576 (prostřednictvím SFC) .

Příklad 13

Šest dávek acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s průměrnou hodnotou n ležící v rozmezí od 5 do 9 bylo spojeno a konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm

Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C. Potom byl produkt destilován při 0,4 mm Hg při 156 °C na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem, aby se odstranily polymery vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 8,54,

Mn = 762, Mw = 1032 (GPC).

Příklad 14

DL-mléčná kyselina (150 g přibližně 85% roztoku ve vodě; 1,42 molů) a kyselina glykolová (46,1 gramů; 0,61 molů) bylo spojeno a zahříváno (120-140 °C) pod vývěvou za vakua za míchání po 23 hodin. Byl přidán acetanhydrid (310 gramů) a získaná směs byla zahřívána za míchání po asi 150 minut k odstranění kyseliny octové. Byla přidána voda (146 ml).

Těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua pod vývěvou a následně rotační odparkou. Surový produkt byl sušen za vysokého vakua přes víkend. Potom byl surový produkt extrahován chloroformem. Chloroformový extrakt byl promyt 4krát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom odpařen. Zbytek byl sušen za vysokého vakua přes noc za získání 130 gramů acetyl-poly(DL-mléčné-ko-glykolové kyseliny). Na základě protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopie měl produkt celkovou délku řetězce n = 12 a průměrně 8,7 jednotek mléčné kyseliny a 3,4 jednotek glykolové kyseliny, nahodile uspořádaných, přičemž bylo Mn = 578 a Mw = 867 (zjištěno GPC) .

Příklad 15

L-mléčná kyselina (200 gramů přibližně 85% roztoku ve vodě; 1,89 molů) a toluen (1200 ml) byly spojeny a zahřívány po 24 hodiny, aby se azeotropicky odstranila voda. Byl přidán • · • · • · · · · · · · ···· ·· · ···!

• ·· · · · · · ♦ · ·· ♦ ···· · · · ···· ·· ·· ······ ·· ·· acetanhydrid (289 gramů; 2,84 molů) a reakční směs byla zahřívána po další dvě hodiny. Byla přidána voda (50 ml) a reakční směs byla zahřívána po další hodinu, během níž bylo odstraněno 300 ml rozpouštědla. Těkavé látky byly odebrány destilací pod vývěvou za vakua, následně na rotační odparce. Surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu (80 ml). Chloroformový roztok byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom odpařen za získání acetyl-poly(L-mléčné) kyseliny. Část tohoto materiálu byla chlorována následujícím způsobem: Oxalylchlorid (32,7 ml; 0,375 molů) byl přidáván po kapkách do chladného (0 °C) roztoku obsahujícího acetyl-poly(L-mléčnou kyselinu)(40 gramů) v 1,2-dichlorethanu (400 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, až byla adice ukončena. Reakční směs byla pomalu zahřívána na 45 °C a míchána při této teplotě přes noc, přičemž během této doby se většina 1,2-dichlorethanu odpařila. Oxalylchlorid (10,9 ml) a 1,2-dichlorethan (250 ml) byly přidány, a reakční směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zahřívána za vakua pod vývěvou, aby se odstranily těkavé látky. Zbytek byl sušen na rotační odparce a potom za vysokého vakua za získání 33,7 g acetyl-poly(L-laktoyl)chloridu, kde n = 4,7.

Acetyl-poly(L-laktoyl)chlorid (33,7 gramů, 0,081 molů) byl rozpuštěn v chloroformu (200 ml). Glycin (15,8 gramů; 0,211 molu) a hydroxid sodný (8,42 gramů; 0,211 molu) byly rozpuštěny ve vodě (45 ml). Oba roztoky byla spojeny a míchány při teplotě okolí po 4 hodiny. Byla přidána kyselina chlorovodíková (25 ml) na úpravu pH na 2; potom byla reakční směs zředěna chloroformem (80 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla odpařena za získání surového produktu.

• · · · · · ♦ • · · · ·· · · · • · · · · · · ·· ···· · · · ·

Surový produkt byl rozdělěn mezi chloroform a vodu.

Chloroformová vrstva byla odpařena za získání materiálu, kterým byla podle protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopie směs 70:30 acetyl-poly(l-laktoyl)N-glycinu a acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 4,0, Mn = 491 a Mw = 565 (zj ištěno GPC) .

Přiklad 16

DL-2-hydroxykapronová kyselina (1,00 gramů, 0,0076 mol) bylo vložena do minireakční baňky (5 ml) vybavené destilační hlavou a magnetickou spinovou lopatkou. Baňka byla zahřívána na 110 °C po 24 hodiny pod nízkým vakuem (vývěva). Do polymeru byl přidán acetanhydrid (1 gram; 0,0098 molu), následovalo zahřívání při 110 °C po 18 hodin. Přebytek acetanhydridu a kyseliny octové byly oddestilovány pod nízkým vakuem. Za míchání byl přidán tetrahydrofuran/voda (1 ml 85/15; obj./obj.) a ohřevu na 60 °C po 0,5 hodiny. Objem rozpouštědla byl odstraněn vakuovou destilací na rotační odparce. Získaný surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu (10 ml). Chloroformový roztok byl promyt dvakrát vodou (5 ml) a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 120 °C za získání acetyl-poly(DL-hydroxykapronové kyseliny) s n = 7,4, Mn = 830, Mw = 1214 (zjištěno GPC).

Příklad 17

DL-2-hydroxykapronová kyselina (1,00 gram, 0,0076 mol) a L-mléčná kyselina (4,5 gramů přibližně 85% roztoku ve vodě;

• · «

··

0,043 mol) bylo vložena do reakční baňky vybavené destilační hlavou a magnetickým míchadlem. Baňka byla zahřívána na 110 °C po 6 hodin pod nízkým vakuem (vývěva), aby se oddestilovala voda. Potom byla teplota zvýšena na 140°C po 6 hodin. Do polymeru byl přidán acetanhydrid (5,16 gramů;

0,0506 molu), následovalo zahřívání při 80 °C po 14 hodin. Přebytek acetanhydridu a kyseliny octové byly oddestilovány pod nízkým vakuem. Za míchání byl přidán tetrahydrofuran/voda (15 ml 85/15; obj./obj.) a ohřevu na 60 °C po 0,5 hodiny.

Objem rozpouštědla byl odstraněn vakuovou destilací na rotační odparce. Získaný surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml). Chloroformový roztok byl promyt dvakrát vodou (5 ml) a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 120 °C za získání acetyl-poly(DL-2-hydroxykapronové-ko-L-mléčné kyseliny) s n = 7,5 a 1,4 pro hydroxykapronovou kyselinu, Mn = 763, Mw = 1044 (zjištěno GPC) .

Příklad 18

L-laktid (8,72 gramů; 0,061 mol), p-dioxanon (1,34 gramů, 0,013 mol) a voda (10 ml; Millipore) byly vloženy do 50mililitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční. směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (vývěva,7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 110 °C, aby se oddestilovala voda. Po 1 hodině bylo přidáno 200 mikrolitrů oktanoátu cínu (0,33 M v toluenu) a reakce

• * • · · • · • · · • · <

·· ·« probíhala 16 hodin. Baňka byla ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (10 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 8 hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové a acetanhydridu bylo za míchání přidáno 25 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (50 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (20 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d” a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízeni při 90 °C za získání acetyl-poly(dioxanon-ko-L-mléčné kyseliny), s n = 0,6 dioxanonu a n = 7,5 mléčné kyseliny.

Příklad 19

Několik dávek acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) bylo destilováno při 0,4 mm Hg při 110 °C (lx), 156 °C (3x) a 212 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem za získání destilátu nízkomolekulárních polymerů, primárně s rozmezím n = 2-6 a průměrným n = 4,14. Tento destilát byl potom destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (3x) na molekulárním destilačním zařízení s klesajícím filmem za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny) s n = 4,96, primárně s rozmezím n = 3-6, Mn = 383, Mw = 406 ( zjištěno SFC).

Příklad 20 ·· ·· 99 99 ··

9 9· 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · 9 9

99 99 9999 ·· 99

L-laktid (300 gramů; 2,08 mol) a voda (300 ml; Millipore) byly vloženy do llitrové trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilační hlavou a teploměrem. Reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka vložena pod vakuum (vývěva,7 mm Hg) a teplota byla zvýšena na 140 °C, aby se oddestilovala voda. Po 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (300 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové a acetanhydridu bylo za míchání přidáno 230 ml tetrahydrofuranu/vody (85/15; obj./obj.) a teplota v baňce byla ponechána klesnout na 60 °C. Po 15 minutách byla reakční směs přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn tetrahydrofuran. Byl přidán chloroform (700 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (20 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu d a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-mléčné kyseliny), s n = 5,8. Produkt byl destilován při 0,4 mm Hg při 110 °C (2x), 156 °C (3x) na molekulární odparce s klesajícím filmem, aby se odstranily některé nízkomolekulární polymery vzniklé v acetyl-poly(L-mléčné kyselině) s n = 6,5, Mn = 708, Mw = 803 (zjištěno GPC) .

Příklad 21 • φ > « *·

L-laktid (200 gramů; 1,39 mol) a ethyllaktat (0,82 gramů, 0,79 ml) byly vloženy do 250 mililitrové jednohrdlé baňky vybavené míchací tyčinkou a refluxní hlavou. Reakční směs byla ohřátá na 150 °C a míchána pod dusíkem přes noc. Potom byla baňka přenesena do Kugelrohrovy destilační jednotky a vložena pod vakuum (7 mm Hg) při 140 °C s za kývání. Po 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na 80 °C a byl přidán acetanhydrid (15 ml). Roztok byl míchán při 80 °C přes noc pod pomalým tokem dusíku. Po 12 nebo více hodinách byly zbývající acetanhydrid a kyselina octová pod vakuem odstraněny. Po ukončení destilace kyseliny octové a acetanhydridu byl polymer rozpuštěn ve 100 ml acetonitrilu a extrahován hexanem (2 x 30 ml). Acetonitrilová vrstva byla přenesena do baňky s kruhovým dnem a na rotační odparce byl pod vakuem odstraněn acetonitril. Byl přidán chloroform (700 ml) a získaný roztok byl extrahován dvakrát vodou (200 ml) v děličce a potom sušen s MgSO4. Směs byla filtrována přes skleněnou fritu ”d” a rozpouštědlo bylo oddestilováno z polymeru rotační odparkou. Konečné stopy rozpouštědel byly odstraněny za vysokého vakua (0,4 mm Hg) na Kugelrohrově zařízení při 90 °C za získání acetyl-poly(L-laktoyl)-0-hydroxyethanu s n = 21,8, Mn = 1530, Mw = 2400 (zjištěno GPC) .

Příklady 22-23: Frakcionace polymerů v nadkritických tekutinách

Frakcionace polymeru byla prováděna s použitím systému Dense Gas Management (DGM), komerčně dostupného od Marc Sims SFE lne.Berkeley, CA, použitím postupů v nadkritických tekutinách, známých odborníkovi ze stavu techniky. V typické

• 9 · 9

9 9

9 9 9 0

9 9 9

00

0«

0900 • -• · · frakcionaci podle předloženého vynálezu byly PLA (8 gramů) a čisté 2mm skleněné perličky (20 g) přeneseny do lOOml patrony na vzorky, potom vloženy do 300ml extrakční nádoby Dense Gas Management systému. Patrona se vzorkem byla vybavena 30 mikronovými kovovými fritami na obou koncích. Průtok nadkritické tekutiny CO2 (Bezvodý přístroj stupně 99,99% od Oxygen Services Co., St. Paul, MN) byl zahájen při teplotě a tlaku popsaných v tabulce 1 a 2, aby se odebrala každá frakce ve skleněné U-zkumavce. Když se každá frakce shromáždí, U-zkumavka se vymění a tlak se zvýší (popřípadě se rovněž změní teplota) a průtok nadkritické tekutiny CO2 pokračuje. Po dokončení frakcionace se nadkritická tekutina CO2 odvětrá na atmosferický tlak a zbytková frakce z patrony se vzorkem se spojí disolucí do methylenchloridu nebo ethylacetátu. Tyto příklady demonstrují obecnou schopnost nadkritických tekutin štěpit na frakce jak derivatizované (tedy esterifíkované) a nederivatízované polymery stejně jako amorfní i semikrystalické polymery.

Příklad 22: Frakcionace polymeru z příkladu 4 v nadkritických tekutinách

Schopnost nadkritických tekutin frakcionovat derivatizované (tedy acetylované) polyhydroxykarboxylové kyseliny (PHAs) a odebírat selektivní distribuce PHAs je doložena v tabulce 1. V tomto přikladu je výsledkem frakcionace v nadkritické tekutině derivatizovaného semikrystalického L-isomeru z příkladu 4 sedm frakci, každá s jednotnou Mn a distribucemi polydisperzity (P) užšími, než má výchozí materiál.

• ·

Tabulka 1

Frakcionace polymeru z příkladu 4 v nadkritických tekutinách

Frakce	Tlak MPa	Teplota °C	CO2, L	Mn	Mw	P
Slouč.z př.4	-	-	-	529	707	1,34
1	11,0	50	130	295	346	1,17
2	15,0	50	332	323	358	1,11
3	20,0	50	224	443	485	1,09
4	25,0	50	250	613	668	1,09
5	30,0	50	197	823	913	1,11
6	35,0	50	692	1134	1230	1,09
7 (zbytek)	-	-	-	1284	1417	1,1

Příklad 23: Frakcionace polymeru z přikladu 5 v nadkritických tekutinách

Schopnost nadkritických tekutin frakcionovat nederivatizované (tedy obsahující hydroxylové koncové skupiny) polyhydroxykarboxylové kyseliny (PHAs) a odebírat selektivní distribuce PHAs je doložena v tabulce 2. V tomto příkladu je výsledkem frakcionace v nadkritické tekutině amorfního nederivatizovaného isomerního polymeru z příkladu 5 deset frakcí, každá s jednotnou Mn a distribucemi polydisperzity (P) užšími, než má výchozí materiál.

Tabulka 2

Frakcionace polymeru z příkladu 5 v nadkritických tekutinách

Frakce	Tlak, MPa	Teplota, °C	Gramy CO2	Mn	Mw	P
Slouč. z př.5	-	-	-	925	1670	1,81
1	20,0	60	668	323	482	1,49
2	22,5	60	510	409	581	1,42
3	25,0	60	713	445	647	1,44
4	27,5	62	641	754	947	1,26
5	30,0	60	824	982	1180	1,20
6	32,5	60	831	1210	1450	1,19
7	35,0	60	770	1750	1950	1,11
8	37,5	60	1000	1950	2140	1,10
9	40,0	60	700	2400	2590	1,08
10 (zbytek)	-	-	-	3540	4080	1,15

Příklady 24-29: Vlastnosti biokompatibilních polymerů

Příklad 24: Vlastnosti rozpustnosti

Pokusy týkající se rozpouštění řady polymléčných kyselin a polymléčných/glykolových kopolymerů v HFC134a a HFC227 dokládají, že polyhydroxykarboxylové kyseliny typů dříve používaných při pulmonárním podávání léčiv, jako popsal E.Povner, J.Cont.Rel., 35, 41-48 (1995)(PLA 2000) a L.

Masinde, Int.J.Pharmaceutics, 100, 123-131 (1993)(PLA 100 000) byly nerozpustné v HFC. Poly-L-mléčná kyselina získaná od Polysciences lne., Warrington, Pa, ((L-PLA 100 000, 50 000 a 2000 (katalog č. 18402, 06529, a 18580)) byla nerozpustné jak v HFC134a tak HFC227 při 0,1% hmotn./hmotn. po 10 minutách působení ultrazvukem při podmínkách okolí. Obdobně kopolymery polymléčné/glykolové kyseliny (DL-PLAGA 5000:9/1 a 50 000 :8/2 (katalog č. 19076 a 19077) byly nerozpustné při 0,1%. Po jednom dni DL-PLAGA, 5000:9/1 vykazoval částečnou rozpustnost. Poly-DL-mléčná kyselina (DL-PLA 20 000 (katalog č. 16585)) byla rozpustná při 0,1%, ale ne zcela rozpustná při

1%.

Polymery, jak je doloženo sloučeninami z příkladů 1-21, byly typicky zcela rozpustné v HFC při 1% hmotnostním, s množstvími běžně dosahujícími 3%. Hladiny rozpustnosti individuálních polymerních hydroxykarboxylových kyselin byly funkcemi molekulových hmotností a polydisperzity polymerů, stejně jako chemické povahy opakujících se jednotek a koncových skupin. Obecně se rozpustnosti polyhydroxykarboxylových kyselin zvyšovaly, pokud byla jejich tendence ke krystalizací snížena. Například DL-mléčná kyselina byla podstatně rozpustnější než L-mléčná kyselina, která byla mnohem rozpustnější než polyglykolová kyselina pro danou molekulovou hmotnost a polydisperzitu. Obdobně polymery s nižší molekulovou hmotností byly mnohem rozpustnější než jejich protistrany s vyšší molekulovou hmotností. A pro specifikovanou molekulovou hmotnost vykazuje typicky polymer s nižší polydisperzitou vyšší stupeň rozpustnosti.

Příklad 25: PIA Degradace

Srovnávací studie mezi relativně nízkomolekulárními polymléčnými kyselinami ( (1800; některé s distribucemi nízkomolekulární polydisperzity) a polymléčnou kyselinou s nominální molekulovou hmotností 2000 byly prováděny subkutánní implantací válečků (10x1 mm) PLA uchovávaných samostatně v utěsněných obalech z polypropylenového tkaného pletiva (2x1 cm) do Novozélandských králíků.

Polypropylenová tkaná pletiva byla použita pro úspěšnou manipulaci s PLA sloučeninou z příkladu 6 a PLA 2000 ((Polysciences Inc., PA, (katalog č. 18580)) a snadné odstraňování implantátů v požadovanou dobu. Explantáty byly analyzovány NMR a kvantifikovány chromatografií nadkritickou tekutinou C02. Použité sloučeniny jsou popsány v tabulce 3. Sloučenina z příkladu 6 a PLA2000 jsou tvořeny nezměněnými distribucemi jejich molekulových hmotností vzniklých za syntéz (tedy distribuce jsou v podstatě nezměněné oproti získaným jejich syntézami). Zdá se, že PLA2000 je polymléčná kyselina s nejnižší molekulovou hmotností, která je v současné době komerčně dostupná. Sloučeniny z příkladů 7 a 8 jsou příklady distribucí PLA s nízkou polydisperzitou, s jedinečnými vlastnostmi a hodnotou. Sloučenina z příkladu 7 byla získána odebráním polymerů s velmi nízkou (η = 1 až 7). molekulovou hmotností z normální’' distribuce molekulární destilací. Sloučenina z příkladu 8 byla získána frakcionací nadkritickou tekutinou, aby se odstranily jak nízko-, tak vysokomolekulární frakce z původní distribuce.

• · • ·

Tabulka 3

SFC analýza polymerů použitých při biodegradační studii • β)

Polymer	Popis	Mn	P
Příklad 6	Neupravený polymer	592	1,26
Příklad 7	Nový polymer destilací	958	1,12
Příklad 8	Nový polymer SFC frakcionací	982	1,11
PLA 2000	Komerční nízkomolekulámí polymer	2150	2,54

Tabulka 4 porovnává degradaci polymerů s úzkou distribucí (polymery z příkladů 7 a 8) během prvních čtyř dnů implantace, s polymery s normální distribucí z příkladu 6 a PLA2000. Polymery z příkladů 6, 7 a 8 se rychle štěpí, s tím, že více než 85% z polymeru je absorbováno v průběhu 24 hodin po implantování. PLA2000 se nezačala štěpit během 4 dní. Dokonce nebyla degradace PLA2000 pozorována po 10 dnech. Toto zjištění bylo . v souladu s literaturou, která uvádí dobu životnosti v rozmezí od 63 do 191 dní pro PLA2000.

Tabulka 4

Hmotnostní procenta zbývající po imlantaci PLA

Sloučenina	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8	PLA2000
Doba, dny	Hmotn.%	Hmotn.%	Hmotn.%	Hmotn.%
0	100	100	100	100
1	10,4	10,4	12,3	95,1
4	ÍU	11,1	8,9	105,5

Polymerní mléčné kyseliny s nízkou molekulovou hmotností jsou poměrně rychle absorbované in vivo, a tím jsou vysoce žádoucí pro aplikace vyžadující rychlé odstranění. Degradace polymléčných kyselin je pravděpodobně rychlejší ve výhodných aplikacích inhalacemi, než je očekáváno ve výše uvedené studii. Doby degradace typicky odpovídají dimenzím implantátů a studie s imlantacemi byly prováděny s relativně velkými cylindrickými matricemi, o nichž lze předpokládat, že se budou štěpit pomaleji než mikročástice použité v některých výhodných inhalačních aplikacích podle vynálezu. Dále, plíce jsou velice robusni protředí, které je bohaté na esterasy a jiné defenzivní mechanismy, ve srovnání s místem subkutánního implantátu. Dále bylo v této implantační studii zabudováno v explantátu ve čtyřech dnech významné množství nedefinovaných (nikoliv PLA) složek biologického původu. Tato biologická složka částečně interferovala s analýzou implantátů a způsobovala nadhodnocení zbývajícího množství PLA. Tudíž může být pozorovaná degradace považována za nejpomalejší pravděpodobnou rychlost degradace.

Na podporu této hypotézy vykazovaly dvě studie metabolismu (via intraperitonealní injekcí a inhalací aerosolu u krysy s použitím ¹⁴C radioaktivně -značené PLA identického chemického složení a podobné distribuce molekulových hmotností jako polymer z příkladu 6 v tabulce 3) původní dobu životnosti 2 hodiny s více než 80 % eliminovanými během 24 hodin. V první studii byli dva samci Charles River CD krys nadávkováni 10 mg (. 24pCi/mg) ¹⁴C radioaktivně -značené PLA intraperitoneální injekcí DMSO roztoku (0,2 mls). Byly shromážděny kompletní močové, fekální a CO2 sběry do 4 dní po

dávkování. Tkáně byly shromážděny v době zabití. Ve druhé studii byla stejná sloučenina podávána 5 krysám ve 30 minutách pouze inhalačním působením. Dávky byly podávány z HFC 227 děleného dávkovacího inhalátoru obsahujícího 0,9 % PLA (51,5gCi celkově) ve válcové komoře (34 cm výška x 13,4 cm průměr) vybavené individuálními trubkami držícími krysy. Vnitřní obsahy ampuli byly podány krysám. Krysy byly přeneseny do skleněných klecí a během tří dnů po dávce byly shromažďovány močové, fekální a CO2 sběry. Tkáně byly shromážděny v době zabití. V obou studiích se celkové ukládání ¹⁴C radioaktivně -značené PLA podobalo endogennímu ukládání mléčné kyseliny, jak je to uváděno v literatuře.

Tyto výsledky jasně dokazují, že nízkomolekulární polymery hydroxykarboxylových kyselin (PHAs) mají vysoce žádoucí rysy rychlé biodegradace, která je potřebná pro bezpečné časté inhalování PHA. Tyto výsledky také jasně indikují, že byly získány polymery hydroxykarboxylové kyseliny s úzkou distribucí molekulových hmotností (sloučeniny z příkladů 7 a 8), které si uchovávají rychlou absorpci běžných nízkomolekulárních PLA. Další příklady dokládají zlepšené fyzikální vlastnosti těchto relativně úzkých distribucí molekulových hmotností.

Přiklad 26: Teplota skelného přechodu Tg

Hodnoty Tg polymerních sloučenin z příkladů 6,7,8 a PLA2000 byly stanoveny modulovanou DSC. Sloučenina z příkladu 6 (Mn = 592) měla Tg značně pod teplotou místnosti (4,2 °C) . Sloučeniny z příkladu 7 (Mn = 958). Příkladu 8 (Mn = 982) a PLA2000 (Mn = 2150) měly teploty Tg kolem teploty místnosti (23°C, 25 °C a 44 °C).

Tyto údaje a hodnoty z tabulky 4 dokládají, že modifikací přirozeně se vyskytující distribuce molekulových hmotností (tedy polydisperzity) těchto polymerních sloučenin mohou být získány relativně úzké distribuce molekulových hmotností, které zachovávají rychlou bioabsorpci/biodegradaci sloučeniny z příkladu 6, i když vykazuje teplotu Tg nad teplotou místnosti. Materiály s Tg vyššími než teplota místnosti byly tedy získány odebráním nízkomolekulárních polymerů, v čehož důsledku se zvýšila Mn. U polymerů se stejným chemickým složením je známo, že se Tg mění s Mn polymeru, jak je popsáno Flory-Foxyho rovnicí. Doby biodegradace byly zkráceny regulací hmotnostních procent pomalu se štěpících vysokomolekulárních polymerů, zejména polymerů s tendencí tvořit krystalickou fázi. Polymery byly frakcionovány na vhodné distribuce technikami s nadkritickou tekutinou, jako je znázorněno v příkladech 22 a 23. Výhodné distribuce byly rovněž získány po odebrání nízkomolekulárních polymerů metodou molekulární destilace, diskutovanou v US 5 569 450 (WO 94/21229) a doloženo sloučeninou z přikladu 7.

Získané kombinace vlastností - rychlé biodegradace s dobrými fyzikálními vlastnostmi - jsou zejména výhodné pro mnoho systémů pro podávání léčiv a nelze předpokládat, že byly dříve doloženy použitím PHA polymerů nebo podobných. Například je jednou z výhodných aplikací těchto prostředků suchý práškový inhalační přípravek.

• · · · ·

Příklad 27: Léčiva v polymerní matrici

Je běžné, aby se menší molekuly (jako plastifikátory) přidávaly do polymerů, aby se snížila a rozšířila Tg, a tím se zlepšila zpracovatelnost polymerů a flexibilita. Existuje tudíž možnost, že se některá léčiva mohou chovat jako plastifikátory, pokud se přidají do polymerů, což by mohlo redukovat rozmezí PHA vhodných pro pevné předformované matrice, jako se například používá u suchých práškových inhalátorů. Byl testován vliv řady léčiv na sloučeninu z příkladu 7. Překvapivě bylo zjištěno, že údaje v tabulce 5 dokládají, že léčiva skutečně zvyšují Tg matrice, umožňují použít širší rozmezí PHA díky zlepšeným zpracovatelským charakteristikám směsi PHA-léčivo. Tudíž porovnání teploty Tg PHA matricového materiálu (sloučenina z příkladu 7) s teplotou Tg polymerního prostředku s přítomným léčivem dokládá zvýšení Tg směsi polymer/léčivo vzhledem k Tg původního materiálu matrice. Předpokládá se, že schopnost léčiva zlepšovat materiálové vlastnosti matricového materiálu nebyla dříve zaznamenána. Rovněž lze usuzovat, že jiné biologicky přijatelné molekuly (jako excipienty), které nejsou účinnými látkami, mohou být přidány ke zlepšení vlastností matricových materiálů.

• tt • tt tttt ·· ·· • tttttt ···· · « · tttt · · · · • tt · tttttt · · · · • tttttt ··· · tttt tttt tttt ····

Tabulka 5

Vliv léčiva na Tg PLA

Sloučenina/směs	Mol.poměr	PLA/léčivo	Tg
PLA z příkladu 7	x		23
Chlorhexidinová báze	0		38,5
Chlorhexidinová báze + PLA	z př.7 1		37, 5
Chlorhexidinová báze + PLA	z př.7 8		33, 6
Lidokain	0	nedetekována
Lidokain + PLA z př.7	1		36, 7
Lidokain + PLA z př.7	4		26
Lidokain HC1	0		30,7
Lidokain + PLA z př.7	1		33,2
Lidokain HC1 + PLA z př.7	4		25,1
Tetracyklin	0		50,5
Tetracyklin + PLA z př.7	1		36,1
Tetracyklin + PLA z př.7	6		29, 9
Tetracyklin HC1	0		50,5
Tetracyklin HC1 + PLA z př.	7 1		28,2
Tetracyklin HC1 + PLA z př.	7 4		30,5
Tetracyklin HC1 + PLA z př.	7 6		29,9
Triamcinolon acetonid	0	nedetekována
Triamcinolon acetonid + PLA	z př.7 1		25,7
Triamcinolon acetonid + PLA	z př.7 4		24,6
Triamcinolon acetonid + PLA	z př.7 6		26, 4
Albuterol	0		48,9
Albuterol + PLA z př.7	1		15,29
Albuterol + PLA z př.7	4		24,3
Albuterol sulfát (2/1)	0		49
Albuterol sulfát + PLA z př	.7 1		24,6
Albuterol sulfát + PLA z př	.7 5		25, 9
Kanamycin sulfát	0		49
Kanamycin sulfát + PLA z př	.7 1		27, 6
Kanamycin sulfát + PLA z př	.7 3		24,5
Kanamycin sulfát + PLA z př	.7 7		22, 9

Příklad 28: Soli bideorradovatelného polymeru/léčiva

Změny tepla tání (Tm) léčiva, jak je stanováno na modulovaném DSC, poskytly údaje o tvorbě soli mezi léčivem a PLA z příkladu 7, jak je znázorněno v tabulce 6. Soli byly připraveny smísením vhodných roztoků (jako acetonového, chloroformového, methanolového) léčiva a PLA v požadovaném poměru, následovalo odpaření a extenzivní sušení pod vysokým vakuem, aby se odstranily všechny stopy rozpouštědla. Jak dokážou následné příklady, tyto nové komplexy solí mění biologickou dostupnost léčiva a mohou poskytnout nový způsob regulace uvolňování léčiva. Mezi PHA se dává přednost alfa-PHA, jelikož vykazují velmi nízké hodnoty pKa ( (3,5) a jsou velmi rychle biodegradované. Biologická dostupnost velmi často koreluje s rozpustností komplexu léčiva ve vodě. Rozpustnost PHA ve vodě je závislá na molekulové hmotnosti a povaze koncových skupin. Například neesterifikovaná polymléčná kyselina je ve vodě rozpustná do molekulové hmotnosti 522 (7 opakujících se jednotek), přičemž někteří autoři uvádějí až 882 (12 opakujících se jednotek) jako ve vodě rozpustnou. Acetylované polymléčné kyseliny nejsou ve vodě rozpustné nad 276 (3 opakující se jednotky!

Proto pokud se například použije acetylovaná polymléčná kyselina o molekulové hmotnosti větší než 564, je nepravděpodobné, že poskytne ve vodě rozpustný komplex, pokud byl řetězec hydrolyzován na jedné esterové vazbě. Molekulová hmotnost acylovaného polymeru nezbytná k poskytnutí nerozpustné soli závisí na povaze léčiva i na použité koncové skupině. Je třeba uvést, že charakteristiky (MW, distribuce, chemická povaha, koncové skupiny, atd.) ·· 99 • 9 · 9 • 9 99 • 9 9 ·9

9 9 9 • 9 99 ·

9 • 9

9 •

9999

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 99 polymerního protiontu budou důležité pro konečné farmakokinetické vlastnosti léčiva. Dále schopnost poskytnout uzpůsobenou kinetiku (jako nultého řádu, pulzní) bude možná smísením rozdílných polymerů. Biodegradovatelnost protiontu tedy poskytuje nový způsob změny farmakokinetiky léčiva. Dále dokládá zvýšená tepelná stabilita solného komplexu oproti volné bázi léčiva využitelnost těchto polymerů jako stabilizátorů. Ve výhodné aplikaci (MDI) je schopnost PHA tvořit stabilizující soli s léčivy obsahujícími amin zejména vhodná, pokud jsou soli rozpustné v hnací látce jako HFC

134a a 227)

Tabulka 6: Tepelné vlastnosti

Sloučenina	Mol	.poměr	Tm .	Tepl.degradace
	PLA/léčivo	°C	°C
PLA z př.7		-	žádná (amorfní)	> 225
Chlorhexidinová báze		0	132	ý 225
Chlorhexidinová báze + PLA z př.7		1	192	> 225
Lidokain		0	68	159
Lidokain + PLA z př.7		1	91	> 225
Tetracyklin		0	158	179
Tetraycklin + PLA z př	.7	1	> 225	? 225
Tetracyklin + PLA z př	.7	6	ý 225	? 225

Příklad 29: Polymery jako pomocné solubilizačni prostředky

Nerozpustnost mnoha léčiv, spolu s typicky špatnou skladovatelností ( dlouhodobá chemická stabilita) těchto ♦ · ·· • · · · • · · · • · « · >

• · · * «· ·· ·» ·· • · · · • · ·· a · a · • · · · ·· ·· ·· ·· • » ♦ · • · · • · · · • · · to· ···· léčiv, které mohou tvořit roztok, je hlavním problémem pro výrobce. Stabilizační účinek PHA je uveden v tabulce 6.

Obecná využitelnost PHA k usnadnění přípravy prostředků s roztoky hnacích látek byla doložena například schopností polymléčných kyselin zvyšovat rozpustnost léčiv v hnacích látkách HFC 134a a 227. Solubilizační účinek polymerů je doložen v tabulce 7. Rovněž ukazuje vliv spolurozpouštědel a struktury polymeru na schopnost polymeru působit jako solubilizátor pro dané léčivo. Pokud byla přítomna spolurozpouštědla, bylo někdy pozorováno synergické zvýšení rozpustnosti. Vhodnost PHA k poskytování stabilních prostředků s rozpouštědly poskytuje významnou výhodu v oblasti inhalačního podávání léčiv.

Tabulka 7

Solubilizace léčiv v hnací látce v % hmotn. PIA
Léčivo (%), HFC	Slouč.	0%PLA	0,10%PLA	1%PLA	2,70%PLA
Albuterol báze	Př.2	Nerozp.	rozp.při 0,03%	rozp.
Albuterol báze (0,05), 134a	Př.19	Nerozp.	*	rozp.	*
Albuterol sulfát (0,01), 227	Př.2	Nerozp.	nerozp.	nerozp.	*
Albuterol sulfát (0,01), 227	Př.19	Nerozp.	nerozp.	nerozp.	*
Budenosid (0,02), 227 + 2%EtOH	Př.19	Nerozp.		rozp.	*
Budenosid (0,015), 227	Př.19	Nerozp.	nerozp.	nerozp.	nerozp.
Butixocort	Př.2	Nerozp.	*	nerozp.	rozp.

propionát (0,08), 227 • · • · · · • · pokr.tab.7

Léčivo (%), HFC	Slouč.	0%PLA	0,10%PLA	1%PLA	2,70%PLA
Butixocort propionat (0,08), 227+ 0,5%EtOH	Př. 2	Nerozp.	*	*	rozp.
Butixocort propionat (0,08, 134a	Př.2	Nerozp.	*	k	rozp.
Chlorhexidin (0,05), 134a	Př.2	Nerozp.	-k	rozp.	k
Chlorhexidin (0,03), 227	Př.2	Nerozp.	*	rozp.	rozp.
Chlorhexidin (0,03), 227	Př.19	Nerozp.	*	rozp.	*
Dibekacin (0,008), 134a	Př.2	Nerozp.	nerozp.	nerozp	k
Lidokain (1,0) 134a	Př.19	Nerozp.		*	rozp. při 5%
Lidokain (1,0) 227	Př.2	Nerozp.	*	*	rozp. při 3,4%
Pirbuterol Acetat (0,01), 227	Př.2	Nerozp.	*	rozp.	*
Pirbuterol acetat (0,01),227	Př.19	Nerozp.	*	rozp.	k
Rifampicin (0,04), 134a	Př.19	Nerozp.	nerozp.	rozp.	rozp.

* Hodnoty nebyly zjištěny

Příklady 30-34: Prostředky s trvalým uvolňováním

Byly připraveny a testovány prostředky s PLA uvedené v tabulce 8 pro trvalé uvolňování in vivo. Pro přípravu roztoků a suspenzí pro aerosolové prostředky byly použity PLA následujícími obecnými postupy. Léčiva a PLA byly naváženy do 120ml skleněné aerosolové ampule spolu se • · · · · ·· · · ·· ···· · · · 9 9 9 ♦ · · 9 · · · · ·· ·· * · · · ··· ··· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 spolurozpouštědlem, pokud bylo nutné. Průtočný nebo dělený ventil byl připojen na ampuli a ampule byla naplněna pod tlakem hnací látkou, buď HFC 134a nebo HFC 227, čímž se vytvořil zásobní roztok obsahující požadovaná % hmotn. PLA a léčiva. Zásobní roztoky potom byly použity jako takové, nebo plněné za chladu byly přeneseny postupy známými ze stavu techniky do 15ml ampuli vybavených dělenými dávkovacími ventily. Byla použita následující léčiva:

4-amino-α,a-trimethyl-1H-/4,5-c/chinolin-1-ethanol(IMQ), a popsaný ve srovnávacím příkladu Cl v americkém patentu US 5 266 575;

2,5-diethyl-10-oxo-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimido/5,4-b//1,4/thiazin (PD4) a popsaný v příkladu 148 v americkém patentu US 4 981 850;

1-(1-ethylpropyl)-l-hydroxy-3-fenylmočovina (5LO) a popsaná jako sloučenina 42 v mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 96/03983; butixocort propionat (BTX); a beclomethasom dipropionat (BDP).

Tabulka 8

Složení	HFC O. Ό	Léčivo; hmtn.	PLA slouč.	Spolurozpoušt hmotn.
% hmotn.	o. o
Příkl.30	227	IMQ; 0,079	PLA z př.9;	0, 83	EtOH; 9,3
Příkl.31	227	BDP; 0,337	PLA z př.13;	3,37	EtOH; 8,0
Příkl.32	134a	BTX; 0,32	PLA z př.1;	3,36	EtOH; 7,7
Příkl.33	227	PD4; 0,09	PLA z př.1;	1,15	EtOH; 8,3
Příkl.34	227	5L0; 0,091	PLA z př.3;	0,91	EtOH; 13,2

Příklad 30: Trvalé uvolňování IMQ

Prostředek z příkladu 30 v tabulce 8 a jeho PLA prostý analog byly podány inhalačně myši. Typické inhalační dávkovači systémy byly složeny, ale neomezuji se na ně, z aerosolového generátoru, jako MDI, aerosolového expanzního prostoru a krycího zařízení, které zajistí, že zvíře musí inhalovat aerosol, např. průtoková inhalační. komora. Obvykle jsou zvířata vystavena 20 působením za minutu z MDI, které generuje po dobu 25 minut aerosol MMAD s průměrem 2 mikrony. Výplach plic a krvácení z exponované myši byly prováděny standardními metodami známými pro odborníka ze stavu techniky a analýzy faktoru nekrozy tumoru (TNF) byly prováděny metodou ELISA, specifickou po TNF u myší (Genzyme Immunobiologicals, Cambridge, MA). TNF je markér pro tuto aktivitu léčiv. Pulmonární terapeutická aplikace IMQ preferuje aktivitu léčiva lokalizovaného v plicích. Proto je žádoucí udržovat vysoké hladiny léčiva v plicích a minimalizovat systémové léčivo. Nicméně toto složení a postup mohou být jistě použity k poskytnutí dlouhodobého uvolňování IMQ nebo analogických sloučenin pro systémové aplikace. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9. Čísla výplachů jsou měřeními hladin TNF v plicích, zatímco hladiny sera měří systémové TNF hladiny.

Tabulka 9

DOBA (hodiny) po dávkování	IMQ se slouč.z př.9 Množství TNF (pg/ml)	IMQ samotné Množství TNF (pg/ml)
výplach	sérum	výplach	sérum
0	0	0	40	13
1	0	275	105	6
2	1209	202	213	193
4	218	0	144	577
72	42	0	*	*

* Data nebyla zjištěna

9·

Tyto výsledky ukazují, že IMQ samotný produkoval největší aktivitu, jak je patrné TNF produkcí, v seru spíše než v plicním výplachu. Přidání PLA obrátilo tento výsledek zajištěním nejvyšší aktivity v produkci TNF v plicích spolu s nejdelším trváním aktivity v plicích. IMQ byl použit ve formě jeho volné báze a proto se vytvořil biodegradovatelný komplex soli se sloučeninou z příkladu 9. Tato sůl: biodegradovatelný polymer-IMQ byla rozpustná v hnacím systému na bázi HFC. Tento příklad rovněž demonstruje vznik mikrokuliček pro trvalé uvolňování, a využitelnost biodegradovatelných polymerních protiontů při podávání léčiva.

Příklad 31: Trvalé uvolňování BDP

Složení z příkladu 31 v tabulce 8 a jeho PLA prostý analog byly podány inhalačně dospělým psům. Uklidnění psi byli intubováni nízkotlakou endotracheální kanylou s manžetou (Hi-Lo Jet)(R), Mallinkrodt, Glen Falls, NY). Boční port byl opatřen Delrin(R) akčním členem a MDI byl spouštěn přes boční port kanyly, typicky 20krát po dobu 10 minut.

Vzorky sera byly v průběhu času shromažďovány a analyzovány z hlediska metabolitu beclomethason dipropionatu, zejména volného beclomethasonu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tyto výsledky ukazují, že BDP samotný produkoval rychle množství metabolitu sera, s tím, že se předpokládá krátká doba zdržení BDP v plicích. BDP/PLA nezpůsoboval pouze zpoždění v objevení se metabolitu v seru, ale rovněž rezultoval ve vyšších množstvích po delší době, znázorňující získané BDL/PLA složení při delší době zdržení v plicích.

Tabulka 10

Čas (minuty) po dávkování	Beclomethason v seru (pg/ml)
	BDP se sloučeninou z příkladu 13	BDP
-9	0	0
3	0	31
63	46	75
122	72	68
183	195	72
242	238	70
296	237	80
357	335	100

První příklady indikovaly, že BDP samotný dosáhl typicky pík koncentrací po 350 minutách po expozici. BDP je steroid a postrádá schopnost tvořit komplex soli se sloučeninou z příkladu 13. Tento příklad tedy dokládá užitečnost biodegradovatelných polymerních-hydroxykarboxylových kyselin s hydrofobními léčivy v podávání léčiv s trvalým uvolňováním. Tento biodegradovatelný polymer a steroid netvořící sůl byly rozpustné v hnacím systému na bázi HFC a poskytují další příklad vzniku mikrokuliček pro trvalé uvolňování.

Příklad 32: Trvalé uvolňování butixocort propionatu

Složení z příkladu 32 v tabulce 8 a jeho PLA prostý analog byly podány do dýchacího traktu a plic dospělým psům. Uklidnění psi byli intubováni nízkotlakou endotracheální kanylou s manžetou (Hi-Lo Jet)(R), Mallinkrodt, Glen Falls, NY). Boční port byl opatřen Delrin(R) akčním členem a MDI byl spouštěn přes boční port kanyly. Vzorky krve psů byly shromažďovány a byl analyzován primární metabolit BTX

(JO-1605). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11

Čas (hodiny) po dávkování	Množství metabolitu (ng/ml)
	BTX se sloučeninou z přikladu 1	BTX
0,0	0,0	0,1
0,5	1,9	5,3
1,5	2,1	2,9
2,5	2,6	1,2
3,5	3,7	1,1
4,5	3,3	0,5
5,5	4,0	*
6,5	3,4	*

* Hodnoty nebyly získány

Tyto výsledky ukazuji, že po exponování BTX bylo objevení metabolitu (JO—1605) v krvi rychlé , s brzkým plkem a rychle ubývalo. Přidání sloučeniny z příkladu 1 do BTX způsobilo, že přítomnost JO-1605 se široce rozšířila ve srovnání se složením bez PLA. Složení s PLA tudíž vykazovala zvýšenou dobu zdržení léčiva v plicích. BTX je steroid a postrádá schopnost tvořit komplex soli s polymery. Tento příklad tedy dokládá užitečnost biodegradovatelných polymerních-hydroxykarboxylových kyselin s hydrofobními léčivy v podávání léčiv s trvalým uvolňováním a poskytuje další příklad vzniku mikrokuliček pro trvalé uvolňování.

Přiklad 33: Trvalé uvolňování PD4

MDI Složení z příkladu 33 v tabulce 8 a jeho PLA prostý analog byly podány inhalačně myším a bylo stanoveno množství PD4 z tekutiny výplachu plic a sera. Typické inhalační • ta « · expoziční systémy byly složeny, ale neomezují se na ně, z aerosolového generátoru, jako MDI, aerosolového expanzního prostoru a krycího zařízení, které zajistí, že zvíře musí inhalovat aerosol, např. průtoková inhalační komora. Obvykle bylo 15 myší nepřetržitě vystaveno působení aerosolu MMAD s průměrem 0,88 mikronů, generovaného. z tlakové nádoby po, 11 minut. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12

Čas (minuty) po dávkování	PD4 se sloučeninou z Př. 1 (mikrogramy)	PD4 (mikrogramy)	Sérum
Výplach	Sérum	Výplach
10	0,342	2,81	0,032	3,19
60	0,146	2,02	0,008	7,38

Tyto výsledky ukazují, že PD4 samotný produkoval malá množství léčiva v tekutině výplachu a velká proporcionální množství metabolitu v seru. PD5/PLA produkoval mnohem větší množství léčiva v tekutině výplachu a menší proporcionální množství v seru, zejména,,po 690 minutách po expozici, s předpokladem, že PLA způsobuje delší dobu zdržení v plicích. Příklady dokládají užitečnost trvalého uvolňování, lokálních podávačích aerosolových prostředků a tvorby solí.

Příklad 34: Trvalé uvolňování 5LO

Složení z příkladu 34 v tabulce 8 a jeho PLA prostý analog byly podány inhalačně morčatům Hartley a byly hodnoceny testy odezvy v časné anafylaktické fázi. Typické inhalační expoziční systémy byly složeny, ale neomezují se na ně, z aerosolového generátoru, jako MDI, 150ml aerosolové expanzní komory a tracheální kanyly. Každé morče mělo 4 dávky * ·· · · ·· · · · · · • · · · · · · ·· · · • 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 4 4

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 «· ·«·» ·· ·· obsahující 32 mikrogramů/dávku. Morčata měla v různých časech expozici antigenů (ovalalbumin) a testovány byly pulmonární dynamické kompliance použitím pulmonárního mechanického analyzéru Buxco (Buxco Electronics, Sharon CT) postupem podle Amdur a Mead (The American Journal of Physiology, Sv. 92, str. 364-368 (1958)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13

Čas (minuty) expozice po dávkování	Procenta inhibice bronchokonstrikce
5LO se sloučeninou z př.3	5LO
15	*	67%
30	*	48%
60	78%	4%
120	58%	*

* Hodnoty nebyly zjištěny

Tyto výsledky ukazují, že aktivita 5L0, jak byla měřena inhibici bronchokonstrikce, byla nejblíže pozadí v 60. minutě ve srovnání s aktivitou 5LO/PLA, která vykazovala aktivitu po alespoň 120 minutách. PLA tedy zajišťovala trvalou aktivitu 5LO.

Příklady 35-60: Studie trvalého uvolňování In vitro

K minimalizaci využívání zvířat spojeného s in vivo studiemi byla prováděna řada in vitro studií, aby byl dále doložen vynález. Tyto studie byly založeny na uvolňování léčiva z PLA matrice impregnované léčivem. Matrice byla použita pro usnadnění manipulace se systémy a neovlivňovala uvolňování léčiva.

• 9

V typickém příkladu bylo léčivo (příkladně lidokain (1,46 mg, 6,24 mM) a PLA (příkladně sloučenina z příkladu 10) rozpuštěny ve 125 ml acetonu. Do 50 ml tohoto roztoku bylo přidáno 72 disků z filtračního papíru (o průměru jeden palec) a byly ponechány nasáknout 15 hodin. Po usušení vzduchem byly disky impregnované léčivem/PLA sušeny za sníženého tlaku (0.005 mm Hg) po 2 hodiny. Disky byly vloženy do oddělených ampuli obsahujících 5 ml 0,02M acetátového pufru. V daných časech testování byly odebrány alikvotní podíly, okyseleny 0,1 M HC1 na pH 1, a zfiltrovány přes PTFE filtr 0,2μ (Millipore) a absorbance byla odečtena při požadované vlnové délce (např. 264 nm pro lidokain), aby se stanovilo množství uvolněného léčiva.

Postup použitý výše byl použit pro přípravu konkrétních prostředků v tabulce 14. Údaje v tabulce 14 dokládají účinek, který měla PHA na uvolňování vybraných sloučenin. Disky impregnované pouze léčivem uvolňovaly léčivo během 5 minut.

• 4 ·

tabulka 14

Tabulka 14

Mol. % uvolněná v čase (minutách)	I 720 min	OO o	Γ4 00	*	Ch Ch		O VO	*
1 360 min.	vo	Γ-	vo co	M □h	*	co vo	*
I 180 min.	VO	70	34	00 00	O\ Ch	49	*
1 90 min	co	vo	26		Γ- ΟΟ	v-	vo O\
| 45 min. 1	44	36	CO ΓΊ	rf VO	00 r-	26	r—H Ch
1 15 min	39	26	r—4	50	Ch	T““l r-(	vo 00
Hmotnost nánosu g/disk		0,054	0,0542	0,0011	0,054	[ 0,005 I	0,054	0,003
PLA/léčivo mol.poměr		t-H		TM	o		o
Léčivo	Lidokain	Lidokain 1	Chlorhexidin	Albuterol báze	Albuterol báze |	.s ř $ o H	Tetracyklin
PLA slouč.	PLA z př.7	PLA z př.7 + PL AGA (1:1 poměr)	PLAzpř. 10	PLAzpř. 10	| PLAzpř. 10 1	PLA z př. 10	PLAzpř. 10
Př.č.	•35	36	t· co	00 co	1 39 |	40	v

o o

o o

\o í

>n xt >b

Q oo

-e o

w •3

H) s

o • ι—ϊ é

PL,

Údaje nebyly zjištěny • φ

Prostředky s PHA uvedené v tabulce 15 byly připraveny pro použití v dělených dávkovačích inhalátorech. PHA byly použity pro přípravu roztoku a suspenze aerosolových prostředků podle vynálezu s použitím následujícího obecného postupu. Účinná látka a PHA byly naváženy do 120ml skleněných aerosolových ampulí spolu se spolurozpouštědlem, pokud je potřeba. Průtočný ventil byl napojen na ampuli a ampule byla naplněna pod tlakem hnací látkou, buď HFC 134a nebo HFC 227, a tím se získal zásobní roztok obsahující požadovaná hmotnostní procenta PHA a léčiva (popřípadě se spolurozpouštědlem). Použití skleněných ampulí umožňuje vizuální hodnocení prostředku. Použitím standardních technik známých ze stavu techniky byly prostředky zmrazený suchým ledem, což umožní přenos za studená do menších ampulí opatřených dělenými dávkovacími ventily. Dělené dávkovači ventily potom byly uvedeny do činnosti a takto získané hmotové střední aerodynamické průměry (MMAD) aerosolu byly stanoveny za použití Quartzovy krystalové mikrováhy.

Výsledky uvedené v tabulce 15 dále dokládají, že řada PHA je schopná tvořit s řadou tříd léčiv prostředky v roztoku i suspenzi. Tyto prostředky byly schopné tvořit mikročástice složené z PHA a léčiva se středními hmotnostními průměry vhodnými pro inhalace.

Tabulka 15

Příklad	Léčivo; % hmotn.	Sloučenina % hmotn.	HFC	Spolurozp. Výsledek MMAD
% hmotn.	μιη
42	Budesonid; 0,1	Př.l; 1	227	EtOH; 8	Roztok	1,88
43	Fluticason; 0,1	Př.l; 1	227	EtOH; 1	Suspenze	1,60
44	Pentamidin Isethionat; 0,1	Př.l; 1	227	EtOH; 8	Suspenze	2,12
45	Cromoglykat Na2;0,ll	Př.l; 1	227	EtOH; 3	Suspenze	2,39
46	Cromoglykat Na2; 0,1	Př.l; 1	227	IspOH; 3	Suspenze	1,57
47	BDP; 0,1	Př.20; 1	227	EtOH; 1	Roztok	2,10
48	BDP; 0,1	Př.20; 1	227	EtOH; 8	Roztok	2,42
49	BDP; 0,1	Př.l; 1	134a	EtOH; 9	Roztok	2,02
50	BDP; 0,1	Př.l; 1	227	EtOH; 8	Roztok	2,64
51	BTX; 0,2	Př.16; 0,3	227	0	Roztok	*
52	BTX; 0,2	Př.17; 0,8	227	0	Suspenze	*
53	BTX; 0,2	Př.14; 2,2	227	EtOH; 8	Roztok	2,53
54	BTX; 0,2	Př.15; 2,9	227	EtOH; 8	Roztok	*
55	BTX; 0,2	Př.16; 3,1	227	EtOH; 8	Roztok	3,39
56	BTX; 0,2	Př.17; 0,6	227	EtOH; 8	Suspenze	*
57	BTX; 0,1	Př.l8; 2,0	227	EtOH; 8	Roztok	2,44
58	Albuterol SO4; 0,2	Př.15; 2,9	227	EtOH; 4	Suspenze	3,54
59	BTX; 0,3	Př.21;3,0	227	EtOH; 8	Roztok	3,29
60	BTX; 0,2	Př.21;2,0	227	EtOH; 1	Roztok	2,85

* Údaje nebyly stanoveny

Uvedný podrobný popis a příklady byly uvedeny pouze pro jasné pochopení. Z nich nevyplývají žádná omezení. Vynález není omezen uvedenými a popsanými přesnými podrobnostmi, úpravy zřejmé odborníkovi ze stavu techniky jsou považovány za zahrnuté do rozsahu vynálezu definovaného v patentových nárocích .

!

• · · · · a · · · • a a a a

pozměněné nároky (113)

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčivý aerosolový prostředek v roztoku, obsahující:

   (a) biokompatibilní polymer v podstatě zcela rozpuštěný v prostředku; biokomaptibilní polymer obsahující alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

   - [X-R^x-C (0) ] - , kde (i) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje -X- skupinu s karbonylovou skupinou; a (ii) každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík v řetězci;

   (b) hnací látku; a (c) léčivo v podstatě zcela rozpuštěné v prostředku v terapeuticky účinném množství.
2. 2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že léčivo vykazuje zvýšenou rozpustnost v hnací látce díky biokompatibilnímu polymeru.
3. 3. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že léčivo vykazuje zvýšenou chemickou stabilitu díky biokompatibilnímu polymeru.
4. 4. Léčivý prostředek s trvalým uvolňováním obsahující:

   (a) hnací látku;

   (b) terapeuticky účinné množství léčiva; a (c) postačující množství biokompatibilního polymeru v podstatě zcela rozpuštěného v prostředku tak, že poskytuje trvalé uvolňování léčiva;

   • · » · ···· « · · · ···· · * · ···· • Φ* ♦ · « 9 ♦ · » » « · • · · * · · · _t · 9 9 9

   99 99 99 9999 99 99

   95 (114) kde prostředek s trvalým uvolňováním rezultuje během dodávání v diskrétních částicích, netvořících film.
5. 5. Léčivý prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 4 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer obsahuje alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

   - [X-R^x-C(O) ] - , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje skupinu X s karbonylovou skupinou; a (b) každé X je nezávisle kyslík, síra nebo dusík, který je součástí řetězce.
6. 6. Prostředek podle nároku 1 nebo 4 vyznačující se t í m , že biokompatibilní polymer je přítomen v množství vyšším než 1 díl hmotnostní vztaženo na 100 dílů prostředku.
7. 7. Prostředek podle nároku 1, 4 nebo 11 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer nebo biodegradovatelný polymerní protion je přítomen v molárním poměru alespoň asi 1:1 biokompatibilního polymeru ku léčivu.
8. 8. Prostředek podle nároku 1 nebo 4 vyznačující se t í m, že prostředek obsahuje asi 0,01 až 25 dílů hmotnostních biokompatibilního polymeru vztaženo na 100 dílů prostředku.
9. 9. Prostředek podle nároku 1 nebo 4 vyznačující se t í m, že dále obsahuje ethanol.

   • *

   99 99

   9 · 9 «

   9 9 9 I

   9 9 · «

   9 9 «

   96 (115)
10. 10. Biodegradovatelný léčivý prostředek obsahující:

    terapeuticky účinné množství léčiva; a biodegradovatelný polymer obsahující alespoň jeden řetězec jednotek vzorce

    -[O-íV-CÍO) ]- , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou; a (b) polymer má číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1800, a polydisperzitu menší než asi 1,2.
11. 11. Kompozice léčivé soli obsahující:

    (a) iontové léčivo obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou, nebo karboxylatovou skupinu na molekulu; a (b) biodegradovatelný polymerní protion obsahující alespoň jednu amoniovou, sulfonovou, nebo karboxylatovou skupinu a alespoň jeden řetězec alespoň tří jednotek vzorce

    - [O-R^C(O) ] - , kde každé R¹ je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje atom kyslíku s karbonylovou skupinou.
12. 12. Kompozice léčivé soli podle nároku 11 vyznačuj í c í set ím, ž e je dispergována v matrici druhého biokompatibilního polymeru, který je v podstatě neschopen tvořit sůl s léčivem.
13. 13. Kompozice léčivé soli podle nároku 11 vyznačuj í49 • 4 · 4

    4 4 4 *

    4 4 · 4

    4 4 4 ·

    97 (116) c í set ím, ž e druhý biokompatibilní polymer má číselně střední molekulovou hnmotnost vyšší než asi 1800.
14. 14. Kompozice léčivé soli podle nároku 11 vyznačuj Ιοί set ím, ž e druhý biokompatibilní polymer zahrnuje alespoň jeden řetězec z alespoň tří jednotek vzorce

    - [X-RÁ-C (O) ] - , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje skupinu X s karbonylovou skupinou; a (b) každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík vázaný v řetězci.
15. 15. Kompozice léčivé soli podle nároku 14 vyznačuj Ιοί se tím,že řetězec druhého biokompatibilního polymeru obsahuje jednotky odvozené z jednoho nebo více prekurzorů hydroxykyselin.
16. 16. Kompozice podle nároku 10 nebo 11 vyznačující se tím, že je ve formě mikrokuliček.
17. 17. Kompozice podle nároku 10 nebo 11 vyznačující se t 1 m, ž e má teplotu skelného přechodu nad asi 23 °C.
18. 18. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1 nebo 5 vyznačující se tím, že každé X je kyslík.
19. 19. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1, 4, 10 nebo 11 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymerní řetězec obsahuje jednotky odvozené z jednoho nebo více prekurzorů hydroxykyselin.

    • ··

    98 (ιπ)
20. 20. Prostředek nebo kompozice podle nároku 19 vyznačující se tím, že řetězec biokompatibilního polymeru obsahuje jednotky odvozené z jednoho nebo více prekurzorů vybraných ze skupiny sestávající z kyseliny glykolové, trimethylenkarbonátu, hydroxymáselných kyselin, p-dioxanonu, L-mléčné kyseliny a D-mléčné kyseliny.
21. 21. Prostředek nebo kompozice podle nároku 20 vyznačující se tím, že biodegradovatelný polymer obsahuje jednotky odvozené z L-mléčné kyseliny.
22. 22. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1 nebo 4 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer je biodegradovatelný.
23. 23. Prostředek nebo kompozice podle nároku 10, 11 nebo 22 vyznačující se tím, že biodegradovatelný polymer má číselně střední molekulovou hmotnost ne vyšší než asi 1500.
24. 24. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1, 5, 10 nebo 11 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer má průměrnou délku řetězce asi 3 až 25 uvedených jednotek.
25. 25. Prostředek nebo kompozice podle nároku 24 vyznačující se tím, že řetězec biokompatibilního polymeru obsahuje jednotky odvozené z mléčné kyseliny a má průměrnou délku řetězce asi 3 až 25 uvedených jednotek.

    ·· ΦΦ·· φ · · · φ · · · φ · · φ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φφ φφφ φ φ φφ φφ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ

    99 (118/)
26. 26. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1, 4 nebo 11 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer má polydisperzitu menší než asi 1,4.
27. 27. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1, 5, 10 nebo 11 vyznačující se tím, že biokompatibilní polymer je překryt na alespoň jednom konci acetylovou skupinou.
28. 28. Prostředek nebo kompozice podle nároku 1, 4, 10 nebo 11 vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny sestávající z adrenalinu, albuterolu, atropinu, beclomethason dipropionatu, budenosidu, butixocort propionatu, clemastinu, cromolynu, epinefrinu, efedrinu, fentanylu, flunisolidu, fluticasonu, formoterolu, ipratropium bromidu, isoproterenolu, lidokainu, morfinu, nedocromilu, pentamidin isoethionatu, pirbuterolu, prednisolonu, salmeterolu, terbutalinu, tetracyklinu, 4-amino-a, a, 2-trimethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanolu, 2,5-diethyl-10-oxo-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimido/5,4-b//l, 4/thiazinu, 1-(1-ethylpropyl)-l-hydroxy-3-fenylmočoviny, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, a jejich směsí.
29. 29. Dělený dávkovači inhalátor pro dodávání prostředku nebo kompozice vyznačující se tím, že obsahuje nádobku na aerosol opatřenou děleným dávkovacím ventilem a obsahující prostředek podle nároku 1 až 4 nebo hnací látku a kompozici podle nároků 10 nebo 11 vhodný pro nasální a/nebo orální inhalaci.

    100 (119)
30. 30. Dělený dávkovači inhalátor podle nároku 29 vyznačující se tím,že hnací látka obsahuje fluorouhlovodík.

    • ·· ·
31. 31. Dělený dávkovači inhalátor podle nároku 30 vyznačující se tím, že hnací látka obsahuje 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, nebo jejich směs.
32. 32. Způsob zlepšení fyzikálních a degradačních charakteristik polymeru biodegradovatelného kondenzačního typu zahrnující frakcionaci polymeru s nadkritickou tekutinou, takže se získá polydisperzita nižší než asi 1,3 a číselně střední molekulová hmotnost ne vyšší než asi 1800.
33. 33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, ž e polymer obsahuje alespoň jeden řetězec jednotek

    - [X-R^C (O) ] - , kde (a) každé R¹je nezávisle vybraná organická skupina, která spojuje skupinu X s karbonylovou skupinou; a (b) každé X je nezávisle kyslík, síra, nebo dusík vázaný v řetězci.
34. 34. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, ž e nadkritická tekutina je vybrána ze skupiny sestávající z oxidu uhličitého, 1,1,1,2-tetrafluorethanu,

    1,1,1,2,3,3,3,-heptafluorpropanu a oxidu dusičitého.

    zastupuje: