KR20060038938A - 안정화된 에어로졸 분산액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약을 투여하기 위해 사용되는 나노입자를 함유하는 안정화된 분산액에 관한 것이다. 분산액은 부형제 나노입자, 의약 함유 분산상 및 추진제 함유 연속상을 포함한다.
나노 입자, 안정화된 분산액
Description
본 발명은 에어로졸로부터 의약을 투여하기 위해 사용되는 에어로졸 분산액에 관한 것이다.
의약은 추진제-기재의 에어로졸로부터 다양한 형태로, 예를 들어 정량식 분무 흡입기(metered dose inhaler, MDI), 국소 스프레이 및 휩으로 전달되었으며, 이 중 MDI가 가장 통상적이었다. 1950년대 중반에 MDI가 도입된 이래로, 흡입이 환자의 기도에 국소적으로 기관지확장제 및 스테로이드를 투여하는 경로로서 가장 널리 사용되게 되었다. 기관지확장제의 구강 투여에 비해, MDI를 통한 흡입은 빠른 작용 개시 및 전신적 부작용의 낮은 발생율을 제공한다.
의약용 에어로졸은 그것을 제조하는데 추진제 시스템의 추진력에 의존한다. 종래, 추진제 시스템은 퍼플루오르화 화합물, 히드로플루오로알칸(HFA), 또는 원하는 증기압 및 현탁액 안정성을 제공하기 위해 선택된 클로로플루오로카본(CFC)의 혼합물로 구성되었다. 그러한 시스템은 가용화 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있으나, 선택된 생활성제는 통상적으로 액화 추진제 내의 분산액을 제공하기 위해 미세 입상물 형태로 혼입된다. 그러한 시스템에서의 응집 문제를 최소화하거나 방지하기 위해, 생활성제의 표면을 코팅하고 입자를 에어로졸 추진제로 습윤화시키는 것을 보조하기 위해 계면활성제가 종종 사용된다. 실질적으로 균일한 분산액을 유지시키기 위한 이러한 식의 계면활성제의 사용은, 현탁액을 "안정화"시키는 것이라고 일컬어진다. 일부 분산액들에서, 계면활성제의 사용이 바람직하지 않을 수 있다. 생물유기체로의 치료 활성 화합물(즉, 의약)의 일관적이고 효과적인 전달은 일반적으로 의약의 사실상의 화학적 동일성 및 약리학적 활성 외에도 수많은 파라미터들에 의해 영향을 받는다.
의약용 에어로졸은 구강 또는 비강 흡입을 통해 폐 시스템에 의약을 도입하기 위한 효과적인 방식일 수 있으나, 그 성능에 영향을 주는 에어로졸 조성물을 지배하는 수많은 파라미터들이 있다. 이 파라미터들의 상대적 중요도는 사용되는 투약 형태의 유형(예를 들어, 정량식 분무 흡입기, 즉 MDI, 건조 분말 흡입기, 네뷸라이저) 및 전달되는 의약의 유형에 따라 다양할 수 있으나, 주로 투약 형태 내의 의약의 농도, 유기체에 전달되는 에어로졸의 입자 크기, 조성물의 물리화학적 안정성, 및 폐 시스템에 전달되어 신체에 의해 흡수되는 입자의 능력과 같은 것들을 포함할 것이다.
특정 바람직한 성질, 또는 성질들의 허용가능한 균형을 달성하기 위해, 경우에 따라 각종 부형제들을 의약용 에어로졸 조성물에 혼입시키는 것이 바람직하다. 의약용 에어로졸에 사용하기 위해, 예를 들어 의약을 가용화하거나, 의약의 현탁액 품질을 향상시키거나, 방출된 입자 크기를 증가시키는 것 등의 목적으로 많은 상이한 부형제들이 제시되었다. 그러나 많은 제안된 부형제들은 하나 이상의 이점을 제공하나, 그렇지 않은 경우에 독물학적 문제, 추진제 용해도의 제한, 다른 생성물 성분과의 상호작용의 유해성 또는 광범위한 사용능의 제한과 같은, 그것들을 사용하기에 바람직하지 못하도록 하는 결점을 가지고 있다.
더욱 특히, 임의의 공지된 추진제 내의 대부분의 의약 현탁액은 급속히 응집하는 경향이 있다. 현탁된 물질의 입자 크기가 제어될 수 없고 응집이 일어나는 경우, 에어로졸 컨테이너의 밸브 오리피스가 막혀 분산 장치가 작용할 수 없게 될 수 있거나, 혹은 정량 밸브를 이용할 경우, 그것이 부정확해질 수 있다. 이 원치 않는 응집 또는 엉김은 바람직하지 못한 결과를, 특히 고강력, 저용량 의약의 경우에 초래할 수 있는 부적절한 투약량을 초래할 수 있다. 또한, 그러한 급속한 입자 응집은 또한 현탁액의 빠른 크림화 또는 침강을 초래한다. 발생된 상 분리는 일반적으로 사용 직전에 MDI 장치를 격렬하게 흔들어 줌으로써 해결된다. 그러나, 환자 컴플라이언스의 조절이 어렵고, 많은 시중 입수가능한 현탁액들이 매우 불안정하여, 흔들기에서 사용까지의 심지어 약간의 지연이 투약량 균일성에 영향을 줄 수 있다.
이와 같이, 의약용 에어로졸, 특히 히드로플루오로카본 추진제, 예컨대 HFC-134a 및 HFC-227를 이용하는 가압 의약용 에어로졸에 유용한 신규하고 효과적인 부형제가 현재 필요하다. 지난 십여년간 연구 투자가 행해졌으나, 엄격한 기능적이고 치료적인 요건의 측면에서 적당한 CFC-비함유 가압 정량식 분무 흡입기를 제형하는 것은 계속해서 주된 중요성을 가진다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 의약을 포함하는 분산 고체상, 및 추진제 및 부형제 나노입자를 포함하는 연속적 액체상을 포함하는 안정한 제약 분산액을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 제약 분산액을 포유동물의 기도에 투여하는 단계를 포함하는 기도를 통한 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 정량 밸브를 갖는 에어로졸 컨테이너, 및 컨테이너 내에 배치된 본 발명의 안정한 제약 분산액을 포함하는 정량식 분무 흡입기를 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 에어로졸 컨테이너를 제공하고, 상기 컨테이너에 본 발명의 제약 분산액을 충전하는 단계들을 포함하는 에어로졸 분산액의 제조 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 유효량의 부형제 나노입자를 의약 함유 분산 고체상 및 추진제 함유 연속적 액체상을 포함하는 분산액에 첨가하는 단계를 포함하는 제약 분산액의 안정화 방법을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 의약을 포함하는 분산 고체상, 및 추진제 및 부형제 나노입자를 포함하는 연속적 액체상으로 본질적으로 구성된 안정한 제약 분산액을 제공한다.
도 1은 실시예 13 내지 16에서의 흔들기-지연 의약 전달(SDMD) 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 17 내지 19에서의 SDMD 시험의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 20에서의 SDMD 시험의 결과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 분산액은, 분산액의 실질적 교반없이 유용한 시간 동안 에어로졸의 형태의 의약의 재현가능한 투약을 제공하거나, 최소의 에너지 유입으로 용이하게 재분산되는 안정한 분산액이다. 의약 및 추진제를 포함하는 분산액은 유효량의 부형제 나노입자를 분산액에 혼입시킴으로써 안정화된다. 부형제 나노입자의 "유효량"은 의약 입자의 응집을 최소화시키고, 분산액의 실질적 교반없이 유용한 시간 동안 분산된 대로 유지되거나, 최소의 에너지 유입으로 용이하게 재분산되는 안정한 분산액을 형성하는 양이다. 어떠한 이론에도 국한되지 않도록 하면서, 나노입자는 입자 전하를 통해서가 아닌, 입체적으로 분산상의 응집을 억제하는 것으로 판단된다. 본 발명의 분산액에 사용되는 부형제 나노입자는 분산액의 연속상 내에 가용성인 것으로 보이며, 본 발명의 분산액에서 그것의 침전, 엉김 등이 일어나지 않는다. 부가적으로, 부형제 나노입자는 의약 입자의 표면과 실질적으로 연합되지 않고, 통상적인 현탁액 보조제에 비해, 낮은 농도에서 효과적인 현탁액 보조제일 수 있다. 본 발명의 안정한 분산액은 0.001 중량% 미만의 계면활성제, 표면활성제, 통상적인 유화제, 세제 및(또는) 보호성 콜로이드를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 "분산액"은 유용한 시간 동안 분리되지 않는 액체 연속상 전반에 걸쳐 분포된 고체를 의미한다.
본원에 사용되는 "분리(되다)"는 액체 분산액 내의 고체입자가 점차적으로 침강하거나 크림화하여, 고체 입자 및 연속적 액체상의 매우 상이한 농도를 갖는 구별되는 층들을 형성함을 의미한다.
본원에 사용되는 "분산액 안정성"은 분산액의 분리 경향을 나타내는 표현이다. 양호한 분산액 안정성을 갖는 분산액의 경우, 입자는 연속상 내에 대략 균질하게 분포된 채로 유지된다. 불량한 분산액 안정성을 갖는 분산액의 경우, 입자는 연속상 내에 대략 균질하게 분포된 채로 유지되지 않고 분리될 수 있다.
본원에 사용되는 "부형제"는 에어로졸 분산액 제형의 일부 측면을 향상시키기 위해 사용된 일차 활성 의약 부분 이외의 다른 임의의 비활성 첨가제를 광범위하게 지칭한다.
본원에 사용되는 "에어로졸 분산액"은 압력 하에 의약을 환자에게 전달할 수 있는, 의약 및 추진제를 포함하는 의약용 분산액을 의미한다.
본원에 사용되는 "나노입자"는 연속상 내에 가용성인 것으로 보이는 유기 또는 무기 입자, 또는 분자 및 이들의 조합을 의미하며, 여기에서 각 입자는 연속상에서 나노규모의 치수를 가지고, 연속상 내에서 100 나노미터 미만의 입체 배제 대역을 차지하거나 제공한다.
본 발명의 안정화된 분산액은 표면개질된 무기 나노입자, 표면개질된 유기 나노입자, 및(또는) 비개질 표면을 갖는 입체적 유기 분자(나노입자)를 포함한다. "입체적 유기 분자"는 나노미터 직경 치수로 나타낼 수 있는 배제 부피를 가지고 공유 결합된 유기 단위로 구성된 단일 분자(예를 들어, 중합체)를 의미한다. "입체 유기 분자"는 연속상에서 가용성인 선형 중합체를 포함하지 않는다. 한 구현예 에서, 그것은 나노입자의 내부 부분 또는 핵부에 존재하는 것과 동일한 표면 상의 부분들로 실질적으로 구성된다. 나노입자는 바람직하게 연속상 전반에 걸쳐 분산된 개별적인 비연합된(즉, 비응집된) 나노입자이고, 바람직하게 상호 비가역적으로 연합하지 않고 분산된 의약과 연합하지 않는다. 용어 "~와 연합하다" 또는 "~와 연합하는"은, 예를 들어 공유 결합, 수소 결합, 전기 유도, 런던힘 및 소수성 상호작용을 포함한다.
나노입자는 그것으로 형성된 조성물이 조성물의 원하는 성질을 간섭하는 정도의 입자 집적화 또는 응집이 없도록 선택된다. 표면개질된 유기 또는 무기 나노입자는 나노입자의 "용해도" 또는 "습윤성" 성질을 개질하는 표면 기를 가진다. 입자가, 연속상의 성분들을 포함하는 연속상과 상용적이 되도록 하는 표면 기가 선택된다. 비개질 나노입자는 추가 표면 개질없이 연속상과 상용적이다.
나노입자의 연속상과의 상용성을 평가하는 한 방법은 수득된 조성물이 안정한 분산액을 형성하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 비상용적 나노입자는 예상되는 유효 농도에서 현탁액의 품질을 향상시키지 않을 것이다. 투명 연속상에 있어서, 나노입자의 투명 연속상과의 상용성을 평가하는 한 유용한 방법은, 나노입자와 연속상을 조합하고, 나노입자가 연속상에 용해되어 수득되는 분산액이 투명하거나 반투명하게 되는지의 여부를 관찰하는 단계들을 포함한다.
표면개질된 나노입자에 있어서, 표면개질된 나노입자의 무기 또는 유기 입자 성분의 성질은 표면개질된 입자가 실제로 연속상에 용해되는 것을 막을 것이며, 즉 표면개질된 나노입자가 연속상에 분산될 것이다. 그러나, 표면 기의 연속상과의 상용성은 표면개질된 나노입자에게 연속상 중에 용해되는 외관을 제공할 것이다. 표면개질된 나노입자의 크기가 증가함에 따라, 연속상의 탁도도 일반적으로 증가한다. 연속상에서 침강되어 나오지 않도록 하는 바람직한 표면개질된 나노입자가 선택된다. 연속상과 표면개질되거나 비개질된 나노입자의 상용성을 평가함에 있어 추가 단계는, 연속상에 분산되는 의약 입자의 후속 도입 시에, 조성물이 안정한 분산액을 형성하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다.
적당한 표면 기는 또한 연속상 및 표면 기의 용해도 파라미터에 따라 선택될 수 있다. 바람직하게, 표면 기, 또는 표면 기의 유래 기원의 제제는 연속상의 용해도 파라미터와 유사한 용해도 파라미터를 가진다. 연속상이 소수성인 경우, 예를 들어 당업자는 소수성 연속상과 상용적인 표면개질된 입자를 달성하는 각종 소수성 표면 기들 중에서 선택할 수 있다. 유사하게, 연속상이 친수성인 경우, 당업자는 친수성 표면 기로부터 선택할 수 있고, 연속상이 히드로플루오로카본인 경우, 당업자는 각종 상용성 표면 기로부터 선택할 수 있다. 나노입자는 또한 연속상의 용해도 파라미터와 유사한 용해도 파라미터를 가지는 나노입자를 제공하도록 조합되는 2개 이상의 상이한 표면 기들을 포함할 수 있다. 표면개질된 나노입자는 양친성이 아니다.
통계학적으로 평균을 낸, 무작위 표면개질된 입자를 제공하는 표면 기를 선택할 수 있다.
필요한 경우, 표면 기는 응집없이 연속상 내에 후속하여 분산될 수 있는 표면개질된 나노입자를 제공하기에 충분한 양으로 나노입자의 표면 상에 존재한다. 표면 기는 바람직하게 나노입자의 표면 상에 단층, 바람직하게는 연속적 단층을 형성하기에 충분한 양으로 존재한다.
표면개질기는 표면개질제로부터 유래될 수 있다. 개략적으로, 표면개질제는 식 A-B[식 중에서, A 기는 입자의 표면에 부착될 수 있고, B 기는 (연속성과 비반응성인) 상용화기 또는 상용화기에의 연결기임]로 표시될 수 있다. 입자가 비교적 더욱 극성, 비교적 덜 극성, 또는 비교적 비극성이 되도록 하는 상용화기를 선택할 수 있다.
표면개질제의 적당한 부류는 예를 들어, 실란, 유기산, 유기 염기, 알코올 및 이들의 조합을 포함한다.
유용한 실란의 예는 예를 들어, 알킬클로로실란, 알콕시실란, 예를 들어 메틸트리메톡시실란, 메틸트리에톡시실란, 에틸트리메톡시실란, 에틸트리에톡시실란, n-프로필트리메톡시실란, n-프로필트리에톡시실란, i-프로필트리메톡시실란, i-프로필트리에톡시실란, 부틸트리메톡시실란, 부틸트리에톡시실란, 헥실트리메톡시실란, 옥틸트리메톡시실란, 3-머캅토프로필트리메톡시실란, n-옥틸트리에톡시실란, 페닐트리에톡시실란, 폴리트리에톡시실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐디메틸에톡시실란, 비닐메틸디아세톡시실란, 비닐메틸디에톡시실란, 비닐트리아세톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 비닐트리이소프로폭시실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리페녹시실란, 비닐트리(t-부톡시)실란, 비닐트리스(이소부톡시)실란, 비닐트리스(트리프로페녹시)실란 및 비닐트리스(2-메톡시에톡시)실란; 트리알콕시아릴실란; 이소옥틸트리메톡시실란; N-(3-트리에톡시실릴프로필)메톡시에톡시에톡시 에틸 카르바메이 트; N-(3-트리에톡시실릴프로필)메톡시에톡시에톡시에틸 카르바메이트를 포함하는 오르가노실란; 예를 들어, 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리메톡시실란, 3-아크릴로일옥시프로필트리메톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)프로필메틸디메톡시실란, 3-(아크릴로일옥시프로필)메틸디메톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)프로필디메틸에톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)메틸트리에톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)메틸트리메톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)프로필디메틸에톡시실란, 3-(메타크릴로일옥시)프로페닐트리메톡시실란 및 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리메톡시실란을 포함하는 실란 관능의 (메트)아크릴레이트; 예를 들어, 폴리디메틸실록산을 포함하는 폴리디알킬실록산; 예를 들어 치환 및 비치환 아릴실란을 포함하는 아릴실란; 예를 들어 치환 및 비치환 알킬 실란을 포함하는 알킬실란, 예컨대 메톡시 및 히드록시 치환 알킬 실란; 및 이들의 조합을 포함한다.
실란 관능의 (메트)아크릴레이트를 이용하는 실리카의 표면개질 방법은 예를 들어, U.S. 특허 4,491,508호 및 4,455,205호(Olsen 등); U.S. 특허 4,478,876호 및 4,486,504호(Chung); 및 U.S. 특허 5,258,225호(Katsamberis)에 기재되어 있다.
유용한 유기산 표면개질제는 예를 들어, 탄소의 옥시산(예를 들어, 카르복실산), 황의 옥시산 및 인의 옥시산, 및 이들의 조합을 포함한다.
카르복실산 관능기를 갖는 극성 표면개질제의 대표예는 CH3O(CH2CH2O)2CH2COOH(이후, MEEAA), 및 화학적 구조 CH3OCH2CH2OCH2COOH(이후, MEAA) 를 갖는 2-(2-메톡시에톡시)아세트산, 산 관능화 폴리에틸렌 글리콜(PEGS), 예컨대 모노(폴리에틸렌 글리콜)숙시네이트, 및 아세트산, 프로피온산 또는 부탄산으로 단치환된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 그러한 중합체 또는 이의 유도체는 U.S. 특허 5,672,662호에 기재된 바대로 제조되거나, 시중 구매될 수 있다.
카르복실산 관능기를 갖는 비극성 표면개질제의 대표예는 옥탄산, 도데칸산 및 올레산을 포함한다.
적당한 인 함유의 산의 예는 예를 들어, 옥틸포스폰산, 라우릴포스폰산, 데실포스폰산, 도데실포스폰산, 옥타데실포스폰산 및 포스페이트를 포함하는 포스폰산, 또는 포스포닉 치환 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
유용한 유기 염기 표면개질제는 예를 들어, 예컨대 옥틸아민, 데실아민, 도데실아민 및 옥타데실아민을 포함하는 알킬아민, 또는 아민 관능화 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다른 유용한 비실란 표면개질제의 예는 아크릴산, 메타크릴산, 베타-카르복시에틸 아크릴레이트, 모노-2-(메타크릴로일옥시에틸)숙시네이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 나노입자에 대해 극성 성질 및 반응성 모두를 부여하는 유용한 표면개질제는 모노(메타크릴로일옥시폴리에틸렌글리콜)숙시네이트이다.
적당한 표면개질 알코올의 예는 예컨대, 예를 들어 옥타데실, 도데실, 라우릴 및 푸르푸릴 알코올을 포함하는 지방족 알코올, 예를 들어 시클로헥산올을 포함하는 지환족 알코올, 및 예를 들어 페놀 및 벤질 알코올을 포함하는 방향족 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 모노메틸 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 조합을 포함한다.
예를 들어, 표면개질제를 나노입자(예를 들어, 분말 또는 콜로이드성 분산액의 형태)에 첨가하고, 표면개질제가 나노입자와 반응하도록 하는 것을 포함하는, 나노입자의 표면을 개질하는 다양한 방법들이 이용가능하다. 당업자는 나노입자를 상용화기와 취합하는 다수 합성 순서들이 가능하고, 이도 본 범주 내에 포함됨을 인지할 것이며, 예를 들어 반응성 기/링커는 나노입자와 반응한 후, 상용화기와 반응할 수 있다. 대안적으로, 반응성 기/링커는 상용화기와 반응한 후, 나노입자와 반응할 수 있다. 다른 유용한 표면 개질 방법들이 예를 들어, U.S. 특허 2,801,185호 및 4,522,958호에 기재되어 있다.
나노입자는 일차적으로 무기성 또는 유기성, 또는 이들의 조합이다. 적당한 무기 나노입자의 예는 지르코니아, 티타니아, 세리아, 알루미나, 산화철, 바나디아, 산화안티몬, 산화주석, 알루미나/실리카, 인산칼슘, 인산칼슘, 예를 들어 히드록시-아파타이트, 및 이들의 조합을 포함하는 실리카 및 산화금속 나노입자를 포함하고, 또한 조합 물질, 예컨대 물질들의 혼합물, 또는 중심적 무기 또는 유기 핵부를 둘러싸는 물질의 층을 포함한다. 적당한 유기 나노입자의 예는 벅민스터풀러렌(풀러렌), 덴드리머, 추진제-불용성 당, 예컨대 락토스, 트레할로스, 글루코스 또는 수크로스; 아미노산, 및 선형 또는 분지형 또는 초분지형 "스타(star)" 중합체, 예컨대 다양한 말단기들을 갖는 4, 6, 또는 8개 암이 있는 폴리에틸렌 산화물[알드리히 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 또는 쉬어워터 코포레이션(Shearwater Corporation)(미국 알라바마주 헌츠빌 소재)로부터 입수가능함], 및 이들의 조합을 포함한다.
풀러렌의 구체적 예는 C60, C70, C82 및 C84를 포함한다. 덴드리머의 구체적 예는 세대 2 내지 10(G2 내지 G10)의 폴리아미도아민(PAMAM) 덴드리머(알드리히 케미칼 컴퍼니로부터 입수가능함)를 포함한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 상기 나노입자는 그대로 사용되거나, 표면 개질되거나, 임의 조합될 수 있다. 불용성 나노입자(예컨대, 무기물, 당, 예컨대 트레할로스 또는 락토스, 또는 특정 덴드리머)는 연속상에서 그것이 습윤성이 되도록 적절하게 표면개질되어야 한다. 또한 입체 배제의 구역의 부피를 조절하기 위해 개질이 이용될 수 있다. 비제한적 표면개질 방법은, "표면"과의 흡착, 이온 또는 공유 화학적 반응, 또는 나노입자를 반응성 부분으로 캡슐화하거나 코팅하여 연속상 내의 입자의 "용해도"를 증가시키는 쉘을 생성시킴을 포함한다. 흡착이 나노입자의 표면을 개질하는 일차적 방법인 경우, 의약의 표면의 실질적 탈착 및 후속 개질을 피하기 위해 흡착 종이 당업자에 의해 선택되어야 한다.
나노입자가 HFA 함유의 연속상 내에 존재하는 경우, 나노입자 표면은 바람직하게 복수의 에테르, 에스테르 또는 아미드 부분을 포함할 수 있다. 공용매(예를 들어, 에탄올) 또는 디메틸 에테르, 프로판, 부탄 또는 이들의 블렌드를 함유하는 연속상의 경우, 나노입자 표면은 성질상 더욱 소수성일 수 있다. 바람직한 나노입자 표면은 공지의 생체적합성 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 또는 락티드 또는 카프로락톤으로부터 유래된 폴리에스테르를 포함한다.
일차 아민, 히드록실, 카르복실레이트 나트륨 염, 혼합 아민/히드록실, 및 C12 표면 관능기를 갖는 PAMAM 덴드리머가 현재 시중 입수가능하다. 당업자는 이 덴드리머가 그대로 사용되거나, 필요한 경우에 연속상과 표면이 상용적으로 되도록 개질될 수 있음을 인지할 것이다.
유용한 지르코니아 나노입자는 입자의 표면에 흡착된 올레산 및 아크릴산의 조합을 갖는 지르코니아 나노입자를 포함한다.
유용한 실리카 나노입자는 예를 들어 아크릴로일옥시프로필 트리메톡시실란, 3-메타크릴로일옥시프로필트리메톡시실란, 3-머캅토프로필트리메톡시실란, n-옥틸트리메톡시실란, 이소옥틸트리메톡시실란 및 이들의 조합을 포함하는 실란 표면개질제로 표면개질된 실리카 나노입자를 포함한다. 실리카 나노입자는 예를 들어, 알코올; 예를 들어, 알킬트리클로로실란, 트리알콕시아릴실란, 트리알콕시(알킬)실란 및 이들의 조합을 포함하는 오르가노실란; 및 오르가노티타네이트; 및 이들의 혼합물을 포함하는 수많은 표면개질제로 처리될 수 있다.
유용한 표면개질된 산화철 입자는 실릴 또는 시아노로 유도된 장쇄 탄화수소 또는 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)로 개질된 산화철 입자를 포함한다. 인산칼슘에 대한 유용한 표면개질기는 1) 아실 또는 알킬산, 예컨대 카르복실산염, 인산염 또는 황산염(임의적으로는 1가 초과의 금속 양이온을 가짐), 또는 2) 알킬 또는 아민, 및 유도체에 기재하는 이온성 연결기들을 포함한다.
HFA 함유의 연속상에서, 유용한 표면 개질제는 상기 열거된 관능기를 갖는 폴리에스테르 또는 에스테르, 예를 들어 알코올, 산 또는 아민 관능기를 갖는 단관 능성 PEG를 포함한다.
벅민스터풀러렌(풀러렌) 및 폴리아미도아민(PAMAM) 덴드리머를 위해 유용한 표면개질기는 직선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고, C3 이상 내지 C30 이하의 범위 내일 수 있고, C3 내지 C30 내의 임의의 크기 또는 범위일 수 있다.
나노입자는 표면개질 여부와 상관없이, 약 100 nm 미만의 평균 입경을 가지고, 다른 구현예들에서는 약 50, 40, 30, 20, 15, 10 또는 5 nm 이하, 다른 구현예들에서는 약 3 nm 내지 약 50 nm, 다른 구현예들에서는 약 3 nm 내지 약 20 nm, 다른 구현예들에서는 약 5 nm 내지 약 10 nm의 평균 입경을 가진다. 나노입자가 응집되는 경우, 응집된 입자의 최대 단면 치수는 임의의 이 바람직한 범위 내이다.
나노입자는 콜로이드성 분산액의 형태일 수 있다. 유용한 시중 입수가능한 비개질 실리카의 예는 날코 케미칼 컴퍼니(Nalco Chemical Co., 미국 일리노이주 나퍼빌 소재)로부터 제품명 날코(NALCO) 1040, 1050, 1060, 2326, 2327 및 2329 콜로이드성 실리카로 입수가능한 나노-크기의 콜로이드성 실리카를 포함한다.
유용한 산화금속 콜로이드성 분산액은 콜로이드성 산화지르코늄(이의 적당한 예가 U.S. 특허 5,037,579호에 기재되어 있음), 콜로이드성 산화티탄(이의 유용한 예가 PCT 공보 WO 00/06495호(발명의 명칭: 투명 산화금속 콜로이드 및 세라머 제조를 위한 나노크기 산화금속 입자, Arney 등, 1998년 7월 30일 허여)에 기재되어 있음)을 포함한다.
나노입자는 의약 입자의 응집을 최소화하기 위한 유효량으로 본 발명의 분산 액에서 이용된다. 나노입자는 일반적으로 0.005 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고, 0.001 내지 0.5 중량% 내의 임의의 양 또는 범위로 존재할 수 있다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 분산액은 0.5, 0.4, 0.3 또는 0.2 중량% 미만을 함유한다. 당업자는 요구되는 유효량은 추진제의 유형, 나노입자의 표면 관능기 및 입자 크기, 의약 농도 및 유형, 및 다른 부형제의 존재에 의존함을 인지할 것이다. 본원에 기재된 상이한 유형의 나노입자들의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명은 에어로졸 분산액으로 제조되는 임의의 의약에 적용가능하다. 다른 적당한 의약의 비제한적 예는 항알레르기제, 진통제, 기관지확장제, 항히스타민제, 치료 단백질 및 펩티드, 진해제, 협심증 제제, 항생제, 항염증 제제, 이뇨제, 호르몬 또는 술폰아미드, 예컨대 예를 들어 혈관수축 아민, 효소, 알카로이드 또는 스테로이드, 및 이 구체적 예들의 조합을 포함하고, 혹은 사용될 수 있는 의약은 이소프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 글루카곤, 아드레노크롬, 트립신, 에피네프린, 에페드린, 나르코틴, 코데인, 아트로파인, 헤파린, 모르핀, 디히드로모르피논, 디히드로모르핀, 에르고타민, 스코폴아민, 메타피릴렌, 시아노코발라민, , 리미테롤, 살부타몰, 이소프레날린, 페노테롤, 옥시트로피움 브로마이드, 레프로테롤, 부데소나이드, 플루니솔리드, 시클레소나이드, 포르모테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 프로카테롤, 이프라트로피우른, 트리암시놀론 아세토나이드, 티프레단, 모메타손 푸로에이트, 콜키신, 피르부테롤, 베클로메타손 디프로피오네이트, 오르시프레날린, 펜타닐, 디아모르핀 및 딜리티아젬을 포함한다. 기타로는 항생제, 예컨대 네오마이신, 세팔로스포린스, 스트렙토마이신, 페니실린, 프 로카인 페니실린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린 및 히드록시테트라사이클린; 부신피질자극 호르몬 및 부신피질 호르몬, 예컨대 코르티존, 히드로코르티존, 히드로코르티존 아세테이트 및 프레드니솔론; 항알레르기성 화합물, 예컨대 크로몰린 나트륨 및 네도크로밀; 단백질 및 펩티드 분자, 예컨대 인슐린, 펜타미딘, 칼시토닌, 아밀로라이드, 인터페론, LHRH 유사체, IDNA아제, 헤파린 등이 있다. 상기 예시된 의약들은, 적용가능한 경우, 유리 염기로서 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 염으로서 사용될 수 있다. 이 접근법으로부터 백신이 또한 이익을 받을 수 있다.
상기 예시된 의약들은 유리 염기로서 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 염으로서 사용될 수 있다. 유리 염기 또는 염의 선택은, 분산액 내의 의약의 물리적 성질에 의해 영향을 받을 것이다. 상기 의약의 하기 염들이 사용될 수 있다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 플루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴 아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네에트, 포스페이트디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이 트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트 및 트리에티오다이드.
양이온성 염도 또한 사용될 수 있다. 적당한 양이온성 염은 알칼리성 금속류, 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 및 약제학적으로 허용가능한 것으로 당업계에 공지된 암모늄 염 및 아민 염, 예를 들어 글리신, 에틸렌 디아민, 콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 옥타데실아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 1-아미노-2-프로판올-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-2-이소프로필아미노에탄올을 포함한다.
약제학적 목적을 위해, 의약 분말의 입자 크기는 바람직하게 직경이 100 마이크로미터 이하이어야 하는데, 그 이유는 입자가 더 크면, 컨테이너의 밸브 또는 오리피스가 막힐 수 있기 때문이다. 다른 한 구현예에서, 입자 크기는 직경이 25 마이크로미터 미만이어야 한다. 바람직하게, 미세 분할 고체 분말의 입자 크기는 생리학적 이유로 인해 약 25 마이크로미터 미만이어야 하며, 다른 한 구현예에서는 직경이 약 10 마이크로미터 미만이다. 흡입 치료를 위한 분말의 입자 크기는 바람직하게 약 5 마이크로미터 미만이다.
본 발명에 따른 의약용 분산액은 치료 유효량으로 분산액 내에 분산된 의약을 함유한다. "치료 유효량"은 기관지확장 또는 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하는데 충분한 양을 의미한다. 그 양은 당업자에게 공지된 인자들, 예컨대 특별한 의약의 약리학적 활성, 치료 상태, 투여 빈도, 치료 부위, 및 동시 투여되는 임의의 다른 치료제의 존재에 따라 다양할 것이다. 의약의 농도는 원하는 투약량에 의존하나, 일반적으로는 0.01 내지 15 중량%; 0.01 내지 10 중량%; 0.01 내 지 5 중량%; 0.01 내지 4 중량%; 0.01 내지 3 중량%; 또는 0.01 내지 2 중량%의 범위 내이며, 0.001 내지 15 중량%의 임의의 양 또는 범위 내로 존재할 수 있다.
적당한 추진제는 예를 들어, 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 트리클로로플루오로메탄("추진제 11"로도 칭해짐), 디클로로디플루오로메탄(추진제 12로도 칭해짐), 및 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄(추진제 114로도 칭해짐), 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본(HFC), 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(추진제 134a, HFC-134a 또는 HFA-134a로도 칭해짐) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(추진제 227, HFC-227 또는 HFA-227로도 칭해짐), 이산화탄소, 디메틸 에테르, 부탄, 프로판 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예들에서, 추진제는 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예들에서, 히드로플루오로카본이 추진제로 사용된다. 다른 구현예들에서, HFC-227 및(또는) HFC-134a가 추진제로 사용된다.
추진제는 본 발명의 분산액 내에 분산액 중 70 중량% 이상, 정상적으로는 약 85 내지 99.99 중량%의 양으로 존재한다.
적당한 보조제는 알코올류, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 탄화수소류, 예컨대 프로판, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, 및 기타 추진제, 예컨대 추진제 11, 12, 114, 113, 142b, 152a 124로 통상 칭해지는 것들, 및 디메틸 에테르, 및 계면활성제, 예컨대 플루오르화 및 비-플루오르화 계면활성제, 카르복실산 및 폴리에톡실레이트를 포함한다. 보조제는 이용량의 추진제 및 임의의 공보조제와 혼화성이어야 한다.
본 발명의 분산액은 정량 밸브가 장착된 통상적인 에어로졸 컨테이너에 충전되어, 통상적 방식으로 분산될 수 있다.
표면개질된
나노입자 제조
PEG
-개질 실리카 나노입자(
PEG
-나노
SiO
2
)의 제조
PEG-개질 실리카 나노입자(PEG-나노 SiO2)를 하기와 같이 제조하였다: 5 nm의 평균 입자 크기 및 약 600 m2/g의 표면적을 갖는 525 g의 암모니아-안정화 콜로이드성 실리카(15% 고체)[날코 2326, 날코 케미칼 컴퍼니(미국 일리노이주 네이버빌 소재)]를 유리 컨테이너 내에서 46.3 g의 폴리에톡실레이트화 트리알콕시실란[실퀘스트(SILQUEST) A1230, 크롬프톤 케미칼즈(Crompton Chemicals)(미국 코넥티컷주 미들버리 소재)], 및 203.5 g의 증류수와 조합하였다. 컨테이너를 봉하여, 80℃ 오븐에 16시간 동안 두었다. 수득된 석출물 조성물을 증발 건조시켰다. 톨루엔을 건조된 입자에 첨가하였고, 용액을 아세트산 무수물과 함께 환류하여, 비반응-OH 기를 캡핑하였다. 회전-증발기를 이용하여 톨루엔을 제거하여, 백색 분말을 수득하였다.
PEG
-개질 산화철 나노입자(
PEG
-나노
Fe
2
O
3
)의 제조
콜로이드성 가수분해된 산화철 나노입자를 하기와 같이 제조하였다: 1 L의 1.875 M 암모늄 비카보네이트 용액을 급속히 교반하면서 2 L의 0.375 M 질산철 비수화물 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 가수분해된 질산제2철의 교 반 용액 중에 침지된 투석관[대략 1 미터의 길이, 1000 MWCO 스펙트라/포르(Spectra/Por)[스펙트럼 라보라토리즈 인코포레이티드(Spectrum Laboratories, Inc.)(미국 조지아주 사반나 소재)]에 탈이온수를 천천히 통과시킴으로써 탈이온수에 대해 투석하였다. 약 5 당량 체적의 탈이온수로 투석한 후, 콜로이드성 가수분해된 산화철 나노입자의 용액을, 투석의 나머지를 행하는 동안 약 65℃로 가열하였다. 부가적 7 당량 부피의 탈이온수를 이용하여 투석을 계속하였다.
100 g의 콜로이드성 가수분해된 산화철 나노입자를 0.71 g의 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산과 조합하여, 흔들어 혼합하였고, 약 18시간 동안 80℃ 오븐에 두었다. 수득된 석출물 조성물을 150℃ 오븐에서 건조시켜, 적갈색 고체인 PEG-개질 산화철 나노입자(PEG-나노 Fe2O3)를 회수하였다.
아세틸화
스타-
PEG
유기 나노입자(
PEG
-나노 스타)의 제조
폴리(에틸렌 산화물)[4 또는 6개 팔을 가진 히드록시-말단임(알드리히 케미칼 컴퍼니)]를 용기 내에서 80℃의 온도에서 과량의 아세트산 무수물에 첨가하였다. 용기 내의 혼합물을 24시간 동안 질소 하에 교반한 후, 과량의 아세트산 무수물을 진공 하에 제거하였다. IR 분석은 히드록실기의 증거를 나타내지 않았다.
이소옥틸
-치환 실리카 나노입자(
IO
-나노
SiO
2
)의 제조
이소-옥틸 치환 실리카 나노입자(IO-나노 SiO2)를 U.S. 특허 공보 2002/0128336호에 기재된 바대로 제조하였다.
PEG
-개질
PAMAM
덴드리머의
제조
표면개질된 PAMAM(세대 2) 덴드리머(PAMAM G-2)를 하기와 같이 제조하였다:
MPEG
-N-
히드록시숙신이미드
에스테르의 합성
100 g의 단관능성 폴리에틸렌 글리콜[폴리글리콜(Polyglykol) M, 1100 MW, 클라리안트(Clariant)(독일 슐츠바하 암 타우누스 소재), 이하 MPEG 1100로 칭함]을 24시간 동안 톨루엔 중에 공비 건조시킨 후, 50℃에서 일정하게 교반하면서 2과량 몰의 나트륨 금속(4.2 g)을 첨가하였다. 온도를 75℃로 증가시키고, 그 다음 24시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 임의의 미반응 나트륨을 제거하고, 10℃로 추가로 냉각시켰다. t-부틸 브로모아세테이트(30 mL, 2.25 과량 몰, 알드리히 케미칼 컴퍼니)를 첨가하였고, 온도를 실온으로 점차 증가시키면서 일정한 교반 하에 그 다음 48시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응물을 진공 여과하여, NaBr 염을 제거하였고, 톨루엔을 회전-증발기로 제거하였다. M-PEG 1100 t-부틸 에스테르 생성물을 300 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 정제수(3×400 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰으며, 용매를 회전-증발기로 제거하였다. 임의의 잔류 휘발물을 110℃에서 고진공 하에 증류 제거하였다. 생성물을 175 mL의 정제수 중 2.25 g의 수산화리튬 일수화물로 48시간 동안 50℃에서 가수분해하였다. 반응물을 HCL로 pH 3.0으로 산성화시켰고, 메틸렌 클로라이드(4×300 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰고, 용매를 회전-증발기로 제거하여, 150 mL 테트라히드로푸란에 용해된 12 g의 M-PEG 1100 산을 수득하였고, 여기에 2 과량 몰의 2.6 g의 N히드록시숙신이미드(알드리히 케미칼 컴퍼니)를 2.6 g의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 과량 몰, 알드리히 케미칼 컴퍼니)와 함께 첨가하였다. 일정하게 교반하면서 반응을 24시간 동안 0℃에서 진행시켰다. 이어서, 수득된 혼합물을 진공 여과하여, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드로부터 유래된 우레아를 제거한 후, 회전-증발기로 THF를 제거하였다.
아세틸화
PAMAM
G-2
MPEG
1100 유도체(
PAMAM
G-2
MPEG
1100)
0.5 g의 스타버스트(STARBURST) PAMAM G-2(알드리히 케미칼 컴퍼니)를 0℃에서 100 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 5.4 g의 MPEG 1100-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 첨가하였다. 2시간 동안 일정하게 교반하면서 반응을 진행시켰다. 실온으로 가온되면, 100 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 수득된 용액을 정제수(5×300 mL) 및 1.0 NaOH(5×200 mL)로 헹구었다. 톨루엔을 회전-증발기로 제거하고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다.
미반응된 임의의 말단 아미노기를 캡핑 제거하기 위해, 생성물을 50 mL 톨루엔에 재용해시켰고, 과량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 80℃에서 2시간 후에, 용액을 약간 냉각시키고, 50 mL 에탄올을 첨가하였다. 이어서 모든 용매를 회전-증발기로 제거하고, 아세틸화 PAMAM G-2 MPEG 1100 유도체를 고진공 하에 건조시켰다.
아세틸화
PAMAM
G-2
MPEG
2000 유도체(
PAMAM
G-2
MPEG
2000)
0.16 g의 스타버스트 PAMAM G-2 덴드리머(알드리히 케미칼 컴퍼니) 및 1.5 g의 M-PEG 2000 숙신이미딜 프로피오네이트[MPEG-SPA, 넥타르(Nektar, 미국 캘리포니아주 산 카를로스 소재]를 출발 시약으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 아세틸 화 PAMAM G-2 MPEG 1100 유도체를 제조하는데 사용된 절차와 동일한 절차에 따라 PAMAM G-2 MPEG 2000 유도체를 제조하였다.
아세틸화
PAMAM
G-4
MPEG 1100
유도체(
PAMAM
G-4
MPEG 1100
)
아세틸화 PAMAM G-2 MPEG 1100 유도체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이, 0.4 g의 스타버스트 PAMAM G-4(세대 4) 덴드리머(알드리히 케미칼 컴퍼니)를 5.0 g의 MPEG 1100-N-히드록시숙신이미드 에스테르로 처리하였다. 부가적 4.0 g의 M-PEG-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 반응 2시간 후에 첨가하였고, 반응의 완성도를 더 크게 하기 위해, 반응을 부가적으로 2시간 계속시켰다.
분산액 제조
부형제(있는 경우), 의약 및 에탄올을 MDI 캐니스터에 칭량 주입한 후, 연속 밸브를 캐니스터에 크림핑함으로써 피시험 분산액을 제조하였다. 기지량의 추진제를 연속 밸브를 통해 캐니스터에 강제 주입하였다. 연속 밸브가 캐니스터에서 제거될 수 있도록 하고, 정량 밸브가 캐니스터에 크림핑될 수 있도록 충분히 분산액의 휘발도를 감소시키기 위해, 캐니스터를 드라이아이스 상에 둠으로써 냉각하였다. 각 분산액이 가온되어, 시험 전 12시간 이상 동안 안정화되도록 하였다.
현탁액 품질 흔들기 시험
현탁액 품질 흔들기 시험을 이용하여 실시예 1 내지 12, 및 22 내지 29, 및 비교예 A 내지 D의 MDI 분산액의 물리적 안정성을 평가하였다. 표 2 및 3에 표시된 적당량의 의약, 나노입자 분산제, 추진제, 알코올 및 임의의 부형제를 폴리씰 캡이 있는 유리 바이알에 두었다. 각 바이알을 30초 동안 흔들었다. 이어서, 바 이알을 20분 동안 그대로 방치하였다. 20분 후에, 바이알의 현탁액 특성을 시각적으로 관찰하여 기록하였다. 표 1에 특징화된 평가 시스템에 따라 분산액을 평가하였다.
| 현탁액 품질의 시각적 평가 | 현탁액의 설명 |
| 1 | 흔드는 동안 응집물이 형성됨 |
| 2 | 흔들기를 중단한 직후 엉김이 시작됨 |
| 3 | 흔들기를 중단한지 1 내지 5초 후 엉김이 시작됨 |
| 4 | 흔들기를 중단한지 5 내지 30초 후 엉김이 시작됨 |
| 5 | 흔들기를 중단한지 30초 초과 후 엉김이 시작됨 |
| 6 | 10분 후 엉김이 관찰되지 않음 |
흔들기-지연 의약 전달
흔들기-지연 의약 전달(SDMD) 시험을 이용하여, 계측 부피를 흔들고 나서 재충전하기까지의 지연의 후속 투약에 대한 영향을 평가하였다. SDMD 시험을 수행하기 위해, MDI를 배기 후드에 4회 가동시키고, 각 평가 직전에 MDI를 흔들어 줌으로써 프라이밍하였다. MDI를 프라이밍한 후, 그것을 흔들고, 특정 시간 동안 제 위치에 유지시킨 후, 한 번 더 후드로 가동시켰다. 후속하여, MDI를 유닛 스프레이 콜렉션 어패러투스(Unit Spray Collection Apparatus)(USCA-미국 약전, 섹션 <621>, 1996)에 가동시켰다. USCA 장치에서 30 Lpm의 유속을 얻어냈다. MDI에 의해 방출된 투약이 USCA의 벽 또는 USCA 내의 필터에 수집되었다. USCA의 벽 및 필터에 침착된 의약의 양을, 이 성분을 적당한 용매로 헹구어 의약을 용해시킨 후, 후속하여 용액을 적당한 HPLC 방법으로 분석함으로써 구하였다. 0, 30 및 60초의 흔들기 지연 시간으로 시험을 수행하였다.
실시예
1 내지 21 및
비교예
A 내지 G:
표면개질된
무기 나노입자로
제형된
MDI
의약 및 표면개질된 무기 나노입자 분산액을 포함하는 제형물을 제조하여, 실시예 1 내지 12 및 비교예 A 내지 D에 대해 상기 기재된 현탁액 품질 흔들기 시험을 행했다. 시험 결과가 하기 표 2에 나와 있다. 비교예는 나노입자 분산제를 함유하지 않았다. 결과는, MDI 제형물에 대한 소량의 무기 나노입자 분산액의 첨가가 현탁액 품질 흔들기 시험에서 분산된 채로 유지되는 제형물을 생성시킨다는 것을 입증한다.
실시예 13 내지 20 및 비교예 E, F 및 G에 대해 상기 흔들기 지연 의약 전달 시험을 행하였다. 그 시험 결과가 도 1 내지 3에 나와 있다. 평가된 질량 기준의 질량 기준의 중위 의약 입자 크기는 표시된 경우를 제외하고는 모든 실시예들에서 2.5 마이크로미터이었다. 도 1은 표면개질된 나노입자(PEG-나노 Fe2O3 또는 PEG-나노 SiO2)의 첨가가 나노입자 분산제를 함유하지 않은 MDI 제형물(비교예 E)에 비해 알부테롤 술페이트를 함유하는 MDI 제형물(실시예 13 내지 16)을 안정화시켰음을 입증한다. 첨가된 나노입자 분산제의 양이 0.25%에서 0.03%로 감소함은 제형물의 안정성에 거의 영향을 주지 않았다. 도 2은 나노입자 분산제의 더욱 더 작은 양(실시예 17 내지 19에서 0.01 내지 0.001%)이 흔들기 지연 의약 전달 시험에서 30초 후에 대조군에 비해 MDI 제형물의 안정화에 영향을 준다는 것을 입증한다. 도 3은 나노입자 분산제가 질량 기준의 중위 입자 크기가 작은 의약을 함유하는 MDI 제형물을 안정화시키는데 특히 효과적임을 보여준다.
실시예
22 내지 28:
표면개질된
유기 나노입자로
제형된
MDI
실시예 22 내지 28에 대한 분산액 및 가시적 시험 결과가 하기 표 3에 나와 있다. 이 실시예들에서는, 표 2의 비교예 A 내지 D이 관련 비교 대상이다. 평가된 질량 기준의 중위 의약 입자 크기는 모든 실시예들에서 2.5 마이크로미터였다.
본 발명의 예측가능한 변형 및 변경은, 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않는 한, 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 설명하기 위한 목적으로 본원에 나와 있는 구현예들에 국한되어서는 안된다.
Claims (25)
- 의약을 포함하는 분산 고체상;추진제 및 부형제 나노입자를 포함하는 연속적 액체상을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 부형제 나노입자가 무기성, 유기성 또는 이들의 조합인 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 부형제 나노입자가 유기성인 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 부형제 나노입자가 표면개질된 안정한 제약 분산액.
- 제4항에 있어서, 부형제 나노입자가 실리카, 지르코니아, 티타니아, 세리아, 인산칼슘, 알루미나, 산화철, 바나디아, 산화안티몬, 산화주석, 알루미나/실리카 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안정한 제약 분산액.
- 제5항에 있어서, 부형제 나노입자가 PEG로 표면개질된 안정한 제약 분산액.
- 제3항에 있어서, 부형제 나노입자가 풀러렌, 덴드리머, 추진제-불용성 당, 아미노산 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안정한 제약 분산액.
- 제7항에 있어서, 부형제 나노입자가 PEG로 표면개질된 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 부형제 나노입자가 분지형 또는 초분지형 폴리에틸렌 산화물 또는 이들의 조합을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 부형제 나노입자가 4, 6, 또는 8개 팔을 갖는 폴리에틸렌 산화물을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 추진제가 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 추진제가 트리클로로플루오로메탄; 디클로로디플루오로메탄; 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄; 1,1,1,2-테트라플루오로에탄; 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판; 이산화탄소; 디메틸 에테르; 부탄; 프로판; 또는 이들의 혼합물을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 또는 이들의 조합을 포함하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 의약이 항알레르기제, 진통제, 기관지확장제, 항히스타민제, 치료 단백질 및 펩티드, 진해제, 협심증 제제, 항생제, 항염증 제제, 부신피질자극 호르몬, 부신피질 호르몬, 이뇨제, 호르몬 및 술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 함유하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 상기 나노입자가 약 100 nm 미만의 평균 입경을 가지는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 상기 나노입자가 약 50 nm 미만의 평균 입경을 가지는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 상기 나노입자가 약 20 nm 미만의 평균 입경을 가지는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 상기 나노입자가 약 10 nm 미만의 평균 입경을 가지는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 상기 나노입자가 0.001 내지 2 중량%의 양으로 존재하는 안정한 제약 분산액.
- 제1항에 있어서, 의약이 이소프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 글루카곤, 아드레노크롬, 트립신, 에피네프린, 에페드린, 나르코틴, 코데인, 아트로파인, 헤파린, 모르핀, 디히드로모르피논, 디히드로모르핀, 에르고타민, 스코폴아민, 메타피릴렌, 시아노코발라민, 테르부탈린, 리미테롤, 살부타몰, 이소프레날린, 페노테롤, 옥시트로피움 브로마이드, 레프로테롤, 부데소나이드, 플루니솔리드, 시클레소나이드, 포르모테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 프로카테롤, 이프라트로피우른, 트리암시놀론 아세토나이드, 티프레단, 모메타손 푸로에이트, 콜키신, 피르부테롤, 베클로메타손 디프로피오네이트, 오르시프레날린, 펜타닐, 디아모르핀, 딜리티아젬, 네오마이신, 세팔로스포린스, 스트렙토마이신, 페니실린, 프로카인 페니실린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 히드록시테트라사이클린 코르티존, 히드로코르티존, 히드로코르티존 아세테이트 및 프레드니솔론, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 인슐린, 펜타미딘, 칼시토닌, 아밀로라이드, 인터페론, LHRH 유사체, IDNA아제, 헤파린 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 안정한 제약 분산액.
- 유효량의 제1항에 따른 제약 분산액을 포유동물의 기도에 투여하는 단계를 포함하는 기도를 통한 포유동물의 치료 방법.
- 정량 밸브를 갖는 에어로졸 컨테이너; 및컨테이너 내에 배치된 제1항의 안정한 제약 분산액을 포함하는 정량식 분무 흡입기(Metered dose inhaler; MDI).
- 에어로졸 컨테이너를 제공하고;상기 컨테이너에 제1항의 제약 분산액을 충전하는단계를 포함하는 에어로졸 분산액의 제조 방법.
- 유효량의 나노입자를, 의약 함유 분산 고체상 및 추진제 함유 연속적 액체상을 포함하는 분산액에 첨가하는 단계를 포함하는 제약 분산액의 안정화 방법.
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