CZ20003104A3

CZ20003104A3 - 6,9-Disubstituované 2-[trans-(4- aminocyklohexyl)amino]-puriny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití

Info

Publication number: CZ20003104A3
Application number: CZ20003104A
Authority: CZ
Inventors: Jennifer A. Dumont; Alan J. Bitonti; David R. Borcherding; Norton P. Peet; H. Randall Munson; Patrick W. K. Shum
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 1999-02-18
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají specifické významy. Způsob inhibování progrese buněčného cyklu. Způsob inhibování cyklindependentních kináz, zejména cdk-2. Způsob prevence apoptozy v neuronálních buňkách a způsob inhibování vývoje novotvarů. Prostředek obsahující zjistitelné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi nebo vjiném spojení s inertním nosičovým materiálem. Farmaceutický prostředek obsahující účinné inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi nebo v jiném spojení sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo excipienty

Description

6,9-Disubstituované 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]puriny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití

Oblast vynálezu

Vynález se týká 6,9-disubstituovaných 2-[trans(4-aminocyklohexyl)amlno]purinů a použiti těchto látek pro antineoplastická činidla nebo pro léčení neuronálního poškození a denerace.

Dosavadní stav techniky

Buněčné dělení, jak v normálních tak v neoplastických buňkách, je přísně řízený jev, který probíhá v definovaných stadiích. Klidové buňky, které se aktivně nedělí, jsou ve fázi Gq, jako jsou buňky konečně diferencované nebo buňky ve stavu dočasně zastaveného dělení. První fáze je G^ fáze (označení symbolem G je odvozeno od anglického slova gap = mezera), během které se buňka připravuje na syntézu DNA.

V pozdní G-£ fázi, v bodě, který je nazýván restrikční bod nebo R bod, buňka přechází do S fáze, ve které nastává syntéza DNA. Po dokončení S fáze buňka přejde do G2 fáze, během níž se buňka připravuje na dělení a po ní následuje mitóza neboli M fáze.

Počáteční pokusy týkaj ící se regulace buněčného cyklu odhalily existenci proteinu nazývaného faktor podporující zráni (Maturation Promoting Factor, MPF), což je heterodimer s kinázovou aktivitou. Později srovnávání dále identifikovaných proteinů a jejich příslušných genů objevilo rodinu kvasinkových genů známých

I

jako geny řídící buněčné dělení (geny cdc - cell division control). Další pokusy prokázaly, že některé geny cdc kódují kinázy a byly později nazvány kinázy závislé na cyklinu = cyklin-dependentní kinázy (cdk cyclin-dependent kinase). V důsledku této další klasifikace mají některé proteiny buněčného cyklu dvojí označení, jako cdkl, který je také znám j ako cdc2. Kinázová složka MPF se nyní označuj e jako p34^c<4c2 _a regulační podjednotka MPF se nyní nazývá cyklin B. Cykliny byly nejdříve identifikovány jako proteiny, jejichž hladiny oscilují během buněčného cyklu a jsou specificky degradovány v mitóze. Doposud byly identifikovány zvířecí cykliny A-I a cdk 1-8. Dále byly určeny subtypy cyklinů a cdk, jako jsou cykliny BI a B2, což názvosloví ještě více komplikuje.

Další výzkum buněčné regulace prokázal, že stadia buněčného dělení jsou dosažena částečně modulací cyklinů a cyklin-dependentních kináz (cdk). Cykliny postupně regulují cdk a je pro ně charakteristická homologní oblast o 100 aminokyselinách, nazývaná cyklinový box, který je zapojen do vazby proteinového partnera kinázy. Cdk jsou + blízce příbuzné, co se týče sekvence a velikosti (35-40 kD), a jsou definovány jako proteinové kinázy aktivované prostřednictvím vazby regulačních podjednotek cyklinu. Cdk obsahuje konzervativní oblast aktivního místa o přibližné velikosti 300 aminokyselin, které je charakteristické pro všechny eukaryotické proteinkinázy. Zdá se tedy, že jak cykliny, tak cdk jsou vysoce konzervativní proteinové rodiny.

Izolace jednotlivých cyklinů a cdk umožnila další identifikaci úlohy a interakce každé složky v přechodech mezi fázemi buněčného cyklu. Nadměrné hladiny cdk

přetrvávají v průběhu celého buněčného cyklu. Aktivace cdk nastává při syntéze cyklinu a vazbě na katalytickou podjednotku cdk, výsledkem toho je stimulace aktivity cdk/serin/threonlnkinázy. Kompletní aktivace cdk vyžaduje fosforylaci konzervovaného threoninového zbytku lokalizovaného v T smyčce prostřednictvím kinázy aktivující cyklin-dependentní kinázu (CAK), která sama je tvořena komplexem cdk/cyklin složeným z cyklinu H a cdk7 a třetího proteinu o velikosti přibližně 32 kD.

Inaktivace komplexu cdk-cyklin může být důsledkem fosforyláce threoninového a/nebo tyrosinového zbytku ve vazebném místě pro ATP v cdk nebo vazby jednoho z celé řady endogenních inhibičních proteinů.

Ve fázi G-£ se cykliny typu D vážou na několik odlišných cdk, včetně cdk2, cdk4, cdk5 a cdk6, ale nejčastěji se spojují s cdk4 a cdk6. Má se za to, že cykliny typu D působí jako senzory pro růstové hormony, které propojují progresi buněčného cyklu s vnějšími podněty. Komplexy cyklin E-cdk2 se objevují v buněčném cyklu savčích buněk po komplexech typu cyklin D-cdk. Syntéza cyklinu E je přísně regulována a nastává v pozdní G^ a časné S fázi. Komplex cyklin E-cdk2 je nezbytný pro to, aby buňka začala replikaci DNA.

Cykliny G^, cyklin D a cyklin E jsou přechodně tvořené proteiny, s biologickým poločasem přibližně 20 minut. Má se za to, že krátký poločas je důsledkem sekvence PĚST v C-koncové oblasti těchto proteinů, jejichž degradace se zdá být zprostředkovaná metabolickou dráhou ubikvitinu.

Cykliny G₂, cyklin A a cyklin B jsou stabilní v průběhu interfáze a jsou specificky zničeny v mitóze prostřednictvím metabolické dráhy ubikvitinu. Zdá se, že jak cyklin A tak cyklin B2 jsou degradovány pouze tehdy, když jsou v komplexu se svým cdk partnerem [cyklin A-cdk2 a cyklin A/B-cdkl(cdc2)]. Ale destrukce cyklinu BI je spojena s integritou mitotického aparátu na konci metafáze. Jestliže je vřeténko sestaveno nesprávně nebo jestli jsou chromozomy nesprávně seřazeny, pak je destrukci BI zabráněno.

Retinoblastomový protein (Rb), jaderný fosfoprotein velikosti 105 kD, je substrátem pro komplexy cyklin-cdk pro cdk-2,4 a 6 v G-^ fázi a působí jako jeden z hlavních kontrolních bodů v buněčném cyklu prostřednictvím pečlivě uspořádané fosforylace a defosforylace. V Gq/G^ existuje Rb v hypofosforylovaném stavu. Jak buňka postupuje do pozdní G-£ fáze, Rb se stává hyperfosforylovaný prostřednictvím komplexů cyklinu D, které inaktivují Rb a vedou buňku do S fáze, což má za následek progresi buněčného cyklu a buněčné děleni. Tento stav hyperfosforylace Rb zůstává během G2. Během pozdní M fáze je Rb defosforylován, a tak se vrací do hypofosforylovaného stavu. Fosforylace proteinu Rb mění jeho vazebné vlastnosti, v hypofosforylovaném stavu Rb váže a odděluje specifické transkripční faktory, jako E2F, jehož vazba zabraňuje úniku z G^ fáze. Jakmile cdk hyperfosforylují Rb, jsou transkripční faktory uvolněny, a to pak může aktivovat transkripci genů nezbytných pro progresi S fáze, například gen thymidinkinázy, myc, myb, adihydrofolátreduktázy a DNA polymerázy-α.

Lokalizace komplexů cyklin-CDK je také velmi sugestivní, co se týče úlohy, kterou má každý komplex v metabolické dráze. Jaderné cykliny A a E se vážou k pl07

a pl30 pravděpodobně proto, že jsou v jádru. Savčí cyklin B1 se akumuluje v cytoplazmě v G2 fázi a translokuje se do jádra na začátku mitózy. Cyklin B asociuje s aparátem vřeténka, konkrétně s pólem vřeténka, a má se za to, že cyklin B-cdc2 kináza může být do tvorby vřeténka zapojena prostřednictvím fosforylujících složek mitotického aparátu. Navíc cyklin B1 je částí zpětnovazebního mechanismu, který zajišťuje správné sestavení mitotického aparátu v metafázi. Lidský cyklin B2 je téměř výlučně asociován s membránovým kompartmentem, obzvláště s Golgiho aparátem. Cyklin B2-cdc2 je zapojen do rozpojování Golgiho aparátu, když buňka vstupuje do mitózy.

Cdc2-cyklin B kináza je klíčový mitotický faktor, který se jeví jako vysoce konzervativní a má se za to, že je zapojen v přechodech buněčného cyklu ve všech eukaryotických buňkách. Histon H1 je substrát pro cdc2-cyklin B, histon H1 je selektivně fosforylovaný na specifických místech v mitóze, což je dle předpokladu důležité pro kondenzaci chromatinu. Komplex cdc2-cyklin B také fosforyluje lamin, který je zodpovědný za rozpad jaderné membrány. Jaderná membrána j e tvořena z polymeru laminových podj ednotek, které jsou hyperfosforylované v mitóze, a tato fosforyláce je zodpovědná za jejich rozpojení. Lamin je částí rodiny proteinů intermediárních fibril a cdc2-cyklin B fosforyluje podskupinu míst fosforylovaných v mitóze na cytoplazmatických podjednotkách intermediárních fibril, vimentinu a dezminu. Tak je komplex cdc2-cyklin B zapojen do reorganizace buněčné architektury v mitóze.

Kromě toho cdc2-cyklin B je zapojen do reorganizace mikrofilament prostřednictvím fosforylace kaldezmonu (jiného než ve svalech) a proteinu o velikosti 83 kD, který se váže * · · · k aktinu a kalmodulinu a inhibuje aktivitu aktomyozin-ATPázy. V mitóze je kaldezmon fosforylován prostřednictvím cdc2-cyklinu B, což zeslabuje jeho afinitu k aktinu a způsobuje, že disociuje od mikrofilament.

Cdc2-cyklin B zasahuje do regulace aktinomyozinových vláken prostřednictvím fosforylace myozinu v kontraktilních cirkulárních fibrilách, které rozdělí buňku na dvě (cytokineze). V metafázi je regulační lehký řetězec myozinu II (MLC) fosforylován na dvou základních místech v N-koncové části. Fosforylací myozinu se zabrání jeho interakci s aktinem. V anafázi jsou tato dvě místa defosforylována.

Cdc2-cyklin B má také úlohu v reorganizaci membránového kompartmentu v mitóze. Například cdc2-cyklin B fosforyluje rablAp a rab4p. Když je rab4p fosforylován cdc2-cyklinem B, disociuje z membránového kompartmentu.

V mitóze je většina transkripčních forem inhibována. Cdc2-cyklin B má opět úlohu v inhibici transkripce zprostředkované pol III prostřednictvím fosforylace TFIIIB. Za předpokladu, že transkripce zprostředkovaná pol I, pol II a pol III sdílí několik společných faktorů, jako je protein vázající sekvenci TATA (TBA), je pravděpodobné, že cdc2-cyklin B je zapojen do tlumení všech transkripčních forem v mitóze.

Za předpokladu, že komplexy cyklin/cdk jsou důležité pro spouštění cyklu buněčného dělení, j sou pod přísnými regulačními mechanismy. Od výchozího objevu bylo prokázáno, že cykliny a cdk interaguji s jinými transkripčními faktory a proteiny zapojenými do celé řady buněčných metabolických

drah. Cdk7 byl rozpoznán jako složka transkripčnlho faktoru IIH (TFIIH), která má kinázovou aktivitu C-koncové domény (CTD) RNA polymerázy II. Nedávno bylo objeveno, že také cdk8, která se spojuje s cyklinem C, fosforyluje CTD RNA polymerázy II, ale nezdá se, že má aktivitu CAK. Je tedy jasné, že kromě regulace buněčného cyklu se cdk podílí na celé řadě buněčných funkcí. CDK-inhibiční proteiny (CDI) jsou malé proteiny, které vážou a inaktivují specifické komplexy cyklin-CDK nebo monomerní CDK. Tyto inhibitory mohou být zařazeny do dvou rodin na základě podobnosti sekvenci a funkcí. Rodina INK4 zahrnuje pl5^NK4B, ρ-^^ΙΝΚ4, pl8 a pl9, které specificky vážou cdk4 a cdkó. ρ16^ΝΚ4 a pl5 obsahují čtyři ankyrinové repetice a kromě toho, že jsou významně homologní, jsou kódovány sousedními geny v lokusu 9pl2.

Vysoké buněčné hladiny pl6 mají za následek inaktivaci cdk4, protože pl6 váže komplexy cyklin D-cdk4 a cyklin D-cdk6. Gen pro pl6^^^ (MTS1) je považován za potenciální nádorový supresorový gen, protože je přestavován, deletován nebo mutován ve velkém počtu nádorových buněčných linií a v některých primárních nádorech. V jedné studii hereditárního melanomu měla téměř polovina rodin mutace zárodečné linie v genu plj_{e re}p_resor pl6^NK4 Inaktivace buněčného Rb, buď mutací nebo virovými antigeny, koreluje se zvýšenými hladinami plá^KA p-^gINK4, p-^^INK4B a pl8 inhibují vazbu cyklinu D s cdk4 a cdkó.

Druhá rodina CDI je rodina Kip/Cip, která zahrnuje _p21Cipl,VAF-1, _ρ27Κίρ1 _{a p57}Kip2 _p27Kipl se vyskytuj e v proliferujících buňkách v latentní nebo maskované formě.

V průběhu stimulace je p27^K^P·*· demaskován a váže a inhibuje komplexy cyklin-CDK4/6. Proteiny rodiny Kip/Clp jsou silně homologní v N-koncové části, oblasti, která váže komplexy cyklin-cdk. Proteiny rodiny Kip/Cip vážou a inhibují komplexy cyklin-cdk zapojené do komplexů a S fází přednostně proti komplexům M fáze.

P21 (známý také jako VAF1, Cipl a Sdil) je indukován p53 a tvoří ternární komplex s jaderným antigenem proliferující buňky (PCNA) a podjednotkou DNA polymerázy δ v několika komplexech cyklin-CDK2, včetně cyklinů A, Dl a E. Exprese p21^^AF-1 v rostoucích, klidových a stárnoucích buňkách koreluje s jeho úlohou jako negativním regulátorem vstupu do S fáze. p21^^F-^ mRNA se zvyšuje, když buňka stárne nebo je v klidové fázi a po sérové stimulaci klidových buněk a snižuje se, když buňka vstupuje do S fáze. p21 inaktivuje komplexy cyklin E-cdk2, cyklin A-cdk2 a cyklin Dl, D2 a D3-cdk4.

Genetická analýza četných lidských nádorů odhalila neúměrný počet změněných proteinů buněčného cyklu a má se za to, že tato aberace způsobuje abnormální buněčný cyklus. Například cyklin Dl je bcl-l/PRADl proto-onkogen, který je buď nadměrně exprimován nebo deregulován v celé řadě lidských nádorů. Gen cyklin D1/CCND1, lokalizovaný na chromozomu llql3, je amplifikován u velkého počtu karcinomů, hlavně karcinomu prsu a plicních karcinomů jiných než malobuněčných. To koreluje s pozorováním, že nadměrná exprese cyklinu Dl je společný rys u nádorů s tímto specifickým amplikonem (amplifikovaným fragmentem) llql3.

Gen pro pló je přestavěn, deletován nebo mutován u velkého počtu nádorových buněčných linií a u některých primárních nádorů. Mutace v cdk4, specificky mutace Arg24Cys, byla identifikována ve dvou nepříbuzných rodinách s hereditárním melanomem. Tato mutace byla nalezena u 11/11 pacientů

s melanomem, 2/17 nepostižených a 0/5 manželů/manželek (Zuo a kol., Nátuře Genetics, 12, 97-99, 1996). Tato mutace má specifický účinek na doménu cdk4 vázající pl6^^^^a, ale nemá žádný vliv na schopnost vazby k cyklinu D a tvorbu funkční kinázy. V důsledku této mutace je komplex cyklin D/cdk4 rezistentní na normální fyziologickou inhibici prostřednictvím pl6^K4a £)_aiší studie ukázaly, že téměř u poloviny příbuzenstva s familiárním melanomem se prokázala vazba k oblasti chromozomu 9p21, který obsahuje gen plóINK4a Typy identifikovaných mutací pl6^^^4a zahrnují nonsense mutaci, mutaci donora sestřihu, neidentifikovanou mutaci, která zabraňuje transkripci pl6^^^^a a 3 missense mutanty (mutace měnící smysl kodonu), které jsou neschopné vázat cdk4 nebo cdk6. Nadměrná exprese cdk4 jako důsledek amplifikace genů byla identifikována ve studii 32 gliomových buněčných linií (He, J., a kol., Cancer Res., 54,

5804-5807, 1994). Tato alterace byla pozorována u deseti případů s intaktními geny pl6. Genetická analýza gliomových buněčných linií odhalila, že 24 z 32 gliomových buněčných linií mělo jednu ze dvou alternativních genetických alterací, z nichž každá ukazovala, že zvýšená aktivita cdk4 kinázy je důležitá pro vývoj gliového nádoru. cdk4 je na mapě dlouhého raménka chromozomu 12 a její nadměrná exprese byla nalezena u určitých nádorů díky její amplifikaci jako složky amplikonu, který zahrnuje další relevantní geny, jako je SAS a MDM2. Všechny z výše uvedených stavů vedou k aktivaci cdk4. Byla také publikována nadměrná exprese cyklinů B1 a E u leukemických buněčných linií a u buněčných linií solidního tumoru, jakož i změněný charakter exprese cyklinu E u karcinomu prsu.

Buněčná hyperproliferace se objevuje u velkého počtu chorobných stavů. Nejběžnější hyperproliferační nemoci jsou • 00 · ·· 99 99

9 9 99 9 0 0 00 0

00 000 0000 00 0« 0· 090 00 9

090 909 9090

000 00 000 00 00 00 novotvary, které jsou typicky pojmenovány podle původního zdroje hyperproliferační tkáně. Novotvary jsou definovány jako nový nárůstek zvířecí nebo rostlinné tkáně, který více či méně připomíná tkáň, ze které pochází, ale neslouží žádné fyziologické funkci a jejich charakter je benigní, potenciálně maligní nebo maligní. Novotvary vznikají jako důsledek ztráty normální kontroly, což vede k neregulovanému růstu. Neoplastické buňky mohou postrádat diferenciaci a získávají schopnost invadovat do místních tkání a metastazovat. Novotvary se mohou vyvinout v každém typu tkáně každého orgánu v každém věku. Výskyt novotvarů a úmrtnost obecně stoupají s věkem, přičemž určité novotvary mají vrchol výskytu mezi 60. a 80. rokem (například prostata, žaludek a tlusté střevo). Ale jiné novotvary mají vrchol výskytu od narození do 10 let věku (například akutní lymfoblastická leukémie). Dieta, expozice karcinogenům, zejména tabáku, a familiární predispozice také ovlivňují výskyt konkrétních novotvarů.

Neoplastické buňky se liší od normálních buněk v celé řadě důležitých aspektů, včetně ztráty diferenciace, zvýšené invazivnosti a snížené citlivosti na léky. Další důležitá odlišnost je nekontrolovaný růst buněk, o kterém se předpokládá, že je následkem ztráty normálních buněčných kontrolních mechanismů těchto buněk, které jsou buď deaktivovány, obcházeny nebo na ně není brán zřetel jinak, což umožňuje neoplastickým buňkám proliferovat bez ohledu na normální kontrolní mechanismy.

Novotvar je abnormální tkáňová hmota, jejíž růst se vymyká kontrole a není koordinován s růstem normální tkáně a trvá stejně nadměrným způsobem i po skončení podnětu, který změnu vyvolal.

44 4 ·· 44 44 • 44 4 ··· 4 4 44 4 • 44 444 4444

4 44 44 444 44 4

444 444 4444

444 44 444 44 44 4·

Novotvary se rozděluj 1 na benigní nebo maligní.

Benigní novotvary projevují pomalý, lokalizovaný růst, který je obvykle ohraničen díky jejich opouzdření pomocí fibrózního pouzdra z pojivové tkáně. Zatímco benigní novotvary zřídka způsobí smrt organismu, u neléčených maligních novotvarů je vysoká pravděpodobnost, že organismus usmrtí. Maligní novotvary jsou obecně neopouzdřené a obvykle rychleji rostou. Maligní novotvary často invaduji do okolních tkání a cév a šíří se na vzdálená místa v těle. Maligní novotvary jsou genericky popisovány jako karcinomy nebo jako tumory, druhý termín označuje zduřeni.

Myeloproliferační choroby je skupina nemocí charakterizovaná abnormální proliferací jedné nebo více hemopoetických buněčných linií nebo složek pojivové tkáně. Normálně se do myeloprollferačních chorob zahrnují čtyři nemoci: polycythaemia vera (primární polycytémie, Vaquezova choroba), myelofibróza (myeloidní metaplázie nejasného původu), chronická myeloidní leukémie a primární (esenciální) trombocytémie. Akutní leukémie, zejména erytroleukémie, a paroxysmální noční hemoglobinurie jsou také zařazovány jako myeloproliferační choroby. Každá z těchto chorob je identifikována podle svého převládajícího charakteristického rysu nebo podle místa proliferace.

Ačkoliv jsou důsledkem proliferace různých buněk, bylo dokázáno, že každá nemoc je způsobena klonální proliferací vznikající na úrovni pluripotentní kmenové buňky, což způsobuje různý stupeň abnormální proliferace erytroidních, myeloidních a megakaryocytových prekurzorů v kostní dřeni. Všechny myeloproliferační choroby mají tendenci končit jako akutní leukémie.

·· ·* ♦ ♦ * * • · · · • · · · • · · · ·· 99

Leukémie j sou maligní novotvary krvetvorných tkání.

S vyvoláním leukémií u lidi jsou spojovány přinejmenším dva viry. Virus Epstein-Barrové se spojuje s Burkittovým lymfomem a lidský lymfotropní virus T buňky, také nazývaný virus lidské akutní leukémie/lymfomu (HTLV-1), byl dáván do souvislosti s některými leukémiemi a lymfomy T buněk. Expozice, zejména déletrvající expozice chemickým činidlům, jako je benzen a některá protinádorová léčiva, nebo ionizujícímu záření, genetické predispozice (například Downův syndrom) a některé familiární choroby (například Fanconiho anémie) mají za následek predispozici k leukémii.

Má se za to, že rozvoj leukémie nastává prostřednictvím jednoho buněčného cyklu ve dvou nebo více krocích s následnou proliferaci a klonální expanzí. Leukémie jsou v současnosti tříděny podle své buněčné zralosti, akutní leukémie jsou převážně nediferencované buněčné populace a chronické leukémie mají zralejší buněčné formy. Akutní leukémie se dále dělí na lymfoblastové (ALL, také známa jako akutní leukémie lymfatické řady) a myeloidní (AML, také známa jako akutní myelocytární, myelogenní, myeloblastová, myelomonoblastová). Mohou být dále tříděny pomocí morfologických a cytochemických znaků podle francouzsko-americko-britské (FAB) klasifikace nebo podle typu a stupně diferenciace. Chronické leukémie se klasifikují buď jako lymfatické (CLL) nebo myeloidní (CML). CLL je charakterizována výskytem zralých lymfocytů v krvi, kostní dřeni a lymfoidních orgánech. CML je charakterizována převahou granulocytů ve všech stupních diferenciace v krvi, kostní dřeni, játrech, slezině a jiných orgánech.

Myelodysplastický syndrom (MDS) je charakterizován jako klonální proliferační choroba, u které je normální nebo

0» » I 0 0 hypercelulární kostní dřeň sdružena s anémií a poruchami myelopoézy. Hemopoetické buňky, které mohou proliferovat, zahrnují erytroidní, myeloidní a megakaryocytové formy. MDS je relativně nové označení skupiny chorob známých jako preleukémie, refrakterní anémie, Ph-chromozom negativní chronická myeloidní leukémie, chronická myelomonocytová leukémie a myeloidní metaplázie nejasného původu. Systém FAB poskytuje další klasifikaci myelofibrózy.

Lymfomy jsou heterogenní skupina novotvarů vznikajících v retikuloendotelovém a lymfatickém systému. Hlavní typy lymfomů jsou Hodgkinova choroba a nehodgkinské lymfomy, a také vzácnější Burkittův lymfom a mycosis fungoides. Hodgkinova choroba je chronické onemocnění s lymforetikulární proliferaci neznámé příčiny, která se může vyskytovat v lokalizované nebo diseminované formě a je dále charakterizována podle čtyř histopatologických profilů. Nehodgkinské lymfomy jsou heterogenní skupina nemocí, jež spočívá v neoplastické proliferaci lymfoidních buněk, které jsou obvykle v těle diseminovány. Dřívější termíny, lymfosarkom a retikulosarkom, byly nyní nahrazeny termíny, které odrážej i původ buněk a biologický průběh nemoci. Rappaportova klasifikace je založena na histopatologii, na stupni diferenciace nádoru a na tom, zda je růstový model difúzní nebo nodulární. Klasifikace podle Lukeše a Collinse je založena na původu buňky, specificky zda pochází z T nebo B buňky, histiocytu (nebo monocytů) nebo je původ neklasifikovatelný. International Panel Vorking Formulation of the National Cancer Institute třídí nehodgkinské lymfomy s použitím výše uvedených klasifikací.

Burkittův lymfom je vysoce nediferencovaný lymfom B buněk, který má tendenci postihovat místa j iná než ·9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 • ·· • · · • ·»

9 99 lymfatické uzliny a retikuloendotelový systém. Burkittův lymfom má na rozdíl od jiných lymfomů specifickou geografickou distribuci, což svědčí pro neidentifikovaný hmyzí vektor a infekční agens. Důkazy ukazují na virus herpes podobný viru Epstein-Barrové.

Mycosis fungoides je vzácný chronický lymfom T buněk postihující kůži a příležitostně vnitřní orgány.

Dyskrazie plazmatických buněk (PCD) nebo monoklonální gamapatie jsou choroby charakterizované disproporčni proliferaci jednoho klonu buněk normálně zapojených do syntézy imunoglobulinu (Ig) a výskytem strukturálně a elektroforeticky homogenního Ig nebo jeho polypeptidové podjednotky v séru nebo moči. Choroba může být nejdříve asymptomatická až k progresivním zjevným novotvarům (například mnohočetný myelom). Choroba je důsledkem disproporčni proliferace jednoho klonu produkujícího specifický Ig: IgG, IgM, IgA, IgD nebo IgE.

Mnohočetný myelom, také známý jako myelom plazmatických buněk nebo myelomatóza, je progresivní neoplastické onemocnění, pro které jsou charakteristické tumory plazmatických buněk kostní dřeně a nadměrná produkce intaktního monoklonálního Ig (IgG, IgA, IgD nebo IgE) nebo Bence Jonesova proteinu, což jsou volné monoklonální lehké řetězce kappa nebo lambda. Difúzní osteoporóza nebo diskrétní osteolytické léze vznikají v důsledku náhrady expandujícími tumory plazmatických buněk nebo díky faktoru aktivujícím osteoklasty, který je secernován maligními plazmatickými buňkami.

Makroglobulinémie nebo primární či Valdenstromova ·» • · • ·* ♦» ·· ·« · · « · · · • · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 makroglobullnémie je dyskrazie plazmatických buněk postihující B buňky, které normálně syntetizují a secernují IgM. Makroglobulinémie se liší od myelomu a jiných PCD a připomíná lymfomatózu. Mnoho pacientů má příznaky zvýšené viskozity krve, únavu, slabost, kožní a slizniční krvácení apod.

Nemoc těžkých řetězců je neoplastická dyskrazie plazmatických buněk charakterizovaná nadměrnou produkcí homogenních těžkých řetězců lg v, α, μ a 8. Tyto poruchy mají za následek nekompletní monoklonální lg. Klinický obraz se podobá více lymfomu než mnohočetnému myelomu.

Hypersplenismus je syndrom, při kterém je oběhová cytopenie spojena se splenomegalií. Léčení pacientů s hypersplenismem vyžaduje léčbu základní nemoci, ne splenektomii. Lymfoproliferační a myeloproliferační choroby jsou určitou, ale ne jedinou, příčinou hypersplenismu. Myeloproliferační choroby způsobující hypersplenismus zahrnuji polycytémii vera, myelofibrózu s myeloidní metaplázií, chronickou myeloidní leukémii a esenciální trombocytémii. Chronická lymfocytová leukémie a lymfomy (včetně Hodgkinovy choroby) jsou specifické lymfoproliferační choroby, které mohou vyvolat hypersplenismus.

Plicní tkáň je místo jak benigních tak maligních primárních tumorů, a také místo metastáz karcinomů z mnoha dalších orgánů a tkání. Kouření cigaret je příčinou ohromného procenta plicních karcinomů, odhadem více než devadesáti procent případů u mužů a přibližně sedmdesáti procent případů u žen. Expozice vlivům pracovního prostředí, jako je azbest, radiace, arzén, chromany, nikl, • ΦΦ ΦΦ

ΦΦΦΦ ·*·Φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ φ φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ chlormethyletery, jedovatý plyn a emise koksovací pece, je také spojena s plicnim karcinomem. Nejběžnější typy plicniho karcinomu jsou epidermoidni, malobuněčný, velkobuněčný karcinom a adenokarcinom.

• »4» ♦ ΦΦΦ • · *

ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ φφ

Přibližně devadesát pět procent rakoviny žaludku jsou karcinomy, méně běžné jsou lymfomy a leiomyosarkomy. Karcinomy žaludku jsou klasifikovány podle celkového vzezřeni, vyčnívající, penetrujicí (tumor má ostrou, dobře ohraničenou hranici a může být ulcerován) a infiltrující nebo smíšený, který má charakteristické vlastnosti dvou dalších typů.

Rakoviny pankreatu mohou být tumory exokrinní, což jsou většinou adenokarcinomy vznikající spíše z buněk kanálků než z buněk acinů, nebo tumory endokrinní, které zahrnují inzulinom. Pankreatické tumory produkující gastrin postihují buňky jiné než typu β nebo tumory ve stěně duodena mohou způsobit Zollingerův-Ellisonův syndrom, který se vyznačuje hypergastrinémii. Někdy další endokrinní abnormality, zejména příštítných tělísek nebo hypofýzy a nadledvin, vyvolají poruchu mnoha žláz známou jako mnohočetná endokrinní neoplázie (MEN). Tumory buněk j iného typu než β mohou způsobit syndrom známý jako syndrom pankreatické cholery, jehož příčinou je nádor pankreatu produkující VIP (vipom), který je charakterizován dlouhotrvajícími masivními řídkými průjmy.

Novotvary střev zahrnuj í tumory tenkého střeva, tumory tlustého střeva a rakovinu tračníku a rekta. Benigní tumory tenkého střeva mohou vznikat z novotvarů jejuna a ilea, včetně leiomyomů, lipomů, neurofibromů a fibromů. Maligní tumory tenkého střeva, jako jsou adenokarcinomy, jsou vzácné

4 4« • 4 · t	·· ·	• S	•	4	«4 •	«	44 4
4 44	• *		4	4	4	•	4
							·«
4 4·	• *		•	4	«	4	4
• 4 4 *4	44 4	<4			44		• 4

a typicky vznikají v proximálním jejunu. Pacienti s Crohnovou chorobou tenkého střeva jsou k těmto adenokarcinomům náchylnější než pacienti s Crohnovou chorobou tlustého střeva. U pacientů s Crohnovou chorobou mají tumory tendenci objevovat se distálně v překlenutých nebo zanícených kličkách střeva. Karcinoidy typicky vznikají v tenkém střevě, zejména v ileu, a přibližně v polovině případů existují mnohočetné tumory. Kaposiho sarkom, který se často vyskytuje u příjemců transplantátu a u pacientů s AIDS, má gastrointestinální postižení přibližně v polovině případů. Léze se mohou objevit kdekoliv v gastrointestinálním traktu, ale jsou obvykle nalézány v žaludku, tenkém střevu nebo distálním tračníku.

Tumory tlustého střeva zahrnují polypy tračníku a rekta. Polypy jsou tvořeny masou tkáně, která vychází ze střevní stěny a vyčnívá do lumen. Polypy se třídí podle histologie, jako tubulární adenomy, tubulovilózní adenomy, vilózní adenomy, hyperplastické polypy, hamartomy, juvenilní polypy, polypoidní karcinomy, pseudopolypy, lipomy, leiomyomy a ještě vzácnější tumory.

Maligní tumory mohou také vznikat v anorektu. Jsou to epidermoidní (z dlaždicových buněk) karcinomy anorekta, ze kterých se skládaj i tři až pět procent rektální a anální rakoviny.

V západních zemích jsou karcinomy tračníku a rekta na druhém místě za karcinomem plic, co se týče evidence nových případů každý rok. V USA v roce 1989 zemřelo přibližně 75 000 lidí na tyto karcinomy, přibližně 70 % se vyskytlo v rektu a sigmoideu a 95 % byly adenokarcinomy.

Novotvary j ater zahrnuj í benigní novotvary, které j sou relativně časté, ale často neodhalené, a maligní novotvary. Hepatocelulární adenom je nejdůležitější benigní novotvar jater. Asymptomatické malé hemangiomy se vyskytují u jednoho až pěti procent dospělých. Adenomy žlučovodů a další mezenchymální novotvary se také vyskytuj ί, ale j sou relativně vzácné. Maligní novotvary jater jsou nejčastější formou jaterního tumoru a játra jsou častým místem metastáz přenášených krevním oběhem, obvykle z plic, prsu, tračníku, pankreatu a primárních nádorů žaludku. Výskyt hepatocelulárniho karcinomu je spojen s chronickou virovou hepatitidou B v určitých částech Afriky a jihovýchodní Asie. V severní Americe, Evropě a jiných oblastech s nízkou prevalencí má většina pacientů jako základní onemocnění cirhózu jater. Fibrolamelární karcinom je jiná varianta hepatocelulárniho karcinomu s charakteristickou morfologií maligních hepatocytů zachycených v lamelární fibrózní tkáni. Fibrolamelární karcinom obvykle postihuje relativně mladé dospělé a nemá žádný vztah s dříve existující cirhózou, chronickou infekcí virovou hepatitidou B nebo jinými známými rizikovými faktory. Další primární malignity jater zahrnují cholangiokarcinom (tumor vznikající z epitelu intrahepatických žlučovodů), hepatoblastom (který je jeden z nejčastějších karcinomů u dětí) a angiosarkom (který je spojován s průmyslovou expozicí vinylchloridu). Leukémie a příbuzné choroby mohou postihnout hepatické tkáně, má se za to, že je to důsledek infiltrace abnormálními buňkami.

Syndrom mnohočetné endokrinní neoplázie (MEN) je skupina geneticky rozdílných familiárních nemocí zahrnujících adenomatózní hyperplázii a tvorbu maligních tumorů v několika endokrinních žlázách. Byly identifikovány tři odlišné syndromy. Typ I (MEN-I) je charakterizován tumory příštítných tělísek, pankreatických ostrůvků a hypofýzy. Typ II (MEN-II) je charakterizován medulárním karcinomem štítné žlázy, feochromocytomem a hyperparathyreózou. Typ III (ΜΕΝ-III) je charakterizován mnohočetnými slizničními neuromy, medulárním karcinomem štítné žlázy a feochromocytomem.

Syndrom karcinoidu je obvykle způsobován metastazujicím intestinálním karcinoidem, který secernuje nadměrné množství vazoaktivních látek, včetně serotoninu, bradykininu, histaminu, prostaglandinů a polypeptidových hormonů. Abnormální hladiny těchto látek způsobují celou řadu příznaků, často záchvatovité zrudnutí kůže (flush), cyanózu, kolikovité bolesti v břiše, průjem a onemocnění srdečních chlopní.

Novotvary kostí a kloubů mohou být benigní nebo maligní. Benigní tumory kostí zahrnují osteochondromy (osteokartilaginózní exostózy), které jsou nejčastější benigní kostní tumory u dětí mezi 10. až 20. rokem, benigní chondromy (které jsou lokalizované uvnitř kosti), které se vyskytují nejčastěji u dětí a mladých dospělých mezi 10. až 30. rokem, chondroblastom (který vzniká v epifýze), který je vzácný, ale nejčastější u dětí mezi 10. až 20. rokem, chondromyxoidní fibromy, osteoidni osteom, obrovskobuněčné tumory a fibromatózní léze. Primární maligní nádory kostní zahrnují osteogenní sarkom (osteosarkom), který je druhý nejčastější primární kostní nádor, fibrosarkomy, maligní fibrózní histiocytom, chondrosarkomy, mezenchymální chondrosarkomy, Ewingův nádor (Ewingův sarkom), maligní lymfom kostní, mnohočetný myelom a maligní obrovskobuněčný tumor.

Primární karcinomy j iných tkání mohou metastazovat do kostní tkáně. Nejčastější jsou karcinomy vznikající v prsu, plicích, prostatě, ledvinách a štítné žláze.

Novotvary centrálního nervového systému (CNS) se obecně třídí podle orgánu. Primární intrakraniální novotvary jsou rozděleny do šesti skupin: tumory 1) lebky, 2) mening, 3) kraniálních nervů, 4) neuroglií a ependymu, 5) hypofýzy nebo epifýzy, a 6) kongenitálního původu. Novotvary lebky zahrnuji osteom, hemangiom, granulom, xantom a osteitis deformans. Meningeální novotvary zahrnují meningiom, sarkom a glomatózu. Novotvary kraniálních nervů zahrnují gliom optického nervu a schwannom 8. a 5. kraniálního nervu. Novotvary neuroglií zahrnují gliomy a ependymomy. Novotvary hypofýzy nebo epifýzy zahrnují adenom hypofýzy a pinealom. Novotvary kongenitálního původu zahrnují kraniofaryngiom, chordom, germinom, teratom, dermoidní cystu, angiom a hemangioblastom.

Novotvary míchy jsou léze, které tísní míchu nebo její kořeny, vznikající z míšního parenchymu, kořenů, mening nebo obratlů. Primární novotvary míchy jsou mnohem méně běžné než intrakraniální tumory. Metastatické léze jsou běžné a mohou vznikat z karcinomů plic, prsu, prostaty, ledvin, štítné žlázy nebo lymfomů.

Novotvary močopohlavní soustavy se vyskytuj i v každém věku a u obou pohlaví, ale zodpovídají za přibližně 30 % karcinomů u mužů a 4 % u žen. Adenokarcinom prostaty významně přispívá k počtu malignit u mužů nad 50 let. Adenokarcinom prostaty má vztah k hormonům a jeho patologie je typicky glandulární. Karcinom ledvin, adenokarcinom, se podílí pouze přibližně jedním až dvěma procenty na • · · ·

karcinomech dospělého věku, ale většina solidních tumorů ledvin je maligní, Vilmsův tumor, embryonální adenomyosarkom ledvin, se vyskytuje fetálně a často není diagnostikován po mnoho let. Novotvary pánvičky ledvinné a ureteru j sou histologicky podobné. Novotvary močového měchýře mohou být indukovány známými karcinogeny močové soustavy, j ako j sou anilinová barviva, a nejběžnější je karcinom z přechodního epitelu, méně běžný je dlaždicobuněčný karcinom. Vzácnější novotvary močopohlavní soustavy zahrnuj í karcinom uretry a penisu. Novotvary varlat jsou zodpovědné za většinu solidních malignit u mužů pod 30 let. Většina maligních testikulárních tumorů vzniká z primordiální zárodečné buňky a třídí se podle postiženého buněčného typu.

Karcinom prsu je nejčastější karcinom u žen. V USA je kumulativní riziko pro ženy každého věku, že se u nich rozvine karcinom prsu, přibližně 10 %, ale riziko úmrtí na nemoc je pouze přibližně 3,6 %. Ale riziko stoupá s věkem, rodinnou anamnézou karcinomu prsu, expozici záření a do vyššího rizika zasahuje dokonce i dieta.

U karcinomů prsu se rutinně provádí analýza estrogenových a progesteronových receptorů. Přibližně dvě třetiny pacientek mají tumory prsu pozitivní na estrogenový receptor (ER+). Předpokládá se, že tumory, které jsou progesteron-pozitivní, mají funkční estrogenový receptor a výskyt obou receptorů poskytuje větši pravděpodobnost příznivé odpovědi na endokrinní léčbu než výskyt pouze jednoho receptorů. Endokrinní léčba, obvykle tamoxlfenem, je výhodná u tumorů pozitivních na estrogenový receptor. Estrogeny a androgeny j sou také účinné, ale pro nežádoucí vedlej ší účinky vyvolané vyššími hladinami těchto hormonů jsou méně oblíbené než jiné formy endokrinní léčby. Karcinom prsu může metastazovat do téměř každého orgánu v organismu, ale nejčastější místa metastáz jsou plíce, játra, kosti, lymfatické uzliny a kůže.

Lobulární karcinom in šitu (LCIS) nebo lobulární neoplázie se nejčastěji nachází u žen před menopauzou. Duktální karcinom in šitu (DCIS) se vyskytuje u obou skupin, žen před menopauzou i po ní. DCIS vytváří hmatatelnou masu. LCIS a DCIS zodpovídají za přibližně 90 % všech karcinomů prsu. Vzácnější formy, medulární a tubulární léze, mají poněkud lepší prognózu.

Nejčastější gynekologické novotvary jsou endometriální karcinomy, které se řadí na čtvrté místo co do četnosti za karcinom prsu, kolorektální karcinom a plicní karcinom u žen. Endometriální karcinomy jsou charakterizovány svou klinickou klasifikací, pohybující se v rozmezí od stadia in šitu na stupni 0 do stadia metastáz do vzdálených orgánů na stupni IVB. Endometriální karcinomy typicky produkují estrogen a současné léčebné přístupy zahrnují chirurgický výkon a progesteronovou terapii.

Karcinomy vaječníků jsou zodpovědné za přibližně 18 % všech gynekologických novotvarů. Přibližně 80 % maligních ovariálních karcinomů vzniká z ovariálního epitelu a třídí se podle své histologie. Tumory mohu také vznikat ze zárodečných buněk nebo strornátu.

Karcinom vulvy je zodpovědný za přibližně 3 až 4 % všech gynekologických novotvarů. Karcinom vulvy se obvykle vyskytuje po menopauze, a přibližně z 90 % to je spinocelulární karcinom. Přibližně 4 % tvoří bazocelulární karcinomy a zbytek zahrnuje intraepiteliální karcinomy, • ·· · ·· ·· · · «·« · · · · · · ·· · ··· » · · » · · · adenokarcinom Bartholinské žlázy, fibrosarkom a melanom.

Vaginální karcinom zodpovídá přibližně za 1 % gynekologických malignit, s vrcholícím výskytem ve věku od 45 do 65 let. Přibližně 95 % vaginálních karcinomů jsou spinocelulární karcinomy. Primární karcinom vejcovodu je vzácný a typicky se šíří přímo nebo lymfatickými cévami.

Nemoci trofoblastu nebo novotvary trofoblastického původu mohou následovat po intrauterinním nebo extrauterinním těhotenství. Degenerativní těhotenství má za následek mola hydatidosa, která je v 80 % benigní.

Novotvary mohou vznikat ve zvukovodu a narušit sluch. Vznikají také ceruminomy, jsou typicky maligní navzdory histologicky benignímu obrazu a léčí se chirurgickým odstraněním. Bazocelulární a spinocelulární karcinomy se často vyvíjej! na zevním uchu jako důsledek pravidelné expozice slunci a jsou také typicky léčeny chirurgickým odstraněním. Střední ucho může být sídlem spinocelulárního karcinomu. Achromafinní paragangliomy mohou vznikat ve spánkové kosti.

Nejčastější maligní nádor nosu a vedlejších dutin nosních je spinocelulární karcinom, méně časté jsou adenoidní cystické a mukoepidermoidní karcinomy, maligní smíšené tumory, adenokarcinomy, lymfomy, fibrosarkomy, osteosarkomy, chondrosarkomy a melanomy.

Spinocelulární karcinom nosohltanu je nejčastěji pozorován u dětí a mladých dospělých.

Nejčastější malignity horních cest dýchacích jsou

spinocelulární karcinomy tonzil a hrtanu. Oba jsou častější u mužů a jsou spojovány s kouřením tabáku a požíváním ethanolu, přibližně 85 % pacientů s karcinomem hlavy nebo krku má anamnézu konzumace etanolu a tabáku.

Přibližně 90 % karcinomů hlavy a krku tvoří spinocelulární (epidermoidní) karcinom. Melanomy, lymfomy a sarkomy jsou relativně vzácné formy primárních karcinomů hlavy a krku. Karcinomy hlavy a krku se třídí podle velikosti a místa postižení primárním novotvarem, počtem a velikostí metastáz do krčních lymfatických uzlin a průkazem vzdálených metastáz.

Karcinomy oka mohou vznikat v kůži očních víček a mohu být benigní nebo neoplastické. Běžné benigní výrůstky jsou xantelazmata, která jsou tvořena subkutánními žlutavě bílými plochými pláty lipidových látek. Bazocelulární karcinomy jsou častější, typické léčení je chirurgické odstranění nebo radiační terapie. Další méně časté maligní tumory jsou spinocelulární karcinomy nebo karcinomy Meibomových žláz a další typy melanomů. Nejčastější primární malignita oka je maligní melanom cévnatky.

Tumory také vznikaj i v kožní tkáni, a zahrnuj i benigní tumory, jako jsou mateřská znaménka, lipomy apod., a také maligní tumory. Přibližně 40-50 % maligních melanomů vzniká z melanocytů v mateřských znaménkách. Maligní karcinomy kůže jsou buď bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy a často vznikají v oblastech kůže vystavované slunci. Jsou to nejčastější malignity a jejich výskyt stoupá. Méně časté malignity zahrnují maligní melanom, Pagetovu chorobu bradavky nebo extramamární chorobu Patentovu, Kaposiho sarkom (KS) a kožní lymfom T buněk (mycosis fungoides).

·*· · ·· ···* • · · · · · · · · · · · ··· ······· • · · · ·· ··· · · · ··· · · · · * · · • · · · · · · · »· ·· ··

Výskyt KS se zvyšuje jako důsledek zvýšeného výskytu AIDS.

KS se vyskytuje u přibližně jedné třetiny pacientů s AIDS.

Karcinomy ústní dutiny jsou zodpovědné za přibližně 5 % karcinomů u mužů a 2 % karcinomů u žen. Nejčastější forma karcinomu ústní dutiny je spinocelulární karcinom. Výskyt stoupá s věkem a rizikovými faktory, zejména konzumaci tabáku a alkoholu.

Chirurgický výkon je nej starší účinná forma léčení novotvarů. Úspěchu je velkou měrou dosaženo, jestliže je novotvar detekován ve svých časných stadiích a nemetastazoval. Radiace je také důležitá terapie a je to výhodná léčba mnoha novotvarů, jako je Hodgkinova choroba, časné stádium nehodgkinských lymfomů a spinocelulární karcinom hlavy a krku. Radiace je prokazatelně velmi úspěšná jako doplněk chirurgického výkonu a protinádorových léků.

V léčbě novotvarů jsou také použitelné protinádorové léky, které se třídi podle mechanismu působení. Prokázalo se, že obzvláště účinnou terapií jsou četné kombinace typicky protinádorových léků s odlišným mechanismem účinku, umožňují nižší dávkování a mnohdy minimalizují negativní vedlejší účinky. Protinádorové léky často zasahují do základních biologických procesů nezbytných pro buněčnou replikaci nebo růst.

Alkylační látky, jako mechloretamin a cyklofosfamid, alkylují DNA a omezují replikaci DNA.

K antimetabolitům, které jsou cílené na rozvrácení metabolických drah nezbytných pro buněčné dělení, patří následující léky.

Antagonisté kyseliny listové se vážou na dihydrofolátreduktázu a interferují se syntézou pyrimidinu.

Antagonisté kyseliny listové jsou specifické pro S fázi.

Velmi často používaný antagonista kyseliny listové je metotrexát.

• ·· · fcfc ·· ·· • · · · · · · · · v · · • fc· ··· ···· • fc ·· ·· ··· · · · ··· ··· ···· ··· ·· ··· · · ·· ··

Purinoví antagonisté blokují syntézu purinu de novo a jsou specifické pro S fázi. Příkladem purinového antagonisty je 6-merkaptopurin.

Antagonisté pyrimidinu interferují s thymidylát syntázou, tím snižují tvorbu thymidinu a jsou specifické pro S fázi. Často používaný antagonista pyrimidinu je

5-fluorouracil.

Cytarabin inhibuje DNA polymerázu a je specifický pro S fázi.

Rostlinné alkaloidy zahrnují vínka alkaloidy, jako je vinblastin a vinkristin, a podofylotoxiny, jako je etoposid. Rostlinné alkaloidy jsou účinné v metafázi a inhibují mitózu celou řadou mechanismů včetně změny mikrotubulárních proteinů.

Antibiotika zahrnuji doxorubicin a daunomycin, které se vmezeřuji do DNA vláken a inhibují rozvinutí DNA, bleomycin, který způsobuje zlomy DNA vláken a mitomycin, který inhibuje syntézu DNA tím, že působí jako bifunkční alkylační látka.

Mezi nitrózomočoviny patří karmustin a lomustin a alkyluji DNA nebo karbamoyluji aminokyseliny v proteinech.

Anorganické ionty, jako cisplatina, se vmezeřují do

DNA vláken a mezi ně a inhlbuji rozvinutí DNA.

Látky ovlivňující biologickou odpověď, jako interferony, mají antiproliferační účinek, ale jejich specifická úloha není známa. Interferony zahrnují interferon α (leukocytový), interferon β (fibroblastový) a interferon v (lymfocytový).

Enzymy, jako asparagináza, jsou také používané pro změny metabolických drah důležitých pro rakovinné buňky. Asparagináza vyčerpá asparagin, na kterém závisí leukemické buňky.

Hormony a jejich analogy, jako tamoxifen, flutamid a progesteron, mají nespecifické účinky, ale jsou použitelné pro léčbu určitých novotvarů, o kterých je známo, že jsou hormon-responzivní, zejména novotvary prsu, vaječníků a prostaty. Tamoxifen, často používaný v léčbě novotvarů prsu, nachází buňky v klidu a váže se na estrogenový receptor. Flutamid, často používaný v léčbě novotvarů prostaty, se váže na androgenový receptor.

Cytokininy jsou přirozeně se vyskytující a syntetické regulátory růstu rostlin. Přirozené cytokininy mají tendenci k nespecifické inhibici různých proteinkináz. Molekulární mechanismy, kterými cytokininy regulují buněčný růst a děleni, ještě nebyly stanoveny. Studie naznačují, že cytokininy mohou zvyšovat dostupnost DNA templátu, aktivovat RNA polymerázu, ovlivňovat polyadenylaci a sekundární strukturu mRNA a stimulovat tvorbu a aktivitu polyribozomů. Předpokládá se, že cytokininy ovlivňují buněčné dělení ► ·φ « · · ·· · · •· · ♦ ··· · φ φ ♦ · φ φφ φφφ φφφφ ·* · · · · φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ prostřednictvím interakce s regulačními proteiny buněčného cyklu. Jak cytokininy, tak cyklin-dependentní kinázy (cdk) působí jako mnohočetné a podobné kontrolní body buněčného cyklu, například v přechodech G-^/S a G^/M a S a M fázích.

Olomoucin, 6-(benzylamin)-2-[(2-hydroxyethyl)amin]-9-methylpurin, byl nejdříve vynalezen jako herbicid.

Nedávno bylo objeveno, že olomoucin je syntetický cytokinin, který v mikromolárních koncentracích specificky inhibuje některé cdk, včetně p34^ct^^c2/cyklin B kinázy, ale nemá žádný účinek na další důležitější proteinkinázy, jako cAMPa cGMP-dependentní kinázy a proteinkinázu C. V současnosti bylo ukázáno, že olomoucin má dobrou selektivitu pro cdk-cyklin proteinkinázy, ale má pouze mírnou inhibiční aktivitu, s IC_5Q přibližně 7 μΜ. (Veselý, J., a kol., Eur.

J. Biochem., 224, 771-786, 1994). Krystalová struktura olomoucinu o velikosti 2,4 Á po společné krystalizaci s cdk2 vedla ke zjištění, že purinová část olomoucinu se váže v konzervativní ATP vazebné kapse, zatímco benzylaminové skupiny se šíří do oblasti aktivního místa unikátního pro cdk2 kinázy.

Roskovitin, 2-(l-ethyl-2-hydroxyethylamin)-6-benzyl-amin-9-isopropylpurin, je nedávno syntetizovaný purin, u kterého bylo dokázáno, že má selektivitu pro některé cyklin-dependentní kinázy a co se týče cdk2 a cdc2 je desetkrát aktivnější než olomoucin (Meijer, L., a kol., Eur.

J. Biochem., 243, 527 -536, 1997, a PCT/FR96/01905). Meijer a kol. publikovali, že většina kináz není významně inhibována roskovitinem. Ale cdc2-cyklln B, cdk2-cyklin A, cdk2-cyklin E a cdk5-p35 jsou podstatně inhibovány IC^q o hodnotách 0,65, 0,7, 0,7 a 0,2 μΜ, v daném pořadí. Na rozdíl od toho, roskovitin projevoval hodnoty IC^q větší než

00 00 ··

0 0 0 0 0 0 9

100 μΜ pro cdk4-cyklin Dl a cdk6-cyklin D2.

Havlíček a kol. (J. Med. Chem., 40, 408-412, 1997) publikovali, že roskovitin a příbuzné analogy substituované v pozicích 2, 6 a/nebo 9 inhibují p34^ct^^c2-cyklin B kinázy. Žádný z analogů nemá vyšší hodnoty IC^q než (R) enantiomer roskovitinu, který má hodnotu IC$q 0,2 μΜ. (S) enantiomer má hodnotu IC_5Q 0,8 μΜ, racemická směs (R/S) má hodnotu IC^q 0,65 μΜ. Tito autoři uzavřeli, že N^-benzylový substituent roskovitinu je lepší než isopentenylový nebo cyklohexylmethylový substituent.

National Cancer Institute (NCI) je organizace řízená vládou Spojených Států zaměřená na objevování a vývoj nových terapeutických produktů pro onkologii. V roce 1985 NCI ustanovila novou strategii pro screening rakoviny týkající se lidských nádorových buněčných linií pro in vitro testy jako primární screening rakoviny. Celkový počet šedesáti lidských nádorových buněčných linií, pocházejících ze sedmi typů karcinomu (karcinomu plic, tračníku, melanomu, karcinomu ledvin, vaječníků, mozku a leukémie), bylo vybráno pro zahrnutí do panelu NCI (Grever, M.R. , a kol. , Seminars in Oncology, 19, 622-638, 1992). Také protokoly použité v těchto testech byly v literatuře publikovány. Americká sbírka mikroorganismů a tkáňových kultur (American Type Tissue Collection, ATCC) působí jako depozitář pro tyto a další nádorové buněčné linie. Použitelné lidské nádorové buněčné linie zahrnují následující:

MCF7: lidský adenokarcinom prsu, hormon-dependentní,

MDA-MB-231: lidský adenokarcinom prsu, hormon-independentní, HT-29: lidský adenokarcinom tračníku, průměrně dobře diferenciovaný stupeň II,

HCT-15: lidský adenokarcinom tračníku,

Α549: lidský nemalobuněčný karcinom plic,

DMS-114: lidský malobuněčný karcinom plic,

PC-3: lidský adenokarcinom prostaty, hormon-independentní, a

DU 145: lidský karcinom prostaty, hormon-independentní.

Skehan, P. a kol. (J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107-1112, 1990) zavedl vhodné protokoly pro použití těchto nádorových buněčných linií pro screening protinádorových léků.

« «* ♦ ♦· ·· *» «· « · * · · 9 9 α « *

99 9 9 9 9 9 ··

9 * · «. · 9 · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 *« 99 99

Meijer a kol. (viz. výše) publikovali, že roskovitin inhibuje proliferací při in vitro screeningu orientovaného na NCI nemoci, to znamená 60 lidských nádorových buněčných linií obsahujících devět nádorových typů (leukémie, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom tračníku, karcinom centrálního nervového systému, melanom, karcinom vaječníků, karcinom ledvin, karcinom prostaty, karcinom prsu) s průměrnou hodnotou IC^q 16 μΜ. Výsledky jednotlivých nádorových linií nebyly publikovány.

Dva odlišné inhibitory cdk, flavopiridol a olomoucin, potlačují smrt nervových buněk PC-12 a sympatických neuronů ve dvou modelových systémech přežívání neuronů (Park a kol., J. Biol. Chem., 271, 14, 8161-8169, 1996). Koncentrace každého inhibitoru požadovaná pro podporu přežívání korelovala s množstvím nezbytným pro inhibici proliferace. Apoptóza neuronů je důležitý aspekt jak pro vývoj nervového systému, tak jako složka neuronového poranění a onemocnění.

Buněčná linie PC-12 původně pochází z medulárního feochromocytomu nadledvin laboratorního potkana. Když jsou pěstovány v médiu obsahujícím sérum, buňky PC-12 se dělí a připomínají prekurzory adrenálních chromaffinních buněk

I · · * · · • · · · · 4 · • · · · · • · · · · · • · · 9 · • · · ·· ··· · « a sympatických neuronů. Po přidání nervového růstového faktoru (NGF) získávají buňky PC-12 fenotypové vlastnosti sympatických neuronů. Po odstranění buď séra nebo séra a NGF, obojí buňky PC-12, jak nestimulované, tak neuronově diferencované, prodělají apoptózu, což je analogické s odpovědí sympatických neuronů.

Úloha regulace buněčného cyklu v apoptóze může být znázorněna odstraněním NGF nebo séra, což má za následek nekoordinovanou progresi buněčného cyklu a smrt buněk u nestimulovaných buněk PC-12. Inhibitory cdk nezabrání smrti těchto proliferačně kompetentních nestimulovaných buněk PC-12 po odstranění trofického faktoru. Existuje hypotéza, že post-mitoticky diferencované nebo sympatické neurony usilují o nenáležitý opětný vstup do buněčného cyklu po odnětí NGF, což má za následek buněčnou smrt. Ale expozice flavopiridolu nebo olomoucinu, které inhibují cdk, zabraňuje apoptóze v těchto buňkách.

Změny v aktivitě cdk a cyklinů jsou pozorovány během apoptózy mnoha odlišných buněčných typů. Apoptóza buněk HL60 indukovaná kamptotecinem nebo araC je spojena se zvýšenou aktivitou cdc2 a kinázovou aktivitou sdruženou s cyklinem E. Apoptóza indukovaná kamptotecinem buněk RKO je spojena se zvýšením exprese cyklinu Dl.

Kamptotecin vyvolává apoptózu cerebrálních kortikálních neuronů u laboratorního potkana (Morris a Geller, J. Cell Biol., 134, 757-770, 1996). Kamptotecinem ošetřené neproliferující neuronově diferencované buňky PC-12 odumřely během 6 dnů po ošetření a kultivované sympatické neurony laboratorního potkana odumřely během 5 dnů po ošetření, dokonce i v přítomnosti NGF (Park a kol.,

J. Neurosci., 17(4), 1256-1270, 1997). Ale podávání buď obou dohromady, nebo jednotlivého olomoucinu či flavopiridolu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti kamptotecinu, mělo za následek přibližně 30 % buněčnou úmrtnost v 6. den.

Maximální ochrana buněk PC-12 nebo sympatických neuronů laboratorního potkana před smrtí byla pozorována u 1 μΜ flavopiridolu a 200 μΜ olomoucinu, což jsou minimální koncentrace, které zcela inhibuji syntézu DNA proliferujícch buněk PC-12. Podávání iso-olomoucinu, inaktivního analogu olomoucinu, buněčné smrti nervových buněk ošetřených kamptotecinem nezabránilo.

Bylo také dokázáno, že flavopiridol a olomoucin ochraňují kortikální neurony před odumřením indukovaném kamptotecinem (Park a kol., J. Neurosci., 17(4), 1256-1270, 1997). Hodnoty IC^q pro flavopiridol a olomoucin byly 0,1 μΜ a 100 μΜ, v příslušném pořadí. Podávání iso-olomoucinu buněčné smrti nervových buněk ošetřených kamptotecinem nezabránilo.

Z výše uvedených pozorování vyplývá několik důsledků. Připouští se, že pacienti léčení radiaci nebo protinádorovými přípravky prodělávají nežádoucí vedlejší účinky, včetně rozvoje nových novotvarů nebo nežádoucí buněčné apoptózy. Například u některých pacientů léčených vysokými dávkami araC pro refrakterní leukémii se rozvíjí cerebelární toxický syndrom, charakterizovaný ztrátou Purkyněho neuronů (Vinkelman a Hinges, Ann. Neurol., 14, 520-527, 1983, a Vogel a Horouipian, Cancer, 71, 1303-1308, 1993). Bylo publikováno že u pacientů léčených cisplatinou se rozvinuly periferní neuropatie (Vallach, a kol., J. Fla. Med. Assoc., 79, 821-822, 1992, a Mansfield a Castillo, AJNR Am. J. Neuroradiol., 15, 1178-1180, 1994). Se zřetelem na tato pozorování společné nebo samotné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu pro léčbu novotvarů bude snižovat nebo znemožňovat buněčnou apoptózu, obzvláště neuronové poškození způsobené léčbou protinádorovými přípravky nebo radiací.

• ·· ··· ···· • · ·· · · · · · ·· · • · · ··· · · · t •»' · · · ··· ·· · * · ·

Cerebrovaskulární onemocnění je nejčastější příčina neurologické invalidity v západních zemích. Hlavní specifické typy cerebrovaskulárního onemocnění jsou cerebrální insuficience způsobená přechodnými poruchami průtoku krve, infarktem, krvácením a arteriovenózními malformacemi. Vaskulární příhoda mozková (mrtvice) označuje ischemické léze. U cerebrovaskulárního onemocnění se objevuje nežádoucí neuronová apoptóza. Léčení inhibitory cdks může být cesta k tomu, jak v těchto případech zabránit neuronovému poškození a degeneraci.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

ve kterém :

R je vybrán ze skupiny zahrnující R2, R2NH- nebo R3R4N-R5-, ve kterých :

R2 je vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou • · * ·· ·· ·· • · ·· · · · · I · ·· · · · · · · ·

skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, skupiny

R6

R6 (<p)x—OM R6 —(<j))n—₂R6 ve kterých:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m~fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, x znamená číslo od 1 do 8, n znamená celé číslo od 0 do 8,

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

RJ r

OQ

Rs' r

Re' ve kterých:

R6’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m·> -fenylovou skupinu, ve které m’ je celé číslo od 0 do 8, • ·· · ·· 4 4 4· •· · 4 444 · 4 *4 4 • 44 444 4444

4 4 44 444 4· 4 • 44 444 4444

44444 444 <4 «4 44 η’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ znamená číslo od 1 do 8,

Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a ve kterých každá z alkylových skupin obsahuj ící 9 až 12 atomů uhlíku nebo skupina Z je případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R₆ (0)b

I

R₆ R₆

-(C)x--S-R₆'·

Re (C)x«— N—R₆

Rs r₆

Fe —(C)x^—OM' a; —(C)rF—Z

It

It ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rg” r

-(C)x“-OQ'

FV ai

Rs'

Γ —ψη—Z' Re“ ve kterých:

R6 ’ ’ ’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

—(C)x¹“—OQ R^ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m,,,,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R3 a R4 j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_y-fenylovou skupinu, ve které y znamená celé číslo od 0 do 8, s tou podmínkou, že R3 a R4 neznamenají oba atom vodíku,

R5 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a « ·· ·· ·· ··· · · ·· * • · · · · · « • · · · · ·· · ♦ · · · · · · ··· «· ·· · · • · · ** * ·

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných solí, optických isomerů a hydrátů odvozených od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že v případě, že R2 je skupina

R6 f

-(<pn-z

R6 ve které:

n je 1 nebo více,

R1 je isopropylová skupina nebo cyklopentylová skupina,

R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenýlová skupina, a

Z je fenýlová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina, potom Z je substituován jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

D, _R. (0)b ι⁶ i —(C)x—S-R₆ Re

r₆'

R_c

II

Rs

—(prř—Z

Řeve kterých:

D, b, R6’ x’’, η’’, M’ a Z’’ mají stejné významy

4

4 4

4 4 jako bylo definováno výše.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibovánl progrese buněčného cyklu. Konkrétně se vynález týká způsobu inhibovánl cdk-2.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu prevence apoptozy v nervových buňkách. Zvláště výhodnou metodou podle předmětného vynálezu je prevence apoptozy nervových buněk vyvolaná antineoplastickými činidly nebo která je výsledkem cerebrovaskulárního onemocnění. Další výhodnou metodou podle předmětného vynálezu je metoda prevence apoptozy vyvolaná kyslíkovou depleci. Podle ještě výhodnějšího provedeni předmětný vynález poskytuje metodu prevence apoptozy vyvolané cerebrovaskulárnim onemocněním. Dalším výhodným provedením podle vynálezu je metoda prevence apoptozy vyvolané mrtvicí nebo infarktem.

Předmětný vynález se týká metody inhibovánl vývoje novotvarů. Předmětný vynálezu rovněž poskytuje metodu léčení pacienta postiženého neoplastickým onemocněním, při kterém se podává sloučenina výše uvedeného obecného vzorce. Ve výhodném provedení je podávané množství této sloučeniny terapeuticky účinným množstvím této sloučeniny. Ve výhodném provedení metoda podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání jediné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce.

V alternativním provedení výhodná metoda podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání dávky sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce ve spojeni s jiným antineoplastickým činidlem.

Kromě toho se předmětný vynález týká prostředku obsahujícího stanovitelný podíl sloučeniny obecného vzorce ·· «9

0 9 0

9 0 0

0 0 0 ·

k

000 «0 0 9 99

I ve směsi nebo v jiné kombinaci s inertním nosičovým materiálem. Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku obsahujícího účinné inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi nebo v jiné kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými materiály nebo excipienty.

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I:

ve kterém:

R je vybrán ze skupiny zahrnující R2, R2NH- nebo R3R4N-R5-, ve kterých :

R2 je vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, skupiny

R6

I —(C)x—OM R6

R6

I

-(C)n—₂R6 ve kterých:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

4 « · • · » 4

4 4 « 4 4 « 4

4 4 4 4

4

4 4 4 4 4 ♦ · ♦ « 4 f 1

44» »4 4 • 44 4 4 4 4 •4 44 44 44 (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, x znamená číslo od 1 do 8, n znamená celé číslo od 0 do 8,

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

FL’ r

-(px^t-OQ

Rs' r

—φη·Rs' ve kterých:

R6’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m,-fenylovou skupinu, ve které m’ je celé číslo od 0 do 8, n’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ znamená číslo od 1 do 8,

Z’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a ve kterých každá z alkylových skupin obsahuj ící 9 až 12 atomů uhlíku nebo skupina Z je případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího ·· »4

4 · 4 · 1 « 4 «44« • 4 «

4« «4 skupiny D, E, skupiny (0)b

I (C)x“— S-R₆

R₆

R “ FV

I⁶ I —(C)x“^-N—R₆

FV r₆FV

Re —(Qx^OM¹ a. — (C)n*—Z”

FV

Řeve kterých:

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny • 99 94 44

9 9 9 9 4 4 · :: :.: :: : « · · « · 4 · • · · «· «4 9 4

Re’· —(Οχ—OQ· a — (C)n=—Z'

Re' ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH_o)_m,,,-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R

I —(C)x“-OQ ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhliku, alkylovou skupinu * ·» • * « ·♦· «» ·· *· • * * · • * ί * • V ί * • * « * «» ·· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m»»,,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku,

R3 a R4 j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_y-fenylovou skupinu, ve které y znamená celé čislo od 0 do 8, s tou podmínkou, že R3 a R4 neznamenají oba atom vodíku,

R5 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R6

I —(pn-Z

R6 » «4 99 99 «44 4 · 44 4

4 4 « 4 « *

4 4 » 44 4 «4 4 4 4 4 4 • ·4 44 «4 44 ve které:

n je 1 nebo vice,

R1 je isopropylová skupina nebo cyklopentylová skupina,

R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo (CH2)_m-fenylová skupina, a

Z je fenylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina, potom Z je substituován jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

R₆ ι⁶ I

D, — (C)x—S-R₆ fV

R I⁶	R I⁶	R 1	Re Γ
(C)x— N—R₆	—(C)x“—OM’ a	—(C)rť
^r6“	1	1 Re“	R₆

ve kterých:

’, η’’, M’ a Z’’ mají stejné významy jako bylo definováno výše.

V popisu předmětného vynálezu byl použit termín heterocyklická skupina nebo heterocyklus, přičemž tímto termínem se míní libovolný zbytek s uzavřeným kruhem, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhu představuje prvek jiný než atom uhlíku, přičemž mezi tyto zbytky je možno bez jakéhokoliv omezování zařadit piperidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, benzimidazolovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiofenovou skupinu, furanylovou skupinu, indolylovou skupinu,

1,3-benzodioxolylovou skupinu, tetrahydropyranylovou ·♦ • · * · 9 ·· · ♦ • · · • <

·· · · ·

99 • ♦ · · • · « · « 9 « 9

9 9 * • 9 99 skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, pyranylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu a isochinolinylovou skupinu.

Termínem alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se v textu předmětného vynálezu míní nasycená nebo nenasycená uhlovodíková (hydrokarbylová) skupina s přímým nebo rozvětvený, řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit, ovšem bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto skupiny, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu,

2- propenylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, 1-bulenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu,

3- butenylovou skupinu a podobné další skupiny.

Termínem alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku se v textu předmětného vynálezu míní nasycená nebo nenasycená uhlovodíková (hydrokarbylová) skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící j eden až osm atomů uhlíku, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit, ovšem bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto skupiny, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu,

2- propenylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu,

3- butenylovou skupinu, pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou φφ • φ φ φ φ φ « φ φ φ φ φ

Φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ skupinu a podobné další skupiny.

Termínem alkylová skupina obsahující 9 až 12 atomů uhlíku se v textu předmětného vynálezu míní nasycená nebo nenasycená uhlovodíková (hydrokarbylová) skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující devět až dvanáct atomů uhlíku, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit, ovšem bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto skupiny, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu a dodecylovou skupinu a podobné další skupiny.

Termínem alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku se v textu předmětného vynálezu míní nasycená nebo nenasycená hydrokarbylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až osm atomů uhlíku, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit, ovšem bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto skupiny, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, isopropylenovou skupinu, 1-propenylenovou skupinu,

2-propenylenovou skupinu, n-butylenovou skupinu, isobutylenovou skupinu, terciární butylenovou skupinu, sekundární butylenovou skupinu, l-butenylenovou skupinu,

2-butenylenovou skupinu, 3-butenylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, neopentylenovou skupinu, hexylenovou skupinu, heptylenovou skupinu, oktylenovou skupinu a podobné další skupiny.

Termínem cykloalkylová skupina se v textu předmětného vynálezu míní nasycená nebo nenasycená alicyklická část obsahující tři až osm atomů uhlíku, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit, ovšem bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto skupiny, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,

44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 *

4 4 4 cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu a podobné jiné skupiny.

V textu předmětného vynálezu se používá označení:

(0)b t

s které se vztahuje na atom síry, který je případně oxidován na sulfoxidovou (b=l) skupinu nebo sulfonovou (b=2) skupinu.

Textu předmětného vynálezu použitým termínem Hal nebo halogen se míní halogenová skupina, přičemž mezi tyto skupiny je možno zařadit fluorové, chlorové, bromové a jodové části.

V textu předmětného vynálezu je použit termín optický isomer nebo optické isomery, přičemž tímto termínem se míní libovolná stereo-isomerní konfigurace, která může existovat v případě dané sloučeniny obecného vzorce I.

V textu předmětného vynálezu je použit termín hydrát nebo hydráty, přičemž tímto termín se mini reakční produkt jedné nebo více molekul vody se sloučeninou obecného vzorce

I, ve kterém vazba H-OH není rozštěpena a mezi tyto produkty patří monohydráty a rovněž tak i multihydráty.

V textu předmětného vynálezu je použit termín farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tímto termínem se míní reakční produkt jedné nebo více molekul jedné nebo více molekul libovolné netoxické, organické nebo anorganické, kyseliny se sloučeninou obecného vzorce I. Jako ilustrativní *4 ·- 4 4 4 4 4 4 • · ♦ · · 4 4 <· 4 · ♦* 444 4 4 4 Φ

příklad anorganických kyselin, které jsou vhodné pro přípravu vhodných solí, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou a soli kyseliny s kovem, jako je například monohydrogenfosforečnan sodný a hydrogensíran draselný. Jako ilustrativní příklad organických kyselin, které tvoří vhodné soli se sloučeninami podle předmětného vynálezu, je možno uvést mono-, di- a trikarboxylové kyseliny. Jako ilustrativní příklad těchto kyselin je možno uvést například kyselinu octovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu hydroxymaleinovou, kyselinu benzoovou, kyselinu hydroxybenzoovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu skořicovou, kyselinu salicylovou, kyselinu

2-fenoxybenzoovou, a kyseliny sulfonové, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová a kyselina 2-hydroxyethansulfonová.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit za použití metod a technických prostředků všeobecně známých pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky. Obecné schéma postupu syntetické přípravy těchto sloučenin je uvedeno dále jako Schéma A, přičemž v tomto schématu všechny substituenty, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Schéma A

RNH₂ 4 stupeň b

FV-OH 2 stupeň a

• 00 0 0 0 0 · · 0 • · · 0 0 0 0 0 00 0 0 00

stupeň c

I »0 e · Μ • 00 00 00 ••0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

000 00 0 • · 0 0 0 0 0

0·0 00 00 00

Podle tohoto Schématu A, ve stupni (a) se do reakce uvádí 2,6-dichlorpurin vzorce 1 se vhodným alkoholem obecného vzorce 2, přičemž se získá odpovídající 9-substituovaná-2,6-dichlorpurinová sloučenina, která má obecný vzorec 3, přičemž se použije pro odborníky v daném oboru běžných a obecně známých metod z dosavadního stavu techniky.

Například je možno uvést, že 2,6-dichlorpurin vzorce 1 je možno uvést do reakce se vhodným alkoholem obecného vzorce 2 v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu ve vhodném bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Tyto reakční složky se obvykle promíchávají společně při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 5 hodin do 5 dní. Takto získaný výsledný 9-substituovaný-2,6-dichlorpurin obecného vzorce 3 je možno oddělit z reakčního prostředí extrakčními metodami, což je běžně používaný postup z dosavadního stavu techniky, nebo je možno použít obvyklejší metody a sice výsledný 9-substituovaný-2,6-dichlorpurin obecného vzorce 3 oddělit odstraněním rozpouštědla, načež potom následuje přímé převedení produktu do kolony naplněné silikagelem a eluování vhodným rozpouštědlem, jako je například methylenchlorid nebo směs rozpouštědel, jako je například směs hexanu a ethylacetátu. Surový 9-substituovaný-2,6dichlorpurin obecného vzorce 3 je možno potom přečistit chromatografickou metodou nebo je možno jej použít pro další postup bez čištění.

Ve stupni (b) se 6-chlor-funkční skupina tohoto 9-substituovaného-2,6-dichlorpurinu obecného vzorce 3 uvede do reakce se vhodným aminem obecného vzorce 4, přičemž se získá odpovídající 9-substituovaná-6-amino-2-chlorpurinová

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 sloučenina obecného vzorce 5.

Například je možno uvést, že 9-substituovaný-2,6-dichlorpurin obecného vzorce 3 je možno uvést do reakce se vhodným aminem obecného vzorce 4 ve vhodném bezvodém polárním rozpouštědle, jako je například methanol. Tyto reakční složky se v obvyklém provedení společně promíchávají při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 30 minut do 3 dní. Takto získaný výsledný

9-substituovaný-6-amino-2-chlorpurin obecného vzorce 5 se potom odstraní z reakčního prostředí extrakčními metodami, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy, nebo v případě, že se tento 9-substituovaný-6-amino-2-chlorpurin obecného vzorce 5 vysráží z roztoku, je možno jej oddělit filtrací.

Ve stupni (c) 2-chlor-funkční skupina tohoto 9-substituovaného-6-amino-2-chlorpurinu obecného vzorce 5 reaguje s 1,4-cyklohexandiaminem obecného vzorce 6, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Například je možno uvést, že se vhodný 9-substituovaný-6-amino-2-chlorpurin obecného vzorce 5 může uvést do reakce s molárním přebytkem 1,4-cyklohexandiaminu obecného vzorce 6. Tyto reakční složky se obvykle umístí v tlakové trubici, která se utěsní a zahřeje na teplotu pohybující se v rozmezí od asi 80 °C do asi 150 °C po dobu v rozmezí od 30 minut do 3 dní. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se oddělí z reakčního prostředí extrakčními metodami, které j sou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známé, načež je možno získaný produkt přečistit chromatografickou metodou.

4· 44 * · · 4 • 4 4 ·

4 4 4

4·

Výchozí materiály, které se používají v tomto obecném schématu A pro syntetickou přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou pro odborníky pracující v daném oboru snadno dostupné. Například určité 4-aminopiperidiny a

3- aminopyrrolidiny obecného vzorce 4 je možno připravit podle následujících schématu B a C.

Výchozí aminy obecného vzorce 4, které j sou vhodné k použití v postupu podle tohoto schématu A a kterými jsou

4- amino-l-piperidinové a 3-amino-l-pyrrolidinové deriváty (sloučeniny obecného vzorce 4’) je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu B, ve kterém mají všechny substituenty, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, stejný význam jako bylo shora uvedeno.

£ t = 0, 1

Sub = případný substituent • · · · • 4 4 4

4* 4

4 4 4

44 ·· • 4

44 se do reakce uvádí

Podle tohoto reakčního schématu B, volná amino-funkční skupina vhodného

4-karboxamid-l-piperidinového nebo 3-karboxamid-l-pyrrolidinového derivátu obecného vzorce 7 se vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce 8, přičemž se získá odpovídající 4-karboxamid-l-alkylovaný piperidin nebo

3- karboxamid-l-alkylovaný pyrrolidin obecného vzorce 9.

Například je možno uvést, že do reakce je možno uvést

4- karboxamid-l-piperidin nebo 3-karboxamid-l-pyrrolidin obecného vzorce 7 se vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce 8 ve vhodném aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například 3-pentanon, v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například uhličitan česný, a katalytického množství vhodného alkylačního katalyzátoru, jako je například jodid draselný. Tyto reakční složky se obvykle společně promíchávají při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin. Takto získaný výsledný 4-karboxamid-l-alkylovaný piperidin nebo

3-karboxamid-l-alkylovaný pyrrolidin obecného vzorce 9 se oddělí z reakční zóny filtrací a odpařením rozpouštědla.

Ve stupni (b) se karboxamidová funkční skupina vhodného 4-karboxamid-l-alkylovaného piperidinu nebo

3- karboxamid-1-alkylovaného pyrrolidinu obecného vzorce 9 dehydrogenuje, čímž se získá odpovídající

4- amino-1-alkylovaný piperidin nebo 3-amino-1-alkylovaný pyrrolidin obecného vzorce 4’ .

Například je možno uvést, že se vhodný 4-karboxamid-l-alkylovaný piperidin nebo

3-karboxamid-l-alkylovaný pyrrolidin obecného vzorce 9 uvádí do reakce s molárním přebytkem

• ·♦	• 44	44	··
·· '4 4	44 4	4	4 4	•	1
• ··	4 ·	•	4 ·	O
					1
• · ·	• ·	•	• ·	•	4
*·· ··	9 44			44

bis(trifluoracetoxy)jodbenzenu ve vhodném aprotickém polárním rozpouštědle, jako je například acetonitril. Tyto reakční složky se obvykle společně promíchávaj i při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 95 °C po dobu v rozmezí od 30 minut do 5 hodin. Výsledná 4-amino-1-alkylovaný piperidin nebo 3-amino-l-alkylovaný pyrrolidin obecného vzorce 4’ se oddělí z reakční zóny extrakčními metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v daném oboru běžně známé.

V alternativním provedeni se možno výchozí aminy obecného vzorce 4, které se používaj i ve výše uvedeném schématu A a kterými jsou 4-amino-l-piperidinové deriváty a 3-amino-l-pyrrolidinové deriváty (obecný vzorec 4’), je možno připravit postupem podle následující reakčního schématu C, ve kterém mají všechny substituenty, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, stejný význam jako bylo definováno shora.

Schéma

^Sub R7-Hal 8

N stupeň a

ČSub H₂N-OH HCI 12 (CH,),

N'

I

R7

II stupeň b

NHOH Sub

NH.

Sub (CH,),

N

I

R7 stupeň c

4' volná derivátu 10 se ΐ = O, 1

Sub = případný substituent

Podle tohoto reakčního schématu C reaguje amino-funkční skupina vhodného 4-piperidinového nebo 3-pyrrolidinového derivátu obecného vzorce vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce 8, přičemž se získá odpovídající 1-alkylovaný 4-piperidon nebo 1-alkylovaný 3-pyrrolidon obecného vzorce 11.

Například je možno uvést, že 4-piperidon nebo 3-pyrrolidon obecného vzorce 10 je možno uvést do reakce se vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce 8 ve vhodném aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například 3-pentanon, v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například uhličitan česný, a katalytického množství vhodného alkylačního činidla, jako je například jodid draselný. Tyto reakční složky se obvykle společně promíchávaj í při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin. Takto získaný výsledný 1-alkylovaný piperidon nebo 1-alkylovaný pyrrolidon obecného vzorce 11 se oddělí z reakční zóny filtrací a odpařením rozpouštědla.

Ve stupni (b), se ketonová funkční skupina vhodného 1-alkylovaného 4-piperidonu nebo 1-alkylovaného 3-pyrrolidonu obecného vzorce 11 uvádí do reakce s hydrochloridem hydroxylaminu obecného vzorce 12 za vzniku odpovídajícího 1-alkylovaného 4-piperidonoximu nebo 1-alkylovaného 3-pyrrolidonoximu obecného vzorce 13.

Například je možno uvést, že se vhodný 1-alkylovaný 4-piperidon nebo 1-alkylovaný 3-pyrrolidon obecného vzorce 11 uvádí do reakce s hydrochloridem

hydroxylaminu obecného vzorce 12, v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například acetát sodný, ve vhodném protickém rozpouštědle, jako je například vodný roztok ethanolu. Tyto reakční látky se potom obvykle promíchávají společně při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 30 minut do 5 hodin. Výsledný 1-alkylovaný 4-piperidinoxim nebo 1-alkylovaný 3-pyrrolidonoxim obecného vzorce 13 se oddělí od reakční směsi extrakčními metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známy.

Ve stupni (c) se oximová funkční skupina vhodného 1-alkylovaného 4-piperidinoximu nebo 1-alkylovaného

3- pyrrolidonoximu obecného vzorce 13 redukuje, čímž se získá odpovídaj ící 4-amino-l-piperidinový a 3-amino-l-pyrrolidinový derivát obecného vzorce 4’.

Například je možno uvést, že se 1-alkylovaný

4- piperidonoxim nebo 1-alkylovaný 3-pyrrolidonoxim obecného vzorce 13 uvádí do reakce se vhodným redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid, ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran pod inertní atmosférou. Tyto reakční složky se obvykle promíchávaj i společně při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 30 minut od 5 hodin. Výsledné 4-amino-l-piperidinové a 3-amino-l-pyrrolidinové deriváty (obecného vzorce 4’) se potom oddělí z reakční zóny extrakčními metodami, které j sou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé.

• ·

Příklady provedení vynálezu

V následujících příklad bude předmětný vynález blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu. V těchto příkladech byly sloučeniny připravovány syntetickým postupem odpovídajícím schématu A. V těchto příkladech g znamená gramy, mmol znamená milimoly, ml znamená mililitry, bp znamená teplotu varu, °C znamená stupně Celsia, mm Hg znamená milimetry rtufového sloupce, μΐ znamená mikrolitry, ”gg” znamená mikrogramy, μΜ znamená mikromolární a APCT znamená chemická ionizace za atmosférického tlaku. Rf hodnoty byly zjištěny v koloně AQ 4x50 (YMC) s lineárním gradientem v rozmezí od 100% C do 100% D v intervalu čtyř minut s dvouminutovým zdržením při 100% D, přičemž C je směs acetonitrilu a vody v poměru 5 : 95 s přídavkem 0,1% TFA, a D je směs acetonitrilu a vody v poměru 95 : 5 s přídavkem 0,085% TFA. Stanovení molekulových iontů byla stanovena za použití hmotového spektrometru Finnigan MAT SSQ-7:10.

Příklad 1

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (a):

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto provedení byl rozpuštěn cyklopentanol (v množství 260 mg, 3,02 mmolu), 2,6-dichlorpurin (680 mg, 3,60 mmolu) a trifenylfosfin (950 mg, 3,60 mmol) v suchém THF (20 mililitrů) a tato reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Potom byl přidán diethylazodikarboxylát (570 μΐ, 3,60 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 15 minut pod atmosférou dusíku.

Tento výsledný roztok byl promícháván po dobu 60 hodin při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, produkt byl přímo zaveden do kolony naplněné silikagelem, načež bylo provedeno eluování methylenchloridem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě surové směsi.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(4-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byl rozpuštěn

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurin (3,00 mmolu),

4-trifluorbenzylamin (3,00 mmolu) a triethylamin (835 gL, 6,00 mmolu) v suchém ethanolu (20 mililitrů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež byla ochlazena a pevný podíl byl zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící 2-chlor-6-[(4-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin (0,287 mmolu) a 1,4-cyklohexandiamin (v množství 2,00 gramy, což je přebytek), která byla umístěna do tlakové trubice, utěsněna a zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena, načež byl přidán dichlormethan CH2CI2 (40 mililitrů) a produkt byl promyt vodou (dva podíly po 20 mililitrech). V dalším byl produkt usušen (síranem hořečnatým), použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (za použití C^C^/MeOH/NH^OHg v poměru 10 : 1 : kapky), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Tato sloučenina byla převedena an

Φ · φ φ φ · · φφφ φ · φφ φ • φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφ φφ hydrochloridovou sůl.

CIMS (NH₃) 474 (MH⁺); Rf (min) = 0,58.

Příklad 2

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 2-chlorfenylhydrazinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu se požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu, připravila za použiti 2-chlor-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 475 (MH⁺); Rf (min) = 3,49.

Příklad 3

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpur inu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu se požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpurin, připravila za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

3,4,5-trimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentyIpurinu.

Podle tohoto postupu se požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravila za použití 2-chlor-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 496 (MH⁺); Rf (min) = 3,42.

Příklad 4

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,6-dimethoxybenzy1)amino]- 9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2,6-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

• · · 4 · · · 4 4 « • 44 4 444 4 · 44 ·

4« 44· 4444

44 44 444 44 4

444 444 4444

444 44 444 «· 44 44

Schéma A, stupeň (c) :

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]- 9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 466 (MH⁺); Rf (min) = 2,29.

Příklad 5

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentyl-purinu, 4-trifluormethoxyanilinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]- 9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena

I» · · · » 9 9 » fr · « · · 9 *

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 za použití 2-chlor-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1,

Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 476 (MH⁺); Rf (min) = 4,00.

Příklad 6

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 2-diethylaminoethylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 415 (MH⁺); Rf (min) = 3,15.

Příklad 7

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(10 0 0 0 »0 0 • 0 0 · • 0 0

0 0 0

0 0

000 0000 00 00000 00 00

-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(l-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(1-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

1- (aminomethyl)naftalenu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(1-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(1-naftyl)methylamlno]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použiti 2-chlor-6-[(l-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 456 (MH⁺); Rf (min) = 3,43.

Příklad 8

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

4-methoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 436 (MH⁺); Rf (min) = 2,28.

Přiklad 9

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-(5-methoxyindolyl))-2-ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(3-(5-methoxyindolyl))-2-ethylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(3-(5-methoxyindolyl))-2-ethylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 5-methoxytryptaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

·«

I • · ♦ · · ·« 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9

99 9· 9 9 9 9

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-(5-methoxyindolyl))-2-ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(3-(5-methoxyindolyl))-2ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 489 (MH⁺); Rf (min) = 3,44.

Příklad 10

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(hydroxymethyl)cyklohexanmethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(hydroxymethyl)cyklohexanmethylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(hydroxymethyl)cyklohexanmethylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9cyklopentylpurinu, 4-(aminomethyl)cyklohexanmethanolu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(hydroxymethyl)cyklohexanmethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(hydroxymethyl)-cyklohexanmethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se

* ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · ♦ · « · · · · • · · · ♦ · · 9 9 tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 442 (MH⁺); Rf (min) = 3,34.

Příklad 11

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2-fluorfenylhydrazinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-fluorfenylhydrazino]- 9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 425 (MH⁺); Rf (min) = 3,41.

Přiklad 12

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

• 4

44

9 9 9

9 9 9 • 4 4 ·

4 4 4

4 4 *

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[(2-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(2-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 2-methoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-methoxybenzy1)amino]- 9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(2-methoxybenzyl)amino]- 9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 436 (MH⁺); Rf (min) = 2,30.

Přiklad 13

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2,3-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup • ♦· · ·* ·» ·· ·» 9 * · 9 · 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 99 99 v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 466 (MH⁺); Rf (min) = 2,29.

Příklad 14

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]- 9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentyl-purinu, 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(470

• 0« 00 00 0 0 0 0 0 00 ·

0 0 0 0 0 0

000 04 0

0 0 0 0 0 0

000 00 0· 04

-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použiti 2-chlor-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 450 (MH⁺); Rf (min) = 3,53.

Příklad 15

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(2-methoxyethoxy)propylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[3-(2-methoxyethoxy)propylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[3-(2-methoxyethoxy)propylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentyl-purinu, 3-(2-methoxyethoxy)propylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(2-methoxyethoxy)propylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[3-(2-methoxyethoxy)propylamino]9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 432 (MH⁺); Rf (min) = 3,31.

» ·· » ·· ·· »· ·♦♦♦ »·.♦ · * * ί • ·· • · · ·«« »··· • ·· ·· ··* ·♦ ·· ··

Přiklad 16

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 2-methoxyethylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 374 (MH⁺); Rf (min) = 3,23.

Příklad 17

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

8 • 0 0 0 0 ·*

8 9 9 8 9 9

0 0 0 0 0 « • · 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

000 00 00 00

2-chlor-6-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2,4-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,4-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,4-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu, připraven za použití 2-chlor-6-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 466 (MH⁺); Rf (min) = 2,29.

Příklad 18

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpur inu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(3-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2- chlor-6-[(3-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

3- diethylaminopropylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3- 73

4*

4«

44 44 44 «44 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44

-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(3-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 429 (MH⁺); Rf (min) = 3,13.

Příklad 19

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu.

Schéma A, stupeň (a):

2.6- dichlor-9-(2-propyl)purin.

Tato výše uvedená sloučenina, 2,6-dichlor-9-(2-propyl)purin, se připraví za použití

2.6- dichlorpurinu a isopropanolu v podstatě stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1, Schéma A, stupeň (a), přičemž ovšem v tomto případě byl cyklopentanol nahražen isopropanolem.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-(2-propyl)purinu,

3,4-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

• 44 44 44 • · · 4 · 44 4

4 4 4 4 4 4 ► « • 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 ·»

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2propyl)purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 440 (MH⁺); Rf (min) = 3,33.

Příklad 20

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2,6-dichlorfenylhydrazinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]-975 •tt • φ • tt • · • ·

9* ·· tt· ·· · · tt · « · • · · Φ · tt · • · C·· · tt tt tt · · tt tt tt tt

-* 4 · * · φ· « tt

-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1,

Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 475 (MH⁺); Rf (min) = 3,43.

Příklad 21

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 3-fluoranilinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-fluorfenylamino)- 9 -cyklopentylpurinu

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 448 (MH⁺); Rf (min) = 3,44.

Příklad 22

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-methoxypropylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(3-methoxypropylamino)-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2- chlor-6-(3-methoxypropylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

3- methoxypropylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-methoxypropylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(3-methoxypropylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 388 (MH⁺); Rf (min) = 3,29.

Příklad 23

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

4- butylfenylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

- 77 - : .··.. : : :

• · · · · · • o · · « · · · · · v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). CIMS (NH₃) 462 (MH⁺); Rf (min) =4,15

Příklad 24

Dihydrochlorid (+/-)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9cyklopentylpurinu, a -cyklopropyl-4-chlorbenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použiti 2-chlor-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 480 (MH⁺); Rf (min) = 2,35.

Příklad 25

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 2-trifluorbenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu,

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, byla připravena za použití 2-chlor-6-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 474 (MH⁺); Rf (min) = 2,31.

Příklad 26

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2-(2-aminoethoxy)ethanolu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 404 (MH⁺); Rf (min) = 3,16.

Příklad 27

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-[2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentyl-purin, byla připravena za použití 2,6-dichlor-9cyklopentylpurinu, 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(3-methoxyfeny1)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 450 (MH⁺); Rf (min) = 3,54.

Příklad 28

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

3,5-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

e · • · ·

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6- [ (3,5-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,5-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(3,5-dimethoxybenzyl)-aminoI-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 466 (MH⁺); Rf (min) = 2,27.

Příklad 29

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-methoxybutylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(4-methoxybutylamino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(4-methoxybutylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-methoxybutylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-methoxybutylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(4-methoxybutylamino)-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným • 0 • · • 0 · »

• 00 00 způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). CIMS (NH₃) 388 (MH⁺); Rf (min) = 3,29.

Příklad 30

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-(2-propyl)purinu,

2,3-dimethoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 440 (MH⁺); Rf (min) = 3,39.

Příklad 31

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

N-fenylethylendiaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 435 (MH⁺); Rf (min) = 3,34.

Příklad 32

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(fenyl-amino)-9-cyklopentylpurinu

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(fenylamino)-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(fenylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, anilinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(fenyl-amino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití

2-chlor-6-(fenylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 392 (MH⁺); Rf (min) = 3,35.

Příklad 33

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(l-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-benzylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-benzyl)piperidinyl« • 9 • · ♦ «· ♦ ♦ * « ·· » * ♦ * • · · ♦ » · « · « • · • ♦ « · * · * • · • 9 * ♦ ♦ • * 9 • 9 9 • · · ·

-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 489 (MH⁺); Rf (min) = 3,29.

Příklad 34

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 466 (MH⁺); Rf (min) = 2,25.

Příklad 35

Hydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-jodbenzyl)amino]-9-(2-cyklopentenyl)purinu.

» · » <

·· •» tt » * · » • ♦ · * • · · « • · · · ·* ·*

Schéma A, stupeň (a):

2.6- dichlor-9-cyklopentenylpurin.

Uvedená požadovaná sloučenina,

2.6- dichlor-9-cyklopentenylpurin, se připraví za použití

2.6- dichlorpurinu a cyklopentenolu, přičemž se postupuje v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, Schéma A, stupeň (a), ovšem v tomto případě byl cyklopentanol nahražen cyklopentenolem.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(3-j odbenzyl)amino]-9-cyklopentenylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2- chlor-6-[(3-jodbenzyl)amino]-9-cyklopentenylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentenylpurinu,

3- jodbenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Hydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-j odbenzyl)amino]-9-cyklopentenylpur inu

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, hydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-jodbenzyl)amino]-9-cyklopentenylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(3-jodbenzyl)amino]-9-cyklopenteny1-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). CIMS (NH₃) 530 (MH⁺).

Příklad 36

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-687 ♦ * · ♦ Φ φ 9 9 9 9 ·*· 99 9 *· «φ

-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurinu

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, n-dodecylaminu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 484 (MH⁺); Rf (min) = 5,09.

Příklad 37

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-(2-propyl)purinu,

4-methoxybenzylaminu a triethylaminu, přičemž se tento •4 44 » * » 4 t · 4 t

4 4 4 • 4 4 «

4* ·4 • 4 »

I ♦ · postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). CIMS (NH₃) 410 (MH⁺); Rf (min) = 3,37.

Příklad 38

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-chlorbenzyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-chlorbenzyl)piperidin.

Při tomto postupu byl isonipekotamid (použito 39 mmolů) rozpuštěn v 3-pentanonu (25 mililitrů), a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom byl přidán uhličitan česný (24 mmolů) a katalytické množství jodidu draselného (katalyzátor, použity dva podíly na špičku špachtle), načež potom následoval přídavek

4-chlorbenzylchloridu (47 mmolů). Tato reakční směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Horký roztok byl zfiltrován přes celit, filtrační koláč byl promyt horkým acetonem (čtyři

* «

4 podíly po 20 mililitrech), podíly filtrátů a promývacích podílů byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen za účelem odstranění rozpouštědla ve vakuu, přičemž zbytek byl rekrystalován z acetonu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(4-chlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byl rozpuštěn bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (84 mmolů) v acetonitrilu (20 mililitrů) a tento podíl byl zředěn vodou (20 mililitrů). Potom byl přidán 4-karboxamid-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (použito 7 mmolů) a reakční směs byla zahřívána při teplotě 65 °C po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla ochlazena (na ledové lázni), načež byla přidána voda (60 mililitrů) a potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Tento podíl byl extrahován etherem (dvakrát). Vodná vrstva byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (40 mililitrů). Získaný produkt byl zalkalizován vodným roztokem uhličitanu sodného a potom byl extrahován do methylenchloridu, přičemž organická vrstva byla usušena síranem sodným, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-chlorbenzyl)piperidon.

Při tomto postupu byl 4-piperidon (použito 17 mmolů) rozpuštěn v 3-pentanonu (25 mililitrů), a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom byl přidán uhličitan česný (19 mmolů) a katalytické množství jodidu draselného, načež potom následoval přídavek • ·♦ • * • ♦ • · • · • ·· ·» ·· » 9 · • * β • · « • ♦ · ·«

4-chlorbenzylchloridu (20 mmolů). Tato reakčni směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Horká suspenze byla zfiltrována, zbytek byl promyt horkým acetonem (čtyři podíly po 20 mililitrech), podíly filtrátů a promývacích podílů byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen za účelem odstranění rozpouštědla ve vakuu, přičemž zbytek byl rekrystalován z acetonu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byly 1-(4-chlorbenzyl)-4piperidon (použito 0,0456 mmolu), hydrochlorid hydroxylaminu (0,0456 mmolu) a acetát sodný (0,0456 mmolu) rozpuštěny ve vodném ethanolu (450 mililitrů). Tato reakční směs byla promíchávána přibližně po dobu 30 minut až 2 hodin za současného zahřívání. Potom byl přidán methylenchlorid (450 mililitrů), organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována methylenchloridem (100 mililitrů). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-chlorbenzyl)piperidin.

Při provádění tohoto postupu byl 1-(4-chlorbenzyl)4-piperidinoxim (použito 1,87 mmolu) přidán do roztoku lithiumaluminiumhydridu (2,5 mililitru 1 M roztoku v tetrahydrofuranu) a tato reakční směs byla umístěna pod atmosféru dusíku, potom byla provedeno zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochlazení a nalití této reakční směsi do zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaná reakční směs byla extrahována směsí ethyletheru a ethylacetátu (dvakrát), načež bylo provedeno promytí vodným roztokem chloridu sodného a usušení (síranem hořečnatým). Po odpaření použitého rozpouštědla byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

• 4 » « «4 «

4

0 v

♦

4*

4 « •4 0

4· 0

4 » • 4

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,29; čistota 94 %; MS: (APCI) 523 M⁺¹.

Příklad 39

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

0 ·

0

0 «

• 0

Příprava 4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidinu • 00 ·* · 0 • 0 0

0

0 0 000 0* • 0 • 0

0

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-methoxybenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-methoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidon, připravena az použití 4-piperidonu a 4-methoxybenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, » 4

4

4 • 4 4

4«

4

4 «

1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-methoxybenzyl)piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(4-methoxybenzyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-methoxybenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-methoxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-methoxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-methoxybenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup

·· ·· prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,26; čistota 100 %; MS (APCI): 519 M⁺¹.

Příklad 40

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(4-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a α-chlor-p-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-methylbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-methylbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití

• 9 9 9 ·· > « » « tt

4-piperidonu a α-chlor-p-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-methylbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-methylbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-methylbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(4-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-methylbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

·#

9 9

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-methylbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,26; čistota 100 %; MS (APCI): 503 M⁺¹.

Příklad 41

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-methoxybenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(3-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-1-(3-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-methoxybenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(3-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-methoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento

• <φ postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-methoxybenzyl)-4-piperidon

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-methoxybenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-methoxybenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-methoxybenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-methoxybenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-methoxybenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(3-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-methoxybenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-methoxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

0· ·· • 0 0 «0

0 0 • 0 0 • · ·

000 0· * ··

0 · • »0

0 0 0 • 0 · ·« · 99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-methoxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-methoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-methoxybenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,27; čistota 99 %; MS (APCI): 519 M⁺¹.

Příklad 42

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-chlorbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-chlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-chlorbenzylchloridu, přičemž se «·

• ·<* • tf • · · • « τ <** tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(3-chlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-chlorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-chlorbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-chlorbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-chlorbenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-chlorbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-chlorbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-chlorbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-chlorbenzyl)piperidin.

- 100 • ·

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-chlorbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-chlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-chlorbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,25; čistota 95 %; MS (APCI): 523 M⁺¹

Příklad 43

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

101

Příprava 4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(2-chlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-chlorbenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-chlorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-chlorbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-chlorbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-chlorbenzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-chlorbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

102

1-(2-chlorbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použiti

1-(2-chlorbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidin, připravena za použití

1- (2-chlorbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-chlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-chlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-chlorbenzyl))piperidinyl103

Rf: (min) = 2,25; čistota 92 %; MS (APCI): 523 M⁺¹.

Příklad 44

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a α-chlor-o-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-methylbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, « · ι» ♦ · · » « · *

- 104 • fr » a • »

1- (2-methylbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a a-chlor-o-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidinoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidinoxim, připravena za použití 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidinu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(2-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidin, připravena v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno shora v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-methylbenzyl)piperidinu a triethylaminu,přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

- 105

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-methylbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,26; čistota 98 %; MS (APCI): 503 M⁺¹.

Příklad 45

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a a,2,6-trichlortoluenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidinu,

106

Φ φ φ φ φ · · φφφ φ · »· * φφφ « φ φ · «φ · · · ·· φ • · φ φφφφ φφφ «φ φφ φφ přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a α,2,6-trichlortoluenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidonoxim

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1- (2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidln.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 1-(2,6-dichlorbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2,6-dichlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

« · · · * · · «

107

4 · · • · · · • · · · • · · ·

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2,6-dichlorbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurin, 4-amino-l-(2,6-dichlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2,6-dichlorbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,28; čistota 98 %; MS (APCI): 557 M⁺¹.

Příklad 46

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-trifluor-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a a’-chlor-α,a,a-trifluor-p108 a · * • a» a a* · ·

-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-trifluormethylbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-trifluormethylbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a a’-chlor-α,a,a-trifluor-p-xylenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-trlfluormethylbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-trifluormethylbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použiti 1-(4-trifluormethylbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin.

109

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-trifluormethylbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-trifluormethylbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-trifluormethylbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-trifluor-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-trifluor-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-trifluormethyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,38; čistota 100 %; MS (APCI): 557 M⁺¹.

Příklad 47 (+/-)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(a-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

110

Příprava (R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(α-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(α-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a α-methylbenzylbromidu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

(R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(α-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(α-methylbenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(α-methylbenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a α-methylbenzylbromidu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(α-methylbenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

111 • ♦ · » · *» «· ·· • · · · · · » · · »» · • ·· t ♦ · « · * · ♦ · · · 9 9 9 9 9 9 9 ·

9·« 9 9 9 9 9 9 9

9 99 · 9 9 99 · · ·9

1-(a-methylbenzyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1- (α-methylbenzyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

(R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 1-(a-methylbenzyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(α-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(α-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-4-amino-l-(α-methylbenzyl)-piperidin, a triethylaminu,

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(a-methy1-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(a-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(α-methylbenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

44 44 44

4 » 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4 444 44 4

4 4 4 4 4 4 • 44 44 44 4 4

112 v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 48

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-fenoxy-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(3-fenoxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-fenoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-fenoxypropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-fenoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-fenoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-fenoxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-fenoxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-fenoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

113 • fc fc ·» ·· fcfc • fc fcfc fcfc fcfc·· • fc ··· fc··· fc fcfc fcfc fc*· fcfc · fcfc fc·· fcfcfcfc fcfc··· fcfc··· fcfc fcfc v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidonoxim

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(3-fenoxypropyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-fenoxypropyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-fenoxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-fenoxypropyl))piperidinylamino]9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-fenoxypropyl))piperidinyl-amino]-9cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-fenoxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-fenoxy114 • 00 0 0« 00 00 000 0 00· 0 · 00 0 • 00 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 000 00 0 00· 040 4000

00404 00000 00 00

-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-fenoxy-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-fenoxypropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 49

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenoxy-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-fenoxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-fenoxyethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlor-2-fenoxyethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-fenoxyethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

115

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-fenoxyethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenoxyethyl)-4-piperidon, připravena za použiti 4-piperidonu a l-chlor-2-fenoxyethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-fenoxyethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenoxyethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-fenoxyethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidin, připravena za použití

1- (2-fenoxyethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-fenoxyethyl))piperidinylamino]-9cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenoxyethyl))piperidinylamino]-9116 ·» · ·· *· ·· ·· ·· · · ···· ·· ··· ··«· ··· * · · ···· ····· ····♦ ·· ·· cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-fenoxyethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-fenoxy-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin,

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-fenoxy-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenoxyethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 50

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-fenylethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-fenylethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a (2-chlorethyl)benzenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

117 * ΦΦ · ·<Β Φ» φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ· ΦΦΦ ΦΦΦ» • Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φφ φ

Φ·· Φφφ ΦΦΦΦ ·Φ· Φ· ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ·

4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-fenylethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-fenylethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenylethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a (2-chlorethyl)benzenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-fenylethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenylethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-fenylethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-fenylethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

118

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylethyl))piperidinylamino]-9cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylethyl))piperidinylamino]-9cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-fenylethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 51

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-propyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-propylpiperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-propylpiperidin.

119

* • · » • ·*	·· · • ·	• 0	• •	• fc
• •	• •	• •
• · ·	• «		•	•	•	•
·· ··				• ·

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-l-propylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlorpropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-propylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-propylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-propylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-propyl-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, l-propyl-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-chlorpropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-propyl-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, l-propyl-4-piperidonoxim, připravena za použití l-propyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

* » · « 9 « ·· «· · ·

9 9

120

9 9 9 9 9

9 9

9 99 *9 9 9

4-amino-l-propylplperldin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-propylpiperidin, připravena za použití

1- propyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu a 4-amino-l-propylpiperidin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-propyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 52

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklopropyl-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-cyklopropylmethylpiperidinu.

121

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-cyklopropylmethylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-cyklopropylmethylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a (chlormethyl)cyklopropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-cyklopropylmethylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-cyklopropylmethylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-cyklopropylmethylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a (chlormethyl)cyklopropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu

122

hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-cyklopropylmethylpiperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-cyklopropylmethylpiperidin, připravena za použití

1- (cyklopropylmethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-cyklopropylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-cyklopropylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-cyklopropylmethylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklopropyl-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-cyklopropylmethyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

- 123 t ·* »i · · v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Rf: (min) = 2,19; čistota 100 %; MS (APCI): 454 M⁺¹.

Příklad 53

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1- (2-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-pyridinylmethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a hydrochoridu 2-pikolylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(2-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-pyridinylmethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a hydrochoridu 2-pikolylchloridu, přičemž se

124 tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-pyridinyImethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-pyridinyImethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1- (2-pyridinyImethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-pyridinyImethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-pyridinyImethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-pyridinyImethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-pyridinyImethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-pyridinylmethyl)piperidinu a triethylaminu,přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

125 • · φ · ·· φφ φφ φφφ φ φ φ · φ « · ♦ * • φφ φφφ «φφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-pyridinylmethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 54

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(3-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a hydrochoridu 3-pikolylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(3-pyridinylmethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

126

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a hydrochoridu 3-pikolylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1- (3-pyridinylmethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-pyridinylmethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • ·

- 127 ♦ » » ♦ • · · · • · · · • · « * • · · ·

2-chlor-6-[4-(1-(3-pyridinylmethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-pyridinylmethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-pyridinylmethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 55

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a hydrochoridu 4-pikolylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

128

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-pyridinylmethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1_(4-pyridinylmethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a hydrochoridu 4-pikolylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1“(4-pyridinylmethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidonoxim, byla připravena za použití 1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se

129

tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-pyridinylmethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-pyridinylmethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-pyridinylmethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-pyridinylmethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 56

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-dimethyl-isoxazolyl))methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl-piperidinu.

Metoda 1:

0 4 ··

000 0 0 00 ·

0 4 4 0 4 4 • 4

130 ♦ 4 · 0 0 4 0 •00 «4 0# 00

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,4-dimethyl-3-chlormethyl-isoxazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-(2,4-dimethyl-isoxazolyl)methyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2,4-dimethyl-3-chlormethyl-isoxazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b) :

1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methy1)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

·· t· φ φ φ ♦

131

1- (3-(2,4-dlmethyli soxazolyl)methyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)-methyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methylpiperidin, připravena za použití 1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)-methyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl))methyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl))methyl-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-(2,4-dimethylisoxazolyl)methyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-dimethyl-isoxazolyl))methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin,

	4 ·» •4 4»	4 44 44 4 4	44 44 4 4 4 ·
132 -	• 44 4 4 4 44 4 44	4 4 4 4 44 4 4 4 »4	4 4 4 4 4 4 4 4 44 44

připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-(2,4-dimethyl-isoxazolyl))methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 57 (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-benzyl-3-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava (R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methylpiperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

(R,S)-4-karboxamid-l-benzyl-3-methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-karboxamid-l-benzyl-3-methylpiperidin, připravena za použití (R,S)-4-karboxamid-3-methylpiperidinu a benzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a), přičemž ovšem při provádění tohoto postupu byl isonipekotamid nahrazen (R,S)-4-karboxamid-3methylpiperidinem.

Schéma B, stupeň (b):

(R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methylpiperidin, připravena za použití (R,S)-4-karboxamid-l-benzyl-3-methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

133 (R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidon, připravena za použití (R,S)-3-methyl-4-piperidonu a benzylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a), přičemž ovšem podle tohoto postupu byl 4-piperidon nahražen (R,S)-3methyl-4-piperidonem.

Schéma C, stupeň (b):

(R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidonoxim, připravena za použití (R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

(R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methylpiperidin, připravena za použití (R,S)-l-benzyl-3-methyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

(R,S)-2-chlor-6-[4-(1-benzyl-3-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-chlor-6-[4-(l-benzyl-3-methyl)piperidinylamino]-9-

• ·

134 • *Φ 9 9

9 · · · 9 «

9 9 9 9 9 · • · Φ · · ·> ·

Φ·Φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ·· φ· ··

-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-4-amino-l-benzyl-3-methyl-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-benzyl-3-methyl)piperldinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-benzyl-3-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-benzyl-3-methyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 58a (R)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)aminoJ-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Schéma A, stupeň (b):

(R)-2-chlor-6-[3-(1-benzyl)pyrrolidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R)-2-chlor-6-[3-(l-benzyl)pyrrolidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R)-4-amino-l-benzyl-pyrrolidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

135 • · • fr • frfr ♦ frfr · • · · • frfr ··· «fr fr* · · ♦ · · · • frfr fr • · « · • · · · • · frfr (R)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R) -2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (R)-2-chlor-6-[3-(1-benzyl)pyrrolidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 58b (S) -2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Schéma A, stupeň (b):

(S)-2-chlor-6-[3-(1-benzyl)pyrrolidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (S)-2-chlor-6-[3-(l-benzyl)pyrrolidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (S)-4-amino-l-benzyl-pyrrolidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

(S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (S)-2-chlor-6-[3-(1-benzyl)pyrrolidinylΦ φ φ φ φ

φ φ

φ φ φ

φφ

136 • · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · *

-amino]-9-cyklopentylpurinu , přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 59

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-butyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-butylpiperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-butylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-butylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlorbutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-butylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-butylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-butylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-butyl-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, l-butyl-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu

137 ··· · · · · · · · ··· ·· ··· 99 99 99 a 1-chlorbutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

l-butyl-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-butyl-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-butyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-butylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-butylpiperidin, připravena za použití

1- butyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(l-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-butylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-butyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

- 138 ·* 4· • * * 4 • » · · • · · · · • · · · ··

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-butyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(l-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 60

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-thiomethoxy-ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-2-thiomethoxyethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

··

139

1-(2-thiomethoxyethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-thiomethoxyethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-2-thiomethoxyethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-thiomethoxyethyl)-4-piperidonoxim

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-thiomethoxyethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-thiomethoxyethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-thiomethoxyethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b);

2- chlor-6-[4-(1-(2-thiomethoxyethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-thiomethoxyethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-thiomethoxyethyl)• ·

140 *'· ·· ·· »· · · • · · • · · .·» • · · « 9 '9 · ·· • · · O

9 9 9

9 9 · • · · · ·· «β

-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-thiomethoxy-ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-thiomethoxyethyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 61

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-sulfiny1)ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-2-fenylsulfinylethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin.

• · • fcfc Λ · fc ·

141 • · • fcfc fcfc • fc • · · « • ·· « • · · · • fcfc · fc· fcfc

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-1-(2-fenylsulfinylethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-plperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-piperidon, připravena za použiti 4-piperidonu a 1-chlor-2-fenylsulfinylethanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-fenylsulfinylethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

··· « · · · · 0 · 0 »

- 142 - : .··..

000 000 0000 000 00 000 00 00 00

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylsulfinyl)ethyl)piperidinylamino]-9 -cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylsulfinyl)ethyl)piperidinylamino]-9 -cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-fenylsulfinylethyl)-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-fenyl-sulf inyl)ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-sulfinyl)ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-fenylsulfinyl)-ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 62

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-hydroxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-hydroxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

143

4-karboxamid-l-(3-hydroxypropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-chlor-l-propanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-hydroxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-chlor-l-propanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

144

4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-hydroxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-hydroxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-hydroxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-hydroxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-hydroxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-hydroxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 63

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-methoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidinu.

145

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-methoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-methoxypropyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a l-chlor-3-methoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-methoxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-methoxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-methoxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-methoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-methoxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

146

1-(3-methoxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1-(3-methoxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-methoxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-methoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-methoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-methoxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-methoxy)propyl)piperidinyl- 147 -

-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 64

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-ethoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-ethoxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-ethoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-ethoxypropyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a l-chlor-3-ethoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-ethoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-ethoxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-ethoxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-ethoxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-ethoxypropyl)-4-piperidon, připravena za použiti

- 148

4-piperidonu a l-chlor-3-ethoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-ethoxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-ethoxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-ethoxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminuu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(3-ethoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-ethoxypropyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-ethoxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-ethoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-ethoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-ethoxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

149

·· 00 • 0 0 · • · · 0

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-ethoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(3-ethoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 65

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-propoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-propoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-propoxypropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-propoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(3-propoxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

150 • ·· · ·« «· • · · · 99 9 9 9 99 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 99 99 v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-propoxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-propoxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-propoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-propoxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-propoxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-propoxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidin, připravena za použití

1- (3-propoxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-propoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

151 • 99 • ·* 9» ·· • · · · · · · · • · · · · · · • * 9 9 9 9 · · • · · · · 9 · •99 ·· 9« 99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-propoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-propoxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-propoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-propoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-propoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 66

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-butoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-butoxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-butoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-butoxypropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-butoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

152 ··*♦ ·4 4 4 4 4 4 4 • ·· · · · 4 4 4 « • · · * 4 4 4 4 4 > · · • 4 4 444 4444 ··· ·· 444 44 44 44

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(3-butoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-butoxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-butoxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-butoxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-butoxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-butoxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (c).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-butoxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-butoxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-butoxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-butoxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-butoxypropyl)piperidin, připravena za použití

153 *· fr ·· ·· frfr • · · · · fr · · · frfr frfr· · · · · • · ·· · · « frfr · fr ··· · · · · • fr ····· frfr frfr

1- (3-butoxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-butoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-butoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-butoxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-butoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-butoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-butoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 67

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidinu.

Metoda 1:

- 154 »

· · · · ·· 4 4 4 4 * *

4 4 4 4 4 4 •4 444 44 4 • 4 4 4 4 4 4

44444 44 44

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-benzyloxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-benzyloxypropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-benzyloxypropanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě

155 • ·* · 00 00 44

0 0 0 400 0 0 00 0

00 000 0000 • 0 ·· 4· 000 00 0

000 004 0000 ••000 000 00 00 00 stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-benzyloxypropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-benzyloxypropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-benzyloxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

156 » · • » • · • · «

• ·« ·* φ» βι · φ * ·· · • * · · φ « · • · * * · 4 4 · • · Φ » · '« * >1· »* ·φ v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c) .

Příklad 68

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-(2-fenyl-ethylenoxy)propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-(2-fenylethylenoxy))-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(2-fenylethylenoxy)-4-piperidon, připravena za použití

157

4-piperidonu a l-chlor-3-(2-fenylethylenoxy)propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-(2-fenylethylenoxy)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (3-(2-fenylethylenoxy)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-(2-fenylethylenoxy)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b) .

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-(2-fenylethylenoxy)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-(2-fenylethylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

- 158 « ·

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 69

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(3-fenyl-propylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-(3-fenyl-propylenoxy)propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-(3-fenyl·· 00 00 • · 0 · 0 * • · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 • ·· 0 0 0 0

0

159

-propylenoxy)propyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidon

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-(3-fenylpropylenoxy)-propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b) :

1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)-4-piperidonoxim, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

• ·

160

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-(3-fenylpropylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-(3-fenyl-propylenoxy)propyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-(3-fenyl-propylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-(3-fenylpropylen-oxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 70

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenyl-butylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • ·

·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · ·

161

4-karboxamid-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-3-(4-fenylbutylenoxy)propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma Β, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl) -piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-3-(4-fenylbutylenoxy)propanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

162 v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-(4-fenylbutylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-(4-fenylbutylen-oxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

• φ • 0

163 ·· ·· ·« • · 0 0 4 • · 0 0 a

0 4 4 0 a

0 0 0 « ·· 00 40

Příklad 71

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-hydroxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-hydroxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-hydroxybutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-chlor-1-butanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-hydroxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-chlor-1-butanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

164

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidon a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-hydroxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-hydroxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-hydroxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-hydroxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

♦· 99 * ♦ » · • fcfc · • · fcfc ·

165

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-hydroxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-hydroxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 72

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(4-methoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-methoxybutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4-methoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-methoxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

• 4 ·

4 4

4« »

4 4

4 • · 4

4

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-methoxybutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-methoxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití

4-piperidonu a l-chlor-4-methoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-methoxybutyl)-4-piperidonoxim.

166

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-methoxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-methoxybutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-methoxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-methoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-methoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9• 0 « 0 0 0 · • · · 0

0 00

167

-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-methoxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-methoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 73

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-ethoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-ethoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-ethoxybutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlor-4-ethoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidin.

- 168 • φ · · • · · φ • · φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φφ

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidin, připravena za použití

4-karboxamid-l-(4-ethoxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-chlor-4-ethoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-ethoxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

169

♦ ♦ • · 4 4

4 4 4 • 4 4 4 · • 4 4 4

4 4 4

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-ethoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-ethoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-ethoxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-ethoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-ethoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-ethoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Přiklad 74

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-propoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-propoxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-propoxybutyl)piperidin.

4 • 4

«4 44

4 4 <

170

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-l-(4-propoxybutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4-propoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(4-propoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-propoxybutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-propoxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-propoxybutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-propoxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-propoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-propoxybutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-propoxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-propoxybutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

φφφ • φ *

171 ··

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-propoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-propoxybutyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-propoxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-propoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-propoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-propoxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-propoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-propoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-propoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 75

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-butoxy)4 0

0 0 0

0 04

- 172 • 00

0 4 0

0 4 • 04 • 0 0

000 40

-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-butoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-butoxybutyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a l-chlor-4-butoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-butoxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-butoxybutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-butoxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-butoxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-butoxybutyl)-4-piperidonoxim.

173

·· fr* * · · * • · · · • * · · • · « fr frfr frfr

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-butoxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-butoxybutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-butoxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-butoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-butoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-butoxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-butoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-butoxy)174

4« • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

44

-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-butoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 76

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-benzyloxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4-benzyloxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-benzyloxybutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-benzyloxybutyl)-4-piperidon.

175

• 4 44 • · 4 4 • ·· · • · 4 « · 4 4

4 4

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-benzyloxybutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-benzyloxybutanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-benzyloxybutyl) -4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-benzyloxybutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-benzyloxybutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-benzyloxybutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-benzyloxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-benzyloxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-benzyloxybutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1,

176 «0 » « ttt

00 ♦ · 0

0 0

0 0 «0

Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-benzyloxybutyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 77

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyl-ethylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4(2-fenylethylenoxy)butanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, ·

1ΊΊ • 4 «4 • ·· ·· * • <4 • 4 • 4 4 *44 44

4*4 44 «· • 4 4

4 4 • 4 4

4 4 «4

4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-(2-fenylethylenoxy)butanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

• e · · • · · * • · · »

178 »

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-(2-fenylethylenoxy)butyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-(2-fenyl-ethylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyl-ethylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-fenyl-ethylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 78

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(3-fenyl-propylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

179

4-karboxamid-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4-(3fenylpropylenoxy)butanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-(3-fenylpropylenoxy)butanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

180 * · ► « ·· v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití

1- (4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-(3-fenylpropylenoxy)butyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(3-fenyl-propylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-(3-fenylpropylen-oxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

0 00 • · · ·

0 0 ·

0 0 0

Příklad 79

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(4-fenyl-butylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidinu.

181 • · « ·· • « · · 0

0 0 0 ·

0 0 · • 0 00 0 · ·

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-4-(4-fenylbutylenoxy)butanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-4-(4-fenylbutylenoxy)butanu,

182 přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4_(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-(4-fenylbutylenoxy)butyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

φ · φφ ·φ

183 φφφ φφφφ φφ · φ φ φφ « φφφ «φφφ φφφ φφ φ · φφ

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(4-fenyl-butylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-(4-fenylbutylen-oxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 80

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-hydroxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-hydroxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-hydroxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-hydroxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-hydroxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

184 • 4 ·· · « ♦· · ·· · · 4 44··

4« 44 · « 4 44 4

444 4444 «44 44 444 44 « * 44

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-hydroxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-hydroxypentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-hydroxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-hydroxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-hydroxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-hydroxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidin, připravena za použití

1- (5-hydroxypentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-hydroxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

185

2-chlor-6-[4-(1-(5-hydroxypentyl))piperidinylamino]-9cyklopentylpurln, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-hydroxypentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-hydroxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-hydroxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 81

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-methoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-(5-methoxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(5-methoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-methoxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-methoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

186 • « 9 · · · · 9 · ♦·» · «00 0 « « « « « «· 0 9 · · ♦ « ♦ • 0 ·· ·0 «00 0 · 0 «·« ·»« 0909

0 0 0 9 00000 9* 00

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-(5-methoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-(5-methoxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-methoxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-methoxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-methoxypentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-methoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-methoxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-methoxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-methoxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-(5-methoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-(5-methoxypentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-methoxypentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento * ·· · · ·« ·♦♦ · · ·· « ♦ · · · > « ♦ • · · · · ·« · ♦ » · « · · · • · · · · · · ··

187 postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-methoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-methoxypentyl))piperidinylamino]- 9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-(5-methoxypentyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-methoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-methoxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 82

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-ethoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-ethoxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

fr frfr «

188 • frfr fr ·

4-karboxamid-1-(5-ethoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-ethoxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-ethoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(5-ethoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-ethoxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-ethoxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-ethoxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-ethoxypentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-ethoxypentan, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-ethoxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-ethoxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-ethoxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C,

189 • * · » ·· φφ φ · * · » Φ « Φ · φ · φ 9 * • ΦΦ φφφ ΦΦΦΦ

Φ Λ · · ΦΦ φφφ φ · φ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ ·Φ· ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-ethoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-ethoxypentyl)piperidin, připravena za použití

1- (5-ethoxypentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-ethoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-ethoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-ethoxypentyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-ethoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-ethoxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

• 0

0 • 0

0· «

190

Příklad 83

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)aminoJ-6-(4-(1-(5-propoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-propoxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-propoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-propoxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlor-5-propoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(5-propoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-propoxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-propoxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-propoxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-propoxypentyl)-4-piperidon, připravena za použiti 4-piperidonu a 1-chlor-5-propoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

191 • 4 · ·« 44 4« ·· 4 · 4 4 4444 *4 4 9 · · 9 « « • 4« 44 4*4 ·4 4

4* 944 *4*4 ·*· ·« 44 4 *4 · · *4

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-propoxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-propoxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-propoxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-propoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-propoxypentyl)piperidin, připravena za použití

1- (5-propoxypentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-propoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-propoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-propoxypentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-propoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

192 • 9

99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-propoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-propoxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 84

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-butoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-butoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-butoxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-chlor-5-butoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-butoxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

193 • · ··

1-(5-butoxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-butoxypentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-butoxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-butoxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-butoxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-butoxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c) :

4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidin, připravena za použití

1- (5-butoxypentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-butoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-butoxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-butoxypentyl)piperidinu • ·

194 *4 a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-butoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-butoxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 85

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-benzyloxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin.

195 • · t 4 ·· • ·· 99 99

9 · » · 9 9ř 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-benzyloxypentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-benzyloxypentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-benzyloxypentyl)-4-piperidonoximu. přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

• · • ·

196

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-benzyloxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-benzyloxypentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-benzyloxypentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-benzyloxypentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 86

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

197

• *♦	* ··	··	• 9
• · · ·	• · ·	•	•		Λ	♦	4
• ··	• ·	•	•		•	•	1
							4
• · ·	• ·	•	•		•	•	«
··· ··	··· ··			• ·			··

4-karboxamid-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-(2-fenyl~

-ethylenoxy)pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-chlor-5-(2-fenylethylenoxy)pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b) :

1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

198 ·0 0 00 00 *0 *00 9 0 0 0 · · 0 0 0 • *0 000 0*00 • 0 00 ·· 000 00 · 000 «00 0000

0 00 ·Μ 00 00 00 v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c) :

4-amino-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití

1- (5-(2-fenylethylenoxy)pentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-(2-fenylethylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-(1-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-(1-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použit 2-chlor-6-[4-(1-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

199

• ··	0	• 0		0·	··
• 0 0 0	4 4 «		•	0 ·	•	•
• 44	4 i		•	0 0	0	0
						0
4 4 4	4 0		0	0 0	0	0
94 4 4 0	0W0	44		*·	00

Příklad 87

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenyl-propylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-(3-fenyl-propylenoxy)pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-(3-fenyl-propylenoxy)pentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-(3-fenylpropylenoxy)ra»

200

-pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl)4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-(3-fenylpropylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-(3-fenyl-propylenoxy)pentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

201

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenyl-propylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-(3-fenylpropylen-oxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 88

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenyl-butylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-5-(4fenylbutylenoxy)pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin, připravena

Φ Φ Φ Φ

202 • φ · · φφφ « φ φ · φ φφ φ φ

Φ Φ Φ φ Φ 4 φφφ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ za použití 4-karboxamid-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-5-(4-fenylbutylenoxy)-pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)piperidin, připravena za použiti 1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c);

« · • ·

203 • *· • « · • · · • · · · · * · ··« · β · ♦ ··

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-(4-fenylbutylenoxy)pentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-(4-fenyl-butylenoxy)pentyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenyl-butylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, byla připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-(4-fenyl-butylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 89

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-hydroxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-hydroxyhexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-hydroxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • 9

- 204

4-karboxamid-l-(6-hydroxyhexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 6-chlor-l-hexanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-hydroxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(ó-hydroxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(6-hydroxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-hydroxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-hydroxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 6-chlor-l-hexanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-hydroxyhexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-hydroxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-hydroxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

205 • * · · · · · * · · • · * · ·· · · 4 « · · • 44 444 444« · ·· 44 ··· · · · • « · ··· ···· • 4 · · · *·· Μ · » 4·

4-amino-l-(6-hydroxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-hydroxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-hydroxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-hydroxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-hydroxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-hydroxyhexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-hydroxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-hydroxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-hydroxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 90

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-methoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

206

Příprava 4-amino-l-(ó-methoxyhexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-methoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-methoxyhexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-methoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-methoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-methoxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(6-methoxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-methoxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-methoxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-6-methoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-methoxyhexyl)-4-piperidonoxim.

« · · · 4 · · ♦ · · · * * » 9 • · · · · · » • · · · · · · · • · · · · · ·

207

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-methoxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-methoxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c) :

4-amino-l-(6-methoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-methoxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-methoxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-methoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-methoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-methoxyhexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-methoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za

208 použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-methoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 91

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-ethoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-ethoxyhexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-ethoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-ethoxyhexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-ethoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-ethoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(ó-ethoxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(ó-ethoxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-ethoxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

209 • ·· ·· »4 · · · * 4» 4

4 4 · « « 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 ··· · · 4 4 44

1-(6-ethoxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití

4-piperidonu a l-chlor-6-ethoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-ethoxyhexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-ethoxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-ethoxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-ethoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-ethoxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-ethoxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-ethoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-ethoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-ethoxyhexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

210

• ·· ·· ·· »♦ · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9 9 9 9

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-ethoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-ethoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-ethoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 92

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-propoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-propoxyhexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-propoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-propoxyhexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-propoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-propoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-propoxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(6-propoxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento

9 « 9 • 0· 0

0 0 0

00 ř 4

211 postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-propoxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-propoxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-chlor-6-propoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-propoxyhexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-propoxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-propoxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-propoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-propoxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-propoxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(ó-propoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

·· ·· • * · · • · · · • · · · • · ♦ · ·· ··

212

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-propoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-propoxy)hexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-propoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(ó-propoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 93

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-butoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-butoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-butoxyhexyl)plperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-butoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

213

Φ» *

Φ Φ ΦΦΦ

Φ· · · • Φ Φ

Φ Φ Φ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ • · Φ · • Φ Φ >

Φ Φ Φ ·

Φ · Φ Φ postup v příkladu 38, Schéma Β, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(ó-butoxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(6-butoxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-butoxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-6-butoxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-butoxyhexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-butoxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-butoxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

» »· ·· ·· • · · · · 0« » • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 49 99 99

214

4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-butoxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-butoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-butoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-butoxyhexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-butoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-butoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-butoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 94

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidinu.

215 ·· · *· ·· ·· • * · * · · 9 9 9 9

999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-benzyloxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(ó-benzyloxyhexyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-benzyloxyhexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-benzyloxyhexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-6-benzyloxyhexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-benzyloxyhexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-benzyloxyhexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-benzyloxyhexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu

216

Φ ΦΦ . φ ·· φφ φφ φφφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-benzyloxyhexyl)piperidin, připravena za použití

1- (6-benzyloxyhexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-benzyloxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-benzyloxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-benzyloxy)hexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-benzyloxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-benzyloxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

99 9 9 99

999 9 9 «9 9

9 9 9 9 9 9

217 • 99 • 9 9 • 9» • 9

9 • 9 9 99

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 95

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyl-ethylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-(2fenylethylenoxy)hexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidon, připravena za

218 • » ν· *· ·Φ • ·β · · · · · ·) φ · · φφ ·«··*·« • · ·« · · * φ φ « · · • · · · φ · ····

ΦΦΦ ΦΦ ·*· 99 ·· ΦΦ použití 4-piperidonu a l-chlor-6-(2-fenylethylenoxy)-pentanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití 1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)plperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-(2-fenylethylenoxy)hexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

• 9

Schéma A, stupeň (c) :

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyl-ethylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(6-(2-fenylethylen-oxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 96

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(3-fenyl-propylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamid a l-chlor-6-(3-fenyl-propylenoxy)hexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin, připravena

4

- 220 za použití 4-karboxamid-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-chlor-6-(3-fenylpropylenoxy)-hexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití 1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)-4-piperidon-oximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

221

2-chlor-6-[4-(1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-(3-fenylpropylenoxy)hexyl)piperidinyl-araino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-(3fenylpropylenoxy)hexyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-(3-fenyl-propylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(6-(3-fenyl-propylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 97

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinylamino]- 9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin,

- 222 připravena za použití isonipekotamidu a l-chlor-6-(4-fenyl-butylenoxy)hexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma Β, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a l-chlor-6-(4-fenylbutylenoxy)-hexanu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

223

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidin, připravena za použití 1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(6-(4-fenylbutylenoxy)hexyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 98

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(allyl)224 • ·

-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(allyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(allyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(allyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a allylchlloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(allyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(allyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(allyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(allyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(allyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a allylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(allyl)-4-piperidonoxim.

0 • 0

- 225

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(allyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití

1-(allyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(allyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(allyl)piperidin, připravena za použití

1- (allyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(allyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(allyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(allyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(allyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(allyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(allyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným

- 226 • ♦ <

způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 99

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-(2-chlorethoxy)-ethanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)-4-piperidon, připravena za • 4

4

- 227 • 4 ··· 44 •4 4«

4 4 · • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 •4 44 potížit-Ί 4-piperidonu a 2-(2-chlorethoxy)ethanolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)-ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-(2-hydroxyethylenoxy)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

• * • · • 4

228 • 4 «

4 · • 4 4 • 4 4

4 4

4 «

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 100

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-dímethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-dímethylaminoethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-dimethyl-aminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dímethylaminoethyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)9 9 β

• · 9

9 9

9 9 9

9 9

- 229

9 • fr • · · · • * · • ♦ · ·

9 9

9 9 9 9

-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-dimethylaminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dimethylaminoethyl))piperidinyl230

• ·· ♦ · · 0 • · · • · 0 • · ·

0

-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dimethylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-dimethyl-aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dimethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 101

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dimethylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-dimethyl• · • ♦ · ♦ * · · · • · · · • · · · ·» ♦ ·

231 • ·φ * * · · • · · • · · « ·

-aminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)piperldin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,Ν-dimethylaminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidon a 3-N,N-dimethylaminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

- 232 • 00 00

0

•

0 0 0 • · • 0 • 0 «

• 0

4-amino-l-(3-Ν,Ν-dimethylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dimethylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dimethylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 102

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

* · • « • 9 « · ·* ♦ ♦ · • · · · t • 9 9

- 233

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidinu

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-dimethyl-aminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-dimethylaminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

• Φ φφ

- 234 φ

• · φ • φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ ♦ · φ φ φ φ φ ·

1-(4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použiti 1-(4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-dimethylaminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dimethylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dimethylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-dimethylaminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimethyl-aminobuty1))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

235

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-dimethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dimethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 103

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimethyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-1-(5-Ν,N-dimethylaminopentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-dimethyl-aminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-1-(5-Ν,N-dimethylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

φφ • φ · φ φ

236

ΦΦΦ · · • φ φ φ • · · φ • · φ φ • · φ φ • φ φ ·· φφ

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-dimethylaminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-dimethylaminopentyl)piperldin, připravena za použití 1-(5-N,N-dimethylaminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dimethylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dimethylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použít

4

237

4

4 • 4

4 4 ·· 44 • 4 · 4

4 4 4 • · 4 4 4

4 4 4

49

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-dimethyl-aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimethyl-aminopenty1))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dimethyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dimethyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 104

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-diethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-Ν,Ν-diethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-Ν,Ν-diethylaminoethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-diethylamino-ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

- 238 ·· 99 • 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • · · 4

99

4-amino-1-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-diethylaminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-diethylaminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem »· «

239 • 44 • 4 · e • ·« • · · a • · 4

4 4 4 • 4 • 4 4

4 4

4 4 • 4 jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(l-(2-N,N-diethylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-diethylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-diethyl-aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-diethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-diethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 105

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-diethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-diethylaminopropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-diethylaminopropyl)piperidin.

240

• · » • · * φ φ · • · • φ • · φ

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-N,N-diethylaminopropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-diethyl-aminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-N,N-diethylamlnopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-diethylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-diethylaminopropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-diethylaminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup

- 241 prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(3-Ν,Ν-diethylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-diethylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-diethylaminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-diethylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-diethylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-diethyl-aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-diethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-dlethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-diethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

242

Příklad 106

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-diethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-diethyl-aminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-diethylaminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem

243

jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-diethylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-diethylaminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-diethylaminobutyl))plperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-diethylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-diethyl-aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-diethyl4 · 4

244

-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-diethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-diethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 107

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-diethyl-aminopentyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamid 5-N,N-diethylamino-pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

245

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-diethylaminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperldin, připravena za použití 1-(5-N,N-diethylaminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, * ·

- 246

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-diethylaminopentyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-diethyl-aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b) .

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-diethyl-aminopenty1)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-diethyl-aminopentyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-diethyl-aminopentyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 108

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dipropyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-dipropyl-aminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

2ΑΊ

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-dipropylaminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

* «9 99 • 99 · · _v • · · «99«

248

4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-dipropylaminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dipropylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dipropylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-dipropylaminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dipropyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dipropyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 109

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-Ν,Ν-dipropylaminopropyl)piperidinu.

• 4

4 · · » · · ♦

4· «4

249

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dipropylaminopropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-dipropyl-aminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(3-Ν,Ν-dlpropylamlnopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,Ν-dlpropylaminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-dipropylaminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-dipropylaminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-dipropylaminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

250 • · 4 4 • * · 4

9 9 9 • 4 4 4

44

1- (3-N,N-dipropylaminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použiti 1-(3-N,N-dipropylaminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)piperidin, připravena za použiti 1-(3-N,N-dipropylaminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dipropylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dipropylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-dipropylaminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dipropyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dipropylamino251 ♦ fr » « fr · • fr frfr • frfr · • frfr ·

-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 110

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-dipropy1-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,Ν-dipropylaminobutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-dipropyl-aminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b) :

4-amino-l-(4-N,N-dipropylamlnobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidon.

·· ·· • ♦ « * • 9 9 9

9 9 9

99

252

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-dipropylaminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-dipropylaminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dipropylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dipropylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-dipropylaminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

253 • 4 • · • 4 • 4 · • *· »4 «4

4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4 * • · 444 44 4 • * · 4 4 4 4 postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dipropyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-dipropyl-aminobutyl))piperidinylamino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dlpropyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 111

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyl-aminopenty1))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-dipropyl-aminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, φφ

ΦΦ

Φ Φ

Φ

Φ ΦΦ

- 254 φφφ

I 4 Φ«

ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-dipropylaminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-N,N-dipropylaminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

255

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dipropylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dipropylamlnopentyl))plperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-dipropylaminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dipropyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dipropy1-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dipropylamino-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 112

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyl-aminoethy1))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

• 0 00 • 0 0 0 • · · * • · 0 0 • 0 0 0 ·· ·♦

256

4-karboxamid-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-dibutylamino-ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-dibutylaminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

* 9 » « ··

257 • · · « · 4 • 4 9 9 4 4 9 • · 4 9 4 4 • 44 94 94

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dibutylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-dibutylaminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibutylaminoethyl))piperldinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibutylamlnoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-dibutyl-aminoethyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dibutyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibutylamino-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 113

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-dibutyl-

·· 44 · · · ·

258

-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-dibutylaminopropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-dibutylamino-propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dibutylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-dibutylaminopropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-dibutylaminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-dibutylaminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

00

0 0 ·

0 0 «

259

• 0 0

Schéma C, stupeň (b) :

1-(3-N,N-dibutylaminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (3-N,N-dibutylaminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-dibutylaminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dibutylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-dibutylaminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dibutylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-Ν,Ν-dibutylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-dibutyl-aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

260 ·· ·· ·· ·· frfr • · · · ♦ fr • · · · · · • · · · fr · fr • · · · · · *· ·· frfr

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Přiklad 114

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyl-aminobutyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-dibutyl-aminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-Ν,Ν-dibutylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

·«

4 4 « • 4 4 4 • 4 4 4 4 « · 4

44

- 261 ·· 4

4« € « • · »4

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-dibutylaminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibutylaminobutyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

262 * ·· ·· * 4 • »« • · < * • · · »··

O ů* ·· 4 · • · 4 · · · • · · ·· · 9» • fc re • · 9 9 ♦ 9 9 9

9 9 9

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-1-(4-Ν,N-dibutyl-aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-dibutyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyl-aminobutyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 115

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-dibutylaminopentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-Ν,N-dibutylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-Ν,N-dibutylaminopentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-dibutyl-aminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

263

4-amino-l-(5-Ν,Ν-dibutylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-dibutylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-Ν,Ν-dibutylaminopentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-dibutylaminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-Ν,Ν-dibutylaminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-dibutylaminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-dibutylaminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dibutylaminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-N,N-dibutylaminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(5-Ν,N-dibutylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(5-N,N-dibutylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-N,N-dibutylaminopentyl)-4-piperidonoximu,

264

přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibutylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibutylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-dibutyl-aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dibutyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 116

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dibenzyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

265

4-karboxamid-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-dibenzyl-aminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-dibenzylaminoethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidonu

266

a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzylaminoethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-dibenzyl-aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

267 ··· postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 117

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dibenzylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-Ν,Ν-dibenzylaminopropyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-dibenzyl-aminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(3-Ν,Ν-dibenzylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dlbenzylaminopropyl)piperldin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidon, připravena za

268

použiti 4-piperidonu a 3-N,N-dibenzylaminopropylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-1-(3-Ν,N-dibenzylaminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzylaminopropyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-dibenzyl-aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

269 • fcfc · · ·· fcfc ► fcfc 4 ► fc· I

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-dibenzyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 118

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyl-aminobuty1))piperidlnylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-Ν,Ν-dibenzylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-dibenzyl-aminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidin..

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)0 · 0 0

0 0 ·

0 · ·

- 270

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-dibenzylaminobutylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl))piperidinyl271 • · · 9 · · « ·· · 99 99 99

-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzylaminobutyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-dibenzy1-aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 119

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dlbenzyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-karboxamid-1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-dibenzyl- 272 • · · · · · • · · · · ' · • · · · · · • *· ·* ··

-aminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-dibenzylaminopentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

• Φ • φ

ΦΦ

- 273

Φ

Φ • Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ Φ ΦΦ

4-amino-l-(5-Ν,Ν-dibenzylaminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)piperidin, připravena za použiti 1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzylaminopentyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-dibenzyl-aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dibenzyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-dibenzyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 120

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethy1))piperidinylamino]-9-cyklopentyl274

• 0 0 • 0 0 • · 00 purin

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-di-(2-fenylethylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(2-fenyl-ethylen)aminoethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-di-(2-fenyl-ethylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · *

275

prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b) :

1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-dl-(2-fenylethylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

· • 4 ·

4 4

- 276

4 4 • · 4 >4 4

4 «

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 121

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-di-(2-fenylethylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)piperidin.

- 277 • ·9 • 9

9

999 99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-di-(2-fenyl-ethylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)·· ·· * · · · • ·

- 278

-aminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-di-(2 - -fenylethylen)aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 122

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

- 279 • * · φφ • φ · • φ ·» φ • φφ φ φφφφ • φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφ

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-di-(2-fenylethylenamino)butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-4-piperidon, připravena za použiti 4-piperidonu a 4-N,N-di-(2-fenyl-ethylenamino)butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

280

Schéma C, stupeň (b):

1_(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2- 281

-fenylethylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2 -fenylethylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 123

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl -purin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-di-(2-fenylethylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)piperidin.

• ·

β · *

282 • · · · · • frfr · · · • · · · ·

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(2-fenyl-ethylen)aminopentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-di-(2-fenyl-ethylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použiti 1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)-aminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup • ·

283 prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9--cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 124

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)

- 284

-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-N,N-di-(3-fenylpropylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(3-fenyl-propylen)aminoethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-di-(3-fenyl-propylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

285 •0 0 * s

0 · · · t · · · · * 0 β · · ·· 00

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminoethyl)-4-piperidon a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-di-(3fenylpropylen)aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopenty1• 0 • · 0 0 0 0 0*00 ·· ♦ « · 0 0 0 0 • · * · · ·00 00 0

0 000 0000 • · W00 00 0 0 «φ

286

-purín.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(l-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 125

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl -purin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-di-(3-fenylpropylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

287 « · · · • ♦ · · • · · · • 9 9 4 • 4 44

4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(3-fenyl-propylen)aminopropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-di-(3-fenyl-propylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

288 *44 · 4 · · · • · · 4 4 4 4 ♦ · »»· 4* 4

4 4 4 4«« • 4 4 4 · «4 «4 v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))piperidinylamino] - 9 -cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 126

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-piperidinu.

• φ φ · · · ♦ » · · « · · ·

289

Metoda 1:

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N,N-di-(3-fenylpropylenamino)butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(3-fenyl-propylen)aminobutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-di-(3-fenyl-propylenamino)butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

• · • · ♦ · ♦ * · · φ φ · φ · φ φ φφφ φ · φ * » Φ Β Φ · < · Φ Φ φ φ

290 φφ φ

φφφ φφ

1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminobutyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

- 291 • · * * · * ♦ · · φ · φ • · · · φ φ φ « · · φ « φ

ΦΦΦ Φ Φ · 9

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobuty1))piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 127

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl -purin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-di-(3-fenylpropylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)piperidin,

292 *· ·

4 4 • 4 4

4 4 • 4 připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(3-fenyl-propylen)aminopentyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-di-(3-fenyl-propylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-4-piperidonoxim

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)-4-piperidonoxím, připravena za použití 1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)-aminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

*4

293 • 44

4« 4 • 44

4

4 • 4 4 4 4

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 128

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-piperidinu.

• ·

294

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-piperidin, připravena za použití isonipecotamidu a 2-N,N-di-(4-fenylbutylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-N,N-di-(4-fenyl-butylenamino)ethylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim.

0 0 0

295

0 0 • 0 0

0 0

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminoethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminoethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

296

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4 -fenylbutylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 129

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl -purin.

Příprava 4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-N,N-di-(4-fenylbutylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-N,N-di-(4-

00

0 0 0 • · 0 Φ

0 0 0

00

297 • 00 «00 0 • ·0

0 0

0·0 ··

-fenylbutylen)aminopropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 3-N,N-di-(4-fenyl-butylenamino)propylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminopropyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminopropyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

298

• · • * • · • · • · fc ·

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 130

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobuty1))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Φ· φφ

299 φ φφ φφφ φ • φφ φφφ φφφ φφφ φφ

Φφφ

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-N.N-di-(4-fenylbutylenamino)butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidln.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(4-(di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 4-N,N-dl-(4-fenylbutylenamino)-butylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4_(di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim.

300 ·<

·♦ * ·· ·· ·· ·* « · · · · · • ♦ · · · · · • · · · · · · « • · · 9 9 9 9

999 99 99 99

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (4-(di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-(di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-(di-(4-fenylbutylen)-aminobutyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, ·· • · • · • · • ·

301

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4 -fenylbutylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma B, stupeň (c).

Příklad 131

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl -purin.

Příprava 4-amino-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-N,N-di-(4-fenylbutylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidinu, přičemž se tento

302 postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a) :

1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-N,N-di-(4-fenyl-butylenamino)pentylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminopentyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidin, připravena za použití 1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)-aminopentyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

- 303 • *· · • fc « fc ·· fc fc fcfc fc 1 • fc » · · fc • · · · « fc*fc fcfc fc*· fc· fcfc ·· • · · · fc • · · · fc • · · fc · · • fc fc fc · ♦ * ·· *·

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 132

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-tetrahydro-furanyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin

Příprava 4-amino-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin.

- 304

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a tetrahydrofurfurylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a tetrahydrofurfurylchloridu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

305 v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-tetrahydrofuranylmethyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranyl)methyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-tetrahydrofuranyl)methyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-tetrahydro-furanylmethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-tetra-hydrofuranyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-tetra-hydrofuranyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-tetrahydro-furany1)methy1)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

306 • ·» « · · · • · · · · · · · • · · * · · · • · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· · · ··

Příklad 133

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidon, připravena za použití

1-(2-chlorethyl)pyrrolidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

307

v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1308 • ·· · ·· frfr ·· • · · · · · · · · · * · ··· · · · · · · · • fr » · frfr ··· frfr fr fr·· · fr · ···· ····· ····· frfr «·

-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 134

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-piperidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-(1-piperidinyl)ethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-(1-piperidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a 1-(2-chlorethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

309

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-(l-piperidinyl)ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(l-piperldinyl)ethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-(2-chlorethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-(l-piperidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-(1-piperidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-(l-piperidinyl)ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(l-piperidinyl)ethyl)piperldin, připravena za použiti 1-(2-(l-piperřdinyl)ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-(l-piperidinyl)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-(l-piperidinyl)ethyl))piperidinyl• · · 0 · 0 0 ··· · · 0« 0

0 0 0 0 0 0

310

-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-(1-piperidinyl)ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-piperidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-(1-piperidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 135

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-(4-morfolinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-(2-chlorethyl)morfolinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

311

4* · · 4 444«

4<44· 44 44

4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidln, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-(2-chlorethyl)morfolinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

•	- 312 -	4 4 4 • 4 4 4 4 44	4 4« 44 44 4 · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 ·
		4 4 4 • 4 4 4 4	4 4 « 4 4 4 4 444 «4 44 44

postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-(4-morfolinyl)ethyl))plperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-(4-morfolinyl)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(4-morfolinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2-chlor-6-[4-(1-(2-(4-morfolinyl)-ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 136

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)plperldinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-(l-piperldinyl)propyl)piperidin.

313

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-(3-chlorpropyl)-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidin, připravena za použiti 4-karboxamid-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3-(l-piperidinyl)propyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(1-piperidinyl)propyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 1-(3-chlorpropyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3-(1-piperidinyl)propyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3-(l-piperidinyl)propyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(3-(l-piperidinyl)propyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup

314

v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-(l-piperidinyl)propyl)piperidin, připravena za použití 1-(3-(l-piperidinyl)propyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)propyl))plperidlnyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)propyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-(1-piperidinyl)propyl)piperidin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

315 ·>

• ·· • 9 · · • · · ♦ · · · • * r

4 4· ·· • » · 9 • 4 4 4

9 4 4 4

4 4 4

4 44

Příklad 137 (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3(1-methyl)piperidinyl)methyl))piperidinylamino]- 9 -cyklopentylpurin.

Příprava (R,S)-4-amino-l-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

(R,S)-4-karboxamid-l-(3-(1-methylpiperidinyl)methyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-karboxamid-l-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a (R,S)-3-chlormethyl-l-methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

(R,S)-4-amino-l-(3-(1-methylpiperidinyl)methyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)piperidin, připravena za použití (R,S)-4-karboxamid-l-(3-(1-methyl-piperidinyl)methyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

(R,S)-1-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

316 • ·* ·· · · • 44 • 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 4 · 9 9 9 9

999 99 99 99 (R,S)-1-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a (R,S)-3-chlormethyl-1-methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

(R,S)-l-(3-(1-methylpiperidinyl)methyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-1-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití (R,S)-1-(3-(1-methylpiperidinyl)-methyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

(R,S)-4-amino-l-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(3-(l-methylpiperidinyl)methyl)piperidin, připravena za použití (R,S)-1-(3-(1-methylpiperidinyl)-methyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

(R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(3-(l-methyl)piperidinyl)methyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(3-(l-methyl)piperidinyl)methyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-4-amino-l-(3-(1-methylpiperidinyl)methyl)piperidinu a triethylaminu,

00

317

0

0 • 00

0 «

0 0

0 0 • · 0 přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3(1-methyl)piperidinyl)methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3(l-methyl)piperidinyl)methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(3-(l-methyl)piperidinyl)methyl))piperidinylamino]9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 138 (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-(3-(l-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava (R,S)-4-amino-l-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl))-ethyl)piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

(R,S)-4-karboxamid-l-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl)ethyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-karboxamid-l-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl)ethyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a (R,S)-3-(2-chlorethyl)-1-methylpyrrolidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je ·· ·« • · · » • · · · • · · · ♦ · · ·

318 »· > 4 ·· postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

(R,S)-4-amino-l-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl)ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl)ethyl)-piperidin, připravena za použití (R,S)-4-karboxamid-l-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl)ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

(R,S)-1-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-1-(2-(3-(l-methylpyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a (R,S)-3-(2-chlorethyl)-1-methylpyrrolidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

(R,S)-1-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-1-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití (R,S)-1-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl)-ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

(R,S)-4-amino-l-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl))ethyl)-

·· ··

319

-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl))ethyl)-piperidin, připravena za použití (R,S)-1-(2-(3-(1-methyl-pyrrolidinyl)ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

(R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-4-amino-l-(2-(3-(1-methylpyrrolidinyl))ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (R,S)-2-chlor-6-[4-(l-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

320 ·· • 4 ·· • 4 • ·· ·· • ♦ · t ♦ · · · • · · · ♦ ♦ · *

9 9 9

Příklad 139

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-(2-chlorethyl)-4-methylpiperazinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-(1-(4-methyl-piperazinyl))ethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-4-piperidon, připravena

321

za použití 4-piperidonu a 1-(2-chlorethyl)-4-methyl-piperazinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))-ethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))ethyl)piperidin, připravena za použití 1-(2-(1-(4-methylpiperazinyl))-ethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-(1-(4-methyl-piperazinyl))ethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

322 φφ • φφ φφ ·♦ • · φ φ ♦ φ · φφφ φ · » · φφ φφφ φφ φ φφφ «φφφ φφ φφ φφ φφ postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurln, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 140 (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava (R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

(R,S)-4-karboxamid-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-karboxamid-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a (R,S)-l-hydroxy-2-chlorethylbenzenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

• 00 00 ·* · 0 0 0··

0 0 0 0 0 0

000 00 0

0 0 0 0 0 ·

000 00 00 00

323

Schéma B, stupeň (b):

(R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)piperidin, připravena za použit (R,S)-4-karboxamid-l-(2-fenyl-2hydroxyethyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

(R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a (R,S)-l-hydroxy-2-chlorethylbenzenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

(R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití (R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

(R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)piperidin,

324

4 »4	4	• 4	44	44
·· · ·	44 4		4	4	•	4	«
• 44	• 4		4	4	4	•	«

• 4 ·	4 4		r	4	4	4	«
• 4 · 4 4	• 44	44			44	• 4

připravena za použití (R,S)-1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

(R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-4-amino-l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití (R,S)-2-chlor-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 141

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amlno]-6-[4-(1-(3,4-methylen-dioxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidinu.

« *-· ·€ *· ··

	·· · ·	·· · β • · ·	• · · · 9 9 · 9
- 325 -	• · · • · * 9*	• · · f 11 « ř	• · 9 9 • e

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 5-chlormethyl-l,3benzodioxolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 5-chlormethyl-l,3-benzodioxolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(3,4-methylendioxy)benzyl-4-piperidonoxim, připravena za

326 použití 1-(3,4-methylendioxy)benzyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin, připravena za použití 1-(3,4-methylendioxy)benzyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(3,4-methylendioxybenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(3,4-methylendioxybenzyl))piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-(3,4-methylen-dioxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3,4-methylen-dioxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3,4-methylen-dioxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(3,4-methylen-dioxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž • · · · ·

327 se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 142

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-benz-imidazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.

Příprava 4-amino-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-benzimidazoliny1)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-(chlormethyl)-benzimidazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-benzimidazoliny1)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-benzimidazolinyl)methyl-piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidon.

328

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-(chlormethyl)benzimidazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1- (2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidin, připravena za použití 1-(2-benzimidazolyl)methyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2- chlor-6-[4-(1-(2-benzimidazolinyl)methyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-benzimidazolinyl)methyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-benzimidazolinyl)methylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je

329

postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-benz-imidazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-benzimidazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 143

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-methyl)-thiazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)-piperidinu.

Metoda 1:

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-(2-methylthiazolinyl))methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-(2-methylthiazolinyl))methylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-methyl-5(chlormethyl)thiazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

330

4-amino-l-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-(2-methyl-thiazolinyl))methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)-4-piperidon, připravena za použiti 4-piperidonu a 2-methyl-5-(chlormethyl)thiazolu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)piperidin, připravena za použití 1-(4-(2-methylthiazolinyl)methyl)331 • fr frfr • ·· fr • frfr fr • ·· · • · · · frfr · ·

4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38,

Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-methyl)thlazolinyl)methyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-methyl)thiazolinyl)methyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-(2-methyl-thiazolinyl)methyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-methyl)-thiazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(4-(2-methyl)-thiazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

Příklad 144

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-thiofenyl)-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Příprava 4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidinu.

Metoda 1:

332

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-(chlormethyl)thiofenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-thiofenyl)methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Metoda 2:

Schéma C, stupeň (a):

1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidon.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidon, připravena za použití 4-piperidonu a 2-(chlormethyl)thiofenu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (a).

Schéma C, stupeň (b):

1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidonoxim.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidonoxim, připravena za použití 1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidonu a hydrochloridu hydroxylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě * ·

333 stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (b).

Schéma C, stupeň (c):

4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidin, připravena za použití 1-(2-thiofenyl)methyl-4-piperidonoximu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma C, stupeň (c).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2-thiofenyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2-thiofenyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-thiofenyl)methylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-thiofenyl)-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-(2-thiofenyl)methyl)piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

• · · ·

Příklad 145a

Dihydrochlorid trans-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu.

334

44

Schéma A, stupeň (b):

trans-2-chlor-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trans-2-chlor-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9cyklopentylpurinu, trans-4-(amino)cyklohexanolu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid trans-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití trans-2-chlor-6-[(4-hydroxy)-cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 414 (MH⁺),

Rf (min) = 3,25.

Příklad 145b

Dihydrochlorid cis-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu.

φ φ φ • φ φ φ φ φ • · · • ··

335

Schéma A, stupeň (b):

cis-2-chlor-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklo-pentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, cis-2-chlor-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklo-pentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, cis-4-(amino)cyklohexanolu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid cis-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití hydrochloridu cis-2-chlor-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 414 (MH⁺),

Rf (min) = 3,25.

Příklad 146

Dihydrochlorid (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(1-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

(R,S)-2-chlor-6-[(1-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • · · · • · · · • · · ·

336

• · · · • · · · (R,S)-2-chlor-6-[(l-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, (R,S)-2-hydroxymethyl-l-amino-cyklopentanu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Dihydrochlorid (R, S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(l-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(l-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití (R,S)-2-chlor-6-[(l-hydroxymethyl)-cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 414 (MH⁺),

Rf (min) = 3,27.

Příklad 147

Dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu.

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu,

2,4-dichlorfenylhydrazin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

337 • φ« * φφ ·» φφ φ φ · · φ φ · · φ φ « · φ φφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ ·· φφ

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

CIMS (NH₃) 475 (MH⁺),

Rf (min) = 3,49.

Příklad 147a

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(l-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(1-naftyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(l-naftyl)methylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 1-(chlormethyl)naftalenu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(1-naftyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(l-naftyl)methylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(l-naftyl)methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup »9

4 · fc *« 9 Λ

4 4 * 4 4» 4 · · «

4* · * » 4 · 4 fc ·· 4 fc fc· « 4 4 *4 · v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-1-(1-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-1-(l-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(l-naftyl)methylpiperidin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(1-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(l-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-1-(1-naftyl)methyl]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 539 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,33.

Příklad 147b

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-trifluormethylbenzyl)piperidin.

339

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamld-l-(2-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a 2-(trifluormethyl)benzyl-bromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(2-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-trifluormethylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-trifluormethylbenzyl)-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

340

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). APCI: 557 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,29.

Příklad 147c

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,5-dimethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,5-dimethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3,5-dimethoxybenzylchloridu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3,5-dimethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,5-dimethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,5-dimethoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

341

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzy1)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzy1)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,5-dimethoxybenzy1)-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4- [1-(3,5-dimethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzy1)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 549 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,27.

Příklad 147d

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4- [ 1- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,5-bis-trifluormethylbenzy])piperidin.

• »

- 342

4 ♦ 4 · • · 4 ί· · · • 4 r ·

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamid a bis(3,5-trifluor-methyl)benzylchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma Β, stupeň (b):

4-amino-l-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,5-bis-trifluor-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[4-[1-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]Jpiperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

0

- 343 »0 0

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-s(3,5-trifluormethyl)benzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 625 (M⁺¹),

Rf (min) =2,37.

Příklad 147e

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,3-difluorbenzy])piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,3-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,3-difluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,3-difluorbenzyl)piperidin

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

4-amino-l-(2,3-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,3-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

φφ φφ φ » φ ·

344

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,3-difluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,3-difluor-benzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,26.

Příklad 147f

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(2,5-difluorbenzy J)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • « · · » · · 4 • · » « • ·

345

4-karboxamid-l-(2,5-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,5-difluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,5-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,5-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,5-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,5-difluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]-

·· ·· • · · · * · · »

346

-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,26.

Příklad 147g

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dífluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,5-difluorbenzy])piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,5-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3,5-difluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,5-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, • ·

- 347

2-chlor-6-[4-(1-(3,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2- [trans - (4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-difluor-benzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,26.

Příklad 147h

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,4-difluorbenzy])piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,4-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,4-difluorbenzylchloridu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

• · fr · • · • ·

• ·

348 • frfr • ·

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,4-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,4-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,4-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9--cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,4-difluorbenzyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,4-difluor-benzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹) R-j? (min) = 2,25

Příklad 147i

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

349 fc ·· ·· ·· • · ♦ fc · » · · • fc « fcfc·» • fc · fc fc fcfc · • fcfc fc · · · • fcfc fcfc fcfc fcfc

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-methylbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-methylbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, • · · 4

350 stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 503 (M⁺¹),

Rj? (min) = 2,24.

Příklad 147j

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purlnu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-fluorbenzy])piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-fluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

00

0 0 0

0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 <

00

351 • 00 • 0 · «*

4-amino-l-(3-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-fluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-fluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 507 (M⁺¹),

R^ (min) = 2,25.

Příklad 147k

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

352 • 4 4 4 4 444 44 « ♦ 4 444 *4*4

444 44 4 4· 44 «4 44

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-fluorbenzylbromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-fluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-fluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

353

• φφ φφ φφ • ΦΦΦ φφφφ φφφ φφφφ • Φ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 507 (M⁺¹),

R_p (min) = 2,22.

Příklad 1471

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-fluorbenzy])piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a 4-fluorbenzylbromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(4-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-fluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

·· • 0 0 · 0

354 · 0 00 00

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9--cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-fluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 507 (M⁺¹), (min) = 2,23.

Příklad 147m

Trihydrochlorid 2- [trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

355 • ·

4-karboxamid-l-(3-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-(trifluormethyl)benzyl-bromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-trifluormethylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-trifluormethylbenzyl)-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[41

- 356 *· · ·* ·· ·· • « φφφφ φφφφ φ· φφφ φφφ· φ >> φφ φφφ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφφ > φ* φ φ φφ φφ

-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). APCI: 557 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,31.

Příklad 147n

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-91

44 · 44 44 44 • · 4 9 99 9 9 · ·♦ *

44 4 4 · ···· • · 4« *4 444 44 4

444 444 «444 •44 44 44« Il 44 44

- 357

-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c). APCI: 541 (M⁺¹), (min) = 2,22.

Příklad 147o

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za

358 • 44 » ·· 44 ··

4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 • ·· ··· * ·· · ·· 4 4 · · 4 · · 44 4

444 444 4444

44444 44444 44 44 použití isonipekotamidu a 3,4-dichlorbenzylchloridu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidinu a triethylamin, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento • ·

359 • · · ··· · · · · «·» «» «·· 99 99 99 postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 557 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,33.

Přiklad 147p

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-naftyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-naftyl)methylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-(chlormethyl)naftalenu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-naftyl)methylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-naftyl)methylpiperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-naftyl)methylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-944 44

4 4 « • 4 4 ♦·

4 4 4

4 « · íft «4

360 vt * ·» 44 4 4 • · « • 4 ·

4*4 44

-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-naftyl)methylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-1-(2-naftyl)methyl]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 539 (M⁺¹),

R.f (min) = 2,30.

Příklad 147q

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-methoxybenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

361

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(2-methoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-methoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-methoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-methoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c) :

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2-methoxybenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 519 (M⁺¹),

R^ (min) = 2,19.

362

Příklad 147r

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,5-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,5-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,5-dichlorbenzylchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Lancaster), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,5-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,5-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,5-dichlorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpur inu, 4-amino-1-(2,5-dichlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

• ·

363

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 557 (M⁺¹),

R.J? (min) = 2,22.

Příklad 147s

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-cyklohexylmethylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-cyklohexylmethylpiperidin, připravena za použití isonipekotamidu a cyklohexylmethylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-1-cyklohexylmethylpiperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-cyklohexylmethylpiperidin, připravena za použití

• · 4 4 • · · • 4 4

364

4-karboxamid-l-cyklohexylmethylpiperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(l-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-cyklohexylmethylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4(1-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-cyklohexylmethyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 495 (M⁺¹),

Rj? (min) = 2,25.

Příklad 147t

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purinu

365

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-chlor-4-fluorbenzylchloridu (tato látka jek dispozici od firmy Lancaster nebo Acros), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-piperidin a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

• · · 0

9 9

0·

366

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 541 (M⁺¹), (min) = 2,28.

Příklad 147u

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3,4-difluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

• · · ·

4 ·

367 • · · ·«

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,4-difluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c) :

Trihydrochlorid 2- [trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹), (min) = 2,29.

Příklad 147v

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidin.

368 • · · · ·· ·«

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,6-difluorbenzylbromidu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,6-difluorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, • 44 44 44 • · 4 4 4 4 4 * 4 4 4 4 • «

369

4 4 4 4 4

44· «4 44 44 připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,6-difluorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 525 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,26.

Příklad 147w

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použiti isonipekotamidu a 3,5-dichlorbenzylchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Trans Vorld Chemicals nebo Fluorochem Ltd.), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidinu. přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

• 4 44

370

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3,5-dichlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[l-(3,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3,5-dichlorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 557 (M⁺¹),

R^ (min) = 2,31.

Příklad 147x

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2,4-dichlorbenzylchloridu (tato látka jek dispozici od firmy Aldrich Chemical Company),

·· ··

I · · > · ·

371 přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,4-dichlorbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v přikladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c) :

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2,4-dichlorbenzyl)]-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

• 9 * 99 99 99 • · 999 9 999 ·· 999 999

99 99 999 99 ·· 999 999 • ·· 999 99 99 99

372

APCI: 557 (M⁺¹),

Rf (min) = 2,31.

Příklad 147y

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-1-(3-chlor-4-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 3-chlor-4-methylbenzylchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Pfaltz-Bauer), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)373

• frfr	• frfr	• fr	fr «
• · · ·	• · ·	fr	• ·	fr
• frfr	fr fr	•	fr «	•
• · ·	• ·	•	• fr	♦
• · · · ·	• frfr frfr		• fr	• fr

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 537 (M⁺¹),

R^ (min) = 2,25.

Příklad 147z

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4- [1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(4-trifluormethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(4-trifluormethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 4-(trifluormethoxy)benzylbromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

374

Schéma B, stupeň (b) :

4-amino-l-(4-trifluormethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(4-trifluormethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-trifluormethoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(4-trifluor-methoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(4-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 573 (M⁺¹),

• ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·

375

9 9 9 9 9

999 99 99 99

R^ (min) = 2,23.

Příklad 147aa

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a bis(2,4-trifluor-methyl)benzylbromidu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2,4-bis-trifluor-methylbenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b) :

2-chlor-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)Jpiperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)]piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití

376 » · · • · ··

2,6-dichlor-9- -cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-ó-[4-[1(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 625 (M⁺¹),

Rf (min) = 1,44.

Příklad 147ab

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu.

Schéma B, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(2-trifluormethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(2-trifluormethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití isonipekotamidu a 2-(trifluormethoxy)benzylbromidu (tato látka je k dispozici od firmy Fluorochem Ltd.), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup »· 4 44 44 ·» • · 44 4 4 4*4 • 4 4 4 · 4 4 4

377 • 44 4 4 4 444

444 44 444 «4 44 v příkladu 38, Schéma B, stupeň (a).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(2-trifluormethoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(2-trifluormethoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(2-trifluormethoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)]piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)]piperidinyl-amino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti

2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(2-trifluor-methoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(2-trifluor-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

* «>« φφ • Φφφ · · β

9 9 » « (

4 4 « · · »*Φ ·· ΦΦ

378 « *· • · « « • »* φφφ «· « Τ>·

APCI: 573 (Μ⁺¹), (min) = 2,26.

Příklad 147ac

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-benzyl)piperidinylmethylamino]-9-cyklopentylpurinu.

Příprava N-benzyl-4-(aminomethyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl N-benzyl-4-aminomethyl-piperidin připraven za použití 4-(aminomethyl)piperidinu (tato látka je k dispozici od firmy Aldrich Chemical Company) postupem popsaným v publikaci: L. G. Humber, J.

Med. Chem., 9, 441-443 (1966).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-(l-benzyl)piperidinylmethylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 2-chlor-6-[4-(1-benzyl)piperidinylmethylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použití 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, N-benzyl-4-aminomethylpiperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-benzyl)piperidinylmethylamino]-9-cyklopentylpurinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-(1-benzyl)piperidinyl-methylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 503 (M⁺¹), (min) = 2,24.

Příklad 147ad

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fenoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu.

379

Schéma Β, stupeň (a):

4-karboxamid-l-(3-fenoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-karboxamid-l-(3-fenoxybenzyl)piperidin, připravena za použíti isonipekotamidu a 3-fenoxybenzyIchloridu (tato látka je k dispozici od firmy Lancaster), přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma A, stupeň (c).

Schéma B, stupeň (b):

4-amino-l-(3-fenoxybenzyl)piperidin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, 4-amino-l-(3-fenoxybenzyl)piperidin, připravena za použití 4-karboxamid-l-(4-fenoxybenzyl)piperidinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 38, Schéma B, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (b):

2-chlor-6-[4-[1-(3-fenoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina,

380 • ·

2-chlor-6-[4-[1-(3-fenoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, připravena za použiti 2,6-dichlor-9-cyklopentylpurinu, 4-amino-l-(3-fenoxybenzyl)piperidinu a triethylaminu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (b).

Schéma A, stupeň (c):

Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fenoxybenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, Trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fenoxybenzyl)]piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purinu, připravena za použití 2-chlor-6-[4-[1-(3-fenoxy-benzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu, přičemž se tento postup prováděl v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, Schéma A, stupeň (c).

APCI: 581 (M⁺¹), (min) = 2,35.

Termín neoplastické onemocnění, použitý v popisu předmětného vynálezu, se vztahuje k abnormálnímu stavu nebo nemoci charakterizované nekontrolovanou proliferací. Neoplastická onemocnění zahrnují leukémie, karcinomy a adenokarcinomy, sarkomy, melanomy a smíšené typy novotvarů.

Termín leukémie zahrnuje akutní lymfoblastovou, chronickou lymfocytovou, akutní myeloblastovou a chronickou myelocytovou leukémii, bez jakéhokoliv omezováni pouze na tyto stavy.

- 381

Termín karcinomy a adenokarcinomy zahrnuje novotvary čípku, prsu, prostaty, jícnu, žaludku, tenkého střeva, tračníku, vaječníků a plic, bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto stavy.

Termín sarkomy zahrnuje esteromy, osteosarkom, lipom, liposarkom, hemangiom a hemangiosarkom, bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto stavy.

Termín melanom zahrnuje amelanotický a melanotický melanom, bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto stavy.

Termín smíšené typy novotvarů zahrnuje karcinosarkom, typu lymfoidní tkáně, sarkom buněk folikulárního retikula a Hodgkinovu chorobu, bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto stavy.

Termín terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) se týká množství, které je účinné při podání jedné nebo několikanásobné dávky pacientovi, kontrolovat růst novotvaru nebo metastáz novotvarů nebo zabránit apoptóze. Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce bude kolísat podle věku, hmotnosti, typu léčeného novotvaru, kombinace jiných protinádorových léků a dalších kritérií každému odborníkovi pracujícímu v daném oboru běžně známých, při použití standardních klinických a laboratorních testů a postupů. Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce bude kolísat podle typu buněk náchylných k apoptóze, lokalizace infarktu, a také věku, hmotnosti a dalších kritérií každému odborníkovi pracujícímu v daném oboru běžně známých.

Termín kontrola růstu novotvaru se vztahuje ke zpomalení, přerušení, pozastavení nebo zastavení růstu

382 novotvaru nebo metastáz novotvaru. Termín kontrola růstu novotvaru se také vztahuje ke zničení novotvaru nebo metastáz novotvaru.

Účinné množství sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce je to množství, které je účinné při podáni jedné nebo několikanásobné dávky pacientovi zajistit protinádorové působení nebo zabránit apoptóze. Termín protinádorový účinek se vztahuje ke zpomalení, přerušení, zabránění nebo zničení dalšího růstu neoplastických buněk.

Účinné protinádorové množství sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce může být snadno určeno ošetřujícím lékařem, jako odborníkem pracujícím v daném oboru, při použiti známých technik a pozorováním výsledků dosažených za analogických okolností. Při určování účinného množství bere ošetřuj ící lékař do úvahy velký počet faktorů, včetně, ale bez jakéhokoliv omezení pouze na tyto faktory, druhu savce, jeho velikosti, věku a povšechného zdravotního stavu, specifické nemoci, které se léčba týká, stupně nebo komplikace nebo závažnosti nemoci, reakce jednotlivého pacienta, konkrétní podávané sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce, způsobu podávání, charakteristické biologické dostupnosti podávaného přípravku, vybraného dávkového režimu, použití doprovodné medikace a dalších relevantních okolností.

Další provedení podle předkládaného vynálezu zahrnuje způsob profylaktického ošetřeni pacienta v riziku vývoje neoplastického onemocnění, přičemž tento způsob zahrnuje podávání profylakticky účinného protinádorového množství sloučeniny podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce. Termín pacient v riziku vývoje neoplastického onemocnění se vztahuje k pacientovi, který díky rozpoznané

383 genetické predispozice ke tvorbě novotvarů měl nebo v současnosti má novotvar, je v expozici karcinogenním činidlům, má rizikovou dietu, věk nebo má další rizikové faktory spojené s vývojem neoplastického onemocněni. Upřednostňovaní pacienti v riziku vývoje neoplastického onemocnění jsou pacienti, kteři mají pozitivní vyšetření na onkogenní virus, jsou v remisi po dřívější léčbě novotvaru(ů), konzumují tabákové výrobky nebo byli dříve exponováni karcinogenům jako je azbest nebo mají pozitivní vyšetření na různé neoplastické genetické markéry.

Onkogenní viry jsou ty viry, které jsou ve spojení s karcinomy. Například virus Rousova sarkomu kuřat, virus Shopova papilomu králíků a myší leukemické viry jsou zvířecí viry, o kterých se bylo potvrzeno, že hrají důležitou roli ve vývoji různých druhů karcinomů. Lidský papilomavirus je spojen s karcinomem pohlavních orgánů. Virus vyvolávající nemoc molluscum contagiosum je sdružován s tumory molluscum contagiosum. Virus JC, lidský papovirus, je spojován s poruchami retikuloendotelového systému, jako je leukémie a lymfom. Lidské retroviry, jako lidské lymfotropní viry T buňky (HTLV) typu 1 a 2 jsou spojovány s některými lidskými leukémiemi a lymfomy. Viry lidské imunodeficience (HIV) typu 1 a 2 jsou příčinou AIDS. Virus Epstein-Barrové je spojován s různými malignitami, včetně nazofaryngálního karcinomu, afrického Burkittova lymfomu a lymfomů u příjemců orgánových transplantátů, kterým je podávána imunosuprese.

Genetickými markéry jsou mutace, přesmyky a podobně, jako například BRCA 1, bcl-l/PRADl, cyklin D1/CCND1, pl6, cdk4, zejména mutace Arg24Cys, pl6^^^4a. Genetické markéry jsou spojovány s predispozicí k různým novotvarům. Například alterace v genu BRCA 1 jsou sdružovány s vyšším rizikem karcinomu prsu a vaječníků. Další genetické markéry zahrnují alterace v genu MMSC1, který interaguje s genem MMCA1

384 • ·· 0 ·· ·· «9

999 « · · · 9 9 ♦ · *

00 090 0909

0« 0» 0 0 9 0 0 *9 0

090 000 0000

000 09 090 90 «9 «0 karcinomu mozku a prostaty, v genu CtIP, který je sdružován s genem BRCA1 při karcinomu prsu a vaječníků, váže se na gen BRCA1 a je spojován s metabolickou drahou onkogenu EIA, a v genu MKK3, který je kontrolní gen buněčného cyklu, který působí jako nádorový supresor při karcinomu plic prostřednictvím aktivace apoptózy. Pacienti v riziku vývoje neoplastického onemocněni také zahrnují pacienty, kteři nadměrně exprimují různé proteiny buněčného cyklu, včetně cdk4, cyklinů Bl a E. Pacienti v riziku vývoje neoplastického onemocnění jsou pacienti, kteří mají zvýšené hladiny nádorových markérů. Známé nádorové markéry zahrnují prostatický specifický antigen (PSA) a plazmatický růstový faktor 1 podobný inzulínu (IGF-1), což jsou markéry karcinomu prostaty. Proteiny jaderné matrix (NMP) jsou spojovány s výskytem karcinomu, zejména močového měchýře a tračníku.

Předpokládá se, že účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce kolísá od přibližně 25 ng na kg tělesné hmotnosti za den (ng/kg/den) do přibližně 500 mg/kg/den. Výhodné účinné množství sloučeniny podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce se pohybuje od přibližně 1 pg/kg/den do přibližně 500 pg/kg/den. Výhodnější množství sloučeniny podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce se pohybuje od přibližně 1 pg/kg/den do přibližně 50 pg/kg/den.

Sloučenina výše specifikovaného obecného vzorce podle vynálezu může být podávána v libobolné formě nebo libovolným způsobem, který učiní sloučeninu biologicky dostupnou v účinném množství. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálním nebo parenterálním způsobem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenózně, transdermálně, intranazálně, rektálně, okulárně a podobně. Výhodné je perorální podávání.

385 • ·

Odborník, který připravuje farmaceutické prostředky, může snadno určit příslušné formy sloučeniny podle vynálezu podle zjištěných konkrétních vlastností sloučeniny, léčené nemoci, stupně nemoci, reakce j iných pacientů a dalších relevantních okolností.

Sloučenina podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce může být kombinována s nosičovými materiály, excipienty nebo dalšími sloučeninami za účelem přípravy prostředků obsahujících tuto sloučeninu podle vynálezu. Prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu obsahuje sloučeninu podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce v kombinaci nebo v j iném spoj ení s j edním nebo více inertními nosiči. Prostředky obsahuj ící sloučeninu podle vynálezu jsou použitelné například jako vhodné prostředky pro velkoobjemové dodávky nebo pro skladování sloučeniny podle vynálezu. Inertní nosič je látka, která se nerozkládá nebo nijak kovalentně nereaguje se sloučeninou podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce. Inertní nosič může být tuhá, polotuhá nebo tekutá látka. Výhodnými nosičovými látkami jsou voda, vodné pufry, organická rozpouštědla a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo excipienty. Výhodné vodné pufry zajišťují pufrovací rozmezí, ve kterém se sloučenina podle vzorce nerozkládá. Výhodná pufrovací rozmezí je rozmezí od přibližně pH 4 až do přibližně pH 9. Výhodnými organickými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát a hexan.

Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce obsahuje tuto sloučeninu podle vynálezu v kombinaci nebo v jiném spojení spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem. Farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem může být tuhá, polotuhá nebo tekutá látka, která může sloužit jako vehikulum nebo médium pro sloučeninu podle

• ·· ·· ··

9 9 9 · · · · · 9 9 9 9

386 vynálezu. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosičové materiály nebo excipienty jsou každému odborníkovi pracujícímu v daném oboru dobře známy.

Farmaceutický prostředek obsahuj ící sloučeninu podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce může být upraven pro různý způsob podáváni. Je-li způsob podávání perorální, parenterální nebo lokální, je výhodný farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu podle vynálezu ve formě tablety, pastilky, tobolky, tinktury, sirupu, oplatky, žvýkací gumy, čípku, roztoku nebo suspenze.

Výhodný perorální farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu obsahuje sloučeninu výše specifikovaného obecného vzorce podle vynálezu v kombinaci s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem. Výhodné formy perorálních farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle vynálezu jsou tablety, pastilky, tobolky, tinktury, sirupy, oplatky, žvýkací gumy, roztoky nebo suspenze.

Výhodné farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce obsahují od přibližně 4 % do přibližně 80 % této sloučeniny. Výhodné farmaceutické prostředky obsahuji množství sloučeniny podle vynálezu od přibližně 50 ng do přibližně 500 pg, výhodnější farmaceutický přípravek obsahuje množství sloučeniny podle vzorce od přibližně 1 pg do přibližně 200 pg.

Sloučenina podle vynálezu výše specifikovaného obecného vzorce může být podávána samotná nebo ve formě farmaceutického přípravku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.

V popisu předmětného vynálezu jsou používány

387

Μ *· • 4 4 ♦ • 4 · «

4 4 4

4 4 4 následující zkratky: mg, miligram, gg, mikrogram, ng, nanogram, TEA, triethylamin, mmol, milimol, ml, mililitr, C, Celsius, h, hodina, TLC, chromatografíe na tenké vrstvě, CH2CI2, metylenchlorid, MeOH, methanol, EtOH, ethanol, N, normální, HCl, kyselina chlorovodíková, TFA, kyselina trifluoroctová, DIEA, diisopropylethylamin, RT PCR, polymerázová řetězová reakce navazuj ící na reverzní transkripci, HEPES, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina, MgCl₂, chlorid hořečnatý, EGTA, ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetraoctová kyselina, EDTA, ethylendiamintetraoctová kyselina, DTT, dithiotreitol, MOI, násobek infekce, NaF, fluorid sodný,

BSA, bovinní sérový albumin, p.o., perorální nebo perorálně, i.v., intravenózní nebo intravenózně, s.c., subkutánní nebo subkutánně.

Příklad 148

Test cyklin-dependentní kinázy 4.

Hodnoty IC^q pro inhibici cdk4 byly získány prostřednictvím následující metody:

Substrát:

Fúzní protein glutathion-S-transferáza-retinoblastomový protein (GST-Rb) (Kaelin, V.G. , Jr., a kol.,

Cell, 64, 521-532, 1991) byl získán od Dr. Villiama Kaelina. GST-Rb byl připraven pomocí transformace E. coli plazmidem pGEX-Rb (379-928). Transformované bakterie byly pěstovány přes noc do saturace, pak byly naředěny médiem YT a inkubovány 2 hodiny ve 37 °C. Protein byl indukován inkubací s 0,1 mM isopropylthioglykosidem po dobu 3 hodin.

Po sedimentaci prostřednictvím centrifugace byly buňky lyžovány sonikací v pufru STE (0,1 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 8,0, 1 mM EDTA) obsahujícím 10 % sarkosyl. Částicový materiál byl odstraněn centrifugací a lyzát byl inkubován • · ► 4 « fr s glutathion-Sepharose při teplotě 4 °C. Perličky byly promyty klnázovým pufrem, a pak se prováděla kvantifikace proteinů separovaných prostřednictvím SDS-PAGE a obarvených

Coomasie modří při použití proteinového standardu o známé koncentraci.

388

«. ·« frfr ·· • frfr · · · « · fr · · · fr · ♦ • · «frfr frfr ·

Exprese CDK4/cyklinu Dl ve hmyzích buňkách:

Lidská cyklin-dependentní kináza 4 (cdk4) byla klonována pomocí RT PCR s použitím degenerovaných primerů na bázi publikované aminokyselinové sekvenci (Matsushime, H., a kol., Cell, 71, 323-334, 1992). cDNA pro lidský cyklin Dl byla klonována pomocí RT PCR s použitím genomové DNA z buněk MCF-7. Sekvence byla shodná s publikovanou sekvenci (Xiong, Y., a kol., Cell, 65, 691-699, 1991). Obě cDNA pro cdk4 a cyklin Dl byly klonovány do pFastBac (Life Technologies) a rekombinantní Bacmid DNA obsahující cDNA byl tvořen místně specifickou transpozicí s použitím Bac-to-Bac bakulovirového expresního systému zakoupeného od Life Technologies (katalogové č. 10359-016). Bacmid DNA byl použit ke transfekci hmyzích buněk Sf9 pro produkci rekombinantního viru. Po plakové purifikaci viru byly virové preparáty amplifikovány dokud nebylo dosaženo vyšších titrů virových kmenů. Byla určena optimální společná exprese (koexprese) rekombinantních proteinů dosažená při MOI 0,1 jak pro cdk4 tak pro cyklin Dl v době 72 hodin po Infekci.

Byly připraveny lyzáty buněk Sf9 společně infikovaných s cdk4 a cyklinem Dl v 50mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgC^, mM DTT, 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 5 gg/ml aprotlninu, a 5 gg/ml leupeptinu s použitím talkové láhve PARR při tlaku dusíku 3447,3 kPa (500 psi) po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Nerozpustná látka byla sedlmentována při 10 000 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C.

K supernatantu byl přidán glycerol do koncentrace 10 % • φφ φφ ·* φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ ♦ φφ φ φφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ

389 a supernatant byl uchováván při teplotě -80 °C v poměrných částech.

Kinázový test:

96-jamkové filtrační destičky Millipore Multiscreen (0,65 pm filtry Durapore) byly předem navlhčeny 200 μΐ kinázového pufru (50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgC^, 1 mM EGTA). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ GST-Rb (0,5 pg) navázaného na perličky glutathion-Sepharose a roztok byl odstraněn aplikací vakua. Testovaný vzorek obsahuje 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 10 mM β-glycerofosfátu, 0,1 mM ortovanadičnanu sodného,

0,1 mM NaF, 0,25 % BSA, 10 μΜ ATP a 0,25 pCi [K³³P]-ATP. Pro zahájení testu bylo přidáno 0,1 pg cdk4/cyklinu Dl (lyzát hmyzích buněk) a probíhala inkubace po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Reakce byla ukončena filtrací na zařízení Millipore Vacuum Manifold. Destičky byly čtyřikrát promyty TNEN (20 mM Tris, pH 8,0, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 0,5 % Nonidet P-40). Po usušení destiček při teplotě místnosti byly filtrační destičky umístěny v destičkových adaptérech (Packard) a do každé jamky bylo přidáno 40 μΐ scintilační tekutiny Microscint-O^ (Packard). Fólie Top Seal A byla použita pro přikrytí destiček před měřením na scintilačním počítači Top Count Scintillation Counter.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 149

Inhibiční studie s cdk2

Hodnoty IC^q pro inhibici CDK2 byly určovány pomocí následuj ící metody:

Test cyklin-dependentní kinázy 2:

390

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ

Substrát:

GST-Rb, jak je popsán výše pro cdk4/cyklin Dl

Exprese CDK2/cyklinu E ve hmyzích buňkách:

Rekombinantní bakuloviry pro lidskou cdk2 a cyklin E byly získány od Dr. Davida Morgana z UC, Berkeley (Desai,

D. a kol., Molec. Biol. Cell, 3, 571-582, 1992). Optimální společná exprese ve hmyzích buňkách byly získána při MOI 0,1 a 1,0 pro cdk2 a cyklin E, v příslušném pořadí, 72 hodin po infekci.

Kinázový test:

Podmínky testu pro cdk2/cyklin E byly totožné s podmínkami pro cdk4/cyklin Dl včetně substrátu. Koncentrace rekombinantního cdk2/cyklinu E v testu byla 0,1 pg na 100 μΐ testovacího vzorku. Inkubace byla prováděna po dobu 30 minut při teplotě 30 °C.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 150

Protokol testu cdk7/cyklin H

Substrát:

Peptidový substrát H₂N-RRR(YSPTSPS)₄-COOH na bázi sekvence CTD RNA polymerázy II.

Exprese CDK7/cyklinu H ve hmyzích buňkách:

Lidská cdk7 byla klonována pomocí RT PCR. Sekvence byla shodná s publikovanou sekvencí (Tassan, J.P., a kol.,

391

J. Cell. Biol., 127, 467-478, 1994, a Darbon, J.M., a kol., Oncogene, 9, 3127-3138, 1994). cDNA pro cyklin H byla také klonována pomocí RT PCR, přičemž sekvence byla shodná s publikovanou sekvencí (Fisher a Morgan, Cell, 78,

713-724, 1994). Rekombinantní Bacmid DNA a virové kmeny byly připraveny tak, jak je popsáno výše pro cdk4 a cyklin Dl. Optimální koexprese bylo dosaženo v MOI 1 a 2 pro cdk7 a cyklin H, v příslušném pořadí, 48 hodin po infekci.

Kinázový test:

Test měřil fosforylaci peptidového substrátu (založeném na C-koncové doméně RNA polymerázy II) prostřednictvím cyklin-dependentní kinázy 7, která je *2 -2 aktivována cyklinem H. [ F°^JP]-fosfát byl přenesen

Q -2 z [J/^PJ-ATP na peptidový substrát pomocí enzymu. Test se prováděl na 96-jamkových destičkách se dnem ve tvaru V, pak po ukončení reakce byl proveden přenos na 96-jamkové fosfocelulózové filtrační destičky Millipore Multiscreen. Peptid je zachycen na fosfocelulózové membráně po promytí roztokem kyseliny fosforečné.

Metoda:

Enzymový test se prováděl na 96-jamkových destičkách se dnem ve tvaru V v celkovém objemu 100 μΐ. Testovaný vzorek obsahoval 15 μΜ ATP, 0,5 (iCi [K³³P]-ATP, 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 mM β-glycerofosfát, 0,1 mM ortovanadičnan sodný, 0,1 mM NaF, μΜ peptidový substrát. Pro zahájení testu bylo přidáno 0,125 ng cdk7 a cyklinu H (lyzát hmyzích buněk). Inkubace byla prováděna po dobu 5 minut při teplotě 24 °C. Reakce byla ukončena přidáním 40 μΐ chladné 300 mM kyseliny fosforečné ke každému vzorku. Obsah jamek se dnem ve tvaru V byl pak přenesen na 96-jamkové fosfocelulózové filtrační • ·. · ·· ·· ·· ·*«· ···· ··»· ··· »·· ·«·« • · · · ·· ··« ·· · ·♦» ♦·» **·· *·« ·· ··· ·· ·· ··

392 destičky Millipore. Po ponechání 15 minut při teplotě místnosti byly filtrační destičky odsáty ve vakuu a jamky byly promyty 4 x se 100 μΐ chladné 75 mM kyseliny fosforečné. Po odstranění odsávací sestavy byly filtry úplně usušeny, umístěny do adaptérů na mikrodestičky přístroje Multiscreen a do každé jamky bylo přidáno 40 μΐ scintilační tekutiny Microscint-O. Destičky byly přikryty fólií Top Seal A a měřeny 1,5 minuty na scintilačním počítači Packard Top Count Scintillation Counter.

Výsledky j sou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 151

Protokol testu CDKl/cyklin B[^^P] SPA

Substrát:

Test používá biotinylovaný substrátový peptid (biotin-PKTPKKAKKL) pocházející z in vitro p34^ct^^c^ fosforylačního místa histonu H1.

Exprese CDKl/cyklinu Bl ve hmyzích buňkách:

Lidská cdkl byla klonována pomocí RT PCR. Sekvence byla shodná s publikovanou sekvencí (Lee, M.G. a Nurse, P., Nátuře, 327, 31-33, 1987). cDNA pro cyklin B byla také klonována pomocí RT PCR a sekvence byla shodná s publikovanou sekvencí (Pines, J., a Hunter, T., Cell, 58, 833-846, 1989). Rekombinantní Bacmid DNA a virové kmeny byly připraveny tak, jak je popsáno výše pro cdk4 a cyklin Dl. Optimální koexprese bylo dosaženo v MOI 0,1 pro cdkl a cyklin Bl 48 hodin po infekci.

Kinázový test:

- 393

44

4 « ·

4 Φ ·

4 4 ·

4 4 4

44

Enzymová testovací souprava pro p34^c^^c^ SPA[^^P] kinázu byla zakoupena od firmy Amersham Life Science (katalog, č. RPNQ0170) a protokol byl prováděn v 96-jamkovém formátu, jak doporučuje výrobce. Každý testovací vzorek obsahoval 50 mM Tris HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na^VO^ (ortovanadlčnan sodný), 0,5 μΜ ATP,

0,2 μθ 33p_ATP, 2 μΜ DTT a 0,75 μΜ biotinylovaný peptid a 3 pg cdkl/cyklinu B v lyzátu hmyzích buněk při celkovém objemu testovacího vzorku 100 μί. Inkubace byla prováděna po dobu 30 minut při teplotě 30 °C. Reakce byla ukončena přidáním 200 μί stop pufru (50 μΜ ATP, 5 mM EDTA, 0,1 % (objem/objem) Triton X-100 ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty)/s perličkami SPA potaženými streptavidinem (2,5 mg/ml). Destička byla ponechána přes noc při teplotě místnosti, a poté přikryta fólii Packard TopSeal a měřena na scintilačním počítači Packard TopCount. Hodnota IC_5Q byla určována vynesením dat do esovité křivky s použitím software GraphPad Prism.

Příklad 152

Inhibice tumoru in vitro

In vitro proliferační test:

Proliferace nádorových buněk byla měřena s použitím testu se sulforhodaminem B, jak je popsán (Skehan, P., a kol., J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107-1112, 1990).

Nádorové buňky byly odebírány do roztoku trypsin-EDTA, přičemž buňky, které se nebarvily trypanovou modří, byly spočítány, přidány na 96-jamkové destičky a inkubovány přes noc při teplotě 37 °C. Do jamek bylo přidáno léčivo po naředění kultivačním médiem. Tři dny později bylo médium odstraněno a opět doplněno médiem obsahuj ícím čerstvý lék a inkubace probíhala další 4 dny. Buňky pak byly fixovány 0,1 ml 10 % trichloroctové kyseliny po dobu 60 minut při ·« ♦ *· ·♦

0 · 00·· 000·

00 000 000«

00 00 000 00 ·

000 000 0000 • 00 00 000 0* 00 00

394 teplotě 4 °C. Destičky byly pětkrát opláchnuty vodou z vodovodu, usušeny na vzduchu a barveny 30 minut 0,4 % sulforhodaminem B v 1 % kyselině octové a usušeny na vzduchu. Navázaná barva byla solubilizována s 0,1 ml 10 mM Tris (pH 10,5) po dobu 5 minut, přičemž se měřila absorbance při 490 nm pomocí čtecího zařízení Titertek Multiscan MCC/340.

Pro kvantifikaci buněčné proliferace byl jako alternativa použit test proliferace buněk CyQUANT.

Test proliferace buněk CyQUANT.

Pro kvantifikaci proliferace nádorových buněk byl jako alternativa použit test proliferace buněk CyQUANT. Nádorové buňky byly odebírány do roztoku trypsin-EDTA, přičemž buňky, které se nebarvily trypanovou modří byly spočítány, přidány na 96-jamkové destičky a inkubovány přes noc při teplotě 37 °C. Do jamek bylo přidáno léčivo po naředění kultivačním médiem. Tři dny později bylo médium odstraněno a destičky byly zmraženy při teplotě -80 °C po dobu alespoň 30 minut. Po rozmražení destiček bylo do každé jamky přidáno 200 μΐ CyQUANT-GR v buněčném lyzačním pufru (molekulární sondy č. C-7026) a destičky byly inkubovány 3 až 5 minut při teplotě místnosti. Fluorescence CyQUANT-GR byla měřena na fluorescenčním destičkovém čtecím zařízení Molecular Devices Fmax (excitace 485 nm, emise 530 nm).

Buněčné linie:

MCF7 je lidský adenokarcinom prsu, hormon-dependentní (HTB 22),

MDA-MB-231 je lidský adenokarcinom prsu, hormon-independentní (HTB 26) ,

HT-29 je lidský adenokarcinom tračníku, průměrně dobře diferenciovaný stupeň II (HTB 38),

395 • 4 44

4 4

HCT-15 je lidský adenokarcinom tračníku (CCL 225),

A549 je lidský nemalobuněčný karcinom plic (CCL 185),

PC-3 je lidský adenokarcinom prostaty, hormon-independentní (CRL 1435), a

DU 145 je lidský karcinom prostaty, hormon-independentní (HTB 81).

Všechny buněčné linie byly získány z American Type Tissue Collection, přičemž ukládací čísla ATCC jsou uvedena v závorkách.

Buňky MCF7, MDA-MB-435 a MDA-MB-231 byly pěstovány ve vylepšeném minimálním esenciálním médiu (Biofluids) bez fenolové červeně doplněném 5 % fetálnim bovinním sérem,

0,01 mg/ml gentamycinem a 3 mM L-glutaminem. Všechny další buněčné linie byly pěstovány v médiu RPMI 1640 (Life Technologies) doplněném 5 % fetálnim bovinním sérem,

0,01 mg/ml gentamycinem a 3 mM L-glutaminem.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

·· ·· • · · · • · * · • · · · n

396 • ·· • · · · • ·· ♦ · * ·· ·· ··

S 3. J ** Ó n +) •H > c •d .Si >0 Ci 0 XI § ΐ •8 'rt C <D 0 rt w Φ •H ι-Ι- Ο M CM	I prostata 1	DU14S	* « ©_O_ rn CN	♦ ♦ m x©. <nP	♦ ♦ Os rr <n χ©_ © ©	* » ·“** <*r
fO 1 υ Ort	* ♦ CN.^ rn rn*	« ♦	« ♦ ~ ©~	♦ * 'T.cn.
Φ 0 Ή rd 0.	có s = fi	* * χς_ rn_ cN m	♦ « νχ	# * x© In ©“ ©	* ♦ 00_0\_
Os rr ΙΛ <	* » Os xo cT rf	♦ ♦ <n_\O -Γ pq	« # Γ** 00 m x©. © ©	* * CN.—t. cn*
0 Φ >H •P 01 O) P 01 3 rd P	1 O K>	* · 00 x©_ Η“ ’τ’	• ♦ <n x© _r<N	CN t, oo vu ©*“	* * Xť&__C\.
bs
H es a ~	* * n“	« ♦ x©.c^	♦ « ©_*^	« * Cn~CN~
rt 01 P Λ	í i «> fi 5 M § l	* * w-fxd		♦ ♦ Os Os «n^rn_
i i aS« g ž	« * CNJOrr <n“	♦ ♦ ’^L^fsL —P vT	* « «η oo 00 XQ. © ©	« * 00 00 Wh » — <n
U «γ S ώ
Φ “S «e Sa Sž I Λ U ti H	® £ *“ o	x©_	<η_*©_	rr © cT
Φ o «7 A* JS H fi S S. gu H	“ ST 5 ®. θ'-o	X© CO © © ©“©	rr in r* rr xn (N CN — © © © © © © © ©	so r? 5 ii ® >5
Struktura 1 i_	/ kr XX £ X	¹ “V( XX X X	t OO HQ XX ř	/ o $ -cp i Ϊ
MDL Ičxslo·	O> CN Ό rt rH X sH >M Οι	© Ό rt H sH >M a	CN m s Λ4 Ή >P CM	wn Ό rt H Λ4 χΗ >M Λ

• 9 ·

397

• 9 9 9 9 9 • 9

S<N O ~~	* * vt, ^<νλ. cT cí*	♦ # 0.00 cn“ cn“	0,99 V
90 cn Os v© cT o*	♦ * C£c*X oo cn“	* # c\.~	O\_»n_
0,80 0,89	* * oo_ ra. ra ra	# ♦ '©.•^ ra“ cn“	©_ra.
O oo. TL ©“**	* * O.CJ. O X©	« * ra ra
	♦ · ra. cn	<· * r^_x©.
uy «n~ ra“ <*T			o cT r>
<n,ra_ •w	* * ra_cn_ x©~ x©~	• « ra cn, cn* es	cí“ cn
	* · rtSL o* r*	♦ * cn_o©_ cn cn
00 CO «ΤΟ	* · ra ra“	« ♦ O Ox cn 6Γ	cT cf
CM — O\ o© o o*			«ϋ_«η S-
x© C£ x© cn	m oo Ci_rL o o	<Λ X©_	o\_ cť
O 00 O CM cn ra cn CM O O O O o o o o	on O vn cn O o o o“	O ΙΛ O o	o vn o ©~
? 1 τ £?o ‘v/ XX £	zs X Ϊ	z Q Z^0 ď z 3f	í ,XP H zs >
přiklad 8	X© s Á X •H >M 0.	•o rt - H J? Λ! £ Ή Z >M a	cn •o (β rH £ a 1

· «

8 9

9 8 8

9 9 «

&

-398 « · • 0

0'

9*'

Φ ·· ♦ 0 0 0

9 9

8 9 · 9

Ο·

88 8	88 898 *0 0«
♦ · cm «η en en © d	cX m cm rf	• ♦ r- os © ©	♦ OO cm“
* * Ό Ο Ν’η ο ©~	©,©« CM	• « en c*» ©~	• en_ CM^-
♦ « os cm cm en ο ©	cm un^ TT~ Tr“	* « — C* o	* Π-
♦ ♦ f*» CM — CM ©ο	^_00_ en	♦ « Ό © o —~	·»
0,18* 0,17*		« ♦ cm_-^_	« οΓ
	^en c* ~
♦ « «τ η en «η ο ©	^r_© en“ so	♦ ♦ *© Ρζ_	* cm
* ♦ CM Ό «Τ ’η © θ’		* ♦ O\ en_ rT
* * cm en en en ČT©	^r_oo_ en ví“	« # enjm	♦ ©_ en
	en. vs. cT en”
en r* cm os_ čT ©	VS_
r- en O	<^_š —’ o
wn r* s© <*· O o © ©	o 00 o ©	CM © OO 00 © © ©~©	o Ξ 8 ®~ O
Q Φ £	, š Víro ^k-q /	ářr° ^r\_( s X ř	RT / i
příklad 147-m	•n· en •s H a Ή >W 0.	CM Ό ti r—} 44 Ή	TT 5 H >U

• · · • · • ·

-399 • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·

♦ ♦ ty ty“	0,29* 0,27*	* # oo cn	* * * # -Z“ —Τ'csf“
* »	31* 37*	* * !2 ⁰³	* * * * ty^wn oo es
m cn	cf o		ty 04 — 04
• ♦ OO Os	♦ » ty o «Λ cn	* * ty «η	♦ * * ♦ 04. ty '©..o
\č T	ó~ o		— —- cn cn
·» «	i. o	« *	# ♦ #
<Z^ ty	<N Π-	cn ty	ty 04 00
ty cn	o		—’ 04 —’
* * V> 04	* * oo cn es n	·» ♦ cn <n	♦ · * *
o <n	o o		oj cn ty cn

• ♦ «Α 00	• « «Λ cn c*^_cn	« * OO 04	* * * *
s©	o o	—* 04	04 04 04 ty
* * cn o	♦ * 04 cn o o	* · m ci οι n	* * O 04 00 oo“
• * O ty	* * — cn cn cn	* * ty cn	♦ * * ♦ η n >n
«η	o o		04 04 cn v>

CN_00	tyS	cn 04 ΜΊ Vl	cn ©
00 Ό	— o	© O
£	04 O		04 o
cT	θ'“©	©	©-©·
		tra	ras
	O	Vra
Ηγ XX J	/ *~\	ZZ J	as J
$	ď	X	2
\ >	j	1 i	Γ
—	Ό	s© O>	04
Ό d rd	4	s	Ό <β
Ή ty >M — Pí	H	H A!
Ή >K Ol	pří]	>M Ol

-400 ♦ ·

	» * o oo m οι © o	♦ « rr_<n_	♦ ♦ o *r__ Vi 04	* * θ' 04 04 CO © cT
£ AcT~*	* * ví cn o o	* * o· — ·— *— — 04	* * oT co	* » co o co ©~ o
-Μ Ό ^I_oo ~ o	♦ * 04 ví SO^CO o o	* i, X.S o“	* « óToP	♦ ♦ o — ΤΓ 04 G> ©~
O* o o o	* « o* o\ 04 — ©” o	# « O* oo vo \o O ©“*	* * co	♦ » OO Os ·»< «Μ ©~©“
	» « OO 04 04 04 o 6~	* ♦ Ví —_	* * os so^ rř	* ♦ o* os ©“©“
ττ_ ΏoT oT
O-’’©.	• * — <*i tt co © ©“	* * w-, cT*	* * oo_<± CO Vi	♦ ♦ 04 00 co co © ©
	« ♦ r* oo X-X© o	♦ « 04 θΓ	* * co 04 0Γ0Γ	* * so co co^co ©- cT
^r_v>	* « m so m co O O	♦ ♦	2 5»	« ♦ Os Vi — 04 © ©
04 S© A- -J—
<3_c- r^_ 04 of*·	OO Ό 04 04	o — —		©
o — 04 OO ** O O ©~*	uo — © o	£ ©~	2 ® oS-	— oo — 04 © © © θ’
a 9 Cr^ ¹v( XX i	lb Mi 0 Qír° ar-S z 2 * 7 2—1 ,_r O 2_e r*	L<3 ď z* X*	l/r⁰ ‘V/ CE i	Yp Γ\ 6 X, X*
příklad 1	Ό JS ³ Η i ^M ε: Ή ’Τ >M — &	04 Vi s H Λί Ή >M &	o- 04 Ό ti H Ή >H &	Ό 3 r >! rή « ,p — a

-401 • ·

* ϊ. CN »>. — ο	• » ν-> Os en_en o“ C>*	♦ ♦ vT* </T	* * CN Ό
* ϊ—	* * rr vo rr rr o o	* * rt.°o_ rr rr	* * z: 2*
1 8_ř7* ι	* « <o — rr en <=T o~	♦ * oo en <N en	♦ * en ·—
* *	* « <^_.<N o o	* * rjr^^ en en	* # CN CN
X. ίο, ** «Γ	* · CN CN en n, o“ o	* # rr_<n_ en en	# * <n rr «*« ·»

* * ο ο	♦ * r- ox en. en O* o	* ♦ \O_00_ rr rr	• ♦ VO ~
* » rr —«	♦ ♦ r* «η © ©	♦ * —· o	» * 00 - —’ CN
* * «Α.Ό SO^-χο	♦ « V> O en_^_ ©~ O	* * rr Ox_ rf* í“	* « n- 2

	o — rr” <n	r.	^jl-OO S θ'©
ο © 3 « οS	en oo O~ o*	o O 3 II os	rr Ό o“
⁵γχ(’ i	Q Y ď X. X*	^S-Q í	Q ,ď z, X
příklad 147-ae	Ό flí > H » ·# <A Ή rr >M — a	e- •o d rH M *rl >U ft	Ό d H ¹ ΧΛ 3 3 >u a

402 ·· ·· • 4 4 4 • 4 4 4

* * wn <2. <*Γ	• * CN en CN CN © ©“	♦ * Tf SO cn en ©“* o~	« * oo rCN CN ©~©	* * © CN eq.cn © ©*
# « — ΘΟ Tt cn o“ θ'	• * ~ Tř CN en o ©~	* « en oo en on o“ ©	* * 00 so CN_en ©“©	* » Os Os CN W-i © ©
* * ©_Tt^	* * r- o CN CN O O	♦ 9 tt r* OS ·<τ o o“	# # CN CN eq.eN O <£-	# * en «— Tt Tf © ©
« * CN Ο οΓ	* * s© τΤ θ’ o“	* * CN SO CN *— o o“	* ♦ t** VJ ó~ó	* ♦ *n en CN CN ©“β^-
* · Ό τΤ r* Os © ο	» * OS OS «ΜΝ ^a* o“©~	* * S CN O ©~	* * oo r* CN ~ c5~· o	* « oo en CN.CN o’©“'

• · r* χο OO^Os θ' θ'	* ♦ VS OO CN CN O ©	• * cn r* X- o o	* * CN CN en cn © ©	» Jo o
* » ο ο Λ Λ	♦ ♦ r- cn tt cT©	* ♦ 00 00 Tt r©“©	• * en «η CN en ©~©~	• * # en r- © ©
• ♦ r* — ©~	* * Tt O CN en o“©”	* * r* r* Tf © dř	* · —» 00 en © ©	* # c* en en r © ©“

®L_o_ cn^cí“	© CN_©_ —^~CN~	oo 00 cM--*'	r* © en cn .©<r	es_c^_ en c**
ο 2.11 Ο S	o m CN —	© Tt — CN oTcrf*	VS O ^CN © ©“	<n β — <N cTcS“
ΜΓ i	5 p fy.-^XP Ϊ *q· ď ž~ s	Ψ Qřl· r^* tf X. t	\ O ď ž f	g q ,-xd ď 2 af
přiklad 9	CN Tf § H 44 Ή >M 0.	Ό 44 ΓΗ ’Τ >H — a	Os en *0 rt rH J4 Ή >M a	en Ό rt H rM Ή >h &

403 • fr fr · ·

• *	* *	* *	« «	1 ~	* «
©	SO © r- so © cT	VS v*l	Tf — CM CM © ©*	— o	m —
© o	cr ©	©~ ©*	O O
« *	* #	* «	» ♦	• «	♦ ♦
ΥΊ ΤΓ	CM	o 00	© Mř	r- so	m —·
ΓΊ ΓΊ	SO Os	CM —’	Η-’Ί	- <N_	CM 'frf
O θ'	o o	© O	© ©	© ©	© ©
♦_ *	-	♦ * os m cTo*	# « \o — CM CM o^cT	* *_	* » © so rc CM cT©*
CM o <ťl·	f· r ©* o*	<*2_cÍ © ©
* *..	* « CM ’Τ rr	♦	* ♦	• *	* «
CM —
o o	o d	o	© ©	© ©	© ©
* *	« ·	♦	♦ «	* ·	* »
Ό <n	m	oo	so 00	t· r	r-
CM —	Ό rt			-
O O	O O	©	© ©	© O	© o

* *	♦ *	<· *	♦ «	* *	» *
M* CM	oo r*		CM. CM	m cm	m rn
d d	d o	O ©	© ©	© ©	© ©
		« *	• «	♦ ♦	♦ ·
CS ©	CM IL	SO oo	CM Γ'	r* ©	© <c
cTcT		O ©^	O o	© ©	©~©
* ♦.	* *	♦ ♦	* *.	* *	♦ »
m m ©~ cT	C* CS ©~©“	—’ <s o d~	~ oJ © ©~	R CM O“©~	m rň ©©

©_© cmVT	eo_oo_	M· O	© ©	'TrL ~' ©	3 nn. ®-<N -
o r* CM ©~o	O SO CM — © ©^	© © os © ©~	m r*· CM_-^_ © ©”	© — <M_.CM cT ©	© CM CM © cl·
	δ δ	O		lb Λ
0 b Q-° x—Z x x * v V⁵ O	e 0 (P n/ rf	’-γ/ XX J	p b i-Q \ rf	p Qčr^ Ή ,? Z—Λ ď	p QrX) /f
u	Jí	O	u
Σ	X	r ř	X x	z x	z X
TJ rt ,	g H O	<Ώ m TJ	© TJ	TJ rt ,	TJ rt — H
řikl 147·	* (4 £2	rt. H Λ!	rt H Λ	3 *** Ξ	34 5 Ή 2 >M
&	_a	Ή >M	Ή >h	a	a
		α	a

-404

cT so	%A o o	. * Ό Ό ©©	-» ♦ ΤΓ CM m \© ©Ίο	N E <n Ό-. ©~°
cn	* * ©“	» * x© CM ~ CM ©-cT	« « 00 Ό ΤΓ 00 θ'©	E i. oo rt O“’
<n“ ΆΓ	♦ * r* r* ©“ ©“	* * 00 — CM CM ©“©“*	♦ * CM CM OO X© © eT	♦ *
«Λ C*T	* « «η cn cn »n. ©~©	• * <n o\ © cT©	* * o> cn 'T.T. O o	» * © cn Ό x© ©“ ©*
	♦ · oji	« « ό r* ©~ θ'	» * cn oo «η «η ©· ©“	• * oo r* ©~ ©“
V© 00
cn n_ t* oo“	* « O_*x.	♦ « CM CM CM CM O* cl·	♦ * σ\ o c* c·* θ’	* * x© cn r* oo © ©
	* # cn_<n	• * tc rCM CN © ©“	bo_ © *	* * ©_en_
VO-— oo“*“	♦ · oo r* r* oo o ©“	* » O CM CJ_CM o ©~	# * ττ ττ so x© ©©	S?L ©-*
cn~c^“
O_<n Tf X©	-e r©~©~	cn CM	O_CN_ cn“cn~	© ncTcn
O cn r« o	o O <n _Mcm H ©*” CS	λ m •t (M_—« cn o~o O	00 Os CM — © ©	Tř Tř CM CM ©~ ©”
r9p-0 22 ¾ z	hýď ⁸\-p ZE X s'	-p 8^ z-ó .z I z* 21 Q z c X	0 Q-° Z<- 2 X Z* zx Q z CM X	A 7 Γ; <w κί ď z. X
přiklad 12	m Ό 0} H X xd >M α	5Γ T Ό (β »d Λ! 'd >M 0<	Ό _ — P ^5 « 8 2 3 ei. to S2 <5 £ ft ^m	Ό -5 ? 3 S >fc — 0*

• · ·· · ♦ fcfc ··· · · · • fcfc ··· ···· •fcfc fcfc fc·· fcfc «· ··

-405-

* ♦ o o* η-<Ί© ©	* * m oo cn_.cn o o	* ♦ rr rr © ©~	* ♦ Os cn CN CN © ©	O ~
* * cn Xo o	♦ ♦ c*» «λ cn rf. o o	* * SO Ό rf SO © O	# » r* cn CM.r^ © ©	««« **
0,48* 0,43*	* * •-W SO © o	* * — 00 Os so © ©	* * 00 Os cn_<N © ©~	wn tn 00 OS_ ©~©~
♦ » s© Os cn — ©* ©“	» * O 00 cn cn o o“ .	• * Os rf cn cn ©- ©	# « Os Os cT©^	Os
ío Os <^L S- o o	» * ·- SO ruTL o o	* ♦ «Ο 00 rf rf ©“©	« « wn —· CN CN ©~<ťT
				O_t*U rf“ cn
* * r* o cn o o	* * cn oo © o	• · — cn r- © ©	# * CN — cn cn ©~©~	s©_©_ cn~ cn“*
* · s© \© o ©	* « WW Os O o	♦ · Os 00 V) so cT©	♦ * «Λ SO <k<n © cř
* * cn os cn cn ©~o	« « r* r* cn cn cT©	♦ ♦ r- © m so_ ©~©	* « Os (N cn cn cT©	rf
				© t* **~CN
Or— m cT n —	cn r* CN —	-l_Os_ cn“cn“	r* X © *“	Os \á*s©—
SO Γ* 00 © © ©	m s© ττ cn_— cn_ ©“© ©“	© — Ό cn__·— cn ©~ © ©	© rf rf cq_—' cn © © ©“	© so CN ©^
ó r n * y3 H M ‘V ď z X*	-d rv ď X xT	o w q ď X. s	b Qřň ^vf ď z. s	rQ O“O ^s-Q zs 7 z
příklad 147-1	•d <e ~ H · * 5 Ή 2 >u 0.	•d (8 fi, h JT ·* £ >d >M * Pí	rf Ό 0 H 44 Ή >M ft	ir> CM Ό 0 H 44 »rí >H a

« ·

-406 • · · · • *· • · · · ·'· · · ·

♦ * 72^2 cn νΤ	• * «η *— cn_rr ο ο	♦ * - CM cn cn ©“ ©	♦ ♦ * * ~2_P£© o cn“ cn cn cn“	« ♦ cm tn CM CM ©“©
* « CM.cn cn“ <μ~	* * ρ- £ xr cn ©-©	* * 00 CM CM f*X. ©~©	♦ ♦ « ♦ cn“ cm“ cm“ pT	« ♦ — © CM cn ©“©“
« · η.© V) -ί“	* ♦ 00 ο tn V) ©©“	» » © SO TT CM ©“©“	• * · · SO \© X^~ CM CM CM~PÍ“	♦ # CM X© cn cm © ©
« * ρ* χ© «Τ' «Τ'	* » •η © cn cn ©“©“	♦ » p- cm CM CM ©”©	* # # <η_*η~<η_ pT cT cm~	« * © n* ©*“ ©“
* ♦ Ρ^<η tn cn	* · Tř CM cn cn ©“©	* * CM «η cn cm ©eř*	♦ * ♦ ♦ ©_00 p* 00 pTcM pTpT	* # oo cn ©“©“

* * ΟΟ ο CM PÍ“	* * © © •n cn © ©~	« * © © n· cn cT©“	* * * # tn q> <n cn CM pT“<M~ CM“	♦ ♦ OS cn cm ©*“©
* · ΧΟ_© «η \©	• » (N O 'Φ-'βo O	» ♦ oo tn cn cq_ cT ©	# * # « ~_tnj©j«n_ cn cn“cn cn	♦ « o *cn ML© ©
♦ · -2.Ρ£_ «η cn”	* ♦ 00 © tn_cn_ © ©”	• ♦ cn © ττ ru © ©	* ♦ * * r^_x©jn p^ CM pTρΓρΓ	♦ » Os ~ cm cn © ©~

tn\©~	P* © CM ^ť~	^7_ P* p-		tnj®- cn~pT
00 χ© CM^ «Τ’	m Ό cn <M_^r © o ©	«Ν fM fc, O O	tn x© CM © Ρζ_ ©~©	cn © cn cm © ©“
ΧΖ / Λ X—Z 2 ^χ Η ď ζ X	C> Η M =ÁZ ,-T O z. X*	ď⁵ θ,^ο V-Px «=( d z T	Q Cr⁰ ρ· /	q,^0 ^Msp ď z X*
příklad 147	Ό •3^v A! ΓΗ ΤΓ >u — CM	& 00 cn v© 00	cn CM *0 ti H 34 Ή >k a	Ό 10 fijQ Η i -⁴⁴ — Ή ’Τ >M ” CM

• · · · • · · · • · · ♦ · • · · · • · · ·

-407

♦ « O Os o o	♦ « Os cn rp wn o“ θ'	* * cm cn <M cn O*O	s©_o\ rn* so	* ♦ <Γ r~
* » cn cn p> q< © o	♦ « tt un SQSQ O O	* ♦ ”r o o	©_ tT	» « in^cn^ CM CM*
* o ^00 -* ©-	O č — cT	# * PM cn cn cn ©“dT	cn_oo vT «o“	* * <** 00 cT cl
* *	« ·	* *			* «
cn cn o eT	τρ θ' o	o* o		1 SO P	Ό O rt xiT
♦ ♦ Tř CM O o	♦ « Os CM v^so o o“	* · o CM cn o o		* · as.*0- cn wn
			qs_ Os
• «	♦ # CM O Γ-* SO o O	* ♦			♦ «
ří_S o β~	cn cn O o		\o~\o~	o xp τρ
♦ ·	* *.	* oo CM O o o
$ =_ o	P* OS_ cTo			o —< «>· **
* *.	.	♦ *.		a·*	* ·
o o	oo so o o	cn cn O~“O		SO P*	CM CM ΊΤ OO
			— rr_ cn“so
O«μ rí~	00_0\^ cn <*T	Os — cm cm		’ί-'Ώ,ετ O - o
so rp — cn rp O o <o~	CM CM cn cn o o~	X- o <£-<=>	o <n cn o	P* P* o o
-7Λ	O		í·		>
w' 'M rC	ísJ H/ rT	0 £r° · rŤ	ί	Ο~Ό v zs r/	se
0 z* z*	p z, x	p af X*		A >	e ř
příklad 147-n	0 “· . H í4 Ή tt >M — α	•o j β H > M t~- >H — 0.	P* i H A! Ή >M CU	PM CM Ό (β Γ-i 44 Ή >H &

• · • · • · • · • ·

-408·· t I • ·

* ♦ — vo r* vo cT o	« ♦ Ον OO	♦ « •M O CM en ©“©	* * <n © rr ^r o©¹	* « — Ov en cm ©~ ©	♦ · ♦ vo Ov en rr ©“©
* * 00 CM C* 00 o o	» · cn_©_ cm^-**	* · cm en CM en o o	* » Ov wv en wn © ©~	« * v© wn © β”	» ♦ Ov VO *ΧΧ© ©
* * X_©_	♦ · X—®í_ CM •-í	* « O CM en en ©©	* ♦ CM 00 <5_rr © ©	* ♦ C* Ό Ό en © <5	• * wn oo en wn © ©“
* « c* cm X?©_ o o	* * VO r-_ —^cm	* * 00 ’Τ o o	• · en en enjfn ©~©	# # © encM ©©	« # oo en CM en ©~ ©“
♦ · vo VO VO θ' ©~	* · XJ^	♦ * Ον o o““©*	« « CM 00 en en ©~©	• ♦ *— wn en cm ©~©	♦ * rř VO rr rr o©

* JU ®_St ** ©~	* « xjq_ CM CM	* * CM O o o	* ♦ Ov C* XJX- «Γ©	* * © rf rr en_ © ©	♦ ♦ en rr wn rr © ©
ř-1, Ov O—	* * -ϊΛβ. cn cm	♦ · en rr en en © ©*“	♦ * © wn vo vo ©~©“”	* * © Ov Ή-Χ© ©	* * — CM νθ_νθ_ O~C>”
* * Oi vn r*_t^ o o	* · ·* CM~CM	« * m rCM CM O β	« ♦ *· 00 en rr ©~©	♦ « 1—· 00 en ©~©	» ♦ vo en *r ’Η© O

en_cM_ en~-^~	«To	c- © v^vo © ©	CM en l> rr	cm”	© CM
h· O ΓΛ O wn rr © ©~©©	tt rr o o	VO Γ* v^cmjt o © c£~	ft » Z1 O m <n >o_ β o~o o	— cm r*· wn cm ό © © θ'	© wn wn rr © ©
p 9_A X—k x X ď z. i	i i	h-' & ď X. X*	HjT⁵ Q ď 2 £	a Q&A F Q ř	-Ch 0^^Ό cf 2, £
příklad 147-ac	en Ό td, H X Ή >M Λ	Ό 5 ^? X O“ χΗ TT >U — ft	Ό 3 v Λ cΉ V >k — &	Ό nt «<_ w Ή Σ >h 0.	vo ’ϊ Ό <d rM X Ή >U &

-409 • ·

SO Os	6,5* 13*	» ♦ o	« * *<Τ ΓΊ	* » Os O «Α VO 00
oo τΓ s©~	• Os c^^-	♦ # -_oe en rs	» *	» ♦ Os Os S£> \© čTo*
s©~ r-.	» Ώ_	» * s© — rs“rn*	« « d VS	• « r^__\o o“o
o\_	* * vn v	* * so_·v*s rT	* · d m d —	* ♦ ΓΊ Os Π.Π. o o
	• m	* · ·—· «MW cn cn	♦ « d o	♦ ♦ rs «η Ό o o~
>20 >20
d en	« so_		« # 00 Ό» «M« M4	* * rs d Γ* Ό ©“o“*
	*	« * d_d *t~ d	« # O 00 d —	• ♦ oo os cT «Γ
d *·	# oo__ ττ^-	♦ d_ rn	« * n v	• ♦ d o so r* o~©
Ό-— <n“~*
d O. cT rT		vs_ ΤΓ	o d	m r^_ 'f' d
o oo o*	r* Os rr o	d ·” *rt« O e	o O & H o £,	»Λ O Ct_Os_ O O
Vřr° XX ř	/ζλρ-Ό 1 i	ir a f	i ίΎ / f	ύ a X
přiklad28	o d Ό H Ή	Ό m Ό (0 H Ή >M a	o Ό fl) H 44 \rl >M A 1	o _ m -S X Rή rr >n — ft

·· • ·

-410

* * ci tn ci ci o o	« * oo os	* # * CjOjO CM CM Cl“	♦ * Cs 00 © Vl ©*©	♦ « 00 © CM Cl ©* ©“
* * vi © ^r*i-.^Tř O θ'	« » ^.cm. SO 00	♦ ♦ * Cl 00.^ CM CM CM“	* « SO SO SO_© © o^-	♦ « Cl Tp Cl Tp ©~ o
* « o vi •v © dS~	* « ci_© so Os“	« ♦ « π-Λ-2-	* * tp © Cl Cl © o~	* ♦ Tp CM γί_ττ © ©“
* * © © -« CM ©~er	• CM	* * cl rn_	♦ ♦ ci vi ΓΕΓί— © o	« * 00 © —' Cl ©“C5~
* * cm vi ci cí c$*©	» * Tp_r^ Vl Tp*	-» * ♦	♦ ♦ oe cm Cl Vl ©~cH	* ♦ 00 © Cl tp © ©

* « —< 00 τρ ci © c>*	* ÍL ci rL	* * * CM_oo_ ci O? rT	♦ ♦ tp ci cT©“	♦ « ci τρ ’Ρ τρ © ©
» * r> vi tp vi O©	* · —*	♦ * * ^_CM_C^_ Cl Cl cm“	» * OS τρ so Cs © ©-	* · © r* vi vi 05 Cl
* * *T VI © o	» * CM SO*©“	♦ * ♦ ©_©_©_ Cl Cl Cl“	• * r* cm X^rp © ©	« * C* Vl Cl Cl_ ©“©

X.°X <n	ο r* © ©^	CM ví“*	τρ ©	©_r^ P* Vl
— r-s. Vl so © ©	β o S ii ©~j=	© C © n SO © e.	Cs Cl Vl oo vi c* ©“© ©	o—
0- >'> P) P ď z a?	zz f	s N SB Ϊ	‘Ke 0^0 DT ď z. X*	u. U.-Ý“- o ύ Q z-z-O v-Hz ^XA=< ď af
příklad 147-y	© Ό <0 H Λ Ή α	r* Cl Ό n, H Λ Ή >H	Ό ítf T3 H T Λί £ Ή Tp >M ~ α .	•o rt m H >rl Ξ >M ft

-411 • 9· ·· 9 · • ·· • · ♦ 9 · · • 99 ··

	« ♦ ~ \£> vn X. ©~ ©	* · so — © ©		• » •v
	« * en rr 05 ©	* # en oo so c* ©©		« * ©0J©_ en xr
	* ~ 'Τ.Ρ ~ o	* * CM CM Os 00 CÍ ©“		* * c* cm“ cT
	* * VO CM «»· cn © ©	* # CM © O ©		« « tt en”
	• » rn oo © ©	# « 00 CM v © ©~τ=Γ		♦ * A-°L CM

	♦ * —* «η r* vn_ cT ©	* « wn —* © ©		* ♦ oo en CM CM
	« * so v> os r» ©“ ©	* * Os <n Os Os ©“©		» ♦ wn «t
	♦ » Os — 00 C^ © ©	« « en SO C*· © ©		» « <n_·—· cM~en^

rr_	s© ·—	ry <n CM tt	cP~	© ''t- ·— oo
3-7 3	— © Ξ-Ο» —* ©’	<ί£ * ©~	z-s © — X^JJ — >£	s© s© —^cí^-
Ρ 1 i	3 r, θ /'77 ď 2^ X*	IU u ař, X	pč np XX X Ϊ	ď ž s
90 Ό ní Η 44 χΗ >Μ Qt	<o Ό <0 H 44 Ή	o «,Λ H ' >H 2 >U “ 0.	© m Ό 10 H 44 Ή >N Ol	Ό s *4Íh2 .0.

-412 • *· ·· · · • ·· • · · · * · · ··· ·· • »·

9 9 9

9 9

999 99

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 • · · · ·· e·

		18 >20	>100
		OO 00	55
		13 >20	O vo tn r>
		14 >20	σχ σχ vo vo

		18 >20	cn en Ό VO
		51 >20	en oo <n «η

		157 >20
		13 >20	«η v> en en
46 >100	rr **	36	>1000
rr_ OS	CN	en O
zz X £	s I Aq zz X * z	^i-V( zx (i	o X
příklad4	příklad 24	107,446 roscovitini	Olomoucím

413 • · * ·· · » • 99

9 9 9

9 9

999 99

99

9 ·

9 9

999 t· • 4 »« • · 9 9

9 9 9

9 9 *

9 9 9

99

00 O cT		II c
t· O cT		n= 1
00 ©_ ©		ri c
00 o ©“		II e

©~	r*» © vT tt“	II s
r*> ©~	— Os CÍ~	n e

0,095		n = 1
Ajc o	Os Os oT-^	H „ O
c*- o cT	Tf os r*	u c
o en ©~	Os Tf rf — ©©	CN il c
° \_Z o z	Vh° ZZ i
Flavopiridol	příklad 35

- 414 -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Μ

O OaiíWiA 3, ůáfówA

1. Sloučenina obecného vzorce

H₂N ve kterém:

R je vybrán ze skupiny zahrnující R2, R2NH- nebo R3R4N-R5-, ve kterých :

R2 je vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, skupiny

R6 R6 ι I —(C)x—OM 3i (^)ⁿ—Z j R6 RS ve kterých:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do

8, x znamená číslo od 1 do 8, • ·

415 n znamená celé číslo od 0 do 8,

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

-(C)x*—OQ Rs' su

-«p)n—Z Rs’ ve kterých:

R6’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m>-fenylovou skupinu, ve které m’ je celé číslo od 0 do 8, n’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ znamená číslo od 1 do 8,

Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a ve kterých každá z alkylových skupin obsahuj ící 9 až 12 atomů uhlíku nebo skupina Z je případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

416 • · · · ti

9 9 · · · ·

9 9 9 9 9 9 (0)b

I (C)x“—S—R₆

Re

FV

-(C)x¹¹—N-R₆

R₆

FV

FV

I

-(C)x“-OM^l a

I

R/

R₆ —(C)rř—Z”

Re“ ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>’-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

417

FL”

Γ

-(^)n—Z

Re'

II ve kterých:

R6 ’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou ve které:

R6 ’’’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu • ·

418 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m»»»,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 at omy uhli ku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R3 a R4 jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)y-fenylovou skupinu, ve které y znamená celé číslo od 0 do 8, s tou podmínkou, že R3 a R4 neznamenají oba atom vodíku,

R5 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že v případě, že R2 je skupina

R6 l

—(<jí)n-Z

R6

419 ve které:

n je 1 nebo více,

R1 je isopropylová skupina nebo cyklopentylová skupina,

R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahujíc! 1 až 4 atomy uhliku nebo (CH₂)_m-fenylová skupina, a

Z je fenylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina, potom Z je substituován jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné souboru zahrnuj ícího skupiny v <_t ^0)b ?«· ?«'

D, — (C)x—S-R,· —(C)^*-N-R_s·

I rj n

R ?' » Mg i Krere jsou vy oraný 2se •V i

—(<ρ)χ*—OM' R/ r₆

I

-(C)n“—Z'

RZ ve kterých:

D, b, R6’’, χ’’, η’’, M’ a Z’’ mají stejné významy jako bylo definováno výše.
2. Sloučenina podle obecného vzorce:

nároku 1, kterou je sloučenina

R1

420 ve kterém:

R znamená R2, přičemž:

R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné a které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny ξΥ'

O)b —(C)x“~ S-R₆ π “ R

T^£ i⁶

-(C)x“—N—R₆

Re“ r₆ ^h •V ξΥ

-(C)X“— OM‘ at —(C)n^J!—Z

FY

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»♦-fenylovou

421 • Φ φφ • · φ φ • · · · φ · φ · skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re •V'

-ψχ^-OQ’

Re' —(<p)n=—z»· Rg¹ ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

- 422 • φ φ φ • φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφ *»

-(C)x“-OQ^U ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_ra’>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku,

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 11 až 12 atomů uhlíku.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 12 atomů uhlíku.

423 • ·· · »· 4· 44

4 4 4 4 44 · 4 4 * 4 4 • 44 444 444·

44 ·· 44 444 44 4

4 4 · 4 4 4 >444

444 44 444 «4 4 4 44
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(dodecylamino)-9-cyklopentylpurinu.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce:

ve kterém:

R znamená R2, přičemž R2 znamená skupinu

R6

-(C)x—OM

R6 ve které:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, x znamená číslo od 1 do 8, a

M je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku,

424

♦ ·· 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 • • 9 « 9 9 9 9 9 9 « Φ 9 I 9 9 9· 9 9 9 • • 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 9 · 9 9

alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rs' —(C)x¹—OQ

Re* —(C)n‘—Z Rs* ve kterých:

R6 ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m,-fenylovou skupinu, ve které m’ je celé číslo od 0 do 8, n’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ znamená číslo od 1 do 8,

Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
7. Sloučenina podle nároku 6, ve které M znamená atom vodíku.
8. Sloučenina podle nároku 6, ve které M znamená atom alkylovou skupinu obsahující 1 alž 4 atomy uhlíku.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je • 9 »

9 · 9

425 dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu, dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-methoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu nebo dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-methoxybutyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.
10. Sloučenina podle nároku 6, ve které M znamená skupinu ve které R6’, x’ a Q mají stejný význam jako v nároku 6.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Q znamená atom vodíku.
12. Sloučenina podle nároku 11, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-hydroxyethoxyethylamino)-9-cyklopentylpurinu.
13. Sloučenina podle nároku 10, ve které Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-methoxyethoxy)propylamino)-9-cyklopentylpurinu nebo
15. Sloučenina podle nároku 6, ve které M znamená skupinu

00 0« • ♦ 0 ·

426

0 ·0 0

0 0 · 0 ve které:

R6’, n’ a Z’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 6.
16. Sloučenina podle nároku 1, ve které :

R znamená R2, přičemž R2 znamená skupinu

R 6 ve které:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 0 do 8, a Z znamená naftalenovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

427 * «

9 «

9 « • ·· ·· ·· • 9 9 · • · · ·

Φ · » ♦

9 9 9 · (0)b (0)Χ“—S—Rg

R₆

FV

R₆ ^6 —(C)x— N-R₆

FV >v 'V —(C)X“— 0M‘ a —(γ)π¹¹—Z

R_K

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m, »-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé čislo od 0 do 8,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rs r

Rs φφ φ φφ ·· ·· • Φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φ· ♦·

428 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x*’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R-“

Γ —(C)x““-OQ^MŘeve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>>»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze

429 • 4 4 ·· • 4 44 4 4 ·· · 4 ·

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 44 444 ··

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 ·

44 44 souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj íciho Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
17. Sloučenina podle nároku 16, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(l-naftyl)methylamino]-9-cyklopentylpurinu.
18. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2,

R2 znamená Z, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R₆“

R

-n-r (0)b (C)x^u—S—R₆

R₆“

R₆

Re —(C)x“—OM' ^a·

Re

430 • · φ φ φφ φφ ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny , r-OQ’ Re” ·· ·· • * * · • · · · • · · · • · · · • · · ·

431 ve kterých:

R6 ’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé ěislo od 0 do 8, x’ ’ ’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“—OQ r₆ tm ve které:

R6 ’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze

432 • • · souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj icí 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
19. Sloučenina podle nároku 18, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(fenylamino)-9-cyklopentylpurinu.
20. Sloučenina podle nároku 18, ve které Z je substituován skupinou D.
21. Sloučenina podle nároku 20, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-trifluormethoxy)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu.
22. Sloučenina podle nároku 18, ve které Z je substituován skupinou E.
23. Sloučenina podle nároku 22, ve které E znamená

Hal.
24. Sloučenina podle nároku 23, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3-fluorfenylamino)-9-cyklopentylpurinu.

• ·α · »· ·· ·· ·« · » ·· · · · * · · «·· «»· *.·· « · ·· 0 9 9 · 9 90 9

000 099 0000

000 00 0*0 ·9 ·♦ ··

433
25. Sloučenina podle nároku 22, ve které E znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
26. Sloučenina podle nároku 25, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-pentyl)fenylamino]-9-cyklopentylpurinu.
27. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2, přičemž

R2 je skupina

R6

I

-(C)n-₂

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé ěislo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny • 0

- 434 íe (O)b !

-(C)x“—S-R₆ R₆'· —(C)x—N-R₆“

Re

R₆”

Re

-(C)x¹¹—OM' a

-(C)n⁴—Z *· ·<

« · 0 · 0 ·

0 0 0 0·· • ^ · · 0 0 »

9 0 0 0·· <90 00 00 00

Re“

Re“ ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny ··· · · ··· ·· ·· ··

435 r

—(<pn-—Z V ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»»>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x““—OQ

Rg“ ve které:

R6 ’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m ,,>-fenylovou

436 skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj icí 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
28. Sloučenina podle nároku 27, kterou je dihydrochlorid (+/-)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(a-cyklopropyl-4-chlorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.
29. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu

R6

I —(<j))n-7_

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém

437 případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_ra-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do

8, n znamená celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

R₆ n ^{1 1}

D, —(C)x“—S—R₆

Re

R₆ r₆ ^u •V

-(C)x“—-N—R₆ R/

-(C)x“—OM' and —(C)n“—Z

R₆“

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

438

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re’“

FL r

-φη^-ζ»

FV ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»»’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“-OQ R₆

- 439 ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>»>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’” znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
30. Sloučenina podle nároku 29, ve které Z je substituován skupinou D.
31. Sloučenina podle nároku 30, ve D znamená trifluormethylovou skupinu.
32. Sloučenina podle nároku 31, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4 -trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu, nebo dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6440

-[(2-trifluorbenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu.
33. Sloučenina podle nároku 30, ve kterém D znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
34. Sloučenina podle nároku 33, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-9-cyklopentylpurinu;

dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-methoxybenzyl)amino]-9-cyklopentylpurinu;

dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,4-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(3-methoxyfeny1)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3,5-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3,4-dimethoxybenzy1)amino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-methoxybenzyl)amino]-9-(2-propyl)purinu.

441
35. Sloučenina podle nároku 1, ve které: R znamená R2, přičemž R2 znamená skupinu

R6

I

-(^)n-Z

R6 ve které :

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_n-fenylovou skupinu, ve které n je celé číslo od 0 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, kde:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, ·* *· ·· • · · · • · · · • · · · • · · 4

44 44

442

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re

Rb” —<<px“-OQ’ Re ai

-φη^:

Re' —(Q)n—Z ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’’’“fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou • ·

- 443 • 99 99 99 • 9 · 9 · «9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

R₆ (1(1 ve které:

R6’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m»»»»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
36. Sloučenina podle nároku 35, ve které Z je substituován skupinou E.
37. Sloučenina podle nároku 36, ve které E znamená

Hal.
38. Sloučenina podle nároku 37, kterou je hydrochlorid • φ φ φ ·· φ · φφ φφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ

444 φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-jodbenzyl)-amino]-9-(2-cyklopentenyl)purinu.
39. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená Z, kde Z znamená heterocyklickou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R₆ —(C)X“ (0)b τ

•s-r₆ >V

-(0)χ*— N—R₆ Re —(C)x^-OM' 3 —(0)η*—2 «V

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou

445 • ·** * »· ·· tt ·· » · ·· t « ···· • ·· «·····» ♦ · ·· · * · » » ·· * • · «, · · · ·»·· ·· · · · 9 9999 99 9 9 skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m»»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé čislo od 0 do 8,

M* je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rs

Rs

FV'

Rs at ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m>,,-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé

číslo od 0 do 8, n’ ’ ’ je celé číslo od 0 do 8, x’ ’ ’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně

446 substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R ” —(C)x“-OQ

I r₆'· ve které:

R6 ’’’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

RI je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
40. Sloučenina podle nároku 39, ve které Z znamená piperidinovou skupinu.
41. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je • · c · • · · 0 · · · · 0 · ·

0 00 0 0 · ··· ·· 0 0 ·· · 0 0 00 substituován skupinou D.
42. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je substituován skupinou E.
43. Sloučenina podle nároku 42, ve které E znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
44. Sloučenina podle nároku 43, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-propyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-butyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(allyl)-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
45. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je substituován skupinou:

<%

-L-s-ιγ

I ’

FV ve které R6’’, x’’ a b mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
46. Sloučenina podle nároku 45, ve které b je 0.
47. Sloučenina podle nároku 46, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-thiomethoxy-ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
48. Sloučenina podle nároku 45, ve které b je 1.

448
49. Sloučenina podle nároku 48, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-sulfinyl)ethyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
50. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je substituován skupinou:

—(C)X‘

R₆“

-M-Re

Re ve které R6’’ a x’’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
51. Sloučenina podle nároku 50, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dimethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dimethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dimethyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-diethyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-diethyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-diethyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-diethyl449

-aminopentyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-N,N-dipropyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-dipropy1-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-N,N-dipropyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dipropyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibutyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-dibutyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibutyl-aminobutyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-dibutyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-dibenzyl-aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-dibenzyl-aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-dibenzyl-aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-dibenzyl-aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(2-fenylethylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopropy1))piperidinylamino]- 9-cyklopenty1-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(2-fenylethylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl450

-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(2-fenylethylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminoethy1))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-N,N-di-(3-fenylpropylen)aminopentyl))piperidinylamino]- 9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminoethyl))piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopropyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminobutyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(5-N,N-di-(4-fenylbutylen)aminopentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.
52. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je substituován skupinou:

451

R₆

I —(C)x°—OM' Re ve které R6’’, x’’ a M’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
53. Sloučenina podle nároku 52, ve které M’ je atom vodíku.
54. Sloučenina podle nároku 53, ve které x’’ je 2.
55. Sloučenina podle nároku 54, kterou je (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenyl-2-hydroxyethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
56. Sloučenina podle nároku 53, ve které x’’ je 3.
57.Sloučenina podle nároku 56, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-hydroxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
58. Sloučenina podle nároku 53, ve které x’’ je 4.
59. Sloučenina podle nároku 58, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-hydroxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
60. Sloučenina podle nároku 53, ve které x’’ je 5.
61. Sloučenina podle nároku 60, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-hydroxy452 • ·· 0 09 90 00

0 0 0 9 99« 9 9 99 9 *00 ·0· 000«

00 99 99 099 90 9

999 00* *9*9 •0999 00900 90 99

-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
62. Sloučenina podle nároku 53, ve které x’’ je 6.
63. Sloučenina podle nároku 62, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-hydroxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

alkylová

Sloučenina podle nároku 52, ve které M’ skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

je
65. Sloučenina podle nároku 64, ve které x’’ je 1.
67. Sloučenina podle nároku 64, ve které x’’ je 2.
68. Sloučenina podle nároku 65, ve které x’’ je 3.
69. Sloučenina podle nároku 68, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-methoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-ethoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-propoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-butoxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
70. Sloučenina podle nároku 65, ve které x’’ je 4.
71. Sloučenina podle nároku 70, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-ethoxy)453 • 99 99 99

9 9 9 9 9 · · * • « · 9 9 9 · • 9 · · · 9 · • 9· · 9 99 99

-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-propoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-butoxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
72. Sloučenina podle nároku 65, ve které x’’ je 5.
73. Sloučenina podle nároku 72, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-methoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-ethoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-propoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-butoxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
74. Sloučenina podle nároku 65, ve které x’’ je 6.
75. Sloučenina podle nároku 74, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-methoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-ethoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-propoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-butoxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
76. Sloučenina podle nároku 52, ve které M’ znamená skupinu

- 454

OQ' ve které R6’’’, x’’’ a Q’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
77. Sloučenina podle nároku 76, ve které Q’ znamená atom vodíku.
78. Sloučenina podle nároku 77, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(2-hydroxy-ethylenoxy)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
79. Sloučenina podle nároku 76, ve které Q’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
80. Sloučenina podle nároku 52, ve které M’ znamená skupinu:

R₆—(<j2)n——2«. ’ R.’ ve které R6’’’, n’’’ a Z’’’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
81. Sloučenina podle nároku 80, ve které Z’’’ znamená fenylovou skupinu.
82. Sloučenina podle nároku 81, ve které x

je 2.

• ♦· ·· ·♦ ··· · · · · · • · · 9 9 9 9

455
83. Sloučenina podle nároku 82, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenoxyethyl))-piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin..
84. Sloučenina podle nároku 81, ve které x’’ je 3.
85. Sloučenina podle nároku 84, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-fenoxy-propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-benzyloxy)-propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2-fenyl-ethylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(3-fenyl-propylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(4-fenyl-butylenoxy)propyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
86. Sloučenina podle nároku 81, ve které x’’ je 4.
87. Sloučenina podle nároku 86, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-benzyloxy)-butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-fenyl-ethylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-(3-fenyl-propylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(4-(4-fenyl-butylenoxy)butyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
88. Sloučenina podle nároku 81, ve které x’’ je 5.
89. Sloučenina podle nároku 88, kterou je

456

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-benzyloxy-pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(2-fenyl-ethylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin; 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(3-fenyl-propylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin; 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(5-(4-fenyl-butylenoxy)pentyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
90. Sloučenina podle nároku 81, ve které x’’ je 6.
91. Sloučenina podle nároku 90, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-benzyloxy)-hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(6-(2-fenyl-ethylenoxy)hexyl)piperidinylamino)-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino)-6-[4-(1-(6-(3-fenyl-propylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(6-(4-fenyl-butylenoxy)hexyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
92. Sloučenina podle nároku 40, ve které Z je substituován skupinou:

Re

I

-(C)rť¹-Z

I

Řeve které R6’’, n’’ a Z’’ mají stejný význam jako je definováno v nároku 39.
93. Sloučenina podle nároku 92, ve které Z’’ znamená

457 •Φ · φφ φφφφ φφ φφφ· φφφφ φφ φφφ φφφφ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφφφφ φφφφφ φφ φφ fenylovou skupinu.
94. Sloučenina podle nároku 93, ve které n’’ je 1.
95. Sloučenina podle nároku 94, kterou je trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-benzyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(4-(1-benzyl-3-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, (+/-)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(a-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
96. Sloučenina podle nároku 93, ve které n’’ je 2.
97. Sloučenina podle nároku 96, kterou je trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-fenylethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu.
98. Sloučenina podle nároku 63, ve které Z’’ je substituován skupinou D’.
99. Sloučenina podle nároku 98, ve které D’ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
100. Sloučenina podle nároku 99, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-methoxy-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-dimethoxybenzyl)]piperidinylamino]-9cyklopentylpurinu, trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4458

-[1-(2-methoxybenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpur i nu .
101. Sloučenina podle nároku 98, ve které D’ znamená trifluormethylovou skupinu.
102. Sloučenina podle nároku 101, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-trifluor-methylbenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,4-bis-trifluormethylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;
103. Sloučenina podle nároku 93, ve které Z’’ je substituován skupinou E’.
104. Sloučenina podle nároku 103, ve které E’ znamená alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 8 atomů uhlíku.
105. Sloučenina podle nároku 104, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin,

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-methyl-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

• · ► a ··

459 trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;
106. Sloučenina podle nároku 103, ve které E’ znamená

Hal.
107. Sloučenina podle nároku 106, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-chlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2,6-dichlor-benzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6- [4-[1-(2,3-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6- [4-[1-(2,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,5-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[l-(2,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl460

00 00

0 0 0 0

0 9 0 ·

9 0 9 9

9 9 0 9

00 00

-purinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2,5-dichlorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9- cy k 1 openty 1 pur i nu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(3,4-difluorbenzyl)]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;

trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[4-[1-(3-chlor-4-methylbenzyl)]piperidinylamino]-9461 • »9 · ·· ·· ·· ·· · · « · · · 4 4 · 9

4 44 ······· ·· · · · · · · · · · ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

44 4 44 4 4 4 9 4 · · · ·

-cyklopentylpurinu.
108. Sloučenina podle nároku 92, ve které Z’’ znamená heterocyklickou skupinu.
109. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená 1,3-benzodioxolylovou skupinu.
110. Sloučenina podle nároku 109, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(3,4-methylen-dioxybenzyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
111. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená pyridinylovou skupinu.
112. Sloučenina podle nároku 111, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-pyridinyl-methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
113. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená Isoxazolylovou skupinu.
114. Sloučenina podle nároku 113, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(2,4-di-methylisoxazolyl))methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentyl-purin.
115. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ tetrahydrofuranylovou skupinu.

znamená

462

• ·» • 44 ·« 44 • · · 4 4 4 4 4 • • • • «4 4 4 4 4 • 4 « 4 4 4 4 4 4 4 4 4 « 4 · · 4 4 4 4 4 44 4« 4 4
116. Sloučenina podle nároku 115, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-tetrahydro-furanyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
117. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená pyrrolldinylovou skupinu.
118. Sloučenina podle nároku 117, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin, (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(3-(1-methyl)pyrrolidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9cyklopentylpurin.
119. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená piperidinylovou skupinu.
120. Sloučenina podle nároku 119, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(l-(2-(l-piperidinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(1-piperidinyl)propyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin;

(R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(3-(1-methyl)piperidinyl)methyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
121. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená morfolinylovou skupinu.

44 *· * «4 4

4 4 4 <4 • 4 4 4 t

4 4 4 «>

4* 4 v*
122. Sloučenina podle nároku 121, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(4-morfolinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

463

4 *4

44 * t • 4» » · t * • 4 4 «4· 44
123. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená piperazinylovou skupinu.
124. Sloučenina podle nároku 123, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethyl))piperidinylamino]-9-cyklo-pentylpurin.
125. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená benzimidazolinylovou skupinu.
126. Sloučenina podle nároku 125, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-benz-imidazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
127. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená thiazolinylovou skupinu.
128. Sloučenina podle nároku 127, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(4-(2-methyl)-thiazolinyl)methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.
129. Sloučenina podle nároku 108, ve které Z’’ znamená thiofenylovou skupinu.
130. Sloučenina podle nároku 129, kterou je 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-(2-thiofeneyl)-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

• · • ·

464
131. Sloučenina podle nároku 92, ve které Z’’ znamená cykloalkylovou skupinu.
132. Sloučenina podle nároku 131, kterou je

2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklopropyl-methyl)piperidinylamino]-9-cyklopentylpurin; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-(1-cyklohexylmethyl)piperidinylamino]-9-cyklopenty1-purinu.
133. Sloučenina podle nároku 39, ve které Z znamená pyrrolidinovou skupinu.
134. Sloučenina podle nároku 133, ve které Z je substituován skupinou.

ve které R6’’, n’’ a Z’’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 39.
135. Sloučenina podle nároku 134, ve které Z’’ znamená fenylovou skupinu.
136. Sloučenina podle nároku 135, kterou je (R) -2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamlno]-9-cyklopentylpurin, (S) -2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[3-(1-benzyl)-pyrrolidinylamino]-9-cyklopentylpurin.

Β · · · · • · · · 1
137. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu

465

R6

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená heterocyklickou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny (0)b (C)x—S-- R₆

R₆

Re“

-(C)x“—N—R₆ r₆

Re“

R₆“

Re —(C)x^u—OM' ^a —(C)n—Z

R₆”

Re • · • · • · • · ·

466 ·· ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m>»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu

-fenylovou skupinu, ve které m znamená celé

467 • 4 · · · · 4 » 4 · · 4 • 49 · · 4 4 4 4 4 • « · 4 4 ··· « · 44 44 číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“-OQ“

I

F^ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m»»>’-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

468

• ·· • ·· • · • · • · · · 0 0 · • • • 0 • • 0 0 • · • • 0 0 • • 0 • 0 0 0 • * · • · · · * 0 • · • • • 0 • • 0 •

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího čyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
138. Sloučenina podle nároku 1, ve které: R znamená R2, přičemž R2 znamená skupinu:

R6

I

-(<pn-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, a (CH₂)_n>-fenylovou skupinu, ve které n’ je celé čislo od 0 do 8, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená heterocyklickou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny

D, (0)b τ

(Č)x“—S—R₆

R '· R

T⁵ r

-(CJx^-N-Rg

I⁶ I⁶

-(C)x“—OM’ and —(C)n⁴—Z

Re

469 • tt » ί • * ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>,-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny iy —(C)x“~OQ' a —(C)ni^—2?

lil

F^ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>»»-fenylovou skupinu, ve které m’’’ číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a znamená celé

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

470

• a · * ·* tt a • ·♦ • · · • · · » 4 • • · · • ♦ * · • · « • · · « £ • · · • * ·> »

přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“-OQ“ ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé čislo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu a isopropylovou skupinu,

471 • 9 9 9 ·· 9 9 ·♦

9 9 9 · · · * · ♦ »9 9 • 99 999 999»

99 99 99 9 · 9 99 9

999 999 9999

999 99 999 «9 99 99 a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
139. Sloučenina podle nároku 138, ve které Z je substituován skupinou D.
140. Sloučenina podle nároku 139, ve které D znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
141. Sloučenina podle nároku 140, kterou je dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[(3-(5-methoxyindolyl))-2-ethylamino]-9-cyklopentyl-purinu.
142. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu:

R6

I

-(^)n-z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, a (CH₂)_n-fenylovou skupinu, ve které n je celé číslo od 0 do 8, a

Z znamená heterocyklickou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, • · · · · «·

472 skupiny (0)b (C)x*-S-R₆ r₆

-(C)x-— N-R₆“

Re

FV

FV i O

R₆ ^m —(Ο)Χ^ΟΜ' a —(?)—^z

FV

FV ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé čislo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M* je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

473

Re™

-(<ρχ“*—0Q* Re™ ai • · · * ·· ·· « · » · « « · « « + · * • ·· ······· • · » « · 9 · · ·· · • ♦ » ··« · · · ♦ « · · ♦ · · · · « · ♦ * Φ·

FU r

—(<j5)n—Z” 1%ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

Řeve které:

R6’’’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu « » « ·

474 * φ· φ φ obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (C^^m’ ’ ’ ’^-f^enyl°^vou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
143. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu Z, kde

Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny (C)x“—S—R₆ Re“ (C)x“—N—R ‘6

4Ί5 • ·· « ·· «4 · · * · · « · · · 9 · » · 4

4 ·· » · 4 4 4 4 · • 4 · · 44 4«4 44 · «·· ·«· ·«·« « « · · · « · · « * «4 · ·

R₆ —(C)x“—OM’ a —(C)n*—Z

Re

Re ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé čislo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé čislo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

R/' r

—γη—Z¹Re“

II • 0 · 0 « 0 · *·· ♦ · 0 0 «

0 0« « 0 0 «

00 040 00 0 • · 0 «00« • 00 0 0 00 00

476 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂) ,’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R nit ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m»»»»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze • ·

477 « ♦» • * · ♦ ♦ ·♦ souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
144. Sloučenina podle nároku 143, ve které Z je substituován skupinou E.
145. Sloučenina podle nároku 144, ve které E znamená skupinu OH.
146. Sloučenina podle nároku 145, kterou je dihydrochlorid trans-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu, dihydrochlorid cis-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxy)cyklohexylamino]-9-cyklopentylpurinu.
147. Sloučenina podle nároku 143, ve které Z je substituován skupinou:

II

-r-(C)x“—OM' • »· 4 44 44 44 • ♦ · « 4 4 4 « 4 49 »

4 ·4 4 4 4 4 4 4 *

44 44 44 44* *4 4

4 4 · ·4 4 4 · 4 · •44 44 444 ·4 ·* 44

478 ve které: R6’’, χ’’ a Μ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 143.
148. Sloučenina podle nároku 147, ve které M’ znamená atom vodíku.
149. Sloučenina podle nároku 148, kterou je dihydrochlorid (R,S)-2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(l-hydroxymethyl)cyklopentylamino]-9-cyklopentylpurinu.
150. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu:

R6

-(C)n

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená cykloaíkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny ·» ·· • · · 4

9 * · 1

479 «v —(C)x“ (0)b

I

-S-FV

R₆ ♦ · * · »· r R “

I |⁶ —(C)x“—-N—R₆ ^Re“

FV —(C)x“—OM' a «V

FV ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu ’’-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé čislo od 0 do 8,

M’ j^e j^e vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

480 * .»· · ·· ·· ··

9 ♦ * * ··» < · * ♦ 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 · 9 9 9 · • · · · · 9 9 9 9 9

99 9 9 9 999 · 9 9 9 ·9

FL·

Γ

-(<j5)x“—OQ' V ar

R.

r —(C)ni__z.. Rg· ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“~OQ r₆ ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m-fenylovou

481

• 44 4 44 44 44 44 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 44 44

skupinu, ve které m’’’’ znamená celé čislo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé čislo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodiku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
151. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2, přičemž

R2 znamená skupinu:

R6

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_n’-fenylovou skupinu, ve které n’ je celé číslo od 0 do 8,

00 · · 0 0 0 0

0· 0 0 0 0 0 >0 ·00 00 Φ

0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 00

482 n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

D, —(C)x**—S(0)b

I

D „ R l^e

-(C)x“—N—R₆*

-(C)n⁴—Z

Rc ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

44 ··

4 4 4 4

4 4 4 4

483

FV

-(«jíjx“¹—0Q' Re

Rs” r

-φη^Ζ⁰·

Rg'“ ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“~OQ

Řeve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m»’’’f^enyl°^vou

484 ·· * ·· ·* 44 • ···· · · « 4 ·* 444 4444 • · * · ·44 44 4 • 444 4444

444 44 444 44 44 44 skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
152. Sloučenina podle nároku 151, ve které Z je substituován skupinou

Re“ —(C)x“~ OM’

Re ve které R6’’, x’’ a M’ mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 146.
153. Sloučenina podle nároku 152, ve které M’ znamená atom vodíku.
154. Sloučenina podle nároku 153, kterou je » ·· ·· 44 • · · · · · · · • · · · · 4 9

9 4 4 4 1 9 4 1

4 4 4 114 4

444 44 44 44 »«

485 dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(4-hydroxymethyl)cyklohexanmethylamino]-9-cyklopentylpurinu.
155. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je R2, přičemž R2 znamená skupinu:

R6

I

-(<pn-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_n-fenylovou skupinu, ve které n je celé číslo od 0 do 8, a

Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž skupina Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny ξΥ

-(C)x“ (0)b

I

-S-FV

R Fe

I⁶ I —(C)x“—N—R-

R₆

R.”

I⁶

-(C)x“— OM' a T RZ ξΥ

-(C)n-—Z“

V • ·* ♦ ·· 00 00 ••0 0 000 0 0 00 0 • 00 000 0000 • · 00 00 000 00 0

000 000 0000

000 00 00« 00 00 00

486 ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny r f —(C)x^OQ¹ a — (C)n^—Z

FV Řeve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’’>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

Φ · · ·

9 9 9 9

99 99

487 •

·· » · • ·* φ **

9 9 9 9 • 9 · • · · ·· * ··

9 9 9

9 99 9 9 číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x” ’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x“*-OQ

I

R^ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

488

4>· • tt • tt • * tt • · tt · tt· · tttt • tt • · • · • tt tt» • tt ·· • · · tt • tt tt · • « · · • tt · tt

9·

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu.

a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
156. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2-NH-, přičemž

R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, která může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny „ (°>^b R, fy ?· ♦ I’ I (C)x—S-Rg —(^x—N-Rg

I o «

I ¹ —(C)x“—OM’ aí — (C)n^a—Z ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2, • ·

- 489

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

V 'V* r i —(C)x“—OQ' and —(<p)n—Z

Rg' Řeve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m>’>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, • · přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’ , E’ nebo skupinou

490 • · » <

» « • · —(Qx^OQ I

R^ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m>,,,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 1 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj icí 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
157. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž »

- 491 • ·

I « • fr

R2 znamená skupinu

R6

-(<y)x-OM

R6 ve které:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m~fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, x znamená číslo od 1 do 8, a

M je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rs* r

Re'

-0Q

Rs' r

—φηRe’ ve kterých:

R6’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m»-fenylovou skupinu, ve které m’ je celé číslo od 0 do 8, n’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ znamená číslo od 1 do 8,

Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a • ·

492

Z’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího čyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
158. Sloučenina podle nároku 1, ve které :

R znamená R2NH, přičemž R2 znamená skupinu

R6

-(C)n-Z

R6 ve které:

každé R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 0 do 8, a Z znamená naftalenovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny • · · • · · • · ·

493 R₆ —(C)x“ (0)b

T

-S-R₆

Re

I I

-(C)x— N—R₆

Re“

Re

Re

R₆ —(Ox*— OM* a —(<?)*—

Re

Re ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny • · • · • · «

494 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou (C)x“-OQ' ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m>,» »-fenylovou • ·

495 skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 at omy uhliku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj íciho Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
159. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž

R2 znamená Z, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R₆ (0)b

R₆

R₆

-(C)x“—N—R₆

R₆ r₆“ * 4

4 4

496

R₆ «ν (CJx^-OM¹ a· — (C)n*—Z

FV

FV ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodiku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny r

-(C)x“-CQ

FV

FL‘ r

—(C)n—Z FV'

497 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x^-OQ R₆°” ve které:

R6’’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>>,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, • φ • · · ··· «· trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící

1 až 8 atomů uhlíku, a

498

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
160. Sloučenina podle nároku 159, ve které Z je substituován skupinou E.
161. Sloučenina podle nároku 160, ve které E znamená

Hal.
162. Sloučenina podle nároku 161, kterou je dihydrochlorid 2- [trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2,6-dichlorfenylhydrazino]- 9-cyklopentylpurinu;

dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2-chlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu;

dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-fluorfenylhydrazino]-9-cyklopentylpurinu; dihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-(2,4-dichlorfenylhydrazino)-9-cyklopentylpurinu.
163. Sloučenina podle nároku 1,

R znamená R2NH-, přičemž

R2 je skupina

- 499 • 4 t · · •4 · • · · • · ·

R6

I

-(<j>)n-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloalkylovou skupinu obsahuj ici 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R · (°>^b R FL” ΐ= t i i —(C)X^-S-R₆ — (C)x“— n-r₆

J. .. r. M

Fe

-(C)x“— OM' a . —(C)n-—Z

R₆

R₆ ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího

500 trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé čislo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

D «ι ?· ?

-rar-οσ a. -(ý)n—zI ... R.'* ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m’’’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé

číslo od 0 do 8, n’ ’ ’ je celé číslo od 0 do 8, x’ ’ ’ je celé číslo od 1 do 8, a

• ·

4 4 • ·

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R.·

I —(C)X“-OQ

501 ve které:

R6 ’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>»»>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího čyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu,

502 • · · i · · • · · · • · • 4 • 4 4 4 a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
164. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž R2 je skupina

R6

I

-(<jÍ)n-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

R« (O)b

R₆ r₆ ?6

D, —(C)x-—S-R

N-Rg —(_C)ť-0M' a'

Rs

Γ

-(C)rř—Z r₆Rs • ·

4 · • · · e

• 4

503 ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re

Re' ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m»>,-fenylovou skupinu, ve které m znamená celé • ·

- 504 » · · <

*♦ «* ► « ·· číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(CJx^OQ ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH^h,,>>»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

505 • '*

RI je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
165. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž R2 znamená skupinu

R6

R6 ve které :

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n je celé číslo od 0 do 8, a Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny:

(C)x“—S—R,

II

- 506 *₆

-(C)x“—-OM' a —(C)n^fi—Z

R₆

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m»»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

I⁵’

Rs ai

Rs —φη—z

Re tl • · • · • · • ·

507 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’>’-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_ra>>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze

508 • ·· ♦ · ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · 4 4 4 4 4

4 94 · · · * ·· souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
166. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2NH-, přičemž

R2 znamená Z, kde Z znamená heterocyklickou skupinu, případně substituovanou jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E,

R · <°’^b

I⁶ * (C)x“ s R₆ r₆··

Re —(C)x“—OM* a —(C)n-—;

I ¹

R₆ R_s skupiny

R Re

Γ I

-(C)x^N-R₆

Rb

R₆ ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího • · φ

509 trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vyhrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m, »-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH₂)_m’>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

510 přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R

I

-(C)x“-OQ ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’ ” ’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu,

511 »« ·· ·· • · · · · ♦ • · · · · · a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
167. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž R2 je skupina

R6

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

R_e <°>^b

I 1 —(C)x-S-R₆“

Re n-r₆?₆

- 512 .: .··.

• ·· • · · · •V —(C)x^u—OM' a —(C)rř—Z

FV

Řeve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé čislo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

513 ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodiku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(C)x““-OQ

I

Řeve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodiku, alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu,

4 · · · · · ·· ·· • 4* 4 · 4 4 * · ·4 ·

4 44 4444444

44 44 44 4 · 4 4 · 4

4 4 4 444 4444

44444 444 44 44 44

514 trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj íciho Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící

1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
168. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž

R2 je skupina

R6

-(<f)n-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž j sou vybrány ze souboru zahrnuj ícího skupiny

515 —(C)rť*—Z ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny 'V ai

516 • · • · ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>»-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’ ’ ’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou (C)x“-OQ ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>>>>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé čislo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, ·· ·♦ • » * « > » ♦ <

517 • · ·· trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící

1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
169. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R je R2NH-, přičemž

R2 znamená skupinu

R6

I —(<p_n-_z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a (CH₂)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 0 do 8, a

Z znamená fenylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné,

518 přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny (O)b τ

(Č)x“—S—R₆

FV

Re”

Rfi

I I —(C)X“—N-Rg FV

FV —(C)x“—OM' a —(C)n^s—Z ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m·>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8,

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku,

519 • 0 0 00

00 00

0 0 0 ·

0 · · ·

0 · · ·

0 · · ·

0 0 0* alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re r

-yč-OQ'

Re'

Re”

-(Čp)n—Z' Re“ ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CHžím’’’-f^enyl°^vou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R

I —(C)x““—OQ

R^ve které:

R6 ’’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou • ·

520 fr • frfr • · • frfr fr fr • frfr • · · • · frfr skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CI^)_m»,»,-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
170. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž

R2 znamená Z, a

Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny (O)b

521

44 44 44 • · 4 4 4 · • 4 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

44 44 44 fy-(C)n*—Z

R₆“

Rs ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m,,-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé čislo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Re“

Re“ tl

522 ··

I « ·♦ • *· ·· 44 • * · · · ♦ · ·

4 4 9 9 4 9 9

4 4 4 4 4 9 4 4

4 4 4 4 4 4 4

494 44 99 49 ve kterých:

R6 ’ ’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m>»>-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R₆

OQ ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu,

ΦΦ ·· φφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ · • φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ Φ· ♦· ·♦

523 trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující

1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
171. Sloučenina podle nároku 1,

R znamená R2NH-, přičemž

R2 je skupina

R6

I

-₍<j;)n-z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jedna skupina R6 znamená cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, n je celé číslo od 1 do 8, a

Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné,

524 ··

4 «

4 I

4 ·4

44 4· » · 4 « » 4 4 « > 4 4 <

» 4 4 <4 přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny

V (O)b

I —(C)x¹¹—N—Rg”

Re

Re

FV

FV —(C)x“—OM' a (C)n^a—Z

R₆“

Re ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloaíkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloaíkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m»»-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku,

525 fc « «e • « • ««

00 0·

0 0 0 0 « 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 «

0· «0 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

FL r

-(^)X^-OQ· v

ai

FL r

—(^)n= Rs

-Z” ve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’” je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou —(<j5)x“-OQ R₆· ve které:

R6 ’ ’ ’ ’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou ··· ··· ···· • · · · ··· · · ·· · ··· ··· ····

526 skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m,,»»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé čislo od 0 do 8, x” ” znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
172. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž R2 je skupina

R6

I —((j))n-Z

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

527 a (CH2)_m~fenylovou skupinu, ve které ni je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od 1 do 8, a Z znamená cykloalkylovou skupinu, přičemž Z může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny

D, π R

1' l‘

-(Qx“—N-R₆ —(C)x“—0M‘ a

R₆“

-(CJrř—Z FL ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m>>-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’ ’ je celé číslo od 0 do 8, a

528

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Rs” r

—(<~)x“-OQ' Rg” and —(C)rA—Z'

Rg“ ve kterých:

R6 ’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé číslo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně substituovány skupinami D’, E’ nebo skupinou

R_e‘“

Γ —(^)χ“-00

Re“ ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou

529 skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m«, ·>-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnuj ícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
173. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R znamená R2NH-, přičemž

R2 je skupina

R6

I

-(^)n-T

R6 ve které:

R6 navzájem na sobě nezávisle v každém jednotlivém případě je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

-52Ό alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m-fenylovou skupinu, ve které m je celé číslo od 0 do 8, n znamená celé číslo od Odo 8, a Z znamená cykloalkylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, přičemž Z může být případně substituován jedním až třemi substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné a které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího skupiny D, E, skupiny (0)b

I •s-R₆ i⁶'· I⁵ —(C)X— N—R₆“ r₆

II

II

R

OM’ a

R

R tl

II ve kterých:

D v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E v každém jednotlivém případě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, b je celé číslo od 0 do 2,

531

Z’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu,

R6’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu (CH2)_m, »-fenylovou skupinu, ve které m’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’ je celé číslo od 1 do 8, a n’’ je celé číslo od 0 do 8, a

M’ je je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

Nit —(

Řeve kterých:

R6’’’ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m»>»-fenylovou skupinu, ve které m’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, n’’’ je celé číslo od 0 do 8, x’’’ je celé čislo od 1 do 8, a

Q’ znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Z’’’ je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, cykloalkylovou skupinu a naftalenovou skupinu, přičemž skupiny M’ a Z’’ mohou být případně

532 fr · · · · · ··· · fr·· fr • frfr · · · • fr frfr · * · • frfr · · · fr·· «· ··· ·· substituovány skupinami D’,

E’ nebo skupinou —(<jOn=—Z «V ve které:

R6’’’’ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku a (CH2)_m»>»»-fenylovou skupinu, ve které m’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8, x’’’’ znamená celé číslo od 0 do 8,

Q’’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

D’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E’ v každém jednotlivém případě je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího Hal, OH a alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 znamená cyklopentenylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
174. Sloučenina podle nároku 1, ve které :

R znamená R3R4N-R5, přičemž

R3 a R4 jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu a (CH2)_n-fenylovou skupinu, ve

533 které n je celé číslo od 0 do 8, s tou podmínkou, že R3 a R4 nejsou oba atom vodíku,

R5 j e alkylenové skupina obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, a

R1 je vybrán ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu a isopropylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli, optické isomery a hydráty odvozené od těchto sloučenin.
175. Sloučenina podle nároku 174, kterou je trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2-N,N-diethylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(3-N,N-diethylamino)propylamino]-9-cyklopentylpurinu; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[2-(fenylamino)ethylamino]-9-cyklopentylpurinu.
176. Způsob léčení hyperproliferativní poruchy u pacienta, vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podává sloučenina podle nároku 1.
177. Způsob podle nároku 176, vyznačující se tím, že touto hyperproliferativní poruchou je stav neoplastického onemocnění.
178. Způsob podle nároku 177, vyznačující se tím, že tento stav neoplastického onemocnění je vybrán ze souboru zahrnujícího leukémii, karcinom, adenokarcinom, sarkom, melanom nebo smíšený typ novotvaru.
179. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že leukémie je vybrána ze souboru zahrnujícího akutní • ·· ·· ··

99 9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 8 9

4 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 8 9

999 99 99 89

534 ·· »

φ· lymfolastickou leukémii, chronickou leukémii, akutní myeloblastovou leukémii a chronickou myelocytovou leukémii.
180. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že karcinom je vybrán ze souboru zahrnujícího karcinom čípku, prsou, prostaty, jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, vaječníků a plic.
181. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že adenokarcinom je vybrán ze souboru zahrnujícího adenokarcinom čípku, prsou, prostaty, jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, vaječníků a plic.
182. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že sarkom je vybrán ze souboru zahrnujícího esterom, osteosarkom, lipom, lipsarkom, hemangiom a hemangiosarkom.
183. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že melanom je vybrán ze souboru zahrnujícího amelanotický melanom a melanotický melanom.
184. Způsob podle nároku 178, vyznačující se tím, že smíšený typ novotvaru je vybrán ze souboru zahrnujícího karcinosarkom, lymfoidní tkáňový typ, folikulární retikulum, buněčný sarkom a Hodgkinsova nemoc.
185. Způsob podle nároku 176, vyznačující se tím, že hyperproliferativní poruchou je stav neoplastického onemocnění.
186. Způsob prevence apoptozy v neuronálních buňkách u pacienta, vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podává sloučenina podle nároku 1.

535
187. Způsob podle nároku 186, vyznačující se tím, že apoptoza je vyvolána antioneoplastickými činidly.
188. Způsob podle nároku 186, vyznačující se tím, že apoptoza je vyvolána cerebrovaskuálním onemocněním
189. Způsob podle nároku 186, vyznačující se tím, že apoptoza je vyvolána mrtvicí nebo infarktem.
190. Způsob ochrany neuronových buněk před apoptozou, vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podává sloučenina podle nároku 1.
191. Způsob ochrany neuronových buněk před poškozením vyvolaným antineoplastickými činidly vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podává sloučenina podle nároku 1.
192. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje zjistitelné množství sloučeniny podle nároku 1 ve směsi nebo v jiném spojeni s inertním nosičovým materiálem.
193. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné cdk-2 inhibiční množství sloučeniny podle nároku 1 ve směsi nebo v jiném spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými materiály nebo excipienty.
194. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z znamená heterocyklickou skupinu substituovanou C_n~(Rg’’)2~Z’’.
195. Sloučenina podle nároku 194, ve které Z’’ naftalenovou skupinu.

znamená

536
196 Sloučenina podle nároku 195, ve které n’’ je 1.
197. Sloučenina podle nároku 194, kterou je trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(2-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu; trihydrochlorid 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[4-[1-(1-naftyl)methyl]piperidinylamino]-9-cyklopentylpurinu;