PL194174B1 - 6,9-Dipodstawione 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]puryny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Abstract

1. 6,9-Dipodstawione 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]puryny, o wzorze w którym R jest wybrany z grupy obejmujacej C 1 -C 12 alkil, metoksyC 2-4 alkil, hydroksymetylo- cykloheksylometyl, fenyl, pentylofenyl, trifluorometoksyfenyl, metoksyetoksypropyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, trimetoksybenzyl, trifluorometylobenzyl, fluorobenzyl, metylobenzyl, hydroksycyklo- heksyl, metoksyfenetyl, grupa fluorofenyloamino, grupa chlorofenylamino, grupa dichlorofenylamino, etoksyetyl, cykloheksylometylopiperydynyl, benzylopiperydynyl, metylobenzylopiperydynyl, fluoroben- zylopiperydynyl, difluorobenzylopiperydynyl, chlorobenzylopiperydynyl, dichlorobenzylopiperydynyl, cyklopropylometylopiperydynyl, metoksybenzylopiperydynyl, dimetoksybenzylopiperydynyl, trifluorometok- sy-benzylopiperydynyl, chlorofluorobenzylopiperydynyl, chlorometylobenzylopiperydynyl, ditrifluorome- tylobenzylopiperydynyl, trifluorometylobenzylopiperydynyl, a-cyklopropylochlorobenzylopiperydynyl, fenoksybenzylopiperydynyl, naftylometylopiperydynyl, naftylometyl, hydroksymetylocyklopentyl, metoksy- indoliloetyl, benzylopiperydynylometyl, fenyloaminometyl i dietyloaminoC 2-3 -alkil; R 1 oznacza cyklopentyl, cyklopentenyl lub izopropyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 6,9-dipodstawione 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]puryny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca. Związki te stosuje się jako środki przeciwnowotworowe lub do leczenia uszkodzeń i zwyrodnienia neuronów.

Podział komórek, zarówno normalnych jak i nowotworowych, jest procesem ściśle kontrolowanym, zachodzącym w określonych etapach. Komórki spoczynkowe, które nie dzielą się aktywnie, znajdują się w fazie G0 z powodu różnicowania końcowego albo stanu czasowego zatrzymania wzrostu. Pierwszą fazę stanowi pierwsza faza przerwy (G1), podczas której komórka przygotowuje się do wytwarzania DNA. W późniejszym stadium fazy G1, która kończy się punktem ograniczającym lub punktem R, komórka przechodzi do fazy wstępnej S, podczas której zachodzi synteza DNA. Po ukończeniu fazy S komórka wchodzi w drugą fazę przerwy (G2), podczas której komórka przygotowuje się do podziału, po czym następuje mitoza lub faza M.

Początkowe doświadczenia dotyczące regulacji cyklu komórkowego ujawniły istnienie białka zwanego „czynnikiem ułatwiającym dojrzewanie komórek/Maturation Promoting Factor” (MPF), stanowiącego heterodimer z aktywnością kinazy. Później, porównanie następnie identyfikowanych białek i ich podporządkowanych genów ujawniło rodzinę genów drożdży znaną jako geny sterujące podziałem komórek (cdc). Dalsze doświadczenia pokazały, że niektóre z genów cdc kodują kinazy i zostały one nazwane kinazami cyklino-zależnymi (cdk). W wyniku tej ponownej klasyfikacji niektóre białka z cyklu komórkowego uzyskały podwójne oznaczenie, takie jak cdkl, znane także jako cdc2. Składnik kinazowy z MPF określany jest obecnie jako p34^cdc2 a podjednostka kontrolująca MPF zwana jest teraz cykliną B. Cykliny zidentyfikowano najpierw jako białka, których poziom oscyluje w czasie cyklu komórkowego, a w czasie mitozy charakterystycznie się obniża. Ostatnio, zidentyfikowano zwierzęce cykliny A-I i cdk 1-8. Aby jeszcze bardziej skomplikować nomenklaturę, zidentyfikowano podtypy cyklin i cdk, takie jak cykliny B1i B2.

Następne badania regulacji komórek pokazały, że uzyskuje się etapy podziału komórek częściowo przez modulację cyklin i kinaz cyklino-zależnych (cdk). Cykliny kolejno regulują cdk i są scharakteryzowane przez homologiczny region 100 aminokwasów zakończony „blokiem cyklinowym/cyklin box”, który jest zaangażowany w wiązanie partnera białkowego kinaz. Kinazy cdk są bardzo podobne jeśli chodzi o sekwencję i wielkość (35-40 kDa) i są określone jako kinazy białkowe aktywowane przez wiązanie podjednostki kontroli cyklin. Cdk zawierają szczelinę z konserwatywnym centrum aktywnym z około 300 aminokwasów, która jest charakterystyczna dla wszystkich eukariotycznych kinaz białkowych. Stąd, zarówno cykliny jak i cdk wydają się być rodziną wysoce konserwatywnych białek.

Wyizolowanie indywidualnych cyklin i cdk umożliwiło dalsze określenie roli i współdziałania każdego ze składników w przejściach faz cyklu komórkowego. Podczas całego cyklu komórkowego występuje stale nadmiar cdk. Aktywacja cdk zachodzi po syntezie cyklin i związaniu z katalityczną podjednostką cdk, w wyniku czego następuje pobudzenie aktywności kinaz cdk seryna/treonina. Całkowita aktywacja cdk wymaga fosforylacji na konserwatywnej reszcie treoniny umiejscowionej w pętli T przez kinazę aktywującą kinazę cyklino-zależną (CAK), która sama stanowi kompleks cdk/cyklina złożony z cykliny H i cdk7 oraz trzeciego białka z około 32 kDa.

Unieczynnienie kompleksu cdk-cyklina może wynikać z fosforylacji reszty treoniny i/lub tyrozyny w miejscu wiązania ATP w cdk lub z wiązania jednego z wielu endogennych białek inhibitorowych.

W fazie G1 cykliny typu D wiążą się z wieloma różnymi cdk, obejmującymi cdk2, cdk4, cdk5 i cdk6, lecz zwykle są związane z cdk4 i cdk6. Sądzi się, że cykliny typu D działają jak czujniki czynnika wzrostu, które łączą postęp cyklu komórkowego z bodźcami zewnętrznymi. Kompleksy cyklina E-cdk2 pojawiają się w cyklu komórkowym ssaków po kompleksach cyklina typu D-cdk. Synteza cykliny E jest ściśle kontrolowana i zachodzi w późnym stadium fazy G1 i wczesnym fazy S. Kompleks cyklina E-cdk2 jest istotny dla komórki aby zacząć replikację DNA.

Cykliny G1, cyklina D i cyklina E stanowią przejściowo wytwarzane białka z czasem półtrwania około 20 minut. Sądzi się, że krótki czas półtrwania wynika z sekwencji PEST w regionach C-końcowych tych białek, w których rozkładzie jak się wydaje bierze udział szlak ubikwitynacji.

Cykliny G2, cyklina A i cyklina B są trwałe w czasie międzyfazy, a charakterystycznie rozkładane są w czasie mitozy poprzez szlak ubikwitynacji. Zarówno cyklina A jak i cyklina B2 wydają się być rozkładane tylko w postaci kompleksu z ich partnerem cdk [cyklina A-cdk2 i cyklina A/B-cdk1 (cdk2)].

Jednak rozkład cykliny B1 związany jest z całością aparatu mitotycznego w końcu metafazy. Jeśli

PL 194 174 B1 wrzeciono nie jest prawidłowo zestawione lub chromosomy nie są prawidłowo ułożone, to rozkład cykliny B1nie następuje.

Białko retinoblastomy (Rb), jądrowej fosfoproteiny o 105 kDa, stanowi substrat dla kompleksów cyklina-cdk dla cdk2, 4 i 6 w fazie G1i działa jako jeden z głównych punktów kontrolnych w cyklu życia komórki poprzez ostrożną fosforylację i defosforylację. W fazie G0/G1 Rb występuje w stanie hipofosforylowanym. Gdy komórka przechodzi w późną fazę G1,Rb staje się hiperfosforylowane przez kompleksy D-cyklin, które unieczynniają Rb i przeprowadzają komórkę do fazy S, co prowadzi do postępu cyklu komórkowego i podziału komórki. Ten stan hiperfosforylowania Rb pozostaje w fazie G2. Podczas późnego stadium fazy M, Rb jest defosforylowane, wracając przez to do stanu hipofosforylowanego. Fosforylacje białka Rb zmienia jego własności wiążące; w stanie hipofosforylowanym Rb wiąże się z i kompleksuje specyficzne czynniki transkrypcji, takie jak E2F, których wiązanie zapobiega wyjściu z fazy G1. Gdy cdk spowoduje hiperfosforylację Rb, uwalniane są czynniki transkrypcji, które mogą następnie aktywować transkrypcję genów potrzebnych do przejścia w fazę S, na przykład kinazę tymidyny, myc, myb, reduktazy dihydrofolanowej i α-polimerazy DNA.

Położenie kompleksów cyklina-CDK jest także bardzo sugestywne odnośnie roli, jaką każdy kompleks odgrywa w szlaku. Jądrowe cykliny A i E wiążą się z p107 i p130, przypuszczalnie ponieważ znajdują się w jądrze. Ssacza cyklina B1zbiera się w cytoplazmie w fazie G2 i przemieszcza się do jądra na początku mitozy. Cyklina B przyłącza się do aparatu wrzeciona, w szczególności do bieguna wrzeciona i sądzi się, że cyklina B-kinaza cdc2 może być zaangażowana w tworzenie wrzeciona przez składniki fosforylujące aparatu mitotycznego. Ponadto cyklina B1stanowi część mechanizmu sprzężenia zwrotnego zapewniającego prawidłowe zestawianie metafazowego aparatu mitotycznego. Ludzka cyklina B2 jest prawie wyłącznie związana z przedziałem błonowym a w szczególności zaparatem Golgiego. Cyklina B2-cdc2 jest zaangażowany w rozkład aparatu Golgiego, gdy komórka wkracza w mitozę.

Kinaza cyklina B-cdc2 jest kluczowym czynnikiem mitotycznym, który wydaje się być wysoce konserwatywny i sądzi się, że jest zaangażowany w przejścia cyklu komórkowego we wszystkich komórkach eukariotycznych. Histon H1stanowi substrat dla cdc2-cyklina B; histon H1jest selektywnie fosforylowany na szczególnych miejscach podczas mitozy, co jak się sądzi jest ważne przy kondensacji chromatyny. Kompleks cdc2-cyklina B fosforyluje także laminę, która jest odpowiedzialna za pękanie blaszki jądrowej. Blaszka jądrowa jest zbudowana z polimeru podjednostek laminy, które są hiperfosforylowane podczas mitozy, a ta fosforylacja jest odpowiedzialna za ich rozpad. Laminy stanowią część rodziny pośrednich filamentów białek i cdc2-cyklina B fosforyluje podzestaw fosforylowanych miejsc w mitozie na cytoplazmowych podjednostkach pośrednich filamentów, wimentynie i desminie. W ten sposób kompleks cdc2-cyklina B jest zaangażowany w reorganizację architektury komórki podczas mitozy.

Dodatkowo cdc2-cyklina B jest zaangażowany w reorganizację mikrofilamentów, poprzez foforylację nie-mięśniowego kaldesmonu, białka 83 kDa, które wiąże się do aktyny i kalmoduliny i hamuje aktywność ATPazy aktomiozyny. Podczas mitozy, kaldesmon podlega fosforylacji przez cdc2-cyklina B, co osłabia jego powinowactwo do aktyny i powoduje jego odszczepienie od mikrofilamentów.

Kompleks cdc2-cyklina B jest zaangażowany w regulację filamentu aktomiozyny, przez fosforylację miozyny w kurczliwy pierścień, który dzieli komórkę na dwie (cytokineza). Podczas metafazy, lekki łańcuch regulacyjny miozyny II (MLC) jest fosforylowany w dwóch głównych miejscach na N-końcu. Gdy miozyna zostanie sfosforylowana, jest ona chroniona przed współdziałaniem z aktyną. Podczas anafazy te dwa miejsca są defosforylowane.

Kompleks cdc2-cyklina B gra także rolę w reorganizacji przedziału błonowego podczas mitozy. Na przykład cdc2-cyklina B fosforyluje rab1Ap i rab4p. Gdy rab4p zostanie sfosforylowany przez kompleks cdc2-cyklina B, dysocjuje z przedziału komórkowego.

Podczas mitozy większość postaci transkrypcji jest zahamowana. Znowu cdc2-cyklina B gra rolę w inhibicji transkrypcji, w której bierze udział polIII, przez fosforylowanie TFIIIB. Biorąc pod uwagę, że transkrypcje za pośrednictwem polI, polIIi polIII, zawierają wiele wspólnych czynników, takich jak białko wiążące TATA (TBA), wydaje się, żecdc2-cyklina B jest zaangażowany w obniżaniu wszystkich postaci transkrypcji podczas mitozy.

Biorąc pod uwagę ważność kompleksów cyklina/cdk w sterowaniu podziałem cyklu komórkowego, podlegają one ścisłym mechanizmom regulacyjnym. Od czasu ich odkrycia, wykazano, że cykliny i cdk współdziałają z innymi czynnikami transkrypcji i białkami zaangażowanymi w szeroki zakres szlaków komórkowych. Cdk7 zidentyfikowano jako składnik czynnika transkrypcji IIH (TFIIH), który

PL 194 174 B1 zawiera aktywność kinazy C-końcowej domeny domeny (CTD) polimerazy RNA II. Ostatnio, odkryto także, że cdk8, który łączy się z cykliną C, fosforyluje CTD z polimerazy RNA II, lecz nie wydaje się wykazywać aktywności CAK. Zatem jest jasne, że cdk uczestniczą w szerokim wachlarzu funkcji komórkowych obok regulacji cyklu komórkowego. Białka inibitora CDK (CDI) stanowią małe białka, które wiążą i unieczynniają określone kompleksy cykliny-CDK lub monomeryczne CDK. Inhibitory te są pogrupowane w dwie rodziny oparte na sekwencjach i podobieństwach czynnościowych. Rodzina INK4 obejmuje p15^INK4B, p16^INK4, p18 i p19, które specyficznie wiążą cdk4 i cdk6. P16^INK4, p15^INK4B zawierają cztery powtarzalne jednostki ankyrynowe i dodatkowo obok wspólnego znacznego podobieństwa, są kodowane przez przylegające geny na locus 9p12.

Wysoka zawartość p16 w komórce objawia się unieczynnieniem cdk4, ponieważ p16 wiąże kompleksy cyklina D-cdk4 i cyklina D-cdk6. Gen dla p16^INK4 (MTS1) jest rozpoznany jako potencjalny gen hamujący guza, ponieważ jest on przebudowany, usunięty lub zmutowany w dużej liczbie linii komórkowej guza i w niektórych guzach pierwotnych. W jednej z prac dotyczących czerniaka dziedzicznego, około połowa rodzin wykazywała w linii rozrodczej mutacje w genie p16^INK4. Rb stanowi represor p16^INK4. Unieczynnienie komórkowego Rb albo przez mutacje albo antygeny wirusowe, koreluje ze zwiększonym poziomem p16^INK4, p16^INK4, p15^INK4B i p18 hamują wiązanie cykliny D z cdk4 i cdk6.

Druga rodzina CDI stanowi rodzinę Kip/Cip, która obejmuje p21^Cipl1,WAF-1, p27^Kipl i p57^Kip2. P27^Kipl obecny jest w komórkach proliferujących się w postaci utajonej lub zamaskowanej. Po stymulacji p27^Kipl zostaje odsłonięty i wiąże się z oraz hamuje kompleksy cyklina-CDK4/6. Rodzina białek Kip/Cip wykazuje silną homologię w N-końcu regionie, który wiąże kompleksy cyklina-cdk. Rodzina białek Kip/Cip preferencyjnie wiąże i hamuje kompleksy cyklina-cdk zaangażowane w kompleksy z fazy G1 iS w stosunku do kompleksów występujących w fazie M.

P21 (znany także jako WAF1, Cip1 i Sdi1) jest wzbudzany przez p53 i tworzy potrójny kompleks z rozrostowym antygenem jądra komórkowego (PCNA), podjednostką δ-polimerazy DNA w kilku kompleksach cyklina-CDK2, obejmujących cykliny A, D1i E. Ekspresja p21^WAF-1 w rosnącej, spoczynkowej i starzejącej się komórce koreluje z jego rolą jako ujemnego regulatora wejścia w fazę S. P21^WAF-1 mRNA jest wzmożone, gdy komórka starzeje się lub jest w stanie spoczynku i po wzbudzeniu surowicą komórek w spoczynku oraz zmniejsza się, gdy komórka wkracza w fazę S. P21 unieczynnia kompleksy cykliny E-cdk2, cykliny A-cdk2 oraz cykliny D1-, D2 i D3-cdk4.

Analiza genetyczna wielu guzów ludzkich ujawniła niewspółmiernie dużą ilość zmienionych białek cyklu komórkowego i jest to odstępstwo, o którym sądzi się, że powoduje nienormalny cykl komórkowy. Na przykład cyklina D1 stanowi protoonkogen bcl-1/PRAD1, który wykazuje nadekspresję lub rozregulowanie w wielu ludzkich rakach. Gen cyklina D1/CCND1 zlokalizowany na chromosomie 11q13, jest zwielokrotniony w wielu ludzkich rakach, głównie w raku sutka i nie-drobnokomórkowych rakach płuc. Koreluje to z obserwacją, że nadekspresja cykliny D1 jest wspólną cechą w rakach ze specyficznym amplikonem 11q13. Gen dla p16 jest przekształcony, usunięty lub zmutowany w dużej liczbie linii komórek guzowatych i w kilku guzach pierwotnych. Zidentyfikowano mutacje w cdk4, szczególnie mutacje Arg24Cys u dwóch niespokrewnionych rodzin z dziedzicznym czerniakiem. Tę mutację stwierdzono u 11/11 pacjentów z czerniakiem 2/17 nie dotkniętych chorobą i 0/5 małżonków (Zuo, L.i in. Nature Genetics 12, 1996; 97-99). Ta mutacjamaszczególny wpływ na domenę wiążącą p16^INK4a z cdk4, lecz nie ma wpływu na zdolność wiązania z cykliną D i tworzy funkcjonalną kinazy. Jako wynik tej mutacji, kompleks cyklina D/cdk4 jest oporny na normalne fizjologiczne hamowanie przez p16^INK4a. Inne badania wykazały, że około połowy rodzeństwa z rodzinym czerniakiem wykazuje dowód na połączenie z regionem chromosomu 9p21, który zawiera gen p16^INK4a. Typy zidentyfikowanych mutacji p16^INK4a obejmują mutacje nonsensowne, mutacje rozszczepienia donora, niezidentyfikowane mutacje, które zapobiegają transkrypcji p16^INK4a i 3 mutanty nonsensowne, które nie były zdolne do wiązania się z cdk4 lub cdk6. Nadekspresję cdk4, jako wynik amplifikacji genu zidentyfikowano w badaniach 32 linii komórek glejaka (He, J., i in. Cancer Res., 54; 5804-5807, 1994). Zmiany te zaobserwowano w dziesięciu przypadkach mających nieuszkodzone geny p16. Analiza genetyczna linii komórek glejaka ujawniła, że 24 z 32 linii komórek glejakawykazuje jedną lub dwie alternatywne zmiany genetyczne, z których każda wskazuje, że zwiększona aktywność kinazy cdk4 jest ważna dla rozwoju raka glejowatego. Cdk4 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12 i w pewnych rakach wykazuje nadekspresję, z powodu jego amplifikacja jako składnika amplikonu, który obejmuje inne geny związane, takie jak SAS i MDM2. Wszystkie z powyższych warunków prowadzą do aktywacji cdk4. Donoszono także o nadekspresji cyklin B1i E w linii komórek białaczkowych i stałego guzaoraz zmiennych wzorach ekspresji cykliny E w raku sutka.

PL 194 174 B1

Nadmierny rozrost komórek zachodzi w wielu stanach chorobowych. Najbardziej typowe choroby rozrostowe stanowią nowotwory, które typowo nazywa się od ich źródła pochodzenia nadmiernie rozrastającej się tkanki. Nowotwory są zdefiniowane jako wzrost nowej tkanki roślinnej lub zwierzęcej, która bardziej lub mniej przypomina tkankę z której wzrasta, lecz nie służy funkcjom fizjologicznym i wykazuje łagodny, potencjalnie chorobowy lub chorobowy charakter. Nowotwory rozwijają się jako rezultat utraty normalnej kontroli, prowadzący do niekontrolowanego wzrostu. Komórki nowotworowe mogą nie wykazywać zróżnicowania i nabierają zdolności do naciekania miejscowych tkanek i przerzutów. Nowotwory mogą rozwijać sięw dowolnej tkance dowolnego organizmu w dowolnym wieku. Występowanie i śmiertelność z powodu nowotworów generalnie wzrasta z wiekiem, przy czym pewne nowotwory wykazują szczyt występowania w wieku 60 do 80 lat (np. prostaty, żołądka i okrężnicy). Jednak niektóre nowotwory wykazują szczyt występowania od urodzenia do 10 lat (np. ostra białaczka limfoblastyczna). Dieta, narażenie na czynniki karcynogenne, szczególnie palenie tytoniu i predyspozycje rodzinne także mają wpływ na występowanie konkretnych nowotworów.

Komórki nowotworowe różnią się od normalnych komórek kilkoma ważnymi aspektami, obejmującymi brak zróżnicowania, zwiększenie inwazyjności i zmniejszenie wrażliwości na leki. Inną ważną różnicę stanowi niekontrolowany rozrost komórek, o którym sądzi się, że wynika z utraty normalnych mechanizmów kontroli komórkowej w tych komórkach, które są albo unieczynnione, pominięte lub w inny sposób odrzucone, pozostawiając komórkom nowotworowym możliwość rozrostu niezależnie od normalnych mechanizmów kontrolnych. Nowotwór stanowi nienormalną masę tkankową, której wzrost jest nadmierny i nie jest skoordynowany ze wzrostem normalnej tkanki i utrzymuje się tak samo nadmierny po ustaniu czynników sprawczych, które wywołały zmianę.

Nowotwory klasyfikowane są jako łagodne lub złośliwe. Nowotwory łagodne wykazują powolny, miejscowy wzrost, który jest zwykle ograniczony, co spowodowane jest ich otorbieniem przez kapsułę włóknistej tkanki łącznej. Podczas gdy nowotwory łagodne rzadko powodują śmierć organizmu, nieleczone nowotwory złośliwe wykazują prawdopodobieństwo zniszczenia organizmu. Nowotwory złośliwe nie są generalnie otorbione i zwykle wykazują znacznie szybsze tempo wzrostu. Nowotwory złośliwe często naciekają sąsiednie tkanki i naczynia i rozprzestrzeniają się do odległych miejsc ciała. Nowotwory złośliwe są opisywane jako „rak” lub „guz”, przy czym to ostatnie określenie oznacza obrzęk.

Choroby przerostowe szpiku stanowią grupę chorób charakteryzujących się nienormalnym rozrostem jednej lub więcej linii komórek krwiotwórczych lub elementów tkanki łącznej. Jako choroby przerostowe szpiku traktuje się zwykle cztery choroby: czerwienicę prawdziwą (czerwienica pierwotna, choroba Vaquez'a), zwłóknienie szpiku (agnogeniczna metaplazja szpiku), białaczkę szpikową przewlekłą i pierwotną (główną) trombocytozę. Białaczka ostra, szczególnie choroba di Gugliemo (erytroleukemia) i napadowa nocna hemoglobinuria są klasyfikowane także jako choroby przerostowe szpiku. Każda z tych chorób jest klasyfikowana zgodnie z jej główną cechą lub miejscem proliferacji. Chociaż każda wynika z przerostu różnych komórek, dla każdej wykazano, że jest spowodowana klonalnym rozrostem wzrastającym przy poziomie komórek macierzystych ze zdolnością różnicowania się, który powoduje różny stopień nienormalnego rozrostu prekursora erytrocytowego, szpikowego i megajądrzastego w szpiku kostnym. Wszystkie choroby przerostowe szpiku mają tendencję do przejścia w ostrą białaczkę.

Białaczki stanowią nowotwory złośliwe tkanek produkujących krew. Przynajmniej dwa wirusy związane są z powstawaniem białaczek u ludzi. Wirus Epsteina-Barra jest związany z chłoniakiem Burkitta, a ludzki wirus limfotropowych limfocytów T, zwany także ludzkim wirusem ostrej białaczki/chłoniaka (HTLV-1) jest związany z niektórymi białaczkami i chłoniakami z limfocytów T. Narażenie, szczególnie długotrwałe, na czynniki chemiczne takie, jak benzen i niektóre środki przeciwnowotworowe czy promieniowanie jonizujące, predyspozycje genetyczne (np. zespół Downa) i niektóre rodzinne choroby (np. anemia Fanconiego) dają predyspozycję do białaczek.

Rozwój białaczek wydaje się zachodzić w cyklu pojedynczej komórki w dwóch lub więcej etapach z następującym dalej rozrostem i klonalnym rozprzestrzenianiem się. Białaczki klasyfikowane są obecnie zgodnie z ich dojrzałością komórkową; białaczki ostre stanowią głównie populacje niezróżnicowanych komórek, a przewlekłe białaczki stanowią bardziej dojrzałe postaci komórek. Białaczki ostre dzielą się dalej na limfoblastyczne (ALL, znana także jako ostra białaczka limfoblastyczna) i szpikowe (AML znana także jako ostra białaczka mielocytowa, szpikowa, mieloblastyczna i mielomonoblastyczna). Mogą być one dalej rozróżniane zgodnie z wyglądem morfologicznym i cytochemicznym zgodnie z klasyfikacją Francusko-Amerykańsko-Brytyjską (FAB) lub zgodnie z typem i stopniem zróżnicowania. Przewlekłe białaczki są klasyfikowane albo jako limfocytowe (CLL) lub mielocytowe (CML). CLL

PL 194 174 B1 odznacza się wyglądem dojrzałych limfocytów w krwi, szpiku kostnym i narządach limfatycznych. CML odznacza się przewagą komórek granulocytowych na wszystkich etapach zróżnicowania we krwi, szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie i innych organach.

Zespól mielodysplastyczny (MDS) odznacza się zaburzeniem klonalnego rozrostu, w którym normalny lub hiperkomórkowy szpik kostny połączony jest z anemią i zaburzeniami tworzenia komórek szpikowych. Komórki tworzące krew, które mogą się rozrastać obejmują postaci erytrocytowe, szpikowe i megajądrzaste. MDS stanowi stosunkowo nowe określenie grupy zaburzeń znanych jako pre-białaczka, anemia oporna, przewlekła białaczka mielocytowa chromosomo Ph-negatywna/Ph-Chromosome-Negative Chronic Myelocitic Leukemia, przewlekła białaczka mielomonocytowa i agnogeniczna metaplazja szpikowa. System FAB dostarcza dalszej klasyfikacji zwłóknienia szpiku.

Chłoniaki stanowią różnorodną grupę nowotworów rozwijających się w układzie siateczkowośródblonkowym i limfatycznym. Główne typy chłoniaków stanowią choroba Hodgkina i chłoniak nieHodgkina, oraz rzadsze chłoniak Burkitta i ziarniak grzybiasty. Choroba Hodgkina stanowi chorobę przewlekłą z rozrostem limfosiateczkowym nieznanej przyczyny, która może występować w postaci umiejscowionej lub rozsianej i dalej klasyfikowana jest zgodnie z czterema profilami histopatologicznymi. Chłoniaki nie-Hodgkina stanowią różnorodną grupę chorób obejmujących nowotworowy rozrost komórek limfatycznych, które zwykle rozsiane są w ciele. Dawne określenie mięsak limfatyczny i mięsak komórek siateczkowych zastąpione zostały teraz określeniem, które ujmuje komórki pochodzenia i biologię choroby. Klasyfikacja Rappaporta oparta jest na histopatologii, stopniu zróżnicowania raka i na tym czy rodzaj rozrostu jest rozsiany czy guzowaty. Klasyfikacja Lukesa i Collinsa bazuje na komórkach pochodzenia, szczególnie czy są to limfocyty T czy B, pochodzenia histiocytowego (lub monocytowego) czy nieklasyfikowalne. Określenie międzynarodowego panela prac Państwowego Instytutu Raka klasyfikuje chłoniaki nie-Hodgkina stosując powyższe klasyfikacje.

Chłoniak Burkitta jest chłoniakiem wysoce niezróżnicowanych limfocytów B, który ma tendencje do zajmowania miejsc innych niż węzły chłonne i układ siateczkowo-śródbłonkowy. Chłoniak Burkitta, inaczej niż inne chłoniaki, wykazuje szczególne rozprzestrzenienie geograficzne, które sugeruje niezidentyfikowany czynnik owadzi i czynnik infekujący. Występowanie grupuje się jak dla opryszczki i podobnie jak wirus Epsteina-Barra.

Ziarniniak grzybiasty stanowi rzadki przewlekły chłoniak limfocytów T pierwotnie atakujący skórę i czasami organy wewnętrzne.

Dyskrazja komórek osocza (PCD) lub monoklonalna gammopatia stanowią choroby charakteryzujące się zróżnicowanym rozrostem jednego klonu komórek normalnie zaangażowanych w syntezę immunoglobuliny (Ig) i obecność strukturalnie i elektroforetycznie jednolitej IG lub podjednostek polipeptydowych w surowicy lub w moczu. Choroby mogą być początkowo bezobjawowe do zaawansowanych jawnych nowotworów (np. szpiczak mnogi). Choroby wynikają z niekontrolowanego wzrostu jednego z klonów wytwarzających specyficzną Ig: IgG, IgM, IgA, IgD lub IgE.

Szpiczak mnogi, znany także jako szpiczak komórek osocza lub ruielomatoza stanowi postępującą chorobę nowotworową charakteryzującą się rakiem komórek szpiku i nadprodukcją nieuszkodzonych monoklonalnych Ig (IgG, IgA, IgD lub IgE) lub białka Bence Jonesa, które stanowią wolne monoklonalne lekkie łańcuchy κ lub λ. Postępuje rozsiana osteoporoza lub małe zmiany osteolityczne spowodowane zastępowaniem przez rakowate komórki osocza lub czynnikiem aktywującym rozpad tkanki kostnej wydzielanym przez złośliwe komórki osocza.

Makroglobulinemia, lub makroglobulinemia pierwotna lub makroglobulinemia Waldenstroma stanowią dyskrazję komórek plazmy angażującą komórki B, które normalnie syntetyzują i wydzielają IgM. Makroglobulinemia różni się od szpiczaka i innych PCD i przypomina choroby chłoniakowate. Wielu pacjentów ma objawy nadmiernej lepkości, zmęczenia, osłabienia, krwawienia skóry i śluzówki i tak dalej.

Choroby ciężkiego łańcucha stanowią nowotworowe dyskrazje komórek plazmy charakteryzujące się nadprodukcją jednorodnych ciężkich łańcuchów γ, α, μ i δ^. Te choroby prowadzą do niekompletnych monoklonalnych Ig. Kliniczny obraz jest bardziej podobny do chłoniaka niż do szpiczaka mnogiego.

Hipersplenizm stanowi objaw, w którym niedobór krwinek krążących we krwi jest związany z powiększeniem śledziony. Leczenie pacjentów z hipersplenizmem wymaga terapii dla choroby podłożowej, nie wycinania śledziony. Choroby przerostowe limfy i szpiku stanowią niektóre, lecz nie jedyne, przyczyny hipersplenizmu. Rozrostowe zaburzenia szpiku powodujące hipersplenizm obejmują czerwienicę prawdziwą, zwłóknienie szpiku z metaplazją komórek szpiku, chroniczną białaczkę szpikową

PL 194 174 B1 i rzeczywistą trombocytemię. Przewlekła białaczka limfocytarna i chłoniaki (obejmujące chorobę Hodgkina) stanowią specyficzne zaburzenia rozrostu limfy, które mogą powodować hipersplenizm.

Tkanka płucna jest miejscem zarówno dla nowotworów łagodnych jak i pierwotnych raków złośliwych oraz miejscem przerzutu raków z innych organów i tkanek. Palenie papierosów jest przyczyną nadmiernej ilości raków płuc, stwierdzonych w dziewiędziesięciu procentach przypadków u mężczyzn i około siedemdziesięciu procentach u kobiet. Narażenie na czynniki zawodowe takie, jak azbest, promieniowanie, arsen, chromiany, nikiel, etery chlorometylowe, gazy trujące i emisje gazów piecowych jest także związane z rakiem płuc. Najbardziej typowe raki płuc stanowią rak płuca płaskokomórkowy, drobnokomórkowy i wielkokomórkowy oraz gruczolakorak.

Około dziewięćdziesiąt procent raków żołądka stanowią gruczolakoraki; mniej typowe są chłoniaki i mięśniaki z komórek mięśni gładkich. Raki gastryczne są klasyfikowane według zgrubnego wyglądu: wystające, penetrujące (rak posiada ostrą wyraźnie ograniczoną granicę i może być owrzodziały) oraz mnogie lub różne, które wykazują cechy charakterystyczne dwu różnych typów.

Rak śledziony może stanowić guz zewnątrzwydalniczy, stanowiący głównie rak gruczołowy wyrastający raczej z komórek przewodowych, a nie z groniastych, lub guz wewnątrzwydzielniczy, który obejmuje wyspiaka. Raki trzustki produkujące gastrynę obejmują komórki typu nie-β lub w ściance dwunastnicy mogą powodować objaw Zollingera-Ellisona, objaw odznaczający się hipergastrinemią. Czasami inne nienormalności wydzielnicze, w szczególności z gruczołów przytarczycznych, przysadki i nadnerczy powodują choroby gruczołów znane jako rozsiany nowotwór gruczołów (MEN). Rak komórek wysepkowych nie-β może powodować objaw znany jako objaw Vipoma charakteryzujący się przedłużoną obfitą wodnistą biegunką.

Nowotwory jelit obejmują raki jelita cienkiego, raki jelita grubego i raki okrężnicy oraz odbytnicy. Łagodne nowotwory jelita cienkiego mogą rosnąć z nowotworów jelita czczego i jelita krętego obejmując mięśniaki, tłuszczaki, neurowłókniaki i włókniaki. Złośliwe raki jelita cienkiego takie, jak gruczolakoraki są nietypowe i typowo wzrastają w bliższym jelicie czczym. Pacjenci z chorobą Crohna jelita cienkiego są bardziej skłonni do takich gruczolakoraków aniżeli pacjenci z chorobą Crohna okrężnicy. U pacjentów z chorobą Crohna, rak ma tendencję do występowania dalej w ominiętych lub zmienionych zapalnie pętlach jelita. Rakowate guzy typowo rosną w jelicie cienkim, szczególnie w jelicie krętym i w około połowie przypadków występują postaci mnogie. Mięsak Caposiego, który występuje często u biorców transplantów i pacjentów z AIDS ma podłoże żołądkowo-jelitowe w około połowie przypadków. Uszkodzenie może występować dowolnie w przewodzie żołądkowo-jelitowym lecz zwykle znajdowane są one w żołądku, jelicie cienkim lub dalszej okrężnicy.

Guzy jelita grubego obejmują polipy okrężnicy i odbytnicy. Polipy stanowią masę tkanki wyrastającą ze ścianki jelita i wyniesioną do jego światła. Polipy klasyfikuje się pod kątem ich histologii jako gruczolaki cewkowe, gruczolaki brodawczakowato-cewkowate, gruczolaki brodawczakowate, polipy rozrostowe, hamartomy, polipy młodzieńcze, guzy polipowate, pseudopolipy, tłuszczaki, mięśniaki a nawet rzadsze raki.

Guzy złośliwe mogą rozwijać się także w odcinku odbytniczo-jelitowym. Stanowią one raki naskórzakowate (płasko-nabłonkowe) odbytnicy, które obejmują trzy do pięciu procent raków odbytnicy i odbytu.

W krajach zachodnich, rak okrężnicy i odbytu znajdują się na drugim miejscu po raku płuca w nowych przypadkach stwierdzanych każdego roku. W Stanach Zjednoczonych około 75 000 ludzi zmarło z powodu tych raków w roku 1989; około 70% występowało w odbytnicy i esicy, a 95% z nich stanowiły gruczolakoraki.

Nowotwory wątroby obejmują nowotwory łagodne, stosunkowo powszechne lecz często niewykrywalne i nowotwory złośliwe. Gruczolak wątrobowo-komórkowy jest najważniejszym nowotworem łagodnym wątroby. Bezobjawowe niewielkie hemangiomy/(hemangioma) występują u jednego do pięciu procent dorosłych. Mogą także występować gruczolaki dróg żółciowych i inne nowotwory mesenchymalne, lecz są one stosunkowo rzadkie. Złośliwe nowotwory wątroby występują najczęściej w postaci guza wątroby, a wątroba jest częstym miejscem przerzutów krwiopochodnych, zwykle pierwotnego raka płuc, sutka, okrężnicy trzustki i żołądka. Występowanie raka wątrobowokomórkowego związane jest z wirusem przewlekłego zapalenia wątroby B w niektórych obszarach Afryki i południowo-wschodniej Azji. W Ameryce Północnej i Europie i innych obszarach o niższej zachorowalności większość pacjentów cierpi na podłożową marskość wątroby. Włókniakowaty rak stanowi odległy wariant raka wątrobowo-komórkowego o charakterystycznej morfologii złośliwych komórek wątrobowych wmieszanych do płaskiej tkanki włóknistej. Płaskowłóknisty rak zwykle dotyka stosunkowo młodych

PL 194 174 B1 ludzi i nie ma związku z uprzednią marskością, infekcją wirusową przewlekłego zapalenia wątroby B i innymi znanymi czynnikami ryzyka. Inne pierwotne zezłośliwienia wątroby obejmują raka dróg żółciowych (guz wyrastający z nabłonka wewnątrz dróg żółciowych), wątrobiaka zarodkowego (który stanowi najczęstszego raka u dzieci) i naczyniakomięsaka (który jest związany z przemysłowym narażeniem na chlorek winylu). Białaczka i inne choroby związane mogą zajmować tkanki wątroby, o czym sądzi się, że dzieje się to w wyniku przenikania nietypowych komórek.

Gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN) stanowi grupę rodziny chorób różnych genetycznie, obejmujących gruczolakowaty rozrost i zezłośliwione tworzenie guza w szeregu gruczołów wydzielniczych. Zidentyfikowano trzy różne objawy. Typ I (MEN-I) charakteryzuje się rakiem przytarczyc, wysepek śledziony i przysadki. Typ II (MEN-II) charakteryzuje się rdzeniowym rakiem tarczycy, feochromocytomą i hiperpartroidyzmem. Typ III (MEN-III) charakteryzuje się nerwiakowłókniakowatością mięśni, rdzeniowym rakiem tarczycy i feochromocytomą.

Zespół rakowiaka jest spowodowany zwykle przez przerzuty rakowiaka jelita, który wydziela nadmierne ilości naczyniowo-czynnych substancji obejmujących serotoninę, bradykininę, histaminę, prostaglandyny i hormony polipeptydowe. Nienormalne poziomy tych substancji powodują wiele objawów, często okresowe ostre zaczerwienienie, cyjanozę, nienormalne skurcze, biegunkę i choroby zastawek serca.

Nowotwory kości i stawów mogą być łagodne lub złośliwe. Łagodne nowotwory kości obejmują wyrośla kostno-chrzęstne (osteocartilaginous exostose), które stanowią najczęstsze łagodne nowotwory kości u dzieci w wieku 10 do 20 lat, łagodne chrzęstniaki (umiejscowione w kości), które występują najczęściej u dzieci i młodych dorosłych w wieku 10 do 30 lat, chrzęstniaki zarodkowe (które rozwijają się w nasadzie kości długiej) i które są rzadkie, lecz najczęstsze u dzieci w wieku 10 do 20 lat, chrzęstniakośluzakowłókniaki, kostniaki kostninowe, guzy wielkokomórkowe i włókniakowate zmiany chorobowe. Pierwotne guzy złośliwe kości obejmują kostniakomięsaka (mięsak kostny), który stanowi drugi najbardziej typowy pierwotny rak kości, włókniaka mięsakowatego, złośliwą włóknistą histiocytomę, chrzęstniakomięsaki, mezenchymalnego chrzęstniakomięsaka, guza Ewinga (mięsak Ewinga), złośliwego chłoniaka kości, szpiczaka mnogiego i złośliwego guza wielkokomórkowego.

Pierwotne raki innych tkanek mogą przerzucać się do tkanki kostnej. Najbardziej typowe są raki pochodzące z sutka, płuc, prostaty, nerek i tarczycy.

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (CNS) są generalnie klasyfikowane według organów. Pierwotne nowotwory wewnątrzczaszkowe są podzielone na sześć klas: rak (1) czaszki; (2) opon; (3) nerwów czaszkowych (4) neurogleju i wyściółki; (5) gruczołów przysadki i szyszynki i (6) pochodzenia wrodzonego. Nowotwory czaszki obejmują kostniaki, naczyniaki krwi, ziarniaki, żółtaki i chorobę Pageta kości. Nowotwory opon obejmują oponiaki, mięsaki i kłębczaki. Nowotwory nerwów czaszkowych obejmują glejaki nerwów ocznych i nerwiaki nerwów czaszkowych 8-go i 5-tego. Nowotwory neurogleju obejmują glejaki i wyściółczaki. Nowotwory przysadki i szyszynki obejmują gruczolaki przysadki i gruczolaki szyszynki. Raki pochodzenia wrodzonego obejmują czaszkogardlaki, struniaki, rozrodczaki, potworniaki, cysty skórzaste, naczyniaki i naczyniaki płodowe krwi.

Nowotwory rdzenia kręgowego stanowią choroby, które obejmują rdzeń kręgowy lub jego korzenie, pochodzące z miąższu rdzenia, korzeni, opon lub kręgów. Pierwotne nowotwory rdzenia kręgowego są o wiele mniej częste niż raki wewnątrzczaszkowe. Uszkodzenia przerzutowe są częste i mogą pochodzić z raków płuc, piersi, prostaty, nerek, tarczycy lub chłoniaków.

Nowotwory układu moczopłciowego występują w każdym wieku u obu płci; jednak występują one w około 30% raka u mężczyzn i 4% kobiet. Gruczolakorak prostaty stanowi znaczną liczbę zezłośliwień u mężczyzn po 50-tce. Uważa się, że gruczolakorak prostaty jest związany z hormonami i jego patologia jest typowo gruczołowa. Rak nerek, gruczolakorak stanowi tylko około jeden do dwóch procent raków u dorosłych, lecz większość litych raków nerek jest złośliwa. Rak Wilmsa, embrionalny guz Wilmsa nerek występuje płodowo i często nie jest zdiagnozowany przez wiele lat. Nowotwory miedniczek nerkowych i moczowodów są histologicznie podobne. Nowotwory pęcherza moczowego mogą być wywoływane przez znane moczowe czynniki rakotwórcze, takie jak barwniki anilinowe, a najbardziej typowy jest rak komórek przechodnich, mniej typowy jest rak płaskonabłonkowy. Rzadsze nowotwory układu moczowo-płciowego obejmują rak cewki moczowej i penisa. Nowotwory jąder stanowią większość stałych zezłośliwień u mężczyzn poniżej 30. Większość złośliwych raków jąder pochodzi z zawiązkowych komórek nasiennych i są one klasyfikowane zgodnie z typem narażonych komórek.

Rak sutka jest najbardziej typowym rakiem u kobiet. W Stanach Zjednoczonych średnie ryzyko zachorowalności kobiet w każdym wieku na raka sutka wynosi około 10%, lecz umieralność z powodu

PL 194 174 B1 tej choroby wynosi tylko 3,6%. Jednak ryzyko zwiększa się z wiekiem, w rodzinach z rakiem sutka, przy narażeniu na promieniowanie, a nawet dieta jest związana z większym ryzykiem.

Raki sutka są rutynowo klasyfikowane na podstawie analizy receptorów estrogenowych i progesteronowych. Około dwie trzecie pacjentek wykazuje raki sutka dodatne wobec receptora estrogenów (ER+). O rakach dodatnich wobec progesteronu sądzi się, że mają funkcjonalny receptor estrogenów, a obecność obu receptorów daje większe prawdopodobieństwo korzystnej odpowiedzi na leczenie endokrynologiczne niż przy obecności tylko jednego receptora. Leczenie endokrynologiczne, zwykle tamoxifenem, zalecane jest w rakach dodatnich wobec receptora estrogenu. Skuteczne są także estrogeny i androgeny, lecz są one mniej zalecane ze względu na niepożądane skutki uboczne wywołane wysokim poziomem tych hormonów, niż inne postaci leczenia endokrynologicznego. Rak sutka może dawać przerzuty do prawie wszystkich organów ciała, lecz najbardziej typowe są przerzuty do płuc, wątroby, kości, węzłów chłonnych i skóry.

Rak zrazikowaty in situ (LCIS) lub neoplazja zrazikowata spotykana jest najczęściej u kobiet po menopauzie. Rak przewodowy in situ (DCIS) występuje u kobiet zarówno po jak i przed menopauzą. DCISS tworzy wyczuwalną palcami masę. LCIS i DCIS stanowią około 90% raków sutka. Rzadsze postaci, uszkodzenia rdzeniowe i cewkowe mają lepsze prognozy.

Najczęstsze ginekologiczne nowotwory stanowią rak śluzówki macicy, który stanowi rak najczęstszy po raku sutka, raku okrężnicy i odbytnicy oraz raku płuc u kobiet. Raki śluzówki macicy są charakteryzowane przez ich etapy kliniczne, obejmujące od stanu in situ w etapie 0 do przerzutów do różnych odległych organów w etapie IVB. Raki śluzówki macicy typowo wytwarzają estrogen, a bieżące leczenie obejmuje leczenie chirurgiczne i leczenie progesteronem.

Raki jajników stanowią około 18% wszystkich raków ginekologicznych. Około 80% złośliwych raków jajników wyrasta ze śluzówki jajnika i są one klasyfikowane według ich histologii. Guzy mogą powstawać także z komórek jajowych lub zrębu.

Raki sromu stanowią około 3-4% wszystkich raków ginekologicznych. Rak sromu występuje zwykle po menopauzie, a około 90% stanowią raki płaskokomórkowe. Około 4% stanowią raki podstawnokomórkowe, a resztę obejmują raki śródnabłonkowe, gruczolakoraki gruczołów Bartholina, włókniakoraki i czerniaki.

Raki pochwy stanowią około 1% zezłośliwień ginekologicznych ze szczytem występowania w wieku 45 do 65 lat. Około 95% raków pochwy stanowią raki płaskokomórkowe. Pierwotne raki jajowodów są rzadkie i typowo rozprzestrzeniają się bezpośrednio lub przez układ limfatyczny.

Choroby trofoblastyczne lub nowotwory pochodzenia trofoblastycznego mogą następować po ciąży wewnątrz - lub pozamacicznej. Zwyrodnienie ciąży powoduje zaśniad groniasty, z którego około 80% przypadków jest łagodnych.

Nowotwory mogą rozwijać się w kanale ucha i uszkadzać słuch. Występują także woskowiaki, stanowiące zwykle złośliwe postaci niezależnie od tego, że wydają się być łagodne histologicznie i są leczone przez chirurgiczne usuwanie. Raki podstawnokomórkowe i płaskokomórkowe często rozwijają się w uchu zewnętrznym jako wynik regularnego wystawiania na światło słoneczne i są one także leczone przez usuwanie chirurgiczne. Ucho środkowe może być miejscem występowania raków płaskokomórkowych. Nerwiaki przyzwojowe niechromochłonne mogą rozwijać się w kości skroniowej.

Najtypowszym złośliwym nowotworem w nosie i zatokach przynosowych jest rak płaskokomórkowy; mniej typowe są raki gruczolakowatotorbielowaty i śluzowatonaskórkowy, złośliwe raki mieszane, gruczolakoraki, chłoniaki, włókniaki, kostniakomięsaki,chrzęstniakomięsaki i czerniaki.

Rak płaskokomórkowy nosowej części gardła obserwowany jest zwykleu dzieci i młodych dorosłych.

Najtypowsze zezłośliwienie dolnego układu oddychania stanowią płaskokomórkowe raki migdałków i krtani. Oba występują częściej u mężczyzn i związane są z paleniem tytoniu i piciem alkoholu; około 85% pacjentów z rakiem głowy lub szyi ma w historii picie alkoholu i palenie tytoniu.

W przypadku raków głowy i szyi około 90% raków stanowią raki płaskokomórkowe (naskórkowe). Czerniaki, chłoniaki i mięsaki stanowią względnie rzadkie postaci pierwotnych raków głowy i szyi. Raki głowy i szyi są klasyfikowane według rozmiarów i miejsca rozwoju pierwotnego nowotworu; ilości i rozmiarów przerzutów do węzłów szyjnych i występowania odległych przerzutów.

Raki oftalmologiczne mogą wzrastać na skórze powiek i mogą być łagodne lub nowotworowe. Zwykłe narośla łagodne stanowią żółtaki płaskie, które tworzą białożółte płaskie tarczki, posdkórnego materiału tłuszczowego. Bardziej typowe są raki podstawonokomórkowe, a leczenie polega na typowym usuwaniu chirurgicznym lub leczeniu promieniowaniem. Inne mniej typowe guzy złośliwe stanowią

PL 194 174 B1 raki płaskokomórkowe lub raki gruczołów tarczkowych i inne typy czerniaka. Najbardziej typowym pierwotnym okulistycznym zezłośliwieniem jest czerniak złośliwy naczyniówki.

Raki rozwijają się także z tkanki skórnej i obejmują nowotwory łagodne, takie jak znamiona, chłoniaki i podobne oraznowotwory złośliwe. Około 40-50% złośliwych czerniaków wyrasta z melanocytów w znamionach. Złośliwe raki skóry stanowią albo raki komórek podstawowych lub raki komórek płaskich i często wyrastają w rejonach skóry wystawionych na słońce. Stanowią one najczęstsze zezłośliwienia i ich występowanie rośnie. Mniej typowe zezłośliwienia obejmują czerniaka złośliwego, chorobę Pageta brodawek sutkowych lub estramammary Patent, mięsaka Kaposiego (KS) i ostrego chłoniaka limfocytów T (ziarniak grzybiasty). Występowanie KS zwiększa się jako wynik zwiększonego występowania AIDS. KS rozwija się u jednej trzeciej pacjentów z AIDS.

Raki jamy ustnej wynoszą około 5% raków u mężczyzn i około 2% raków u kobiet. Najczęstszą postacią raka jamy ustnej jest rak płaskokomórkowy. Występowanie zwiększa się z wiekiem i czynnikami ryzyka, w szczególności paleniem tytoniu i piciem alkoholu.

Zabieg operacyjny stanowi najstarszą postać leczenia nowotworów. Sukces osiąga się zwykle, gdy nowotwór jest wykryty we wczesnym stadium i nie dał przerzutów. Promieniowanie stanowi także ważny sposób leczenia i stanowi zalecane leczenie wielu nowotworów takich, jak choroba Hodgkina, wczesne stadium chłoniaków nie-Hodgkina i raki płaskokomórkowe głowy i szyi. Promieniowanie sprawdzono jako bardzo skuteczne, jako wspomagające dla zabiegu chirurgicznego i leków przeciwnowotworowych.

Leki przeciwnowotworowe są także użyteczne w leczeniu nowotworów i są klasyfikowane według ich mechanizmów działania. Wiele kombinacji, typowo leków przeciwnowotworowych oróżnym mechanizmie działania sprawdzono jako szczególnie użyteczną terapię umożliwiającą niskie dawki i często minimalizujące ujemne skutki uboczne. Leki przeciwnowotworowe często ukierunkowane są na podstawowe procesy biologiczne potrzebne dla odtwarzania komórek lub wzrostu.

Środki alkilujące, takie jak mechloroetamina i cyklofosfamid alkilują DNA i ograniczają replikację DNA.

Antymetabolity, które są ukierunkowane na przerwanie potrzebnej drogi podziału komórek obejmują:

Antagonistów folanów wiążących się z reduktazą dehydrofolanową i oddziałujących na syntezę pirymidyny. Antagoniści folanów są specyficzni dla fazy S. Metotreksat jest bardzo popularnie stosowanym przeciwnowotworowym antagonistą folanowym.

Antagoniści puryny blokują na nowo syntezę puryny i są specyficzni dla fazy S. Przykładem antagonisty puryny jest 6-merkaptopuryna.

Antagoniści pirymidyny współdziałają z syntezą tymidylanową w celu zredukowania wytwarzania tymidyny i sąspecyficzni dla fazy S. Często stosowanym antagonistą pirymidyny jest 5-fluorouracyl.

Cytarabina hamuje polimerazę DNA i jest specyficzna dla fazy S.

Roślinne alkaloidy obejmują winkazy takie, jak winblastynę i winkrystynę oraz podofilotoksyny takie, jak etopozyd. Alkaloidy roślinne są skuteczne w przerzutach i hamują mitozę na drodze różnych mechanizmów obejmujących zmiany białka mikrokanalikowego.

Antybiotyki obejmują doksorubicynę i daunomycyne, które wstawiają się między nici DNA w celu hamowania rozwijania się DNA; bleomycyna, która powoduje rozcinanie nici DNA oraz mitomycyna, która hamuje syntezę DNA działając jak dwufunkcyjny środek alkilujący.

Nitrozomoczniki obejmują karmustynę i lomustynę i alkilują DNA lub powodują karbamoilowanie aminokwasów w białkach.

Nieorganiczne jony takie jak cisplatyna powodują intrai interkalację nici DNA hamując rozwijanie DNA.

Modyfikatory odpowiedzi biologicznej, takie jak interferony wykazują efekt przeciwrozrostowy lecz ich specyficzna rola nie jest znana. Interferony obejmują α-interferon (leukocytowy), β-interferon (fibroblastyczny) i γ-interferon (limfocytowy).

Enzymy takie, jak asparaginaza, są stosowane także do zmiany szlaków metabolicznych ważnych dla komórek nowotworowych. Asparaginaza usuwa komórki asparaginy, od których zależą komórki chłonne.

Hormony i ich analogi, takie jak tamoksyfen, flutamid i progesteron wykazują efekt niespecyficzny, lecz są użyteczne do leczenia pewnych nowotworów, które są znane jako wrażliwe na hormony, szczególnie nowotworów sutka, jajników i prostaty. Tamoksyfen często stosowany do leczenia nowotworu sutka, powoduje przejście komórki w stan spoczynku i wiąże się z receptorem estrogenu. Flutamid, często stosowany w leczeniu nowotworu prostaty, wiąże się z receptorem androgenu.

PL 194 174 B1

Cytokininy stanowią naturalnie występujące i sztuczne regulatory wzrostu roślin. Naturalne cytokininy mają tendencję bycia niespecyficznymi inhibitorami różnych kinaz białkowych. Mechanizmy cząsteczkowe, przez które cytokininy sterują wzrostem i podziałem komórek wciąż są badane. Badania wykazały, że cytokininy mogą zwiększać dostępność matrycy DNA, aktywować polimerazy RNA, wpływać na poliadenylację i drugorzędową strukturę mRNA oraz stymulować tworzenie i aktywność polirybosomów. Uważa się, że cytokininy wpływają na podział komórek przez współdziałanie z białkami regulacyjnymi cyklu komórkowego. Zarówno cytokininy jak i cyklino-zależne kinazy (CDK) działają jako wielokrotne i podobne punkty kontrolne cyklu komórkowego, na przykład przy przejściach G1/S i G2/M oraz w fazach S i M.

Olomoucyna, 6-(benzyloamino)-2-[(2-hydroksyetylo)amino]-9-metylopuryna, odkryta została początkowo jako herbicyd. Ostatnio odkryto, że olomoucyna stanowi sztuczną cytokininę, która szczególnie hamuje niektóre cdk, obejmujące kinazy p34^cdc2/cyklina B w mikromolowym stężeniu, lecz nie wpływa na inne główne kinazy białkowe takie, jak cAMP-i cGMP-zależne kinazy i kinazę białkową C. Wykazano ostatnio, że olomoucyna wykazuje dobrą selektywność dla kinaz białkowych CDK-cyklinowych, lecz wykazuje tylko umiarkowaną aktywność hamującą z IC₅₀ około 7 μmoli. Vesely, J. i in. Eur. J. Biochem., 1994, 224, 771-786. Krystaliczna struktura 2,4 A olomucyny współkrystalizowanej z cdk2 ujawnia, że część purynowa olomoucyny wiąże się w konserwatywnej kieszonce wiążącej ATP, podczas gdy grupa benzyloaminowa rozciąga się do regionu centrum aktywnego unikalnego dla kinazcdk2.

Roskowityna, 2-(1-etylo-2-hydroksyetyloamino)-6-benzylo-amino-9-izopropylopuryna stanowi ostatnio zsyntetyzowaną purynę, która, jak się okazało ma selektywność wobec niektórych kinaz cyklinozależnych i jest 10 razy bardziej aktywna wobec cdk2 i cdc2 niż olomoucyna (Meijer, L., i in. Eur.J. Biochem., 243; 527-536, 1997 i PCT/Fr96/01905). Meijer i in. donoszą, że większość kinaz nie jest znacznie hamowana przez roskowitynę. Jednak cdc2-cyklina B, cdk2-cyklina A, cdk2-cyklina E i cdk5-p35 są znacznie hamowane z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0,65, 0,7, 0,7 i 0,2 μmola. Przeciwnie, roskowityna wykazuje wartości IC₅₀ wyższe niż 100 μmola dla cdk4-cyklina D i cdk6-cyklina D2.

Havlicek, L i in. J.Med.Chem., (1997) 40:408-412 donoszą, że roskowityna i związane analogi podstawione w pozycjach 2, 6 i/lub 9, hamują kinazy p34^cdc2-cyklina B. Żaden z analogów nie wykazywał lepszych wartości IC₅₀ niż enancjomer (R) roskowityny, który wykazywał wartość IC₅₀ 0,2 μmola. Enancjomer (S) wykazywał wartość IC₅₀ 0,8 μmola; mieszanina racemiczna (R/S) wykazywała IC₅₀ 0,65 μmola. Autorzy doszli do wniosku, że podstawnik N⁶-benzylowy roskowityny był lepszy niż podstawniki izopentylowe i cykloheksylometylowe.

Narodowy Instytut Rakowy (NCI) stanowi państwową organizację w Stanach Zjednoczonych ukierunkowaną na odkrycia i rozwój nowych leczniczych produktów onkologicznych. W 1985 r. NCI ustanowił nową strategię skriningu raka obejmującą linie komórek raka ludzkiego w badaniach in vitro, jako skrining raków pierwotnych. Całkowita liczba sześćdziesięciu linii komórek raka ludzkiego, pochodzących z siedmiutypówraków (płuc, okrężnicy, czerniaka, nerki,jajnika,mózgui białaczki)wybranazostaładopaneluNCI(Grever,M.R.,iin.SeminarsinOncology,19:1992:622-638).Protokoły stosowane w badaniach przytoczone zostały także w literaturze. American Type Tissue Collection (ATCC)działajakoorgandepozytowy dlatychiinnychliniikomórekrakowych.Użyteczneliniekomórekrakaludzkiegoobejmująnastępujące:

MCF7:ludzkigruczolakoraksutka,hormono-zależny;

MDA-MB-231:ludzkigruczolakoraksutka,hormono-niezależny;

HT-29:ludzkigruczolakorakokrężnicy,umiarkowaniedobrze zróżnicowany wstopniu II;

HCT-15:ludzkigruczolakorakokrężnicy;

A549:ludzkirakpłucnie-drobnokomórkowy;

DMS-114:ludzkirakpłucdrobnokomórkowy;

PC-3:ludzkigruczolakorakprostaty,hormono-niezależny;

DU145:ludzkigruczolakorakprostaty,hormono-zależny.

Skehan,P.,i in.,J.Natl.CancerInst.,82:1107-1112, 1990 zestawiają użyteczne protokoły do stosowania takich linii komórek rakowych dla skriningu leków przeciwnowotworowych.

Meijer,i in, jak wyżej, donoszą, że roskowityna hamuje rozrost przeglądowych chorób NCI in vitro, tj. 60 linii komórek raka ludzkiego zawierających dziewięć typów raka (białaczki, raka płuc niedrobnokomórkowego, raka okrężnicy, raka centralnego układu nerwowego, czerniaka, raka jajnika, raka nerek, raka prostaty, raka sutka) ze średnią wielkością IC₅₀16 μmoli. Nie podano indywidualnych linii raków.

PL 194 174 B1

Dwa różne inhibitory cdk, flawopirydol i olomoucyna, tłumią śmiertelność neuronalnych komórek PC12 i neuronów współczulnych w dwóch układach modelowych przeżywania neuronów Park i in. J. Biol. Chem., 271 (14): 8161-8169, 1996). Stężenie każdego z nich wymagane do przyspieszenia przeżycia skorelowane jest z ilością wymaganą do hamowania rozrostu. Neuronalna apoptoza stanowi ważny aspekt zarówno rozwoju układu nerwowego jak i składnik uszkodzeń neuronów i chorób.

Linia komórek PC12 pochodziła początkowo z nadnerczowej szpikowej feochromocytomy szczurów. Podczas wzrostu w ośrodku zawierającym surowicę, komórki PC12 dzielą się i przypominają prekursory nadnerczowych komórek chromochłonnych i współczulne neurony. Po dodaniu czynnika wzrostu nerwów (NGF) komórki PC12 zachowują fenotypowe własności neuronów współczulnych. Po usunięciu surowicy lub surowicy i NGF zarówno nie stykające się z czynnikiem jak i zróżnicowane komórki PC12 podlegają apoptozie, która jest analogiczna do odpowiedzi neuronów współczulnych.

Rolę regulacji cyklu komórkowego w apoptozie można przedstawić przez odciąganie NGF lub surowicy, co prowadzi do nieskoordynowanego postępu cyklu komórkowego i śmierci komórek z komórek PC-12 nie stykających się z czynnikiem. Inhibitory cdk nie zapobiegają śmierci tych rozrostowych odpowiednich komórek PC-12 nie stykających się po usunięciu troficznego podłoża. Postmitotycznie zróżnicowane lub współczulne neurony są uważane jako podległe niewłaściwemu ponownemu wejściu w cykl komórkowy następującemu po odciągnięciu NGF, co objawia się śmiercią komórek. Jednak wystawienie na działanieflawopirydolulub olomoucyny, którehamującdk, zapobiegaapoptozie w tych komórkach.

Zmiany w aktywności cdk i cyklin obserwuje się podczas apoptozy wielu różnych typów komórek. Apoptoza komórek HL60 indukowana kamptotecyną lub araC jest związana z podniesieniem aktywności cdc2 i aktywności kinaz związanej z cykliną E. Apoptoza komórek RKO wywołana kamptotecyną jest związana ze zwiększeniem ekspresji cykliny D1.

Kamptotecyna powoduje apoptyczną śmierć neuronów rdzenia kręgowego szczurów. Morris i Geller J. Cell Biol. 134: 757-770 (1996). Traktowane kamptotecyną nierozrastające się neuronowo zróżnicowane komórki PC12 zamierają w ciągu 6 dni po leczeniu, a hodowane neurony współczulne szczurów umierają w ciągu 5 dni po leczeniu nawet w obecności NGF. Park i in. J. Neurosci. 17 (4): 1256-1270 (1997). Jednak przyjmowanie albo obu albo pojedynczo olomoucyny lub flawopirydolu w obecności lub nieobecności kamptotecyny powoduje śmierć około 30% komórek w 6 dniu. Maksymalną ochronę komórek PC12 lub neuronów współczulnych szczurów od śmierci obserwowano dla 1 μmoli flawopirydolu i 200 μmoli olomoucyny, które stanowią minimalne stężenie, które całkowicie hamuje syntezę DNA przy rozroście komórek PC12. Przyjmowanie izo-olomoucyny, nieaktywnego analogu olomoucyny, nie zapobiega śmierci neuronowych komórek leczonych kamptotecyną.

Wykazano, że flawopirydol i olomoucyna chronią przed śmiercią neuronów rdzeniowych wywołaną kamptotecyną, Park i in. J. Neurosci. 17(4): 1256-1270 (1997). Wartości IC50 flawopirydolu i olomoucyny wynosiły odpowiednio 0,1 i 100 μmola. Przyjmowanie izo-olomoucyny nie zapobiega śmierci neuronowych komórek leczonych kamptotecyną.

Istnieje kilka implikacji powyższych obserwacji. Wiadomo, że pacjenci leczeni promieniowaniem lub czynikami przeciwnowotworowymi odczuwają szereg niepożądanych skutków ubocznych, obejmujących rozwój nowych nowotworów lub niepożądanej komórkowej apoptozy. Na przykład, niektórzy pacjenci leczeni wysokimi dawkami araC na białaczkę oporną rozwijają objawy toksyczności móżdżkowej, charakteryzującej się utratą neuronów Purkinje. Winkelman i Hinges, Ann Neurol. 14: 520-527 (1983) i Vogel i Horouipian, Cancer 71: 1303-1308 (1993). U pacjentów leczonych cisplatyną donoszono o rozwoju neuropatii obwodowych Wallach i in. J. Fla. Med. Assoc. 79: 821-822 (1992) i Masfield i Castillo AJNR Am. J. Neuroradiol. 15: 1178-1180 (1994). Z punktu widzenia tych obserwacji, wspólne podawanie albo podawanie pojedynczo niniejszych związków w leczeniu nowotworów powinno zmniejszyć lub zapobiec komórkowej apoptozie w szczególności uszkodzeniu neuronów spowodowanemu leczeniem czynnikami przeciwnowotworowymi lub promieniowaniem.

Choroba naczyniowomózgowa stanowi najczęstszą przyczynę neurologicznego kalectwa w krajach zachodnich. Główne specyficzne typy choroby naczyniowomózgowej stanowi niewydolność mózgowa spowodowana przejściowymi zakłóceniami przepływu krwi, zawałem, krwotokiem i arterionaczyniową wadą rozwojową. Udary generalnie oznaczają uszkodzenie niedokrwienne. Niepożądana apoptoza neuronów zachodzi w chorobie mózgowonaczyniowej. Leczenie inhibitorami ckd może stanowić cel zabezpieczaniaprzeduszkodzeniemneuronówi degeneracjąw takich wypadkach.

PL 194 174 B1

6,9-Dipodstawione 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]puryny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je wzór

w którym R jest wybrany z grupy obejmującej C1-C12alkil, metoksyC2-4alkil, hydroksymetylocykloheksylometyl, fenyl, pentylofenyl, trifluorometoksyfenyl, metoksyetoksypropyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, trimetoksybenzyl, trifluorometylobenzyl, fluorobenzyl, metylobenzyl, hydroksycykloheksyl, metoksyfenetyl, grupa fluorofenyloamino, grupa chlorofenylamino, grupa d ichlorofenyla mino, etoksyetyl, cykloheksylometylopiperydynyl, benzylopiperydynyl, metylobenzylopiperydynyl, fluorobenzylopiperydynyl, difluorobenzylopiperydynyl, chlorobenzylopiperydynyl, dichlorobenzylopiperydynyl, cyklopropylometylopiperydynyl, metoksybenzylopiperydynyl, dimetoksybenzylopiperydynyl, trifluorometoksybenzylopiperydynyl, chlorofluorobenzylopiperydynyl, chlorometylobenzylopiperydynyl, ditrifluorometylobenzylopiperydynyl, trifluorometylobenzylopiperydynyl, α-cyklopropylochlorobenzylopiperydynyl, fenoksybenzylopiperydynyl, naftylometylopiperydynyl, naftylometyl, hydroksymetylocyklopentyl, metoksyindoliloetyl, benzylopiperydynylometyl,fenyloaminometyli dietyloaminoC2-3-alkil;

R1 oznacza cyklopentyl, cyklopentenyl lub izopropyl, lubjegofarmaceutyczniedopuszczalnesole. Korzystnie, związekjest wybrany z grupy obejmującej następującezwiązki: dichlorowodorek 2-(trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4(hydroksymetylo)cykloheksanometyl-amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek2[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(fenylamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek trans-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksylo-amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek cis-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(4metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[-2-fluorofenylohydrazyno]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cykloheksylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-hydroksyetoksyetylamino)-9-cyklopentylopuryny,

PL 194 174 B1 dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-[1-(3,4-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylpuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-metoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino)-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-naftylo)metylamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etylamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorobenzylo)]piperydynyamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksyl)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metylo-benzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-fenoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,6-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(4-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)]-piperydynyloamino)-9-cyklopentylopuryny,

PL 194 174 B1 trichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-naftylo)metylo]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,3-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-chloro-4-metylobenzylo)]-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(1-naftylo)metylo]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino)-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-metoksypropylamino)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(fenylamino)etyloamino]-9-cyklopentylpuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-dimetoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylpuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,5-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2,6-dichlorofenylohydrazyno]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-trifluorometoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-chloro-4-metylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-N,N-dietylamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzylo]]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

PL 194 174 B1 trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(4-trifluorometoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-N,N-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-trifluorometylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylpuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny, trichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek (+/-)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(a-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny.

Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji do leczenia zaburzeń nadmiernego rozrostu u pacjenta.

Korzystnie, zaburzenie nadmiernego rozrostu stanowi stan choroby nowotworowej.

Korzystnie, stan choroby nowotworowej wybrany jest spośród białaczki, raka, gruczolakoraka, mięsaka, czerniaka lub nowotworu typu mieszanego.

Korzystnie, białaczka wybrana jest spośród ostrej białaczki limfatycznej, przewlekłej białaczki limfatycznej, ostrej białaczki szpikowej i przewlekłej białaczki szpikowej.

Korzystnie, rak wybrany jest spośród raka szyi, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, jajników i płuc.

Korzystnie, gruczolakorak wybrany jest spośród raka szyi, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, jajników i płuc.

Korzystnie, mięsak wybrany jest spośród mięsaka jajników, kości, tłuszczaka, mięsaka wargi, naczyniaków i naczyniakomięsaków krwionośnych.

Korzystnie, czerniak wybrany jest spośród czerniaka złośliwego bezbarwnikowego i czerniaka złośliwego barwnikowego.

Korzystnie, nowotwór typu mieszanego wybrany jest spośród mięsakoraków, wyrośli adenoidalnych, siateczki pęcherzykowej, mięsaków komórkowych i choroby Hodgkina.

Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji do zapobiegania przed apoptozą komórek neuronowych u pacjenta.

Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 zgodnie z wynalazkiemcharakteryzujesiętakże tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji do ochrony komórek neuronowych przed uszkodzeniem wywołanym środkami przeciwnowotworowymi.

Kompozycja, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera zbadaną ilość związku określonego w zastrz. 1, w mieszaninie lub w innym połączeniu z obojętnym nośnikiem.

Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera ilość skuteczną farmaceutycznie związku określonego w zastrz. 1, w mieszaninie lub innym połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami.

Związki według wynalazku można stosować do hamowania postępu cyklu komórkowego, bardziejdokładniedo sposobu hamowaniacdk2.

Związki według wynalazku można stosować także do zapobiegania apoptozie w komórkach neuronowych. Szczególnie korzystnie związki według wynalazku są użyteczne w sposobie zapobiegania apoptozie komórek neuronowych wywołanej czynnikami przeciwnowotworowymi lub powstającej w chorobach mózgowo-naczyniowych. Inny korzystny sposób według niniejszego wynalazku stanowi sposób zapobiegania apoptozie komórek neuronowych wywołanej brakiem tlenu. Szczególnie korzystny sposób według niniejszego wynalazku stanowi sposób zapobiegania apoptozie komórek neuronowych wywołanej chorobą mózgowo-naczyniową. Inny korzystny sposób według niniejszego wynalazku stanowi sposób zapobiegania apoptozie komórek neuronowych wywołanej udarem lub zawałem.

PL 194 174 B1

Związki według wynalazku są użyteczne w sposobie hamowania rozwoju nowotworu. Przez podawanie związku o wzorze podanym w opisie przedmiotowego zgłoszenia leczy się pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową. Korzystnie ilość podawanego związku stanowi jego ilość skuteczną leczniczo. Korzystne jest podawanie pojedynczego związku. Alternatywnie, korzystne jest podawanie tego związku w połączeniu z innymi czynnikami przeciwnowotworowymi.

Dodatkowo niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji oznaczanej w teście ilości związku o wzorze (I) w mieszaninie z obojętnym nośnikiem. Niniejszy wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej zawierającej hamującą ilość związku o wzorze (I) w mieszaninie lub innym połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.

Stosowane tu określenie „C1-C4-alkil” odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, prostołańcuchowego lub rozgałęzionego rodnika węglowodorowego o jednym do czterech atomach węgla i obejmuje, lecz nie wyłącznie metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, n-butyl, izobutyl, t.-butyl, s.-butyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl i podobne.

Stosowane tu określenie „C1-C8-alkil” odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, prostołańcuchowego lub rozgałęzionego rodnika węglowodorowego zawierającego jeden do ośmiu atomów węgla i obejmuje, lecz nie wyłącznie metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, n-butyl, izobutyl, t.-butyl, s.-butyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl i podobne.

Stosowane tu określenie „C9-C12-alkil” odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, prostołańcuchowego lub rozgałęzionego rodnika węglowodorowego zawierającego od dziewięciu do dwunastu atomów węgla i obejmującego lecz nie wyłącznie nonyl, decyl, undecyl i dodecyl i podobne.

Stosowane tu określenie „C1-C8-alkilen” odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, prostołańcuchowego lub rozgałęzionego rodnika węglowodorowego o jednym do ośmiu atomach węgla i obejmuje, lecz nie wyłącznie metylen, etylen, propylen, izopropylen, 1-propenylen, 2-propenylen, n-butylen, izobutylen, t.-butylen, s.-butylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 3-butenylen, pentylen, neopentylen, heksylen, heptylen, oktylen i podobne.

Stosowane tu określenie „cykloalkil” odnosi się do nasyconej lub nienasyconej jednostki alicyklicznej o trzech do ośmiu atomach węgla i obejmuje, lecz nie wyłącznie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyli podobne.

Stosowane tu oznaczenie (O)b t

s odnosi się do atomu siarki, ewentualnie w stanie utlenionym do sulfotlenku (b=1) lub sulfonu (b=2).

Stosowane tu określenie „chlorowiec” odnosi się do jednostki chlorowca obejmującej fluor, chlor, brom i jod.

Stosowane tu określenie „izomer optyczny” odnosi się do różnych konfiguracji steroprzestrzennych, które mogą istnieć dla danego związku o wzorze (I).

Stosowane tu określenie „hydrat” lub „hydraty” odnosi się do produktu reakcji jednej lub więcej cząsteczek wody ze związkiem o wzorze (I), w którym wiązanie H-OH nie rozszczepia się i obejmuje monohydraty i multihydraty.

Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do produktów reakcji jednej lub więcej cząsteczek dowolnego nietoksycznego kwasu organicznego lub nieorganicznego ze związkiem o wzorze (I). Ilustrujące kwasy nieorganiczne, które tworzą odpowiednie sole obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwaśne sole metali takie, jak monowodoroortofosforan sodu i wodorosiarczan potasu. Ilustrujące kwasy organiczne, które tworzą odpowiednie sole, obejmują kwasy mono-, di- i trikarboksylowe. Ilustrujące takie kwasy stanowią, na przykład, kwas octowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas benzoesowy, kwas hydroksybenzoesowy, kwas fenylooctowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy i kwasy sulfonowe takie, jak kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy i kwas 2-hydroksyetanosulfonowy.

PL 194 174 B1

Związki o wzorze (I) można wytworzyć stosując proceduryi techniki dobrze znane i stosowane przez zwykłych fachowców. Ogólny schemat syntezy tych związków jest podany na schemacie A, w którym wszystkie podstawniki, o ile inaczej nie podanosątakie,jaktozdefiniowanopoprzednio.

NaschemacieA,wetapiea,2,6-dichloropurynę(1)poddajesięreakcjizodpowiednimalkoholem o wzorze 2 otrzymując odpowiedni związek 9-podstawionej-2,6-dichloropuryny o wzorze 3 stosująctechnikiiproceduryznane zwykłemu fachowcowi.

Na przykład, 2,6-dichloropurynę (1) można poddać reakcji z odpowiednim alkoholem o wzorze 2 w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylowego w odpowiednim bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku takim, jak tetrahydrofuran. Reagenty typowo miesza się razem wtemperaturze pokojowej przez okres od 5 godzin do 5 dni. Otrzymaną 9-podstawioną-2,6-dichloropurynę o wzorze3 można odzyskać ze strefy reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice lub bardziej typowo, uzyskaną 9-podstawioną-2,6-dichloropurynę o wzorze 3 można odzyskać ze strefy reakcji przez usuwanie rozpuszczalnika z następującym dalej skierowaniem do kolumny z żelem krzemionkowym i wymywanie odpowiednim rozpuszczalnikiem takim, jak chlorek metylenu czy mieszaniną rozpuszczalników taką, jak mieszanina heksanu i octanu etylu. Surową 9-podstawioną-2,6-dichloropurynę o wzorze3 można oczyszczać przez chromatografię lub można ją stosować do następnego etapu bez oczyszczania.

W etapie b, miejsce funkcyjne 6-chloro w 9-podstawionej-2,6-dichloropurynie o wzorze 3 poddaje się reakcji z odpowiednią aminą o wzorze 4 otrzymując odpowiedni związek 9-podstawionej-6-amino-2-chloropuryny o wzorze 5.

PL 194 174 B1

Na przykład, 9-podstawioną-2,6-dichloropurynę o wzorze 3 można poddać reakcji z odpowiednią aminą o wzorze 4 w odpowiednim bezwodnym polarnym rozpuszczalniku takim, jak etanol. Reagenty typowo miesza się razem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres od 30 minut do 3 dni. Otrzymaną 9-podstawioną-6-amino-2-chloropurynę o wzorze 5 można odzyskać ze strefy reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice lub jeśli 9-podstawiona-6-amino-2-chloropuryna o wzorze 5 wytrąca się z roztworu, można ją odzyskać przez sączenie.

W etapie c, miejsce funkcyjne 2-chloro w 9-podstawionej-6-amino-2-chloropurynie o wzorze 5 poddaje się reakcji z odpowiednią 1,4-cykloheksanodiaminą o wzorze 6 otrzymując odpowiedni związek o wzorze I.

Na przykład, odpowiednią 9-podstawioną-6-amino-2-chloropurynę o wzorze 5 można poddać reakcji z molowym nadmiarem 1,4-cykloheksanoaminy (6). Reagenty umieszcza się typowo w rurze ciśnieniowej, uszczelnionej i ogrzewanej do temperatury od około 80°C do około 150°C przez okres od 30 minut do 3 dni. Otrzymany związek o wzorze I można odzyskać ze strefy reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice lub można go oczyścić metodą chromatografii.

Surowce do stosowania w generalnych procedurach syntezy przytoczonych w schemacie A są łatwo dostępne dla zwykłych fachowców. Na przykład, szereg 4-aminopiperydyn i 3-aminopirolidyn o wzorze 4 można wytworzyć w sposób opisany na schematach B i C poniżej.

Wyjściowe aminy o wzorze 4 do stosowania w schemacie A, stanowiące pochodne 4-amino-1-piperydyny i 3-amino-1-pirolidyny (struktura 4') można wytworzyć jak to pokazano na schemacie B, na którym wszystkie podstawniki stanowią podstawniki zdefiniowane uprzednio, o ile inaczej nie podano.

t= 0,1

Sub= ewentualnepodstawienie

W schemacie B etap a, wolną aminową grupę funkcyjną odpowiedniej pochodnej 4-karboksyamido-1-piperydyny lub 3-karboksyamido-1-pirolidyny o wzorze 7 poddaje się reakcji z odpowiednim chlorowcoalkilem o wzorze 8 otrzymując odpowiednią 4-karboksyamido-1-alkilowaną-piperydynę lub 3-karboksyamido-1-alkilowaną-pirolidynę o wzorze 9.

Na przykład, 4-karboksyamido-1-piperydynę lub 3-karboksyamido-1-pirolidynę o wzorze 7 poddaje się reakcji z odpowiednim chlorowcoalkilem o wzorze 8 w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 3-pentanon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan cezu i katalitycznej ilości odpowiedniego katalizatora alkilowania, takiego jak jodek potasu. Reagenty typowo

PL 194 174 B1 miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez czas od 30 minut do 12 godzin. Otrzymaną 4-karboksyamido-1-alkilowaną-piperydynę lub 3-karboksyamido-1-alkilowaną-pirolidynę o wzorze 9 odzyskuje się ze środowiska reakcji przez sączenie i odparowanie rozpuszczalnika.

W etapie b karboksyamidową grupę funkcyjną odpowiedniej 4-karboksyamido-1-alkilowanej-piperydynylub 3-karboksyamido-1-alkilowanej-pirolidyny o wzorze 9 odwodornia się otrzymując odpowiednią 4-amino-1-alkilowaną-piperydynę lub 3-amino-1-alkilowaną-pirolidyne o wzorze 4'.

Na przykład odpowiednią 4-karboksyamido-1-alkilowaną-piperydynę lub 3-karboksyamido-1-alkilowaną-pirolidynę o wzorze 9 poddaje się reakcji z molowym nadmiarem bis-(trifluoroacetoksy)-jodobenzenu w odpowiednim aprotycznym polarnym rozpuszczalniku, takim jak nitryl kwasu octowego. Reagenty typowo miesza się razem pod chłodnicą zwrotnąw temperaturze około 50°C do około 95°C przez czas od 30 minut do 5 godzin. Uzyskaną 4-amino-1-alkilowaną-piperydynę lub 3-amino-1-alkilowaną-pirolidynę o wzorze 4' odzyskuje się ze strefy reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice.

Alternatywnie, wyjściowe aminy o wzorze 4 do stosowania w schemacie A, stanowiące pochodne 4-amino-1-piperydyny i 3-amino-1-pirolidyny (wzór 4') można wytworzyć jak to pokazano na schemacie C, na którym wszystkie podstawniki stanowią podstawniki zdefiniowaneuprzednio, o ile inaczej nie podano.

t=0,1

Sub=ewentualnepodstawienie

Na schemacie C, wolną aminową grupę funkcyjną odpowiedniej pochodnej w postaci 4-piperydonu lub 3-pirolidonu o wzorze 10 poddaje się reakcji z odpowiednim chlorowcoalkilem o wzorze 8 otrzymując odpowiedni 1-alkilowany-piperydon lub 1-alkilowany-pirolidon o wzorze 11.

Na przykład, 4-piperydon lub 3-pirolidon o wzorze 10 poddaje się reakcji z odpowiednim chlorowcoalkilem o wzorze 8 w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 3-pentanon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan cezu i katalitycznej ilości odpowiedniego katalizatora alkilowania, takiego jak jodek potasu. Reagenty typowo mieszasię w temperaturzewrzenia pod chłodnicą zwrotną przez czas wahający się od 30 minut do 12 godzin. Otrzymany

PL 194 174 B1

1-alkilowany-4-piperydon lub 1-alkilowany-4-pirolidon o wzorze 11 odzyskuje się ze środowiska reakcji przez sączenie i odparowanie rozpuszczalnika.

W etapie b, ketonową grupę funkcyjną odpowiedniego 1-alkilowanego-4-piperydonu lub 1-alkilowanego-4-pirolidonu o wzorze 11 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy (12) otrzymując odpowiednie oksymy 1-alkilowanego-4-piperydonu lub 1-alkilowanego-4-pirolidonu o wzorze 13.

Na przykład, 1-alkilowany-4-piperydon lub 1-alkilowany-4-pirolidon o wzorze 11 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy (12) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak octan sodu w odpowiednim rozpuszczalniku protonowym, takim jak wodny etanol. Reagenty typowo miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez czas wahający się od 30 minut do 5 godzin. Otrzymany oksym 1-alkilowanego-4-piperydonu lub oksym 1-alkilowanego-4-pirolidonu o wzorze 13 odzyskuje się ze środowiska reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice.

W etapie c oksymową grupę funkcyjną odpowiedniego oksymu 1-alkilowanego-4-piperydonu lub oksymu 1-alkilowanego-4-pirolidonu o wzorze 13 poddaje się redukcji otrzymując odpowiednie pochodne 4-amino-1-piperydyny i 3-amino-1-pirolidyny (wzór 4').

Na przykład, oksym 1-alkilowanego-4-piperydonu lub oksym 1-alkilowanego-4-pirolidonu o wzorze 13 poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obojętnej atmosferze. Reagenty typowo miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez czas od 30 minut do 5 godzin. Otrzymane pochodne 4-amino-1-piperydyny i 3-amino-1-pirolidyny (wzór 4') odzyskuje się ze środowiska reakcji metodami ekstrakcyjnymi, jak to jest znane w technice.

Następujące przykłady przedstawiają typowe syntezy opisane w schemacie A. Przykłady należy rozumieć jedynie jako ilustrujące i nie są one pomyślane jako ograniczające zakres niniejszego wynalazku w żaden sposób. Stosowane tu następujące określenia mają podane znaczenia: „g” odnosi się do gramów; „mmol” odnosi się do milimoli; „ml” odnosi się do mililitrów; „tw” odnosi się do temperatury wrzenia; „°C” odnosi się do stopni Celsjusza; „mm Hg” odnosi się do milimetrów słupka rtęci; „μΓ odnosi się do mikrolitrów; „pg” odnosi się do mikrogramów; „μΜ” odnosi się do mikromoli a „APCI” odnosi się do ciśnienia atmosferycznego jonizacji chemicznej. Wartości Rf zostały oznaczone na kolumnie AQ4x50 (YMC) z gradientem liniowym od 100%C do 100%D w ciągu 4 minut z utrzymywaniem przez 2 minuty przy 100%D, przy czym C stanowi 5:95 acetonitryl:woda z 0,1% TFA a D stanowi 95:5 acetonitryl:woda z 0,085% TFA. Oznaczenia jonu cząsteczki wykonano stosując spektometr mas Finnigan MAT SSQ-7:10.

P r zyk ł a d 1

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-tri-fluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap a: 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryna

Rozpuszcza się cyklopentanol (260 mg, 3,02 mmola), 2,6-dichloropurynę (680 mg, 3,60 mmola) i trifenylofosfinę (950 mg, 3,60 mmola) w suchym THF (20 ml) i oziębia do 0°C. Dodaje się kroplami azodikarboksylanu dietylu (570 pl, 3,60 mmola) w ciągu 15 minut w atmosferze azotu. Uzyskany roztwór miesza się przez 60 godzin w pokojowej temperaturze. Odparowuje się w próżni rozpuszczalnik, ładuje bezpośrednio na kolumnę z żelem krzemionkowym i wymywa chlorkiem metylenu otrzymując tytułowy związek w postaci surowej mieszaniny.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(4-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

Rozpuszcza się 2,6-dichloro-9-cyklopentylopurynę (3,00 mmola), 4-trifluorometylobenzyloaminę (3,00 mmola) i trietyloaminę (835 pl, 6,00 mmoli) w suchym etanolu (20 ml). Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin, schładza i odsącza ciało stałe otrzymując tytułowy związek.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[(4-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Miesza się 2-chloro-6-[(4-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę (0,287 mmola) i 1,4-cykloheksanodiaminę (2,00 g, nadmiar)w rurze ciśnieniowej, uszczelniai ogrzewa w 140°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się, dodaje CH2Cl2 (40 ml) i myje H2O (2x20 ml). Suszy się (MgSO4), odparowuje rozpuszczalnik w próżni i oczyszcza metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (krople CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1) otrzymując tytułowy związek. Przekształca się go w sól chlorowodorkową.

CIMS(NH3)474(MH⁺); Rf(min.)= 0,58.

PL 194 174 B1

Przykład 2

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-chlorofenylohydrazyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 475 (MH⁺); Rf(min.)=3,49.

Przykład 3

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3,4,5-trimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 496 (MH⁺); Rf (min.)=3,42.

Przykład 4

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)amino-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2,6-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)aminy]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,6-dimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)aminy]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 466 (MH⁺); Rf (min.)=2,29.

Przykład 5

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-trifluorometoksyaniliny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 476 (MH⁺); Rf (min.) = 4,00.

PL 194 174 B1

Przykład 6

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(dietyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

SchematA,etapb:2-chloro-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2-(dietyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-dietyloaminoetyloamino i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

SchematA,etapc:Trichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(dietyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(dietyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[2-(dietyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 415 (MH⁺); Rf (min.) = 3,15.

Przykład 7

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-naftylo)-metyloamino-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(1-naftylo)metyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(1-naftylo)metyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,1-(aminometylo)naftylenuitrietanoloaminyzasadniczojakto opisano powyżej w przykładzie1,schematAetapb.

SchematA,etapc:Dichlorowodorek2-[trans(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[(1-naftylo)metyloaminy]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-naftylo)metyloamino]-9-cyklopentylopurynywytwarzasięz2-chloro-6-[(1-naftylo)metyloaminy]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojakto opisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 456 (MH⁺); Rf (min.) = 3,43.

Przykład 8

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-metoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynywytwarzasięz2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)aminy]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojak toopisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 436 (MH⁺); Rf (min.) = 2,28.

Przykład 9

Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(3-(5-metoksyindolilo)-2-etyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 5-metoksytryptaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3-(5-metoksyindolilo)-2-etyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 489 (MH⁺); Rf (min.) = 3,44.

PL 194 174 B1

P r z y k ł a d 10

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(hydroksymetylo)cykloheksanometyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(hydroksymetylo)cykloheksano-metyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(hydroksymetylo)-cykloheksanometyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-(aminometylo)cykloheksanometanolu i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(hydroksymetylo)cykloheksanometyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(hydroksymetylo)-cykloheksanometyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(hydroksymetylo)-cykloheksanometyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 442 (MH⁺); Rf (min.) = 3,34.

P r z y k ł a d 11

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-fluorofenylohydrazyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(2-fluorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 425 (MH⁺); Rf (min.) = 3,41.

P r z y k ł a d 12

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-metoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 436 (MH⁺); Rf (min.) = 2,30.

P r z y k ł a d 13

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2,3-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 466 (MH⁺); Rf (min.) = 2,29.

PL 194 174 B1

Przykład 14

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

SchematA,etapb:2-chloro-6-[2-(4-metoksyfenylo)-etyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS(NH3)450(MH⁺);Rf(min.)=3,53.

Przykład 15

Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b; 2-chloro-6-[3-(2-metoksyetoksy)-propyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarzasięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3-(2-metoksyetoksy)propyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 432 (MH⁺); Rf (min.) =3,31.

Przykład 16

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-metoksyetyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak toopisano powyżej w przykładzie1,SchematAetapb.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopurynywytwarzasięz 2-chloro-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylo-puryny zasadniczo jak to opisano wprzykładzie1,SchematAetapc.

CIMS(NH3)374(MH⁺);Rf(min.)=3,23.

Przykład 17

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2,4-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynywytwarza się z 2-chloro-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylo-puryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS(NH3)466(MH⁺);Rf(min.)=2,29.

PL 194 174 B1

P r zyk ł a d 18

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etapb: 2-chloro-6-[(3-dietyloamino)-propyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(3-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3-dietyloaminopropyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-dietyloamino)-propyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylo-puryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etapc.

CIMS(NH3)429(MH⁺); Rf(min.)= 3,13.

P r zyk ł a d 19

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Schemat A, etap a: 2,6-dichloro-9-(2-propylo)puryna

2,6-dichloro-9-(2-propylo)purynę wytwarza się z 2,6-dichloropuryny i izopropanolu, zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap a, lecz zastępując cyklopentanol izopropanolem.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryna

2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)purynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-(2-propylo)puryny, 3,4-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)-puryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS(NH3)440(MH⁺); Rf(min.)= 3,33.

P r zyk ł a d 20

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2,6-dichlorofenylohydrazyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(2,6-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 475 (MH⁺); Rf(min.)= 3,43.

P r zyk ł a d 21

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3-fluoroaniliny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat Aetapb.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 448 (MH⁺); Rf(min.)= 3,44.

PL 194 174 B1

Przykła d 22

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3-metoksypropyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(3-metoksypropyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak toopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 388 (MH⁺); Rf (min.)= 3,29.

Przykła d 23

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-butylofenyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 462 (MH⁺); Rf (min.)= 4,15.

Przykła d 24

Dichlorowodorek (+/-)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, α-cyklopropylo-4-chlorobenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(α-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jakto opisano w przykładzie 1, SchematA etap c.

CIMS (NH3) 480(MH⁺);Rf(min.)=2,35.

Przy kła d 25

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(2-trifluorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-trifIuorometylobenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny.

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 474 (MH⁺);Rf(min.)=2,31.

PL 194 174 B1

Przykład 26

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-(2-aminoetoksy)etanolu i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(2-hydroksyetoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisanowprzykładzie1,SchematA etapc.

CIMS (NH3) 404 (MH⁺); Rf (min.)=3,16.

Przykład 27

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2-(3-metoksyfenylo)etyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

CIMS (NH3) 450 (MH⁺); Rf (min.)=3,54.

Przykład 28

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)-amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3,5-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 466 (MH⁺); Rf (min.)=2,27.

Przykład 29

Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-metoksybutyloaminyi trietanoloaminyzasadniczo jak toopisano powyżej w przykładzie1,SchematAetapb.

Schemat A,etapc: Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopurynywytwarzasięz 2-chloro-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylo-puryny zasadniczo jakto opisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

CIMS (NH3) 388 (MH⁺); Rf (min.)=3,29.

PL 194 174 B1

Przykład 30

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)-amino]-9-(2-propylo)puryna

2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)purynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-(2-propylo)puryny (wytwarzanie patrz przykład 19), 2,3-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A,etapc: Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny wytwarzasięz2-chloro-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)purynyzasadniczo jaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

CIMS (NH3) 440 (MH⁺); Rf (min.) = 3,39.

Przykład 31

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(fenyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[2-(fenyloamino)-etyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[2-(fenyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, N-fenyloetylenodiaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej wprzykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2(fenyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(fenyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[2-(fenyloamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

CIMS(NH3)435 (MH⁺); Rf (min.) = 3,34.

Przykład 32

Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b:2-chloro-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, aniliny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(fenyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie1,SchematAetapc.

CIMS(NH3)392 (MH⁺); Rf (min.) = 3,35.

Przykład 33

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b:2-chloro-6-[4-(1-benzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-benzylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:Trichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynywytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

CIMS (NH3) 489 (MH⁺); Rf (min.) = 3,29.

PL 194 174 B1

P r zyk ł a d 34

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b; 2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)-amino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 3,4-dimetoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3)466(MH⁺); Rf(min.)= 2,25.

P r zyk ł a d 35

Chlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-(2-cyklopentenylo)puryny

Schemat A, etap a: 2,6-dichloro-9-cyklopentenylopuryna

2,6-dichloro-9-cyklopentenylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloropuryny i cyklopentenolu zasadniczo tak, jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A,etap a, lecz zastępując cyklopentanol cyklopentenolem.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-cyklopentenylopuryna

2-chloro-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-cyklopentenylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentenylopuryny, 3-jodobenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-cyklopentenylopuryna

Chlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-cyklopentenylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(3-jodobenzylo)amino]-9-cyklopentenylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3)530(MH⁺).

P r zyk ł a d 36

Dichlorowodorek2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etapb: 2-chloro-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, n-dodecyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(dodecyloamino)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie1,SchematA etapc.

CIMS (NH3)484 (MH⁺); Rf(min.)= 5,09.

P r zyk ł a d 37

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)-amino]-9-(2-propylo)puryna

2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)purynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-(2-propylo)puryny (wytwarzanie patrz przykład 19), 4-metoksybenzyloaminy i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny

Dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny wytwarza się z 2-chloro-6-[(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)-puryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3)410(MH⁺); Rf(min.)= 3,37.

PL 194 174 B1

Przykład 38

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-chlorobenzylo)-piperydyna

Rozpuszcza się izonipekotamid (39 mmoli) w 3-pentanonie (25 ml) i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodaje się węglanu cezu (24 mmola) i katalityczną ilość jodku potasu (2 szczypty na końcówce szpatułki, kat.) a następnie dodaje się chlorek 4-chlorobenzylu (47 mmola). Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Gorący roztwór sączy się przez celit, myje placek filtracyjny gorącym acetonem (4x20 ml), łączy się przesącze i popłuczyny oraz odparowuje rozpuszczalnik w próżni zaś pozostałość przekrystalizowuje z acetonu otrzymując tytułowy związek.

Schemat B, etap b: 4-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna

Bis(trifluoroacetoksy)jodobenzen (84 mmole) rozpuszcza się w nitrylu kwasu octowego (20 ml) i rozcieńcza wodą (20 ml). Dodaje się 4-karboksyamid-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (7 mmoli) i ogrzewa przez noc w 65°C. Oziębia się mieszaninę (łaźnia z lodem), dodaje wody (60 ml) a następnie stężonego HCl. Ekstrahuje się eterem (2x). Wodną warstwę zatęża się w próżni a pozostałość rozpuszcza w 40 ml wody. Nastawia się odczyn na zasadowy za pomocą węglanu sodu i ekstrahuje do chlorku metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy się a rozpuszczalnik odparowuje w próżni otrzymując tytułowy związek.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydon

Rozpuszcza się 4-piperydon (17 mmoli) w 3-pentanonie (25 ml) i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodaje się węglanu cezu (19 mmola) i katalityczną ilość jodku potasu a następnie dodaje się chlorek 4-chlorobenzylu (20 mmoli). Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Gorący roztwór sączy się, pozostałość myje gorącym acetonem (4x20 ml), łączy się przesącze i popłuczyny oraz odparowuje rozpuszczalnik w próżni otrzymując tytułowy związek.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydonu

Rozpuszcza się 1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydon (0,0456 mmola), chlorowodorek hydroksyloaminy (0,0456 mmola) i octan sodu (0,0456 mmola) w wodnym etanolu (450 ml). Miesza się około 30 minut do 2 godzin ogrzewając. Dodaje się chlorku metylenu (450 ml), oddziela fazę organiczną i ekstrahuje fazę wodną chlorkiem metylenu (100 ml). Łączy się fazy organiczne i suszy (MgSO4). Odparowuje się rozpuszczalnik w próżni otrzymując tytułowy związek.

Schemat C, etap c: 4-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna

Oksym 4-amino-1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydonu (1,87 mmola) dodaje się do roztworu wodorku litowo-glinowego (2,5 ml 1 molowy roztwór w tetrahydrofuranie) i umieszcza w atmosferze azotu. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, schładza i wylewa do rozcieńczonego roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Ekstrahuje się mieszaniną eteru etylowego/octanu etylu (2x), myje wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się w próżni otrzymując tytułowy związek.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-chlorobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Rf (min.) = 2,29; czystość 94%; MS (APCI): 523 M⁺¹

PL 194 174 B1

Przykład 39

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-metoksybenzylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(4-metoksybenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-metoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-metoksybenzylowego zasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematB etapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(4-metoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metoksybenzylo)-piperydynęmożnawytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-metoksybenzylo)-piperydynyzasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(4-metoksybenzylo)-4-piperydon

1- (4-metoksybenzylo)-4-piperydonmożnawytworzyćz4-piperydonuichlorku4-metoksybenzylowego zasadniczo jak to opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

SchematC,etapb:Oksym1-(4-metoksybenzylo)-4-piperydonu

Oksym1-(4-metoksybenzylo)-4-piperydonumożnawytworzyć z 1-(4-metoksybenzylo)-4-piperydonuichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematC etapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(4-metoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-metoksybenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-metoksybenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf(min.)=2,26;czystość100%;MS(APCI):519M⁺¹

Przykład 40

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-metylobenzylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(4-metylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i α-chloro-p-ksylenu zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(4-metylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metylobenzylo)-piperydynęmożnawytworzyćz 4-karboksyamido-1-(4-metylobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(4-metylobenzylo)-4-piperydon

1-(4-metylobenzylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i α-chloro-p-ksylenu zasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

SchematC,etapb:Oksym1-(4-metylobenzylo)-piperydonu

Oksym 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchamatC,etapc:4-Amino-1-(4-metylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-metylobenzylo)-4piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(4-metylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-metylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-metylobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-metylobenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf (min.) = 2,26; czystość 100%; MS (APCI): 503 M⁺¹

Przykład 41

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-metoksybenzylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa: 4-karboksyamido-1-(3-metoksybenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-metoksybenzylo)-piperydynęmożna wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku3-metoksybenzylowego zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B,etapb: 4-Amino-1-(3-metoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-metoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-metoksybenzylo)-piperydynyzasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

SchematC,etapa:1-(3-metoksybenzylo)-4-piperydon

1- (3-metoksybenzylo)-4-piperydonmożna wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-metoksybenzylowegozasadniczojakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-metoksybenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-metoksybenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-metoksybenzylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapb.

SchematC,etapc: 4-Amino-1-(3-metoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-metoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-metoksybenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-metoksybenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf (min.) = 2,27; czystość 99%; MS (APCI): 519 M⁺¹

Przykład 42

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-chlorobenzylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa:4-karboksyamido-1-(3-chlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-chlorobenzylo)-piperydynęmożna wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku

3-chlorobenzylowegozasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetap a.

Schemat B,etapb: 4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-chlorobenzylo)-piperydynyzasadniczojak toopisanowyżejwprzykładzie38Schemat Betapb.

PL 194 174 B1

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(3-chlorobenzylo)-4-piperydon

1- (3-chlorobenzylo)-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-chlorobenzylowego zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(3-chlorobenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-chlorobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-chlorobenzylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-chlorobenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-chlorobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf(min.)=2,25;czystość95%; MS (APCI): 523 M⁺¹

P r zyk ł a d 43

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-chlorobenzylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etapa: 4-karboksyamido-1-(2-chlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-chlorobenzylowego zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematB etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-chlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-chlorobenzylo)-piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-chlorobenzylo)-4-piperydon

1- (2-chlorobenzylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-chlorobenzylowego zasadniczojakto opisanowyżej wprzykładzie38Schemat C etapa.

Schemat C,etapb:Oksym1-(2-chlorobenzylo)-piperydonu

Oksym 1-(2-chlorobenzylo)-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-chlorobenzylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(2-chlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-chlorobenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Cetap c.

SchematA, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-chlorobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf (min.) = 2,25; czystość 92%; MS (APCI): 523 M⁺¹

PL 194 174 B1

Przy kła d 44

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-metylobenzylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-metylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i α-chloro-o-ksylenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-metylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-metylobenzylo)-piperydyny zasadniczojak toopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-metylobenzylo)-4-piperydon

1- (2-metylobenzylo)-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i α-chloro-o-ksylenu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-metylobenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-metylobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-metylobenzylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematCetapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-metylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-metylobenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

SchematA,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-metylobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2-chloro-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Rf (min.) = 2,26; czystość 98%; MS (APCI): 503 M⁺¹

Przy kła d 45

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2,6-dichlorobenzylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,6-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,6-dichlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i α-2,6-dichlorotoluenu zasadniczojakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-chlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-chlorobenzylo)-piperydyny zasadniczojak toopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydon

1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i α-2,6-dichlorotoluenu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie 38SchematCetapb.

PL 194 174 B1

SchematC,etapc:4-Amino-1-(2,6-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2,6-dichlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2,6-dichlorobenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylo-uryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(2,6-dichlorobenzylo)-piperydynyitrietanoloaminyzasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Rf (min.) = 2,28; czystość 98%; MS (APCI): 557 M⁺¹

Przykład 46

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i a'-chloro-a,a,a-trifluoro-p-ksylenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydynyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydon

1- (4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i a'-chloro-a,a,a-trifluoro-p-ksylenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-trifluorometylobenzylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydynyitrietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1 , Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))-piperydyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Rf (min.) =2,38; czystość 100%; MS (APCI): 557M⁺¹

Przykład 47 (+/-)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(a-metylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie (R,S)-4-amino-1-(a-metylobenzylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(a-metylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(a-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku α-metylobenzylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: (R/S)-4-Amino-1-(a-metylobenzylo)-piperydyna (R/S)-4-Amino-1-(a-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(a-metylobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(a-metylobenzylo)-4-piperydon

1- (a-metylobenzylo)-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i bromku α-metylobenzylu zasadniczojaktoopisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(a-metylobenzylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(a-metylobenzylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(a-metylobenzylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematC etapb.

Schemat C, etap c: (R/S)-4-Amino-1-(a-metylobenzylo)-piperydyna (R/S)-4-Amino-1-(a-metylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(a-metylobenzylo)-4-piperydonuzasadniczojaktoopisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(a-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(a-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R/S)-4-amino-1-(a-metylobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(a-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(a-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(a-metylobenzylo))piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 48

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-fenoksypropylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-fenoksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-fenoksypropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-fenoksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-fenoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-fenoksypropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-fenoksypropylo)-piperydynyzasadniczo jaktoopisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(3-fenoksypropylo)-4-piperydon

1- (3-fenoksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-fenoksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(3-fenoksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-fenoksypropylo)-4-piperydonumożnawytworzyć z 1-(3-fenoksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematC etapb.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(3-fenoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-fenoksypropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-fenoksypropylo)-piperydonu zasadniczojakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-fenoksypropylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-fenoksypropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

PL 194 174 B1

Przykład 49

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-fenoksyetylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa: 4-karboksyamido-1-(2-fenoksyetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-fenoksyetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-2-fenoksyetanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B,etapb: 4-Amino-1-(2-fenoksyetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenoksyetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-fenoksyetylo)piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

SchematC,etapa:1-(2-fenoksyetylo)-4-piperydon

1- (3-fenoksyetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-2-fenoksyetanu zasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-fenoksyetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-fenoksyetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-fenoksyetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-fenoksyetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenoksyetylo)-piperydynęmożnawytworzyćz oksymu 1-(2-fenoksyetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-fenoksyetylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenoksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 50

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenyloetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-fenyloetylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa: 4-karboksyamido-1-(2-fenyloetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-fenyloetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i (2-chloroetylo)benzenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B,etapb: 4-Amino-1-(2-fenyloetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenyloetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-fenyloetylo)piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

SchematC,etapa:1-(2-fenyloetylo)-4-piperydon

1- (3-fenyloetylo)-4-piperydonmożna wytworzyć z 4-piperydonu i (2-chloroetylo)benzenu zasadniczojaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(2-fenyloetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-fenyloetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-fenyloetylo)-4-piperydonui chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematC etapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-fenyloetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenyloetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-fenyloetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenyloetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-fenyloetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-fenyloetylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak toopisanopowyżejwprzykładzie1,schematAetapb.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenyloetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenyloetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenyloetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 51

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-propylopiperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-propylopiperydyna

4-karboksyamido-1-propylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloropropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-propylopiperydyna

4-Amino-1-propylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-propylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-propylo-4-piperydon

1-propylo-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloropropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-propylo-4-piperydonu

Oksym 1-propylo-4-piperydonu można wytworzyć z 1-propylo-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-propylo-piperydyna

4-Amino-1-propylopiperydynę można wytworzyć z oksymu 1-propylo-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-propylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 52

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-cyklopropylometylopiperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-cyklopropylometylopiperydyna

4-karboksyamido-1-cyklopropylometylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i (chlorometylo)cyklopropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-cyklopropylometylopiperydyna

4-Amino-1-cyklopropylometylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-cyklopropylometylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(cyklopropyloiuetylo)-4-piperydon

1-(cyklopropylometylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i (chlorometylo)cyklopropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(cyklopropylometylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(cyklopropylometylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(cyklopropylometylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-cyklopropylometylopiperydyna

4-Amino-1-cyklopropylometylopiperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(cyklopropylometylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

SchematA, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-cyklopropylometylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jakto opisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cyklopropylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-cyklopropylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematA etapc.

Rf (min.) = 2,19; czystość 1 00%; MS (APCI): 454 M⁺¹

P r zyk ł a d 53

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-pirydynylometylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etapa: 4-karboksyamido-1-(2-pirydynylometylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-pirydynylometylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorowodorku(chlorku 2-pikoilu)zasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie38Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-pirydynylometylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-pirydynylometylo)piperydynyzasadniczo jaktoopisanowyżej w przykładzie38SchematB etapb.

Sposób2:

Schemat C,etapa:1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydon

1- (2-pirydynylometylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorowodorku (chlorku

2- pikoilu) zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Cetapa.

Schemat C,etapb:Oksym1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie 38SchematCetap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(2-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-pirydynylometylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-pirydynylometylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-pirydynylometylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej wprzykładzie1, Schemat Aetapb.

Schemat A,etapc: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematA etapc.

P r zyk ł a d 54

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-pirydynylometylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-pirydynylometylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorowodorku(chlorku 3-pikoilu)zasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-pirydynylometylo)piperydynyzasadniczo jaktoopisanowyżej w przykładzie38SchematB etapb.

Sposób2:

Schemat C,etapa:1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydon

1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorowodorku (chlorku

3- pikoilu) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

PL 194 174 B1

SchematC,etapb:Oksym1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie 38SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydynęmożnawytworzyć zoksymu1-(3-pirydynylometylo)-4-piperydonu zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-pirydynylometylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczojak toopisanopowyżejwprzykładzie1,schematAetapb.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-pirydynylometylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 55

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-pirydynylometylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(4-pirydynylometylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-pirydynylometylo)piperydynęmożna wytworzyćzizonipekotamidui chlorowodorku (chlorku 4-pikoilu) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(4-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(4-pirydynylometylo)piperydynęmożnawytworzyć z4-karboksyamido-1-(4-pirydynylometylo)piperydynyzasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydon

1- (4-pirydynylometylo)-4-piperydonmożna wytworzyć z 4-piperydonui chlorowodorku (chlorku 4-pikoilu) zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

SchematC,etapb:Oksym1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydonu

Oksym1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydonumożnawytworzyćz 1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydonuichlorowodorku hydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie 38 Schemat C etapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(4-pirydynylometylo)piperydyna

4-Amino-1-(4-pirydynylometylo)piperydynęmożnawytworzyć zoksymu1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydonu zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-pirydynylometylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczojak to opisano powyżej w przykładzie 1 , Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-pirydynylometylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 56

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazolilo))metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)-piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilometylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 2,4-dimetylo-3-chlorometylo-izoksazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie38

SchematBetapa.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)-4-piperydon

1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 2,4-dimetylo-3-chlorometyloizoksazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)-metylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo)metylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo))metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo))-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-(2,4-dimetylo-izoksazoilo)metylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo))metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo))metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-(2,4-dimetyloizoksazoilo))metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 57 (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-benzylo-3-metylopiperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: (R,S)-4-karboksyamido-1-benzylo-3-metylo-piperydyna (R,S)-4-karboksyamido-1-benzylo-3-metylo-piperydynę można wytworzyć z (R,S)-4-karboksyamido-3-metylopiperydyny i chlorku benzylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a zastępując izonipekotamid przez (R,S)-4-karboksyamido-3-metylopiperydynę.

Schemat B, etap b: (R,S)-4-Amino-1-benzylo-3-metylo-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-benzylo-3-metylo-piperydynę można wytworzyć z (R,S)-4-karboksyamido-1-benzylo-3-metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydon (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydon można wytworzyć z (R,S)-3-metylo-4-piperydonu i chlorku benzylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydon

Oksym (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydonu można wytworzyć z (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: (R,S)-4-Amino-1-benzylo-3-metylo-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-benzylo-3-metylopiperydynę można wytworzyć z oksymu (R,S)-1-benzylo-3-metylo-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R,S)-4-amino-1-benzylo-3-metylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)piperydynoamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-benzylo-3-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojakto opisano w przykładzie 1, SchematA etapc.

Przy kła d 58a (R)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)-pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Schemat A, etap b: (R)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)-pirylidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R)-4-amino-1-benzylo-pirolidyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: (R)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R) -2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z (R)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)-pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak toopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 58b (S) -2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)-pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Schemat A, etap b: (S)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)-pirylidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (S)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (S)-4-amino-1-benzylo-pirolidyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: (S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(1-benzylo)pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z (S)-2-chloro-6-[3-(1-benzylo)-pirolidynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak toopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 59

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-butylopiperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-butylopiperydyna

4-karboksyamido-1-butylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chlorobutanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-butylopiperydyna

4-Amino-1-butylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-butylopiperydyny zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-butylo-4-piperydon

1- butylo-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chlorobutanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapa.

Schemat C, etap b: Oksym 1-butylo-4-piperydonu

Oksym 1-butylo-4-piperydonu można wytworzyć z 1-butylo-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczojak toopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-butylo-piperydyna

4-Amino-1-butylopiperydynę można wytworzyć z oksymu 1-butylo-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-butylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-butylo)piperydyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etapc.

PL 194 174 B1

P r zyk ł a d 60

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-tiometoksyetylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-tiometoksyetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-tiometoksyetylo)piperydynęmożna wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-2-tiometoksyetanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-tiometoksyetylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-tiometoksyetylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-tiometoksyetylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(2-tiometoksyetylo)-4-piperydon

1- (2-tiometoksyetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-2-tiometoksyetanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etapa.

Schemat C, etap b:Oksym 1-(2-tiometoksyetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-tiometoksyetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-tiometoksyetylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematCetapb.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(2-tiometoksyetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-tiometoksyetylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-tiometoksyetylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapc.

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-tiometoksyetylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jakto opisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-tiometoksyetylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jakto opisano wprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 61

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylosulfinylo)etylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-fenylosulfinyloetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-fenylosulfinyloetylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-2-fenylosulfinyloetanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38SchematBetapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-fenylosulfinyloetylo)-piperydynyzasadniczojaktoopisano wyżej wprzykładzie38SchematB etapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydon

1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-2-fenylosulfinyloetanuzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etapa.

Schemat C,etapb:Oksym1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-fenylosulfinyloetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylosulfinylo)-etylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylosulfinylo)etylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-fenylosulfinyloetylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylosulinylo)etylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylosulfinylo)etylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylosulfinylo)etylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 62

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-hydroksypropylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa: 4-karboksyamido-1-(3-hydroksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-hydroksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 3-chloro-1-propanolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B,etapb:4-Amino-1-(3-hydroksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-hydroksypropylo)piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-hydroksypropylo)piperydynyzasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

SchematC,etapa:1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydon

1- (3-hydroksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 3-chloro-1-propanolu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-hydroksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-hydroksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-hydroksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-hydroksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1,Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-hydroksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 63

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-metoksypropylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B,etapa: 4-karboksyamido-1-(3-metoksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-metoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-metoksypropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b:4-Amino-1-(3-metoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-metoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-metoksypropylo)piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(3-metoksypropylo)-4-piperydon

1- (3-metoksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-metoksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(3-metoksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-metoksypropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-metoksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematC etapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3-metoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-metoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-metoksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-metoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-metoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-metoksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczojaktoopisanopowyżejwprzykładzie1,SchematAetapb.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksy)propyle)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-metoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 64

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-etoksypropylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3-etoksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-etoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-etoksypropanuzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(3-etoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-etoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-etoksypropylo)piperydynyzasadniczojak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(3-etoksypropylo)-4-piperydon

1- (3-etoksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-etoksypropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym-1-(3-etoksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-etoksypropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-etoksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3-etoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-etoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-etoksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-etoksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-etoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 65

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-propoksypropylo)piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-propoksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-propoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-propoksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-propoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-propoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-propoksypropylo)piperydynyzasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-propoksypropylo)-4-piperydon

1- (3-propoksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-propoksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-propoksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-propoksypropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-propoksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie38 SchematCetapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-propoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-propoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-propoksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

SchematA,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-propoksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-propoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojakto opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 66

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(3-butoksypropylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-butoksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-butoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-butoksypropanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-butoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-butoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-butoksypropylo)piperydynyzasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-butoksypropylo)-4-piperydon

1- (3-butoksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-butoksypropanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-butoksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-butoksypropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-butoksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-butoksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-butoksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-butoksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryne wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-butoksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-butoksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 67

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-benzyloksypropylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-benzyloksypropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-benzyloksypropylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-benzyloksypropanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38SchematB etapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-benzyloksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-benzyloksypropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-benzyloksypropylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(3-benzyloksypropylo)-4-piperydon

1- (3-benzyloksypropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-benzyloksypropanu zasadniczojakto opisano wyżej wprzykładzie38SchematC etapa.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(3-benzyloksypropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-benzyloksypropylo)-4-piperydonumożnawytworzyćz 1-(3-benzyloksypropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(3-benzyloksypropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-benzyloksypropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-benzyloksypropylo)-4-piperydonu zasadniczo jaktoopisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-benzyloksypropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jakto opisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-benzyloksy)propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano wprzykładzie1, SchematA etap c.

P r zyk ł a d 68

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-(2-fenyloetylenoksy)propanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydon

1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-(2-fenyloetylenoksy)-propanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

PL 194 174 B1

SchematC,etapb:Oksym1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematCetapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-(2-fenyloetylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 69

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-3-(3-fenylopropylenoksy)propanuzasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapa.

Schemat B,etapb: 4-Amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapb.

Sposób 2:

SchematC,etapa:1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydon

1- (3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-(3-fenylopropylenoksy)-propanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-(3-fenylopropylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

Przykład 70

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-piperydynęmożnawytworzyćzizonipekotamidu i 1-chloro-3-(4-fenylobutylenoksy)propanu zasadniczo jak toopisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydon

1- (3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-3-(4-fenylobutylenoksy)propanu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydonu

Oksym1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydonumożnawytworzyćz1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)-4-piperydonuzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(3-(4-fenylobutylenoksy)-propylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

Przykład 71

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-hydroksybutylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-hydroksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-hydroksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 4-chloro-1-butanolu zasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(4-hydroksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-hydroksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-hydroksybutylo)piperydynyzasadniczojak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydon

1- (4-hydroksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 4-chloro-1-butanolu zasadniczojaktoopisano wyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(4-hydroksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-hydroksybutylo)piperydynęmożnawytworzyćz oksymu1-(4-hydroksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(4-hydroksybutylo)-piperydynyi trietanoloaminyzasadniczo jaktoopisanopowyżejwprzykładzie1,SchematAetapb.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz 2-chloro-6-[4-(1-(4-hydroksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 72

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-metoksybutylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-metoksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-metoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 4-chloro-1-metoksybutanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38SchematB etap a.

Schemat B, etapb: 4-Amino-1-(4-metoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-metoksybutylo)piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematB etapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(4-metoksybutylo)-4-piperydon

1- (4-metoksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 4-chloro-1-metoksybutanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-metoksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1 -(4-metoksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-metoksybutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(4-metoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-metoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-metoksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Cetap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-metoksybutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-metoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 73

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-etoksybutylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-etoksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-etoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-4-etoksybutanu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-etoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-etoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-etoksybutylo)piperydynyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betap b.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(4-etoksybutylo)-4-piperydon

1-(4-etoksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-etoksybutanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-etoksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-etoksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1 -(4-etoksybutylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak toopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-etoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-etoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-etoksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-etoksybutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-etoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 74

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-propoksybutylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-propoksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-propoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-4-propoksybutanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-propoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-propoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-propoksybutylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-propoksybutylo)-4-piperydon

1-(4-propoksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-propoksybutanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-propoksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-propoksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-propoksybutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-propoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-propoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-propoksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-propoksybutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-propoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 75

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-butoksybutylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-butoksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-butoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-4-butoksybutanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-butoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-butoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-butoksybutylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-butoksybutylo)-4-piperydon

1- (4-butoksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-butoksybutanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-butoksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-butoksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-butoksybutylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-butoksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-butoksybutylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-butoksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-butoksybutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-butoksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 76

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-benzyloksybutylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-benzyloksybutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-benzyloksybutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-4-benzyloksybutanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-benzyloksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-benzyloksybutylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-benzyloksybutylo)piperydynyzasadniczo jaktoopisano wyżej wprzykładzie 38SchematBetapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-benzyloksybutylo)-4-piperydon

1- (4-benzyloksybutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-benzyloksybutanu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-benzyloksybutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-benzyloksybutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-benzyloksybutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżej wprzykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-benzyloksybutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-benzyloksybutylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-benzyloksybutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-benzyloksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-benzyloksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-benzyloksybutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak toopisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-benzyloksy)butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jakto opisano w przykładzie 1, SchematA etap c.

Przy kła d 77

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui 1-chloro-4-(2-fenyloetylenoksy)butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydon

1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-(2-fenyloetylenoksy)-butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-fenyloetylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 78

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-(4-(3-fenylopropylenoksy)butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydon

1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-(3-fenylopropylenoksy)-butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo) piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojakto opisano w przykładzie 1 , Schemat A etap c.

Przy kła d 79

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-piperydynęmożna wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-4-(4-fenylobutylenoksy)butanu zasadniczo jak toopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydon

1- (4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-4-(4-fenylobutylenoksy)-butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-(4-fenylobutylenoksy)-butylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojakto opisano wprzykładzie 1, SchematA etapc.

Przy kła d 80

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-hydroksypentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-hydroksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-hydroksypentylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-hydroksypentanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

SchematB,etapb:4-Amino-1-(5-hydroksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-hydroksypentylo)piperydynęmożnawytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-hydroksypentylo)piperydyny zasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(5-hydroksypentylo)-4-piperydon

1- (5-hydroksypentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-5-hydroksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(5-hydroksypentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-hydroksypentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-hydroksypentylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(5-hydroksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-hydroksypentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-hydroksypentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-hydroksypentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-hydroksy)pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 81

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-metoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(5-metoksypentylo)piperydyny

Sposób 1 :

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(5-metoksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-metoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-metoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-metoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-metoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-metoksypentylo)piperydyny zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(5-metoksypentylo)-4-piperydon

1- (5-metoksypentylo)-4-piperydonmożnawytworzyćz4-piperydonui1-chloro-5-metoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-metoksypentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-metoksypentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-metoksypentylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(5-metoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-metoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-metoksypentylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(5-metoksy)pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-metoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-metoksypentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-metoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-metoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(5-metoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

PL 194 174 B1

Przykład 82

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(5-etoksypentylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(5-etoksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-etoksypentylo)piperydynę można wytworzyćz izonipekotamidu i 1-chloro-5-etoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(5-etoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-etoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-etoksypentylo)piperydynyzasadniczojak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(5-etoksypentylo)-4-piperydon

1- (5-etoksypentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-5-etoksypentanu zasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

SchematC,etapb:Oksym1-(5-etoksypentylo)-4-piperydonu

Oksym1-(5-etoksypentylo)-4-piperydonumożnawytworzyćz 1-(5-etoksypentylo)-4-piperydonu ichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(5-etoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-etoksypentylo)piperydynęmożnawytworzyćz oksymu 1-(5-etoksypentylo)-4-piperydonuzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-etoksypentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisanopowyżejwprzykładzie1,SchematAetapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(5-etoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 83

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(5-propoksypentylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-propoksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-propoksypentylo)piperydynęmożnawytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-propoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(5-propoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-propoksypentylo)piperydynęmożnawytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-propoksypentylo)piperydyny zasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(5-propoksypentylo)-4-piperydon

1- (5-propoksypentylo)-4-piperydonmożnawytworzyćz4-piperydonui1-chloro-5-propoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(5-propoksypentylo)-4-piperydonu

Oksym1-(5-propoksypentylo)-4-piperydonumożnawytworzyć z1-(5-propoksypentylo)-4-piperydonuichlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematC etapb.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(5-propoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-propoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-propoksypentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapc.

SchematA,etapb:2-chloro-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-propoksypentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1 , Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-propoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematA etap c.

P r zyk ł a d 84

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-butoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-butoksypentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-butoksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-butoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-butoksypentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-butoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-butoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-butoksypentylo)piperydynyzasadniczojak toopisano wyżej wprzykładzie38Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-butoksypentylo)-4-piperydon

1- (5-butoksypentylo)-4-piperydonmożnawytworzyćz 4-piperydonui 1-chloro-5-butoksypentanu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(5-butoksypentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-butoksypentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-butoksypentylo)-4-piperydonu i chlorowodorkuhydroksyloaminyzasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematC etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(5-butoksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-butoksypentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-butoksypentylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-butoksy)pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-butoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-butoksypentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

Schemat A,etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-butoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-butoksypentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-butoksypentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

P r zyk ł a d 85

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(5-benzyloksypentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-benzyloksypentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-benzyloksypentylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-benzyloksypentanu zasadniczojak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematB etapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-benzyloksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-benzyloksypentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-benzyloksypentylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(5-benzyloksypentylo)-4-piperydon

1-(5-benzyloksypentylo)-4-piperydonmożna wytworzyćz4-piperydonui 1-chloro-5-benzyloksypentanuzasadniczojakto opisano wyżej wprzykładzie38SchematC etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(5-benzyloksypentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-benzyloksypentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1 -(5-benzyloksypentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapb.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-benzyloksypentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-benzyloksypentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-benzyloksypentylo)-4-piperydonu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-benzyloksy))pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-benzyloksy))pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-benzyloksypentylo))-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej w przykładzie 1, SchematA etapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloksypentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloksypentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-benzyloksypentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczo jakto opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 86

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-(2-fenyloetylenoksy)pentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydon

1- (5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-5-(2-fenyloetylenoksy)-pentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczojakto opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-(2-fenyloetylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczojakto opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przy kła d 87

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydon

1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-5-(3-fenylopropylenoksy)-pentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-(3-fenylopropylenoksy)pentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-(3-fenylopropylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 88

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-(4-fenylobutylenoksy)butanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydon

1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-5-(4-fenylobutylenoksy)-pentanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz 2-chloro-6-[4-(1-(5-(4-fenylobutylenoksy)-pentylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 89

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-hydroksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-hydroksyheksylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(6-hydroksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-hydroksyheksylo)piperydynęmożna wytworzyć z izonipekotamidu i 6-chloro-1-heksanolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-hydroksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-hydroksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-hydroksyheksylo)piperydyny zasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(6-hydroksyheksylo)-4-piperydon

1- (6-hydroksyheksylo)-4-piperydonmożnawytworzyćz4-piperydonui6-chloro-1-heksanoluzasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-hydroksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-hydroksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-hydroksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematC etapb.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-hydroksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-hydroksyheksylo)piperydynęmożna wytworzyć z oksymu1-(6-hydroksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-hydroksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(6-hydroksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-hydroksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-hydroksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-hydroksy)-heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2-chloro-6-[4-(1-(6-hydroksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 90

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-metoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-metoksyheksylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(6-metoksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-metoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-5-metoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-metoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-metoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-metoksyheksylo)piperydyny zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydon

1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-metoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematCetapb.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-metoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-metoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-metoksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-metoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(6-metoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-metoksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-metoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-metoksy)-heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-metoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 91

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-etoksyheksylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-etoksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-etoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-etoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-etoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-etoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-etoksyheksylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydon

1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-etoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-etoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-etoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-etoksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-etoksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-etoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 92

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-propoksyheksylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-propoksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-propoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-propoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-propoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-propoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-propoksyheksylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydon

1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-propoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-propoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-propoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-propoksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-propoksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-propoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 93

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-butoksyheksylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-butoksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-butoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-butoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-butoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-butoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-butoksyheksylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydon

1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-butoksyheksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-butoksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-butoksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-butoksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-butoksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-butoksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

PL 194 174 B1

Przy kła d 94

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-benzyloksyheksylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-benzyloksyheksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-benzyloksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-benzyloksyheksanu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 SchematB etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-benzyloksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-benzyloksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-benzyloksyheksylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(6-benzyloksyheksylo)-4-piperydon

1- (6-benzyloksyheksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-benzyloksyheksanu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-benzyloksyheksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-benzyloksyheksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-benzyloksyheksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-benzyloksyheksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-benzyloksyheksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-benzyloksyheksylo)-4-piperydonu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-benzyloksyheksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jaktoopisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-benzyloksy)heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jakto opisano wprzykładzie 1,Schemat Aetapc.

Przy kła d 95

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-(2-fenyloetylenoksy)heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydon

1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-(2-fenyloetylenoksy)-heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-2-fenyloetylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)piperydynyloamino]9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-(2-fenyloetylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 96

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydon

1- (6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-(3-fenylopropylenoksy)-heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)-4-piperydonuzasadniczojaktoopisanowyżejwprzykładzie38 SchematCetapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-(3-fenylopropylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, Schemat A etap c.

PL 194 174 B1

Przykład 97

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-chloro-6-(4-fenylobutylenoksy)heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie38 SchematBetapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydon

1- (6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-chloro-6-(4-fenylobutylenoksy)heksanu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b:Oksym 1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyna

4-Amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematC etapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(6-(4-fenylobutylenoksy)-heksylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 98

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-allilo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(allilo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(allilo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(allilo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku allilu zasadniczo jak to opisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(allilo)-piperydyna

4-Amino-1-(allilo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(allilo)-piperydyny zasadniczojaktoopisano wyżejwprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(allilo)-4-piperydon

1-(allilo)-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonui chlorku allilu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38SchematCetapa.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(allilo)-4-piperydonu

Oksym 1-(allilo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(allilo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(allilo)-piperydyna

4-Amino-1-(allilo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(allilo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(allilo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(allilo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(allilo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(allilo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(allilo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(allilo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 99

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)-etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)etylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)etylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 2-(2-chloroetoksy)etanolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)-etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)etylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)-etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-(2-hydroksyetylenoksy)etylo)-4-piperydon

1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 2-(2-chloroetoksy)etanolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)-etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)-etylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)-etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-(2-hydroksyetylenooksy)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 100

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-dimetyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydon

1- (2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-dimetyloaminoetylu zasadniczo jaktoopisano wyżej w przykładzie38SchematC etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)-piperydyny i trietanoloaminyzasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisano wprzykładzie1,SchematA etapc.

P r zyk ł a d 101

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etapa: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-dimetyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyny zasadniczojaktoopisanowyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydon

1- (3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-dimetyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etapc: 4-Amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydonuzasadniczojaktoopisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapc.

Schemat A,etapb: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminyzasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisano wprzykładzie1, SchematA etapc.

PL 194 174 B1

P r z y k ł a d 102

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-dimetyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-dimetyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 103

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-dimetyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-dimetyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dimetyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 104

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-dietyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-dietyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-dietyloaminoetylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dietyloaminoetylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 105

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-dietyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

SchematB,etapb:4-Amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydyny zasadniczojak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydon

1- (3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-dietyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-dietyloaminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dietyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 106

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-dietyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydon

1- (4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z4-piperydonui chlorku 4-N,N-dietyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-dietyloaminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))-piperydynyitrietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dietyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 107

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-dietyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-dietyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-dietyloaminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dietyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 108

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-dipropyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-dipropyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 109

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-dipropyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-4-piperydon

1-(3-N,N-dimetyloaminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-dipropyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 110

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-N,N,dipropyloaminobutylo)piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui chlorku 4-N,N-dipropyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-dipropyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 111

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-dipropyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-dipropyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo)-piperydyny itrietanoloaminyzasadniczojaktoopisanopowyżejwprzykładzie1,schematAetapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 112

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)piperydyny

Sposób1:

Schemat B, etap a:4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-dibutyloaminoetylu zasadniczojakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematB etapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydon

1- (2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-dibutyloaminoetyluzasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematCetapa.

SchematC,etapb:Oksym1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydynęmożnawytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo)-piperydynyitrietanoloaminyzasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1 , Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematAetapc.

Przykład 113

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-dibutyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 SchematB etapb.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-4-piperydon

1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-dibutyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 114

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-dibutyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-dimetyloaminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-dibutyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

PL 194 174 B1

Przykład 115

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui chlorku 5-N,N-dibutyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydynęmożna wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-dibutyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-dibutyloamino-pentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyloamino-pentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 116

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-dibenzyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-dibenzyloaminoetylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38

Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo)-piperydyny i trietanoloaminyzasadniczo jaktoopisano powyżej wprzykładzie1, schematA etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyloaminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1,SchematA etap c.

P r zyk ł a d 117

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-dibenzyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydon

1- (3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-dibenzyloaminopropylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C,etap b: Oksym 1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminyzasadniczojaktoopisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyloaminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematA etapc.

P r zyk ł a d 118

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-N,N,-dibenzyloaminobutylo)piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibenzyloamino-butylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-dibenzyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-dibenzyloaminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-dibenzyloaitiinobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyloaminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 119

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-dibenzyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-dibenzyloaminopentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-dibenzyloaitiinopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloamino-pentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyloaminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 120

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di(2-fenyloetyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)etylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-di(2-fenyloetylenoamino)etylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 121

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-4-piperydon

1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminoproopylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopropylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat Aetap c.

P r zyk ł a d 122

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)butylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)aminobutylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminobutylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 123

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)pentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-4-piperydon

1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-di-(2-fenyloetylenoamino)pentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenyloetyleno)-aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 124

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di(3-fenylopropyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)etylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 2-N,N-di(3-fenylopropylenoamino)etylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminoetylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 125

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-di(3-fenylopropylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydon

1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 3-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 126

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)butylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)butylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminobutylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1,

Schemat A etap c.

PL 194 174 B1

Przykład 127

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)piperydyny

Sposób 1 :

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)pentylu zasadniczo jaktoopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisanowyżej wprzykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydon

1- (5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-di-(3-fenylopropylenoamino)pentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

SchematC,etapb:Oksym1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-piperydynęmożnawytworzyćzoksymu

1- (5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie38SchematCetapc.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1 -(5-N,N-di-(3-fenylopropyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, SchematAetapc.

Przykład 128

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di(4-fenylobutyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-piperydyny

Sposób1:

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui chlorku 2-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)etylu zasadniczo jak toopisanowyżejwprzykładzie38SchematBetapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-piperydynęmożnawytworzyćz4-karboksyamido-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie38SchematBetapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-4-piperydon

1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku

2- N,N-di(4-fenylobutylenoamino)etylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapa.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminoetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 129

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-N,N-di(4-fenylobutylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydon

1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku

3-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)propylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopropylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 130

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 4-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)butylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydon

1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 4-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)butylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat Aetap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminobutylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat Aetap c.

P r zyk ł a d 131

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 5-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)pentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-4-piperydon

1- (5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku 5-N,N-di-(4-fenylobutylenoamino)pentylu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo)-piperydyna

4-Amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie38Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)-aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylobutyleno)aminopentylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat Aetap c.

P r zyk ł a d 132

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etapa: 4-karboksyamido-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui chlorku tetrahydrofurfurylu zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie 38SchematB etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydon

1- (3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i chlorku tertahydrofurfurylu zasadniczo jaktoopisano wyżej wprzykładzie38Schemat Cetapa.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: 4-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylometylo)piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-tetrahydrofuranylometylo)-4-piperydonu zasadniczo jakto opisano wyżej wprzykładzie38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-tetrahydrofuranylo)-metylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej wprzykładzie1,SchematA etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 133

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydon

1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-(2-chloroetylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-(1-pirolidynylo)etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)-etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-(1-pirolidynylo)-etylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-pirolidynylo)etylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 134

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(2-chloroetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydon

1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-(2-chloroetylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-(1-piperydynylo)etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)-etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-(1-piperydynylo)-etylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-piperydynylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 135

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(2-chloroetylo)-morfoliny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydon

1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-(2-chloroetylo)morfoliny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-(4-morfolinylo)etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)-etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-(4-morfolinylo)-etylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-(4-morfolinylo)etylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 136

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)propylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(3-chloropropylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydon

1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 1-(3-chloropropylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3-(1-piperydynylo)propylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)-propylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)propylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-(1-piperydynylo)-propylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)propylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)propylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-piperydynylo)propylo))-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r z y k ł a d 137 (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(1-metylo)piperydynylo)metylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie (R,S)-4-amino-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: (R,S)-4-karboksyamido-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-piperydyna (R,S)-4-karboksyamido-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i (R,S)-3-chlorometylo-1-metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: (R,S)-4-Amino-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z (R,S)-4-karboksyamido-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: (R,S)-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-4-piperydon (R,S)-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i (R,S)-3-chlorometylo-1-metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym (R,S)-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-4-piperydonu

Oksym (R,S)-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-4-piperydonu można wytworzyć z (R,S)-1-(3-(1-metylo-piperydynylo)-metylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: (R,S)-4-Amino-1-(3-(1-metylopiperydynylo)-metylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu (R,S)-1-(3-(1-metylopiperydynylo)metylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-metylo)-piperydynylo)metylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-metylo)piperydynylo)-metylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R,S)-4-amino-1-(3-(1-metylo)piperydynylo)metylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[4-(1-(3-(1-metylo)-piperydynylo)metylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-(1-metylo)piperydynylo)metylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(3-(1-metylo)piperydynylo)metylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 138 (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie(R,S)-4-amino-1-(2-(3-(1-metylo-pirolidynylo)-etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-piperydyna (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i (R,S)-3-(2-chloroetylo)-1-metylopirolidyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: (R,S)-4-Amino-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-4-piperydon (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i (R,S)-3-(2-chloroetylo)-1-metylopirolidyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-4-piperydonu

Oksym (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: (R,S)-4-Amino-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu (R,S)-1-(2-(3-(1-metylopirolidynylo)-etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)-pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)pirolidynylo)-etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R,S)-4-amino-1-(2-(3-(1-metylo)-pirolidynylo)-etylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Shemat A etap b.

Schemat A, etap c: (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)-pirolidynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)pirolidynylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-(3-(1-metylo)pirolidynylo)etylo))piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 139

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-4-metylo)piperazynylo)etylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-(1-(4-metylo-piperazynylo)-etylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-(1-(4-metylo-piperazynylo)etylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(2-chloroetylo)-4-metylopiperazyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38

Schemat B etap b.

PL 194 174 B1

Sposób 2:

Schemat C,etapa:1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-4-piperydon

1- (2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonui 1-(2-chloroetylo)-4-metylopiperazyny zasadniczo jak to opisano wyżej wprzykładzie38SchematC etapa.

Schemat C,etapb: Oksym 1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)etylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-(1-(4-metylopiperazynylo)-etylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-(4-metylo)-piperazynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-(1-(4-metylo)-piperazynylo)-etylo)-piperydynyi trietanoloaminyzasadniczo jakto opisano powyżej wprzykładzie1, ShematAetapb.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, Schemat Aetapc.

P r zyk ł a d 140 (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie(R,S)-4-amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etapa: (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyna (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i (R,S)-1-hydroksy-2-chloroetylobenzenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapa.

Schemat B, etap b: (R,S)-4-Amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydynę można wytworzyć z (R,S)-4-karboksyamido-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat Betapb.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydon (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i (R,S)-1-hydroksy-2-chloroetylobenzenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydonu

Oksym (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydonu można wytworzyć z (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C,etap c: (R,S)-4-Amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyna (R,S)-4-Amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu (R,S)-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etapc.

Schemat A, etap b: (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R,S)-4-amino-1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Shemat A etap b.

PL 194 174 B1

SchematA,etapc:(R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza sięz (R,S)-2-chloro-6-[4-(1-(2-fenylo-2-hydroksyetylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 141

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1(3,4-metylenodioksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydyny

Sposób 1 :

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 5-chlorometylo-1,3-benzodioksolu zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób2:

SchematC,etapa:1-(3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydon

1- (3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 5-chlorometylo-1,3-benzodioksolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydonu

Oksym 1-(3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

SchematC,etapc:4-Amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(3,4-metylenodioksy)benzylo-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-metylenodioksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2- chloro-6-[4-(1-(3,4-metylenodioksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynęwytwarzasięz2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny,4-amino-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)piperydynyitrietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1 , Schemat A etap b.

SchematA,etapc:2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-metylenodioksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-metylenodioksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-metylenodioksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynyzasadniczojaktoopisanowprzykładzie1, SchematAetapc.

Przykład 142

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie4-amino-1-(2-benzimidazolinylo)metylopiperydyny

Sposób 1 :

SchematB,etapa:4-karboksyamido-1-(2-benzolimidazolinylo)-metylopiperydyna

4-karboksyamido-1-(2-benzimidazolinylo)metylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidui (2-chlorometylo)-benzimidazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38SchematB etapa.

SchematB,etapb:4-Amino-1-(2-benzimidazolinylo)-metylopiperydyna

4-Amino-1-(2-benzimidazolinylo)-metylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-benzimidazolinylo)-metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etapb.

Sposób2:

Schemat C, etap a: 1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydon

1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydonmożnawytworzyćz4-piperydonui(2-chlorometylo)benzimidazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

PL 194 174 B1

Schemat C, etap b: Oksym 1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydonu

Oksym 1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(2-benzimidazolinylo)-metylopiperydyna

4-Amino-1-(2-benzimidazolinylo)metylopiperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(2-benzimidazolinylo)metylo-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)metyło)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-benzimidazolinylo)metylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-benzimidazolinylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 143

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-metylo)tiazolinylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydyny

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-(2-metylotiazolinylo)-metylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 2-metylo-5-(chlorometylo)tiazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)-metylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydon

1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 2-metylo-5-(chlorometylo)tiazolu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-metylotiazolinylo)-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-(2-metylotiazolinylo)-metylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-metylotiazolinylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

P r zyk ł a d 144

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Wytwarzanie 4-amino-1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydyny

PL 194 174 B1

Sposób 1:

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 2-(chlorometylo)-tiofenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Sposób 2:

Schemat C, etap a: 1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydon

1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydon można wytworzyć z 4-piperydonu i 2-(chlorometylo)tiofenu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap a.

Schemat C, etap b: Oksym 1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydonu

Oksym 1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydonu można wytworzyć z 1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydonu i chlorowodorku hydroksyloaminy zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap b.

Schemat C, etap c: 4-Amino-1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydynę można wytworzyć z oksymu 1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-4-piperydonu zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat C etap c.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-(2-tiofeneilo)-metylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-(2-tiofeneilo)metylo)-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

Przykład 145a

Dichlorowodorek trans-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: Trans-2-chloro-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Trans-2-chloro-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, trans-4-(amino)cykloheksanolu i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek trans-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek trans-2-[trans(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z trans-2-chloro-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3)414 (MH⁺)

Rf (min.) = 3,25

Przykład 145b

Dichlorowodorek cis-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: Cis-2-chloro-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryna

Cis-2-chloro-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, cis-4-(amino)cykloheksanolu i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek cis-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek cis-2-[trans(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z cis-2-chloro-6-[(4-hydroksy)-cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 414 (MH⁺)

Rf (min.) = 3,25

PL 194 174 B1

P r zyk ł a d 146

Dichlorowodorek (R,S)-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: (R,S)-2-chloro-6-[(1-hydroksymetylo)-cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryna (R,S)-2-chloro-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, (R,S)-2-hydroksymetylo-1-amino-cyklopentanu i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek (R,S)-2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek (R,S)-2-[trans(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z (R,S)-2-chloro-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

CIMS (NH3) 414 (MH⁺)

Rf (min.) = 3,27

P r zyk ł a d 147

Dichlorowodorek 2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 2,4-dichlorofenylohydrazyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Dichlorowodorek 2-[trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny

Dichlorowodorek 2-[trans(4-aminocykloheksylo)-amino]-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat Aetap c.

CIMS (NH3) 475 (MH⁺)

Rf (min.) = 3,49

P r zyk ł a d 147a

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(1-naftylo)-metylopiperydyna

4-karboksyamido-1-(1-naftylo)metylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i 1-(chlorometylo)-naftalenu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(1-naftylo)metylopiperydyna

4-Amino-1-(1-naftylo)metylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(1-naftylo)metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(1-naftylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(1-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(1-naftylo)metylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(1-naftylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentyiopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(1-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza sięz 2-chloro-6-[4-(1-(1-naftylo)metylo)-piperydynylo-amino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 539 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,33

P r zyk ł a d 147b

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-trifluorometylobenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-trifluorometylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2-(trifluorometylo)benzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-trifluorometylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-trifluorometylobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-trifluorometylobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI: 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,29

Przykład 147c

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3,5-dimetoksybenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza sięz 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dimetoksybenzylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 549 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,27

Przykład 147d

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-bis(trifluorometylo)benzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku bis(3,5-trifluorometylo)benzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap c: 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-bis-(trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-bis-(trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-bis-(trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 625 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,37

Przykład 147e

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,3-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,3-difluorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2,3-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,3-difluorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2,3-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,3-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,3-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,3-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,26

Przykład 147f

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,5-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,5-difluorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2,5-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,5-difluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,5-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,5-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,5-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,5-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,26

Przykład 147g

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

100

PL 194 174 B1

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,5-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,5-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 3,5-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,5-difluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,5-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,5-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,5-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,25

Przykład 147h

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,4-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,4-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2,4-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,4-difluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,4-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,4-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,4-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,25

Przykład 147i

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-metylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-metylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku

3-metylobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-metylobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-metylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-metylobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-metylo-benzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

PL 194 174 B1

101

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 503 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,24

P r z y k ł a d 147j

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-fluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-fluorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku

3-fluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-fluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-fluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-fluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etapc

APCI 507 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,25

P r z y k ł a d 147k

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-fluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2-fluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-fluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-fluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-fluoro-benzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 507 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,22

P r z y k ł a d 147l

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-fluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku

4-fluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

102

PL 194 174 B1

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-fluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(4-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-fluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-fluoro-benzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 507 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,23

Przykład 147m

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 3-(trifluorometylo)benzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-trifluorometylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-trifluorometylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-trifluorometylobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-trifluorometylobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza sięz 2-chloro-6-[4-(1-(3-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,31

Przykład 147n

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-chloro-6-fluorobenzylowego (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1(2-chloro-6-fluoro-benzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-6-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

PL 194 174 B1

103

APCI 541 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,22

Przykład 147o

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,4-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku

3,4-dichlororobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,4-dichlorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,33

Przykład 147p

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-naftylo)metylopiperydyna

4-karboksyamido-1-(2-naftylo)metylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2-(chlorometylo)naftalenu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jakto opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-naftylo)metylopiperydyna

4-Amino-1-(2-naftylo)metylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-naftylo)metylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-naftylo)-metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-naftylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-naftylo)metylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-naftylo)metylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-naftylo)metylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 539 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,30

Przykład 147q

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-metoksybenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-metoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2-metoksybezylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-metoksybenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2-metoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-metoksybenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

104

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-metoksybenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 519 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,19

Przykład 147r

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,5-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,5-dichlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku

2,5-dichlorobenzylu (dostępny z firmy Lancaster) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,5-dichlorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,5-dichlorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,5-dichlorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,5-dichlorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,5-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,22

Przykład 147s

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cykloheksylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-cykloheksylometylo-piperydyna

4-karboksyamido-1-cykloheksylometylopiperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku cykloheksylometylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-cykloheksylometylopiperydyna

4-Amino-1-cykloheksylometylopiperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-cykloheksylometylopiperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-cykloheksylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-cykloheksylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-cykloheksylometylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cykloheksylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cykloheksylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-cykloheksylometylo)-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 495 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,25

PL 194 174 B1

105

Przykład 147t

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2-chloro-4-fluorobenzylu (dostępny z firmy Lancaster lub Acros) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-chloro-4-fluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 541 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,28

Przykład 147u

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,4-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,4-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 3,4-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,4-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,4-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,4-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,29

Przykład 147v

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,6-difluorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,6-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2,6-difluorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,6-difluorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,6-difluorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,6-difluorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

106

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,6-difluorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,6-difluorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 525 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,26

P r zyk ł a d 147w

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3,5-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3,5-dichlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku

3,5-dichlorobenzylu (dostępny z firmy Trans World Chemicals lub Fluorochem Ltd.) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3,5-dichlorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3,5-dichlorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3,5-dichlorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3,5-dichlorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3,5-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,31

P r zyk ł a d 147x

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,4-dichlorobenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,4-dichlorobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 2,4-dichlorobenzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,4-dichlorobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,4-dichlorobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,4-dichlorobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,4-dichlorobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 557 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,31

PL 194 174 B1

107

Przykład 147y

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku 3-chloro-4-metylobenzylu (dostępny z firmy Pfaltz-Bauer) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-chloro-4-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 537 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,25

Przykład 147z

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(4-trifluorometoksybenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(4-trifluorometoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 4-(trifluorometoksy)benzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(4-trifluorometoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(4-trifluorometoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(4-trifluorometoksybenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(4-trifluorometoksybenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(4-trifluorometoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 513 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,23

Przykład 147aa

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)-piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku bis(2,4-trifluorometylo)benzylu (dostępny z firmy Aldrich Chemical Company) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

108

PL 194 174 B1

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 625 (M⁺¹)

Rf (min.) = 1,44

P r zyk ł a d 147ab

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(2-trifluorometoksybenzylo)piperydyna

4-karboksyamido-1-(2-trifluorometoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i bromku 2-(trifluorometoksy)benzylu (dostępny z firmy Fluorochem Ltd.) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(2-trifluorometoksybenzylo)-piperydyna

4-Amino-1-(2-trifluorometoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(2-trifluorometoksybenzylo)-piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(2-trifluorometoksybenzylo)-piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(2-trifluorometoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 573 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,26

P r zyk ł a d 147ac

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny N-benzylo-4-(aminometylo)piperydyna

N-benzylo-4-(aminometylo)piperydynę wytwarza się z 4-(aminometylo)piperydyny (dostępnej z firmy Aldrich Chemical Company) jak to opisano w publikacji L.G. Humber [J. Med. Chem., 9, 441-443, (1966)].

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-benzylo)-piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-benzylo)piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, N-benzylo-4-aminometylopiperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)-piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)-piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-benzylo)-piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 503 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,24

PL 194 174 B1

109

Przykład 147ad

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Schemat B, etap a: 4-karboksyamido-1-(3-fenoksybenzylo)-piperydyna

4-karboksyamido-1-(3-fenoksybenzylo)piperydynę można wytworzyć z izonipekotamidu i chlorku

3-fenoksybenzylu (dostępny z firmy Lancaster) zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap a.

Schemat B, etap b: 4-Amino-1-(3-fenoksybenzylo)piperydyna

4-Amino-1-(3-fenoksybenzylo)-piperydynę można wytworzyć z 4-karboksyamido-1-(3-fenoksybenzylo)piperydyny zasadniczo jak to opisano wyżej w przykładzie 38 Schemat B etap b.

Schemat A, etap b: 2-chloro-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna

2-chloro-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopurynę wytwarza się z 2,6-dichloro-9-cyklopentylopuryny, 4-amino-1-(3-fenoksybenzylo)piperydyny i trietanoloaminy zasadniczo jak to opisano powyżej w przykładzie 1, Schemat A etap b.

Schemat A, etap c: Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))-piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny

Trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny wytwarza się z 2-chloro-6-[4-(1-(3-fenoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny zasadniczo jak to opisano w przykładzie 1, Schemat A etap c.

APCI 581 (M⁺¹)

Rf (min.) = 2,35

Stosowane tu określenie „stan choroby nowotworowej” odnosi się do nienormalnego stanu lub warunków odznaczających się niekontrolowanym rozrostem. Stany choroby nowotworowej obejmują białaczki, raki i gruczolakoraki, mięsaki, czerniaki i nowotwory typu mieszanego.

Białaczki obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, ostre białaczki limfoblastyczne, przewlekłe białaczki limfoblastyczne, ostre białaczki szpikowe i przewlekłe białaczki szpikowe.

Raki i gruczolakoraki obejmują, lecz nie są ograniczone do raków szyi, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, jajników i płuc.

Mięsaki obejmują, lecz nie są ograniczone do raków kości, mięsaków kości, tłuszczaków, mięsaków warg, naczyniaków krwionośnych, mięsakonaczyniaków krwionośnych.

Czerniaki obejmują lecz nie są ograniczone do czerniaków złośliwych bezbarwnikowych i czerniaków złośliwych barwnikowych.

Nowotwory typu mieszanego obejmują lecz nie są ograniczone do mięsakoraków, wyrośli adenoidalnych, siateczek grudkowych, mięsaków komórkowych i choroby Hodgkinsa.

Określenie „ilość skuteczna leczniczo” związku o wzorze (I) odnosi się do ilości skutecznej do kontroli wzrostu nowotworu lub przerzutów nowotworu lub zapobieżenia apoptozie po podaniu pacjentowi pojedynczej lub wielokrotnej dawki. Ilość skuteczna leczniczo związku według wzoru będzie zmieniać się w zależności od wieku, masy, typu leczonego nowotworu, kombinacji innych czynników antynowotworowych i innych kryteriów dobrze znanych fachowcom określanych standardowymi badaniami i procedurami klinicznymi i laboratoryjnymi. Skuteczna leczniczo ilość związku według wzoru będzie zmieniać się w zależności od typu komórek podatnych na apoptozę, położenia miejsca zawału oraz wieku, ciężaru ciała i innych kryteriów dobrze znanych fachowcom.

Określenie „kontrola wzrostu” nowotworu odnosi się do spowolnienia, przerwania, ograniczenia lub zatrzymania wzrostu nowotworu lub przerzutów nowotworu. Określenie „kontrola wzrostu” nowotworu odnosi się także do zniszczenia powstającego nowotworu lub przerzutów nowotworu.

Skuteczna ilość związku według wzoru stanowi ilość skuteczną po podaniu pacjentowi pojedynczej lub wielokrotnej dawki do zapewnienia efektu przeciwnowotworowego lub do zapobiegania apoptozie. Określenie „efekt przeciwnowotworowy” odnosi się do spowolnienia, przerwania, lub zatrzymania dalszego wzrostu komórek nowotworowych.

Skuteczna przeciwnowotworowo ilość związku według wzoru może być łatwo określona przez lekarza prowadzącego jako specjalistę, z zastosowaniem znanych technik, przez obserwację wyników uzyskiwanych w analogicznych okolicznościach. Podczas określania ilości skutecznej diagnosta musi uwzględnić szereg czynników obejmujących, lecz nie ograniczonych do: gatunku ssaka, jego wielkości, wieku, ogólnego stanu zdrowia; szczególnej rozwijającej się choroby; stopnia rozwoju choroby lub ciężkości choroby; indywidualnej odpowiedzi pacjenta; szczególnego związku podawanego pacjentowi;

110

PL 194 174 B1 sposobu podawania; charakterystyki biodostępności podawanego preparatu; wybranego reżimu dawkowania; stosowanie równolegle innych leków i inne odnośne okoliczności.

Dalsza postać wykonania niniejszego wynalazku obejmuje sposób leczenia profilaktycznego pacjentów z ryzykiem rozwoju stanu choroby nowotworowej obejmujący podawanie profilaktycznie skutecznej przeciwnowotworowo ilości związku według wzoru. Określenie „pacjent z ryzykiem rozwoju stanu choroby nowotworowej” odnosi się do pacjenta, który, ze względu na stwierdzone predyspozycje genetyczne do nowotworu, chorował lub aktualnie choruje na nowotwór, jest narażony na czynniki karcynogenne, jak dieta, wiek lub inne czynniki ryzyka związane z rozwojem stanu choroby nowotworowej. Pacjenci, którzy szczególnie są narażeni na rozwój choroby nowotworowej są to tacy, u których stwierdzono wirusy onkogenne, którzy w okresie remisji po uprzednim leczeniu nowotworu(ów), palą papierosy lub byli narażeni poprzednio na czynniki karcynogenne takie, jak azbest lub są pozytywni pod kątem różnych genetycznych markerów nowotworowych.

Wirusy onkogenne stanowią wirusy związane z rakiem. Na przykład, stwierdzono, że mięsak Rousa u kurczaków, brodawczaki Shopego u królików, wirusy mysie białaczki stanowią wirusy zwierzęce odgrywające rolę w rozwoju różnych raków. Ludzki wirus brodawczaka jest związany z rakiem genitaliów. Wirus mięczaka zakaźnego jest związany z guzem mięczaka zakaźnego. Wirus JC, ludzki wirus brodawczaka jest związany z chorobą układu siateczkowo-śródbłonkowego taką, jak białaczka i chłoniak. Ludzkie retrowirusy, takie jak ludzkie wirusy T limfotropowe (HTLV) typ 1 i 2 są związane z niektórymi ludzkimi białaczkami i chłoniakami. Ludzkie wirusy braku odporności (HIV) typów 1 i 2 powodują AIDS. Wirus Epsteina-Barra jest związany z różnymi zezłośliwieniami, obejmującymi raka gardłowo-nosowego, Afrykańskim chłoniakiem Burkitta i chłoniakami u biorców transplantowanych organów leczonych immunosupresyjnie.

Markery genetyczne takie, jak mutacje, przegrupowania i podobne w BRCA 1, bcl-1/PRAD1, cyklina D1/CCND1, p16, cdk4, a zwłaszcza mutacja Arg24Cys, p16^INK4a. Genetyczne markery związane są z predyspozycjami do różnych nowotworów. Na przykład zmiany w genie BRCA 1 są związane z wyższym ryzykiem raka sutka i jajnika. Inne genetyczne markery obejmują zmiany w genie MMSC1, który współdziała z genem raka mózgu i prostaty MMCA1; w genie CtlP, który jest związany z genem BRACA1 w raku sutka i jajnika wiąże się do genu BRCA1 i jest związany z onkogennym szlakiem E1A oraz w genie MKK3, który stanowi gen kontroli cyklu komórkowego, który działa jako supresor guza w raku płuc aktywując apoptozę. Pacjenci z ryzykiem rozwoju stanu choroby nowotworowej obejmują także pacjentów z nadekspresją różnych białek cyklu komórkowego, w tym cdk4, cykliny B1 i E. Pacjenci z ryzykiem rozwoju stanu choroby nowotworowej obejmują także pacjentów z podwyższonym poziomem markerów rakowych. Znane markery guzów obejmują antygen specyficzny prostaty (PSA) i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1), które stanowią markery raka prostaty. Białka matrycy jądra (NMP) są związane z obecnością raka, szczególnie pęcherza i okrężnicy.

Oczekuje się, że skuteczna ilość związku będzie w zakresie od około 25 nanogramów na kilogram masy ciała na dzień (ng/kg/dzień) do około 500 mg/kg/dzień. Korzystna skuteczna ilość związku o wzorze wynosi od około 1 μg/kg/dzień do około 50 μg/kg/dzień.

Związek według wzoru może być podawany w dowolnej postaci lub dowolnym sposobem, który zapewnia, że związek jest biodostępny w skutecznej ilości. Związki według wzoru mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo. Związki według wzoru mogą być podawane doustnie, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przezskórnie, donosowo, doodbytniczo, do oka i podobnie. Zalecane jest podawanie doustne. Fachowcy w dziedzinie przygotowania preparatów farmaceutycznych mogą łatwo określić odpowiednią postać związku według wzoru przez określenie szczególnej charakterystyki związku, rodzaju leczonej choroby, etapu choroby, odpowiedzi innych pacjentów i związanych okoliczności.

Związek według wzoru może być łączony z nośnikami, zaróbkami lub innymi związkami w celu sporządzenia kompozycji związku według wzoru. Kompozycje takie zawierają związek według wzoru w mieszaninie lub innym połączeniu z jednym lub więcej obojętnymi nośnikami. Kompozycje związków według wzoru są użyteczne, na przykład jako dogodna postać do transportu lub do składowania związku. Obojętny nośnik stanowi materiał, który nie rozkłada się ani w inny sposób nie reaguje kowalencyjnie ze związkiem według wzoru. Obojętny nośnik może być ciałem stałym, pół-stałym lub cieczą. Korzystne nośniki stanowią woda, wodne roztwory buforów, rozpuszczalniki organiczne i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki. Korzystne bufory wodne zapewniają zakres buforowania, w którym związek według wzoru nie ulega degradacji. Korzystne zakresy pH buforowania wynoszą około 4 do około 9. Korzystne rozpuszczalniki organiczne stanowią nitryl kwasu octowego, octan etylu i heksan.

PL 194 174 B1

111

Kompozycja farmaceutyczna związku według wzoru zawiera związek według wzoru w mieszaninie lub innym połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może być ciałem stałym, pół-stałym lub cieczą, który może służyć jako podłoże lub ośrodek dla związku według wzoru. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki są dobrze znane fachowcom.

Farmaceutyczne kompozycje związku według wzoru mogą być przystosowane do drogi podawania. Korzystna kompozycja farmaceutyczna związku według wzoru ma postać tabletki, kołaczyka, kapsułki, eliksiru, syropu, proszku w opłatku, gumy do żucia, czopka, roztworu lub zawiesiny, jeśli droga podawania jest doustna, pozajelitowa lub domiejscowa.

Korzystna doustna kompozycja farmaceutyczna związku według wzoru zawiera związek z obojętnym jadalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Korzystną postać doustnej kompozycji farmaceutycznej związku według wzoru stanowią tabletki, kołaczyki, kapsułki, eliksiry, syropy, proszek w opłatku, guma do żucia, roztwór lub zawiesina.

Korzystna doustna kompozycja farmaceutyczna związku według wzoru zawiera od około 4%do około 80% związku. Korzystna doustna kompozycja farmaceutyczna związku według wzoru zawiera związek w ilości od około 50 ng do około 500 μg, bardziej korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek według wzoru w ilości od około 1 μg do około 200 μg.

Związek według wzoru może być podawany sam lub w postaci kompozycji farmaceutycznej w kombinacji z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.

W wynalazku stosuje się następujące skróty: mg, miligram; μg, mikrogram; ng, nanogram; TEA, trietyloamina; mmol, milimol; ml, mililitr; C, Celsjusz; h, godzina; TLC, chromatografia cienkowarstwowa; CH2Cl2, chlorek metylenu; MeOH, metanol; EtOH, etanol; N, normalny; HCl, chlorowodorek;TFA, kwas trifluorooctowy; DIEA, diizopropyloetyloamina; RTPCR, reakcja łańcuchowa polimerazy odwrotnej transkrypcji; HEPES, kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno-etanosulfonowy; MgCl2, chlorek magnezu; EGTA, kwas etylenobis(e-oksyetylenonitrylo)tetraoctowy; EDTA, kwas etylenodiaminotetraoctowy; DTT, ditiotreitol; MOI, zwielokrotnienie infekcji; NaF, fluorek sodu; BSA, albumina surowicy bydlęcej;p.o.,doustnie;i.v.,dożylnie;s.c., podskórnie.

Przykład 148

Oznaczenie cyklino-zależnej kinazy 4

Wartości IC50 hamowaniacdk-4określasięnastępującą metodą:

Podłoże:

BiałkofuzyjneS-transferazaglutationowa-glejale siatkówki (GST-Rb) (Kaelin, W.G.Jr., i in; Cell 64:521-532, 1991)otrzymanozfirmyDr.WilliamKaelin.GST-Rbwytwarzane było przez transformację E.coli plazmidem pGEX-Rb (379-928). Transformowane bakterie hodowano przez noc do nasycenia, następnie rozcieńczono bulionem YT i inkubowano w 37°C przez 2 godziny.Białko indukowano przezinkubacjęz0,1mM izoproptyltioglikozydemprzez3godziny.Posedymentacji przez wirowanie komórki poddano lizie przez sonikację w buforze STE (0,1 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 8, 0,1 mM EDTA) zawierającym10%sarkozylu.Rozdrobnionąsubstancjęusunięto przezodwirowywanie,alizat inkubowano z glutationem-Sepharose w 4°C. Kulki przemyto buforem kinazy, a następnie oznaczono ilościowo białka zabarwione błękitem Commassie rozdzielone przez SDS-PAGE, stosując wzorzec białkowyoznanymstężeniu.

Ekspresja CDK4-Cyklina D1 w komórkach owadów

Ludzką cyklino-zależną kinazę 4 (cdk-4) klonowano techniką RT PCR z zastosowaniem zdegenerowanych starterów opartych na opublikowanej sekwencji aminokwasów (Matsushime, H., i in., Cell, 71:323-334, 1992). Techniką RT PCR sklonowano cDNA dla ludzkiej cykliny D1 z zastosowaniem genomowego DNA z komórek MCF-7. Sekwencjebyły zgodne z opublikowaną sekwencją (Xiong, Y., i in., Cell, 65:691-699, 1991).Zarówno cDNA dla cdk-4 jak i cykliny D1 klonowano do pFastBac (Life Technologies) i wytwarzano rekombinowany DNA Bacmid zawierający cDNA na drodze transpozycji specyficznej z wykorzystaniem systemu ekspresji Bac-to-Bac Baculovirus dostarczonego z firmy Life Technologies (katalog # 10359-016). Do transfekcji komórek owadzich Sf9, w celu wytworzenia rekombinowanego wirusa stosowano DNA Bacmid. Po oczyszczeniu wirusa na płytce preparaty wirusowe namnażano aż do uzyskania zestawu o wysokim mianie. Określano optimum koekspresji rekombinowanego białka, które należy uzyskać dla MOI0,1 zarówno dla cdk-4 jak i cykliny D1w 72 godziny po infekcji.

Wytworzono lizaty przez lizę komórek Sf9 zainfekowanych cdk-4 i cykliną D1w 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0,1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 5 μg/ml aprotyniny i 5 μg/ml

112

PL 194 174 B1 leupeptyny z zastosowaniem bomby PARR pod ciśnieniem azotu 500 psi przez 5 minut w temperaturze 4°C. Nierozpuszczony materiał sedymentowano przy 10000xg przez 20 minut w 4°C. Do cieczy znad osadu dodano gliceryny w ilości do 10% i przechowywano w -80°C w postaci próbek.

Oznaczanie kinazy

Zwilżone wstępnie 96-studzienkowe płytki filtracyjne Millipore Multiscreen (sączki Durapore 0,65 μm) pokryto 200 μl buforu kinazowego (50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA). Dodano GST-Rb (0,5 μg) związanego z kulkami glutation-Sepharose w ilości 50 μl na studzienkę i roztwór usunięto przez przyłożenie próżni. Próbka zawiera 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 10 mM β-glicerofosforanu, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 0,1 mM NaF, 0,25% BSA, 10 μM ATP i 0,25 μθ [γ³³Ρ]-ΑΤΡ. W celu rozpoczęcia oznaczenia dodano 0,1 μg cdk-4/cyklina D1 (lizat komórek owadzich). Inkubowano 30 minut w 37°C. Reakcję zakończono przez sączenie na aparacie Millipore Vacuum Manifold. Przemyto czterokrotnie TNEN (20mM Tris, pH 8,0, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% nonidet P-40). Po wysuszeniu płytek w temperaturze pokojowej, umieszczono je w adapterze płytek (Packard) i do każdej studzienki dodaje się 40 μl Microscint-O® (Packard). Przed zliczaniem w liczniku Top Count Scintillation Counter stosuje się folię Top Seal A w celu pokrycia płytek.

Wyniki przedstawione są wtabeli1.

Przykład 149

Badaniahamowaniacdk-2

Wartości IC50 hamowania cdk-2 określa się następującą metodą:

Oznaczanie cyklino-zależnej kinazy 2

Substrat:

GST-Rbjak to opisano wyżej dla cdk-4/cyklina D1

Ekspresjacdk-2/cyklinaEwkomórkachowadzich

Rekombinanowane bakulowirusy dla ludzkich cdk-2 i cykliny E otrzymywano od Dr. David Morgan w UC, Berkeley (Desai, D. i in., Molec. Biol. Cell, 3:571-582, 1992). Optimum ko-ekspresji w komórkach owadzich uzyskiwano dla MOI 0,1 i 1,0 zarówno dla cdk-2 jak i cyklinyE odpowiednio w 72 godziny po infekcji.

Oznaczenie kinazy

Warunki oznaczania dla cdk-2/cyklina E były identyczne jak dla cdk-4/cyklina D1 z substratem włącznie. Stężenie rekombinanta cdk-2/cyklina E w oznaczaniu wynosiło 0,1 μg na 100 μl próbki. Inkubację prowadzono przez 30 minut w 30°C.

Wynikiprzedstawionowtabeli1.

Przykład 150

Protokółoznaczaniacdk7/cyklinaH

Substrat

Substrat białkowy H2N-RRR(YSPTSPS)4COOH, oparty na sekwencjiCDTzpolimerazyRNAII.

Ekspresjacdk7/cyklinaHwkomórkachowadzich

Ludzki cdk7 klonowano przez odwrotną transkrypcję PCR. Sekwencje były zgodne z podanymi w publikacji Tassan, J.P., i in., J.Cell Biol., 127:467-478, 1994 i Darbon, J.M. i in., Oncogene, 9:3127-3138, 1994. Klonowano także cDNA dla cykliny H przez odwrotną transkrypcję PCR i sekwencje były zgodne z podanymi w publikacji Fisher&Morgan Cell, 78:713-724, 1994. Wytworzono rekombinany DNA Bacmid i zestaw wirusowy jak toopisanowyżejdlacdk-4icyklinyD1.Optimumkoekspresji uzyskiwanodlaMOI1i2zarównodlacdk-7jakicyklinyH odpowiedniow48godzinpoinfekcji.

Oznaczanie kinazy

W pomiarach mierzy się fosforylację substratu białkowego (opierając się na C-końcowych do33 menach polimerazy RNA II) za pomocą cyklino-zależnej kinazy 7, aktywowanej przez cyklinę H. [γ P]33

-fosforan jest przenoszony z [γ P]-ATP do substratu białkowego przez enzym. Oznaczanie prowadzi się w 96-studzienkowej płytce z dnem-V, przenosząc następnie reakcję po jej zakończeniu do 96studzienkowych fosfocelulozowych płytek filtracyjnych Millipore Multiscreen. Peptyd pozostaje na membranie fosfocelulozowej po przemyciu roztworem kwasu fosforowego.

Sposób oznaczania

Badanie enzymu prowadzi się w 96-studzienkowej płytce z dnem V o całkowitej pojemności 100 pi. Próbka zawiera 15 μM ATP, 0,5 pCi [y³³P]-ATP, 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCh, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 mM β-glicerofosforanu, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 0,1 mM NaF, 10 μM substratu białkowego. W celu rozpoczęcia oznaczenia dodaje się 0,125 ng cdk-7/cyklina H (lizat komórek owadzich). Inkubuje się 5 minut w 24°C. Reakcję kończy się przez dodanie 40 μl zimnego 300 mM kwasu

PL 194 174 B1

113 fosforowego do każdej próbki. Zawartość studzienek z dnem V przenosi się do 96-studzienkowej fosfocelulozowej płytki filtracyjnej Millipore. Po przetrzymaniu przez 15 minut w temperaturze pokojowej przykłada się próżnię do płytki, a komórki przemywa się 4 razy 100 μΐ zimnego 75 mM kwasu fosforowego. Po usunięciu sączącego zestawu, płytki suszy się całkowicie, umieszcza w adapterze mikropłytek Multiscreen i do każdej studzienki dodaje się 40 μΐ Microscint-O. Płytki pokrywa się folią Top SealAizliczawlicznikuTopCountScintillationCounterprzez1,5minuty.

Wynikiprzedstawionesąwtabeli1.

Przykład 151

Protokół badań cdk1/cyklina B [³³P]SPA

Substrat

W doświadczeniu stosuje się biotynylowany peptyd substratowy (biotyna-PKTPKKAKKL) pochodzącyzmiejsca fosforylacji p34^cdc2histonu H1 , in vitro.

Ekspresja cdk1/cyklina B1 w komórkachowadzich

Ludzki cdk1 klonowano przez odwrotną transkrypcję PCR.Sekwencja była zgodna z podaną w publikacji Lee, M.G. i Nurse, P., Nature, 327:31-33, 1987. Klonowano także cDNA dlacykliny H przez odwrotną transkrypcję PCR i sekwencja byłazgodnazpodanąwpublikacjiPines,J.iHunter, T. , Cel l , 58:833-846, 1 989. Wytworzono rekombinowany DNA Bacmid i zestaw wirusowy jak to opisano wyżej dla cdk-4 i cykliny D1. Optimum koekspresji uzyskiwano dla MOI0,1 zarówno dla cdk-1 jak i cykliny B1odpowiednio w 48 godzin po infekcji.

Oznaczanie kinazy cdc2 33

Zestaw badawczy enzymu kinazy p34^cdc2[³³P]SPA dostarczany był przez firmę Amersham Life Science (kat. # RPNQ0170), a badanie prowadzono w układzie 96-studzienkowym, jak to jestsugerowane przez wytwórcę. Każda próbka zawierała 50 mM Tris HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na₃VO₄ (ortowanadanu sodu), 0,1 μΜ ATP, 0,2 μθ ³³P-ATP, 2 μΜ DTT i 0,75 μΜ biotynylowanego peptydu oraz 3 μg cdk-1/cyklina B (lizat komórek owadzich) w całkowitej objętości próbki wynoszącej 100 μ|. Inkubowano przez 30 minut w 30°C. Reakcję zakończono przez dodanie 200 μl buforu zatrzymującego (50 μΜ ATP, 5 mMEDTA, 0,1%obj Triton X-100 w solance buforowanejfosforanami) do kulek SPA pokrytych streptawidyną (2,5mg/ml). Płytkę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, następnie pokrytoPackardTopSealizliczonona Packard TopCount. Wartości IC50 określano przez dopasowanie danych na krzywej esowatąz zastosowaniem oprogramowania GraphPadPrism.

Przykład 152

Hamowanieguza in vitro

Oznaczanieproliferacji in vitro:

Mierzy sięrozrost komórek guza z zastosowaniem doświadczenia z sulforodaminą B jak to opisane zostało w publikacji Skehan, P.,i in., J.Natl. Cancerlnst. 82:1107-1112, 1990. Komórki guza zbiera się w trypsynie-EDTA, zlicza się komórki nie zawierające błękitu trypanowego, dodaje do płytek 96-studzienkowych i inkubuje przez noc w 37°C. Do studzienek dodaje się lek po rozcieńczeniu w ośrodku hodowlanym. Trzy dni później usuwa się ośrodek hodowlany i zastępuje ośrodkiem zawierającym świeży lek i inkubuje przez dodatkowe 4 dni. Komórki utrwala się następnie za pomocą 0,1 ml 10%kwasu trichlorooctowego przez 60 minut w 4°C. Płytki myje się pięciokrotnie wodą wodociągową, suszy na powietrzu i barwi przez 30 minut za pomocą 0,4%sulforodaminy B w 1% kwasie octowym i suszy na powietrzu. Związany barwnik rozpuszcza się w 0,1 ml 10 mM Tris (pH 10,5) przez 5 minut i mierzy absorbancję przy 490 nm na aparacie czytnikowym do płytek Titertek Multiscan MCC/340.

Alternatywnie, badanie rozrostu komórek CyQUANT stosuje siędooznaczaniailościowegorozrostu komórek.

BadanierozrostukomórekCyQUANT

Alternatywnie, badanie rozrostu komórek CyQUANT stosuje się do oznaczania ilościowego rozrostu komórek rakowych. Komórki guza zbiera się w trypsynie-EDTA, zlicza się komórki nie zawierające błękitu trypanowego, dodaje do płytek 96-studzienkowych i inkubuje przez noc w 37°C. Do komórek dodaje się lek po rozcieńczeniu w ośrodku hodowlanym. Trzy dni później usuwa się ośrodek hodowlany i płytki zamraża się w -80°C przez przynajmniej 30 minut. Po odtajeniu płytek do każdej studzienki dodaje się 200 μl CyQUANT-Gr w buforze Cell Lysis Bufer (Molekular Probes # C-7026) i inkubuje 3-5 minut w temperaturze pokojowej. Fluorescencję CyQUANT-GR mierzy się na czytniku fluorescencyjnym do mikropłytek Molecular Devices Fmax (wzbudzanie 485 nm, emisja 530 nm).

114

PL 194 174 B1

Linie komórkowe:

MCF7: ludzki gruczolakorak sutka, hormono-zależny (HTB22); MDA-MB-231: ludzki gruczolakorak sutka, hormono-niezależny (HTB 26);

HT-29: ludzki gruczolakorak okrężnicy, umiarkowanie dobrze zróżnicowany w stopniu II (HTB 38);

HCT-15: ludzki gruczolakorak okrężnicy (CCL 225);

A549: ludzki rak płuc nie-drobnokomórkowy (CCL 185);

PC-3: ludzki gruczolakorak prostaty, hormono-niezależny (CRL 1435);

DU145: ludzki gruczolakorak prostaty, hormono-niezależny (HTB 81).

Wszystkie te komórki można otrzymać z kolekcji American Type Tissue Collection według numeru dostępu ATCC podanego w nawiasach.

Komórki MCF-7, MDA-MB-435 i MDA-MB-231 hodowano w ulepszonym minimalnym podstawowym ośrodku (Biofluids) bez czerwieni fenolowej, wzbogaconym 5% płodową surowicą bydlęcą, 0,01 mg/ml gentamycyny i 3 mM L-glutaminy. Wszystkie inne linie komórkowe hodowano w ośrodku RPMI 1640 (Life Technologies) wzbogaconym 5% płodową surowicą bydlęcą, 0,01 mg/ml gentamycyny i 3 mM L-glutaminy.

Wyniki przedstawione zostały w tabeli 1.

PL 194 174 B1

115

Rozrost komórek rakowych in vitro (IC5t), μΜ)	Prostata	DU145	3.0* 2.9*	1.3* 2.6*	0.39* 0.64*	♦ * oo r·» —· rń
PC-3	» « CM rn rn	1.1* 1.0*	1.2* 0.57*	♦ *
Płuca	Σ 5 o	2.6* 3.3*	♦ «	« * v© w-ł O O	♦ · OO Os
OS <	♦ ♦ O Ό CM CM	* « cn ν© —ί CM	0.37* 0.68*	* * CM —. ·— rn
Okrężnica	Colo- 205	♦ · oo \© cm	♦ ♦ cn s© — CM	0.82* 1.2*	* * s© r-
HCT- 15
H θ' X ~	« ♦ cm	♦ « v© r-	♦ · o —	« * CM CM
Pierś	® «Λ |S5	♦ ♦ o\ o w-ł \©		♦ « Os Os «η m
MDA* MB- 231	• ♦ CM Tf rń	♦ «	0.85* 0.68*	« « OO oo
U *7 S fc
CDK4 inhibicja IC„ (μΜ)	1.0 0.71	x©	cn s©	Ό* O o
CDK-2 inhibicja IC„ (μΜ)	0.011 0.04	0.016 0.013	rr m C* Tf «η CM CM — o o o o o d o o	0.016 (n-1)
Struktura	3 1 asc c X	1 XX i X *	Q pO <<· XX * X	/ o i < ^.33 < '“Yp’ xx i
MDL Numer	Przykład 29	Przykład 10	Przykład 32	Przykład 15

116

PL 194 174 B1

	00	CM		•	*	•	♦
	οο		»η	en	Os	oo				o 't
	ο			CM	c-ί	en	en				o ~
	οο	<η		*	•	♦	*				O\ łn
	Os	s©		<Μ	<η	Os	—
	ο	Ο		οο	eń	·**	CM
	ο	Os		*	♦	. ♦	«
	00	00		οο	μ-	S©	—				o
	ο	Ο					en
	ο			♦	•	♦	«
	οο			*η	CM		oo				I-
	ο			ο	s©		rr
				*	•	♦	*
					·—	r*	\p
				<η
	W-»	«Λ									o —
		Cł									CM t<
	en			♦	• en	* rr	« en				~ X
				ν©	s©	ci	CM				ci en
				•	•	*	*
				CM	s©	en	oo
				Os	c^	c*i	en
	οο οο	CM		* Γ*	•	♦ O	«- Os				CM v©
	Ο				M-	ci	CM				CM CM
	CM	— οο									Οι «η S
	Ο	ο									O 01
	so	CM		23	28	Ό	S©				Os
	νο	«*ί		Ο	O		W*				CM '
ο	00 ο	CM		ν->	o	o					O
δ	ο δ	Ο		Ο	o	o					O
Ο	ο ο	Ο		ο	o	o					o
ξ			/ ο \						O
			>	X'		X				1	oo
I		~ο	<-		-(		^2	-Q	i	τ
ϊ-			XX 1			i
	fi	XX		ί		c X		CI			i
	Γ			I		jT					r
	*			ϊ							i
ad	οο		ad		Ό	Ό				TJ	en
3			3					«0 <n		32
£		Przy		g				1

PL 194 174 B1

117

0.32* 0.35*	en ci	• ♦ C- Os o o	2.8*
0.25* 0.50*	o o — ci	1.3* 0.7*	2.3*
0.29* 0.32*	ci «η TT 5T	1.1* 0.7*	♦ en
0.17* 0.22*	en	0.6* 1.0*	♦
0.18* 0.17*		1.2* 1.1*	2.4*
	7.7 13
♦ ♦ Tf sn en en O o	X A en só	♦ « sq	2.7*
0.42* 0.56*		♦ > Os en ~ ci
0.32* 0.33*	ίΤ A en νΐ	» ♦ en en	3.0*
	A Ώ ci en
0.37	1.2 0.80	en c* Cl Os O o	1.5
0.06S 0.077	O 00 o o	0.082 0.080	o Ξ a d £,
“ν Y Φ l	Φγ X	ά X5 zz s	M ✓m-o I
Przykład 147-m	Przykład 34	Przykład 21	Przykład 14

118

PL 194 174 B1

4.6* 4.7*	0.29* 0.27*	♦ « oo cn	• « « * cn cn oo —- — d d
3.6* 3.6*	0.31* 0.37*	•2 «	• · « « tt oo d d d
6.8* 4.9*	* « r- o «η o ©	♦ ♦ r- «z·»	» » » « d TT \O © —· — cn cn
4.5* 3.4*	0.22* 0.20	« « cn Γ	1.7* 2.2* 1.8*
6.5* 5.2*	0.28* 0.23*	♦ ♦ cn	♦ ♦ * * d d <5 © d cn rt cn
* · OO	0.35* 0.33*	» ♦ oo d — d	* * * * TT «Λ Tf d d d
* * cn ο	0.42* 0.43*	♦ ♦ cn d d d	* * © d od od
* * ο d ν-ί \ο	0.31* 0.33*	« ♦ tt cn	» « » « cn «η v-j v> d d cn vS
σ\ οο οο νί	1.3 0.62	cn d <n O O	cn © ·
ο ο	0.12 0.10	—: T o	d © © ©
οο XX 1	O '“\ z^x-O pp. z-T \_7 £	zx X i	>J?po XX i i
Przykład 11	Przykład 147-s	Przykład 26	Przykład 2

PL 194 174 B1

119

TT	0.30* 0.28*	♦ ♦	5.0* 2.4*	0.29* 0.32*
ΟΊ 96Ό	0.35* 0.43*	1.7* 2.1’	2.6* 3.0*	0.33* 0.40*
98Ό ΙΊ	0.62» 0.35*	1.4* 0.63*	2.1* 2.1*	0.40* 0.21*
0.97 0.90	* ♦ C- Ο\ CS — © ©	♦ * c* oo «η vo o ©	♦ ♦ —; \o rń —’	0.18* 0.19*
	0.28* 0.22*	♦ ·	4.9* 4.6*	0.17* 0.19*
CS CS*
«η	0.41* 0.33*	1.6* 2.0*	♦ ♦ oo <s cn wS	0.32* 0.38*
	« ♦ C- οο © ©	2.1* 2.4*	♦ · CS σ<	0.36* 0.33*
TT WJ	0.33* 0.36*	• ♦ © CS	•9 »01	0.19* 0.25*
CS 'Ο
© ί** t-ζ ci ci —	οο <> ci ci	0.74 1.4 1.1	1.4	0.69 1.3
0.120 0.081	0.15 0.11	6Γ0	0.13 0.130	— oo — cs © o © ©
a Ψ CrO k-Q / ί	0 Qid ζ—ς z X i '/ z—l U’ Z, x	/ A ~ Ή /Λ ss-y df d z. x	δ M i	•p d z X
Przykład 1	Przykład 147-u	Przykład 52	Przykład 27	Przykład 147-q

120

PL 194 174 B1

~ JO	0.35* 0.39*	5.5* 5.2*	• » CN Ό
11* 5.1*	0.44* 0.46*	» «- CN OO	* » — O·
« OO	0.45* 0.31*	2.8* 3.3*	13* 11*
♦ «	0.21* 0.21*	3.4* 3.4*	♦ ♦ CN CN
i, ίο ~ od	0.32* 0.32*	♦ « rt «o cn cń	♦ » CN Ν'
# « o o	♦ < Γ o\ cn cn O O	4.6* 4.8*	16* 11*
14* 11*	♦ ♦ c- — νη νΊ O o	♦ ♦ o	18* 21*
♦ » V> \o só xo	0.35* 0.40*	♦ » Tt O\ TT Ν'	♦ « Ν' CN
	O — cn	1.4	1.6 0.81 0.50
0.140 (n»l)	0.13 0.18	0.160 (n“ 1)	0.164
^rfrf5 lv( / i	o 0- Η λΌ '-j H rf z, X*	f	W- NM N'H Oy HO
Przykład 147-ac	Przykład 147-w	Przykład 7	Przykład 146

PL 194 174 B1

121

3.5* 4.0*	0.22* 0.23*	0.34* 0.36*	0.28* 0.27*	0.30* 0.32*
0.41* 0.28*	* * CM <η O o	«- ♦ cn oo cn <n o o	♦ ♦ 00 Ό CM cn O O	# « Ok Ok CM «Λ o o
• * ο. X	♦ * r- o CM CM O o	♦ ♦ r- Ok O O	♦ ♦ CM CM cn cm O O	♦ ♦ cn —* xr © o
1.2» 2.0*	» * Ό tJ- O o	« ♦ CM Ό CM — O O	« ♦ C- W-l O O	«· * •n cn CM CM O O
* » Ό ^Γ r* ο\ ο ο	» * Ok Ok «•M »-«M O o	♦ · TT ~ cn cm o o	♦ ♦ oo rCM ~o o	♦ # oo cn CM CM O o
> » r- ό ΟΟ Ον ο ο	«- « «Ο O0 CM CM O O	♦ ♦ CM C— o o	♦ · CM CM cn cm o o	iw . cn o
* ♦ ο ο e“« Α Λ	♦ ♦ r- rr cn tt O O	» ♦ oo oo mt co o	* ♦ cn ό cm cn o o	• ♦ ♦ cn ΓΓη <n O O
♦ « γ- — ο —*	♦ « · O cm cn o o	• ♦ r* c—· ’Ί’ Mj· o o	♦ ♦ —< oo cn —< O o	* ♦ r- cn cn ^r © o
οκ ο cń cm	O CM O ~ ~ CM	oo oo CM —·	c— o cn cm O o	o r* cn r-
*η ίΖ* 2.. d S	O «Λ CM — O Ó	O TT — CM o o	<n o — CM O O	vn o — CM o o
X ί	s p Qfi^ x—<<, x 1 'ϊ-ζ cf ż. X*	~0 Qd «—A « 1M cf	\ O 0 d z £·	R q .-X) d z, x
Przykład 9	s? 1 £ Ph	i B* Pm	* & £ Ol	3-8 3 1

122

PL 194 174 B1

0.30* 0.15»	0.76* 0.69*	0.15* 0.15*	0.24* 0.21*	0.21* 0.20*	0.23* 0.21*
0.35* 0.34*	0.64* 0.92*	0.20* 0.18*	0.20* 0.34*	0.17* 0.26*	0.23* 0.41*
0.45* 0.29*	0.78* 0.71*	0.19* 0.13*	0.26* 0.21*	0.37* 0.25*	0.39* 0.26*
0.29* 0.16*	0.42* 0.44*	0.12*	0.15* 0.18*	0.15* 0.14*	0.17* 0.18*
0.26* 0.15*	0.63* 0.45*	0.18*	0.16* 0.18*	0.17* 0.17*	0.24* 0.27*
0.40* 0.26*	0.83* 0.77*	0.19* 0.21*	0.29* 0.27*	0.30* 0.22*	0.31* 0.33*
0.39* 0.39*	JL Os © **	0.26* 0.28*	0.27* 0.37*	0.27* 0.30*	0.30* 0.45*
0.31* 0.32*	« » Γ* o C- os © ©	0.17* 0.21*	0.19* 0.28*	0.20* 0.21*	0.30* 0.34*
Os Os ci ci	00 00	0.41	© O —ϊ ci	1.3 0.72	3 o <s -
0.20 0.17	0.20 0.16	0.190 0.140	0.23 0.17	0.20 0.21	0.20 0.21
Q 0 U z. z*	<J s 0 Μ H y i z	«X ii i	p b Z—< \ cf z. x	u- p o Y cf z X*	p X cf z X*
Przykład 147-k	Przykład 147-0	Przykład 33	Przykład 40	Przykład 147-j	Przykład 147-i

PL 194 174 B1

123

«η r·; cń d	0.56* 0.7*	0.16* 0.16*	0.54* 0.62·	0.52* 0.57
Ν Ν’ cn	1.1* 0.7*	0.16* 0.22*	0.48* 0.86·	0.85* 1.1*
5.4 5.4	0.47* 0.47*	0.28* 0.21*	0.82* 0.62*	1.9* 1.1*
5.6 3.5	0.35* 0.53*	0.15· 0.09*	0.39* 0.43*	0.50* 0.63*
	* * O CN	0.16* 0.17*	0.53* 0.58*	• # 00 rwn t d d
Ό 00
cn νη od	* ♦ O ~	0.22* 0.22*	0.79* 0.70*	0.76* 0.83*
	* * cn *n	0.24* 0.27*	0.87* 1.0*	« ♦ © cn
8.6 11	0.78* 0.87*	0.20* 0.22*	0.64* 0.64*	0.63* 1.2*
cn cn
*n cn Ν’ d	N- r* 0 0	2.3	• A <Ί cn cn	O N CN cn
0.230	0.230 (n-1)	cn cn mjCł —' cn Óoo	0.28 0.19	0.24 0.24
zx X z . X '	XX X f	-p QCZ<) 2-6 2 I 2< 21 Q 2 CM X	0 p-° Z< Z X Zł zx Q z CM X	ił d 2 aT
Przykład 12	Przykład 5	Przykład 44	Przykład 147-ad wzór nrawld- >owy	Przykład !47-v

124

PL 194 174 B1

0.30* 0.29*	0.33* 0.38*	0.54* 0.54*	0.29* 0.23*	0.95 1.7
0.31* 0.41*	0.37* 0.45*	0.46* 0.66*	0.27* 0.42*	-ζ r-ζ
0.48* 0.43*	0.71* 0.46*	0.91* 0.68*	0.38* 0.29*	0.85 0.95
0.26* 0.19*	0.30* 0.28*	« ♦ os m cn © ©	0.19* 0.19*	1.9
0.26* 0.19*	0.31* 0.36*	0.45* 0.48*	0.25* 0.21*
				© tt cn
0.37* 0.40*	0.42* 0.48*	0.71* 0.72*	0.32* 0.31*	s© O ci cd
0.46* 0.46*	0.41* 0.69*	0.59* 0.68»	0.35* 0.36*
0.33* 0.29*	♦ « rm cn © ©	« ♦ r- © «Λ Ό © ©	0.29* 0.32*	«η m
				© rci
O C; cn ci ci —	CS C; ci —·	3.1 3.9	0.75 1.4	rr ©\ S© S©
\© C* 00 CS — CS © © ©	CS — co © © ©	© ^ s© co cn © © ©	© m *— <*} © © ©	0.260
	ocd d z z	/Λ χ^χΌ d z, z	/ o 0 Q.^ df d z_ lT	ZE X * X
Przykład 147-1	Przykład 147-t	Przykład 147-p	Przykład 41	Przykład 25

PL 194 174 B1

125

♦ * —; rp rń wS	0.35* 0.41*	0.31* 0.32*	* * * * ~ CM O O eń eń eń eń	0.22* 0.25*
• « CM en en cm	« n o O	♦ » OO CM cm en o ©	* ♦ * · —* tp v-j CM en CM CM CM	• » ~ Os CM en d d
5.2* 1.9*	' « » 03 O VS νΊ d ©	» ♦ O v© rr cm d d	* * * * \q \© ~ ~ ci ci ci ci	• « CM v© en cm o ©
♦ * c* 'p CM CM	♦ » «η o en m © ©	♦ ♦ C* CM CM CM © d	* * * en «η en ci ci cm’	♦ « os ^r d d
• » c* *n u-i eń	♦ · TT CM en en d d	♦ « cm vn en cm o d	* * * * Os OO c^ 00 ci ci ci ci	♦ ♦ oo en © d
« * 00 o CM CM	• · Os O *n m d ©	* * o o Tf en d ©	* ♦ ♦ ♦ «η rr en en ci ci ci ci	♦ ♦ —· Os en CM o d
* * \o O vS s©	« · CM o S© Ό © ©	« · oo vn en en o ©	• « «- » wn o en eń eń eń eń	♦ * o ** en Tf d d
* * — CM wi <ń	* «· 00 o Ό en o d	• * en Os CM O o	* * * ♦ tp v© wn c^ ci ci ci ci	♦ * OS ** CM en d d
** «Λ S©	C* so ci	*r c^ c^		un O ’eń ci
0.268	en Ό en cm © o d	CM CM en — d d	<n xo ΓΜ o» t— O o	en Os en cm © d
X » ll cf z x	n ,ro Η P z—<, z x w ,-T ! \ \ / '_! Z, x“	z. X*	‘V	cf z X*
Przykład 147	Ό i-i I	fl oo en s© oo	*rt en i ” i Oh	T3 PL

126

PL 194 174 B1

0.60* 0.59*	0.49* 0.53*	0.22* 0.33*	5© Os cń s©	» » d 5© cń d
0.73» 0.93*	0.54* 0.65*	0.24* 0.34*	4.0	♦ · d oi
1.1* 0.80* ι	1.0* 0.70*	0.32* 0.33*	cn oo «η vń	« « d oo d d
0.39* 0.33*	0.44* 0.45*	0.17* 0.17*	6.8 7.5	♦ ♦ 50 O d V©
0.44* 0.32* i	0.59* 0.62*	0.20* 0.31*		♦ « os en cń wń
			9.9
0.71* 0.64* ί	♦ * d © d 50 o o	« ♦ d d cn cn © ©’	OO oo 50 50	* ♦ © X
0.89* 1.0*	* « . V> d d Os ©’ ©	0.42* 0.408		* ♦ o —«
»zro »180	0.85* 0.67*	♦ « V» Tjcn cn © ©	~ Os 50 d	4.2* 8.2*
			—· •'T cń x©
1.6 3.1	OO Os cń cń	OS —« d d		0.4 1.3 0.57
— cn ττ O O O	0.32 0.32	0.41 0.097 0.44	0.350	d d cn cn © ©
d Z, X*	« A Q>-° <d Z_ χ	ocd d z, X*	i XX i	bp XX i X
Przykład 147-n	Przykład 147-χ	Przykład 147-a	Przykład 17	Przykład 22

PL 194 174 B1

127

0.71* 0.66*	# * Os 00	021* 0.30*	0.45* 0.40*	♦ ♦ MM OS Cł OJ d o	0.36* 0.49*
0.78* 0.82*	» * m os CM *-·	0.22* 0.33*	0.39* 0.55*	«· ♦ so <n Cł TT d d	0.39* 0.46*
♦ ♦ -sr	» · -ęr oo CM	0.30* 0.32*	0.62* 0.48*	♦ » Γ- SO so m o O	♦ « sn oo en sq d O
0.47* 0.62*	1.6· 2.1* 1	» « 00 O—; cm O O	0.33* 0.33*	0.30* 0.21*	0.28* 0.33*
0.61* 0.66*	# # χ r- TM* CH	♦ * Os O CM O O	0.32* 0.38*	* * — sn Cł ÓJ O O	0.44* 0.46*
1.0* 0.93*	♦ ♦ sn CM CM	0.32* 0.30*	# « OS C* tj- tT O O	0.40* 0.34*	* * <n **$ «η ττ d d
f.* Os , Ο	« ♦ —· ci CM	0.33* 0.34*	» # O «η so Ό o’ o	0.50* 0.49*	* * śo S d d
0.79* 0.75*	2.1* 2.4*	* ♦ en c* CM CM O O	0.31* 0.48*	0.41* 0.38*	0.46* 0.53*
Cł cm cł —·	•M r*« O d	0.67 0.60	<M Cł Μ*’	U CN	20
r* r· en o - m Tf o O O o	·». X o o	so t— <n «η cm χ d d d	Ch oo n — © m «η Ό O O O O	·— CM t*· sn cm so d d d	© «η m rj· d d
P i“4 ęf r X	P i 5·	8-°' q <f $	’-Ο-5 Q ęf z* z	Q,r 8 i	C n Qj^ 6 i X. X
Przykład 147-ac	Przykład 31	Przykład 147-c	Przykład 147-r	o rt 2 rt *<r N 5- a.	Przykład 46

128

PL 194 174 B1

Tf — K© ©κ	* * Ό cn KO —	5.4* 3.4*	* * cn	* * OK O Vk KO ©’ ©
OO 5T ««r \©	• Ok . Γ-	3.1* 3.8*	• *	0.69* 0.69*
ko r-’	7.5*	3.6* 3.1* !	* * CM «Α	0.74* 0.64*
Ok	- 5.6* 4.8*	5.6* 3.1* i	* * cm cn CM —	0.33* 0.39*
	13*	* « cn cn	* · CM ©	0.43* 0.45*
>20 >20
CM cn ^<e w·»	« K© Γ—	5-	« « OO TT	» » cn CM C- >O ©’ ©
	11*	4.2* 2.2*	♦ ♦ © oo CM —	0.84* 0.91*
cm	4.8*	3.2*	♦ * Ά TJ-	♦ * CM © ko r© ©
5.6 11
CM Ό cm’ cm		4.5	20	*n t TT CM
© 00 MT ©	0.497	z—\ CM ** Ώ « °s	o S i o	V> O CM OK O ©
Rd zx X	xx ł	u i t	cRR.-< d X f	τΖΓ'Χί·' .....Όψδο
Przykład 28	20 Przykład	Przykład 36	Przykład 19	Przykład 147-ab

PL 194 174 B1

129

* * cn νη cn cn o O	7.8* 7.9*	♦ # ♦ r«: \© o cn cn cn	0.69* 0.58*	0.28* 0.36*
0.35* 0.46*	6.4* 8.2*	♦ ♦ ♦ cn oo cn CN CN	0.66* 0.66*	0.33* 0.44*
0.40* 0.45*	6.3* 9.6*	* « · cn c^ w-i	0.34* 0.36*	0.34* 0.42*
0.16* 0.29*	7.2*	1.3* 1.3*	0.23* 0.25*	0.18* 0.30*
0.32* 0.35*	♦ * «η n-	♦ ♦ ♦ ko cn	0.38* 0.52*	« * 00 Ό cn N“ d d
0.41* 0.38*		♦ » ♦ CN OO «Λ cn —· cn	0.44* 0.34*	0.43* 0.44*
0.47* 0.55*	♦ * N*	« » · Nr cn rcń cń <N	0.69* 0.94*	♦ «- o r* vn on d d
0.34* 0.35*	♦ ♦ cn n; d d	♦ ♦ ♦ o o o cń cń cń	0.47* 0.42*	« ♦ cn cn d d
Ν’ 00 «η n·’	cn r* d d	5.2	Ν’	o\ d
0.51 0.67	0.690 (n-1)	0.690 (n-1)	o\ cn vn oo v> r* odo	0.72 1.0
0-® ύ x*	5 \_/ zz X i	0F X i	h, »b—/·* Q <d Z, X*	U. - o d < ΓΛ o x^=< <d 2 3f
Przykład 147-y	Przykład 6	Przykład 37	Przykład 147-d	Przykład 147-z

130

PL 194 174 B1

	0.51* 0.46*	0.46* 0.61*		« · en
	0.63* 0.74*	0.63* 0.78*		♦ ♦ OO \O en Tf
	1.3* 0.71*	0.92* 0.82*		• ♦ C; A ci ci
	0.46* 0.32*	0.42* 0.40*		# ♦ *T A en
	0.53* 0.48*	0.48* 0.62*		4.0* 2.9*
	0.71* 0.55*	0.65* 0.61*		* * oo en ci ci
	0.96* 0.75*	0.99* 0.95*		5.8* 4.9* 1
	0.89* 0.71*	« · en © ©		«· · ci en
1.4	en \0	X A Cl TT	2.4	o ·-· 00
1.0 (η-1)	060 ΙΊ	1.2 0.92	1.40 (n-1)	50 Ό — ci
G $ iF3 -8 XX ł i	cf i x	Q.Y d ł X*	ί_ ł T wx i	W' yHz x H cf x X
Przykład 18	Przykład 45	Przykład 147-b	F i	Przykład 147-aa

PL 194 174 B1

131

		18 >20	οοκ
		ΟΟ οο	55
		13 >20	Ο Ό m c*
		14 >20	σ\ ο\ Ό ο
		18 >20	(S ΠΊ Ό Ο
		51 >20	<*1 οο «η «η
		r* © Ό <s — Λ
		13 >20	«Λ m m
001 <	4.6 10	36	OOOK
19.4	27.1	0.31	<η
ókc3 ζχ X	δ 9 cK1 ν'ϊ-ν^' XX X * Σ	ζχ d	?ρ·! ζχ ο X
Przykład 4	Przykład 24	107,446 roskowi- tyna	1 Ζ> Ο Ε cc Ο C ι—1 >~ C ο

132

PL 194 174 B1

80Ό		η- 1
0.07		η C
80Ό		» C
800		a C
Γ0	rq © Ή	η “ 1
0.17	2.1 1.9	1 e
0.095		a C
9 ΟΌ	Ο Ο\ CM «	Β C
0.017	Γoś γ—	η “ 1
0.130	0.49 0.14	CM U C
ο X	9 d X ι
Flawo- pirydol	Przykład 35

PL 194 174 B1

Claims (16)

1. 6,9-Dipodstawione 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]puryny, o wzorze w którym R jest wybrany z grupy obejmującej C1-C12alkil, metoksyC2-4alkil, hydroksymetylocykloheksylometyl, fenyl, pentylofenyl, trifluorometoksyfenyl, metoksyetoksypropyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, trimetoksybenzyl, trifluorometylobenzyl, fluorobenzyl, metylobenzyl, hydroksycykloheksyl, metoksyfenetyl, grupa fluorofenyloamino, grupa chlorofenylamino, grupa dichlorofenylamino, etoksyetyl, cykloheksylometylopiperydynyl, benzylopiperydynyl, metylobenzylopiperydynyl, fluorobenzylopiperydynyl, difluorobenzylopiperydynyl, chlorobenzylopiperydynyl, dichlorobenzylopiperydynyl, cyklopropylometylopiperydynyl, metoksybenzylopiperydynyl, dimetoksybenzylopiperydynyl, trifluorometoksybenzylopiperydynyl, chlorofluorobenzylopiperydynyl, chlorometylobenzylopiperydynyl, ditrifluorometylobenzylopiperydynyl, trifluorometylobenzylopiperydynyl, α-cyklopropylochlorobenzylopiperydynyl, fenoksybenzylopiperydynyl, naftylometylopiperydynyl, naftylometyl, hydroksymetylocyklopentyl, metoksyindoliloetyl, benzylopiperydynylometyl, fenyloaminometyl i dietyloaminoC2-3-alkil;

R1 oznacza cyklopentyl, cyklopentenyl lub izopropyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1 , znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:

dichlorowodorek 2-(trans(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybutyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4(hydroksymetylo)cykloheksanometyl-amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(fenylamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[3-(2-metoksyetoksy)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-metoksyetyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek trans-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek cis-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-hydroksy)cykloheksyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1 -(3-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-fluorofenyloamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-fluorofenylohydrazyno]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cykloheksylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

134

PL 194 174 B1 dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-hydroksyetoksyetylamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2-chlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-[1-(3,4-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-cyklopropylometylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]-9-cyklopentylpuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-metoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino)-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloamino)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-naftylo)metylamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek (R,S)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(1-hydroksymetylo)cyklopentyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-(5-metoksyindolilo))-2-etylamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-(1-(3-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metoksybenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-chlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorobenzylo)]piperydynyamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksyl)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-metoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-trifluorometoksy)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2-metylobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-fenoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,6-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(4-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

PL 194 174 B1

135 trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)]piperydynyloamino)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-naftylo)metylo]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(3-metoksybenzylo)piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-trifluorometylobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(2,4-dichlorofenylohydrazyno)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,3-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(4-pentylo)fenyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(1-naftylo)metylo]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino)-6-[(2,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(3-metoksypropylamino)-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-benzylo)piperydynylometyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2-(fenylamino)etyloamino]-9-cyklopentylpuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-dimetoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(4-trifluorometylobenzylo))piperydynyloamino]-9cyklopentylpuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,5-difluorobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,5-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[2,6-dichlorofenylohydrazyno]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-trifluorometoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3-chloro-4-metylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2-N,N-dietylamino)etyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-(4-metoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny,

136

PL 194 174 B1 trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(4-trifluorometoksybenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(3-N,N-dietyloamino)propyloamino]-9-cyklopentylopuryny,

2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlorobenzylo))piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryna, trichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2-trifluorometylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylpuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,3-dimetoksybenzylo)amino]-9-(2-propylo)puryny, trichlorowodorek 2-(trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluorometylobenzylo)]piperydynyloamino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek 2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(2,6-dimetoksybenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny, dichlorowodorek (+/-)-2-[trans-(4-aminocykloheksylo)amino]-6-[(a-cyklopropylo-4-chlorobenzylo)amino]-9-cyklopentylopuryny.

3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do leczenia zaburzeń nadmiernego rozrostu u pacjenta.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym,że zaburzenie nadmiernego rozrostu stanowistanchorobynowotworowej.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że stan choroby nowotworowej wybrany jestspośródbiałaczki,raka,gruczolakoraka,mięsaka,czerniakalubnowotworutypumieszanego.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że białaczka wybrana jest spośród ostrej białaczki limfatycznej, przewlekłej białaczki limfatycznej, ostrej białaczki szpikowej i przewlekłej białaczki szpikowej.

7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że rak wybranyjest spośród raka szyi, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, jajników i płuc.

8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że gruczolakorak wybrany jest spośród raka szyi, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, jajników i płuc.

9. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że mięsak wybrany jest spośród mięsaka jajników, kości, tłuszczaka, mięsaka wargi, naczyniaków i naczyniakomięsaków krwionośnych.

10. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym,że czerniak wybranyjest spośród czerniaka złośliwego bezbarwnikowego i czerniaka złośliwego barwnikowego.

11. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że nowotwór typu mieszanego wybrany jest spośród mięsakoraków, wyrośli adenoidalnych, siateczki pęcherzykowej, mięsaków komórkowych ichorobyHodgkina.

12. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym,że zaburzenie nadmiernego rozrostu stanowistanchorobynowotworowej.

13. Zastosowaniezwiązkuokreślonegowzastrz.1dowytwarzaniakompozycjidozapobiegania przedapoptoząkomórekneuronowychupacjenta.

14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji doochronykomórek neuronowych przed uszkodzeniem wywołanym środkami przeciwnowotworowymi.

15. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera zbadaną ilość związku określonego w zastrz. 1, wmieszaninielubwinnympołączeniuzobojętnymnośnikiem.

16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym,żezawierailośćskutecznąfarmaceutycznie związku określonego w zastrz. 1, w mieszaninie lub innym połączeniu z farmaceutyczniedopuszczalnyminośnikamilubzaróbkami.