PL191316B1 - Kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybicznym lub przeciwzapalnym i jej zastosowanie do wytwarzania preparatu - Google Patents
Kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybicznym lub przeciwzapalnym i jej zastosowanie do wytwarzania preparatuInfo
- Publication number
- PL191316B1 PL191316B1 PL333915A PL33391597A PL191316B1 PL 191316 B1 PL191316 B1 PL 191316B1 PL 333915 A PL333915 A PL 333915A PL 33391597 A PL33391597 A PL 33391597A PL 191316 B1 PL191316 B1 PL 191316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chitosan
- acid
- skin
- formulation
- composition
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title description 26
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 160
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 119
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 claims abstract description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 98
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 59
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 55
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 47
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 33
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 32
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 31
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 28
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 20
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 7
- BTSHXVLJDRJCMM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminobutylamino)propanoic acid Chemical compound NCCCCNCCC(O)=O BTSHXVLJDRJCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 claims description 4
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N Pantetheine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGMOQCHIPOPXEK-UHFFFAOYSA-N Spermic acid 2 Chemical compound OC(=O)CCNCCCCNCCC(O)=O DGMOQCHIPOPXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 4
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotridecan-11-one Chemical compound O=C1CCNCCNCCNCCN1 KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000252505 Characidae Species 0.000 claims description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- HJCNSOVRAZFJLK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC2=CC([N]3)=CC=C3C=C(C=C3)NC3=CC([N]3)=CC=C3C=C1N2 Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC2=CC([N]3)=CC=C3C=C(C=C3)NC3=CC([N]3)=CC=C3C=C1N2 HJCNSOVRAZFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 abstract 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 abstract 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 95
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 70
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 23
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 22
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 20
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 15
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 15
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 14
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 14
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 11
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 7
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 7
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-Pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)C BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000208225 Rhus Species 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 239000004904 UV filter Substances 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000005714 Chitosan hydrochloride Substances 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 241000871311 Toxicodendron vernix Species 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229940043268 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Drugs 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001010 corrosive Toxicity 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N isopentadecane Natural products CCCCCCCCCCCCC(C)C KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N p-methoxysalicylic acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GUTOGJCYAWXWEW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododecane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCCNCCNCC1 GUTOGJCYAWXWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMODWGMKHUZQW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O XMMODWGMKHUZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREIFDCNDIZJSW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1CCCCC1 IREIFDCNDIZJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypsoralen Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058898 Hand dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 102400000569 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010061304 Nail infection Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N Thermophillin Chemical compound COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N [(2s)-2-ethylhexyl] 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CFKQGOZERLOGSM-UHFFFAOYSA-N [2-[bis[[hydroxy(methoxy)phosphoryl]oxy]amino]ethyl-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]oxyamino] methyl hydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(=O)ON(OP(O)(=O)OC)CCN(OP(O)(=O)OC)OP(O)(=O)OC CFKQGOZERLOGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000013567 aeroallergen Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012754 barrier agent Substances 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N dibenzoylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005169 dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- RJMMFJHMVBOLGY-UHFFFAOYSA-N indium(3+) Chemical compound [In+3] RJMMFJHMVBOLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000010705 motor oil Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940073644 nickel Drugs 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002638 padimate o Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001225 polyester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004645 polyester resin Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N tetraethylthiuram disulfide Natural products CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
Abstract
1. Kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochlaniajacym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym lub prze- ciwzapalnym, znamienna tym, ze zawiera kationowy hydrofilowy polimer zawierajacy grupy ami- nowe dobrany z grupy, do której nalezy natywny chitozan i jego pochodne kationowe, kationowe zwiazki polietylenu, dwuetyloaminoetanol-4 (DEAE-4) i poliornityna, zwiazany z wymiataczem anio- nowym, który a) dobrany jest z grupy, do której naleza anionowe etylenowe zwiazki aminowe, kwasy czte- roazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe i polimerowe pochodne porfiryn, b) lub stanowi zwiazek endogenny, który dobiera sie z grupy, do której nalezy tauryna, hipo- tauryna i ich pochodne chlorowcowane lub karbaminowane, cysteamina, cysteina, N-acetylo- cysteina i kwasowe metabolity poliamin pod warunkiem, ze natywny chitozan lub jego pochodne nie sa kowalencyjnie zwiazane z kwasem dwuetylenodwuamlnopentaoctowym (DTPA) lub kwasem etylenodwuaminoczterooctowym (EDTA). PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybicznym lub przeciwzapalnym i jej zastosowanie do wytwarzania preparatu.
Począwszy od pierwszych doniesień epidemiologicznych na temat alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, pochodzących z lat trzydziestych, wiadomo, że najczęstszym alergenem u kobiet jest nikiel. Zmienia się zasadnicze źródło uczulenia, od podwiązek przez metalowe guziki przy dżinsach do przekłutych uszu. Do uczulenia może dojść w wyniku kontaktu z przedmiotami takimi, jak urządzenia elektryczne, cylindry, narzędzia ślusarskie, aparatura stomatologiczna, nożyczki, przybory do szycia, odczynniki chemiczne itd.
Poniższy tekst skupia się na problemie ciężkiego wyprysku rąk, jednak oczywiście dużym problemem jest również wyprysk na innych częściach ciała, na przykład na brzuchu - wywołany przez guziki do dżinsów, zawierające nikiel, lub na płatkach usznych - wywołany przez kontakt z kolczykami.
Źródła pierwotnego uczulenia powodującego wyprysk rąk związane są z pracą zawodową lub środowiskiem. Przykłady zawodów narażonych stanowią: galwanotechnik, pracownik przemysłu metalowego, kasjer, fryzjer, pracownik biurowy. Przykłady pierwotnego uczulenia związanego ze środowiskiem stanowią uczulenia u gospodyń domowych i u osób zajmujących się hobby związanym z ekspozycją na nikiel. U chorych już uczulonych na nikiel ryzyko powstania wyprysku rąk jest znacznie większe, zwłaszcza wtedy, gdy skóra jest uszkodzona. W wielu przypadkach odgrywa rolę wiele czynników, takich jak ekspozycja na nikiel, ekspozycja na substancje drażniące, konstytucja atopowa i inne. Badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, Finlandii i Danii wykazały, że liczba kobiet uczulonych na nikiel w populacji ogólnej wynosi około 10% (1,2,3).
Jednakże w grupach wiekowych, w których zwykle rozwija się wyprysk rąk, stwierdza się większą częstość uczulenia na nikiel (4). Jeżeli u osoby uczulonej na nikiel rozwija się zapalenie skóry rąk, choroba ta ewidentnie zagraża zdolności tej osoby do pracy. W badaniu duńskim wykazano, że wyprysk rąk spowodowany niklem jest najczęstszą chorobą skóry, prowadzącą do trwałego inwalidztwa (5). Wiąże się to ze znacznymi kosztami ponoszonymi przez system pomocy społecznej i z osobistymi cierpieniami chorych. W innym badaniu duńskim (6), opartym na ankiecie rozesłanej do stratyfikowanej grupy (2500) populacji kobiet, stwierdzono, że wyprysk rąk występuje u 43% osób uczulonych na nikiel. Badanie to wykazało również, że ryzyko powstania wyprysku rąk było wyższe u kobiet z uczuleniem na nikiel w porównaniu z kobietami nie uczulonymi na nikiel. Ponadto, osoby, u których już występował wyprysk rąk, były bardziej narażone na uczulenie na nikiel. Jak to wspomniano powyżej, ryzyko powstania uczulenia na nikiel rośnie w przypadku uszkodzenia skóry, czego przykład stanowi kontaktowe zapalenie skóry spowodowane ekspozycją na substancje drażniące, takie jak detergenty, w pracy lub w domu. Przeprowadzono badanie biodostępności niklu z produktów konsumpcyjnych (7) i próg prowokacji u chorych uczulonych na nikiel wahał się od 0,47 m g do 5,2 mg.
Obecny sposób leczenia niklowego zapalenia skóry opiera się w zasadzie na leczeniu ostrego wyprysku kremami kortykosteroidowymi i zalecaniu chorym unikania przedmiotów zawierających nikiel, co jest oczywiście trudne. Innym sposobem, stosowanym doświadczalnie, jest podawanie środków chelatujących nikiel, takich jak disulfiram (8). Jakkolwiek osiągnięto pewną poprawę w odniesieniu do wyprysku, odnotowano objawy niepożądane w postaci reakcji reaktywacji ogniska chorobowego i toksycznego działania na wątrobę. W ten sam sposób stosowano trietylenotetraminę, nie uzyskując jednak żadnej istotnej poprawy (9). Ponadto, doniesienia o szkodliwym wpływie na płód, pochodzące z doświadczeń na szczurach, wskazują na ograniczoną przydatność tego sposobu.
Niedawno przeprowadzona analiza zastosowania środków wiążących i kremów barierowych (10) wykazała, że najskuteczniejszą substancją chelatującą nikiel stanowi 3% kliochinol, podawany miejscowo w postaci kremu w połączeniu z 1% hydrokortyzonem. Stosowaną metodą był test plastrowy z nakładaniem pokrytych kremem dwudziestopensówek u 26 osób uczulonych na nikiel (11). Stwierdzono jednak toksyczne działanie kliochinolu u psów otrzymujących dziennie 5 g 3% preparatu przez miesiąc; miejscowe podawanie związku u niemowląt i dzieci wiąże się z ryzykiem toksyczności. Kliochinol jest również znanym alergenem kontaktowym i znajduje się w Europejskiej Serii Standardowej do wykrywania nadwrażliwości kontaktowej. Uważamy zatem, że środek ten jest niekorzystny do zapobiegania zapaleniu skóry spowodowanemu niklem. Pewne działanie, wyrażające się mniejszą reaktywnością w teście plastrowym, stwierdzono przy zastosowaniu EDTA w połączeniu z 1% hydrokortyzonem: zmniejszoną reaktywność w teście plastrowym z niklem wykazało zaledwie 40% osób (11).
PL 191 316 B1
Celem zastosowania aktywnego kremu barierowego jest zapobieganie zetknięciu niklu z naskórkiem i 20 uniknięcie leczenia miejscowego kortykosteroidami zapalenia skóry. Negatywny wpływ długotrwałego stosowania kortykosteroidów jest dobrze znany.
W innym badaniu (12), z zastosowaniem wstępnego leczenia kremem zawierającym 10% Na2H2EDTA, osiągnięto nieco lepsze wyniki w zakresie zmniejszania reaktywności w teście plastrowym (76%). Jednakże maksymalnym stężeniem stosowanym w tym badaniu było zaledwie 1% siarczanu niklu, w porównaniu z 5% stosowanym zazwyczaj w testach plastrowych. Badanie z zastosowaniem testów plastrowych (13) u 21 osób uczulonych na nikiel, w którym krążki niklowe nakładano na warstwę żelu barierowego Carbopol zawierającego 10% CaN2EDTA wykazało, że krążki bez podkładu z żelu dały reakcję dodatnią u 11 z 21 osób. Wszystkie osoby wykazywały reakcję dodatnią na 5% siarczan niklu. Ponieważ zaledwie 11 z 21 osób zareagowało na krążki, wydaje się, że uwalnianie jonów niklu z krążków było za małe do wywołania reakcji dodatniej. 11 osób reagujących dodatnio na ekspozycję krążkiem nie wykazywało reakcji, gdy krążek nakładano na warstwę żelu barierowego. Zastosowanie żelu-placebo, bez CaN2EDTA również spowodowało zmniejszenie wrażliwości, ponieważ dodatnia reakcja na ekspozycję krążkiem wystąpiła u 3 z 11 osób, a u 7 pacjentów przy podawaniu zarobki reakcja była mniejsza.
Z doświadczeń in vitro wiadomo, że żele powodowały zwiększenie uwalniania jonów niklu ze stopów. Uważa się to za działanie niepożądane, ponieważ jest ono przeciwstawne do działania barierowego preparatu.
Badania z zastosowaniem kompleksów cyny z EDTA, kwasem cykloheksano-1,2-dwuaminoczterooctowym (CDTA) i kwasem dwuetylenotriaminopięciooctowym dały jedynie nikłe efekty w zakresie chelatowania niklu, chromu i kobaltu (14). Stwierdzenie, że żaden z omówionych powyżej kremów nie pozwolił uzyskać jakiegokolwiek produktu nadającego się do rozpowszechnienia na rynku tym bardziej podkreśla potrzebę opracowania skutecznego czynnego kremu o działaniu barierowym wobec niklu.
Uczulenie na kobalt często towarzyszy uczuleniu na nikiel, ponieważ metale te często występują razem. U osób uczulonych na nikiel dodatni wynik testu uczuleniowego na kobalt stwierdza się 20-krotnie częściej, niż u osób nie uczulonych. Częstość dodatniego wyniku testu plastrowego wynosi 7%, z czego około 50% stanowią reakcje izolowane. Kobalt występuje jednak także w postaci izolowanej, w różnych produktach, takich jak tusze, farby, żywice poliestrowe, środkach galwanotechnicznych, mokrej glince zasadowej stosowanej w ceramice, barwnikach do porcelany, paszach dla zwierząt.
Trójwartościowy chrom słabo penetruje do skóry, wiążąc się z białkami na powierzchni skóry, natomiast chrom sześciowartościowy łatwo przenika przez skórę, jednak słabo wiąże się z białkami na powierzchni skóry. Uważa się, że chrom sześciowartościowy przenika przez naskórek i następnie ulega redukcji do postaci trójwartościowej, która wiąże się z białkami, tworząc związek wywołujący uczulenie.
Rzeczywista częstość dodatniego wyniku testu plastrowego na chromian wynosi prawdopodobnie około 2-4%. Najczęstszą przyczyną alergii na chromiany jest kontakt z cementem. Inne źródła stanowią: skóra barwiona chromem, farby przeciwko rdzy, środki konserwujące drewno, zapałki z chromianami w główce zapałki, płyny chłodzące, oleje silnikowe i wiele innych. Zapalenie skóry wywołane uczuleniem na chromiany jest zwykle dość ciężkie i ma złe rokowanie.
Stwierdzano również reakcje alergiczne skóry i śluzówki jamy ustnej na złoto, to znaczy na jony Au+ i Au3+, także będące problemem dla niektórych osób, zwłaszcza w odniesieniu do leczenia zębów.
Badano odczulanie doustne w uczuleniu na nikiel powtarzanymi dawkami siarczanu niklu (15). Stwierdzono, że stopień nadwrażliwości kontaktowej spada, zwłaszcza przy podawaniu wyższych dawek siarczanu niklu (5 mg tygodniowo). Jednakże u większości pacjentów dochodziło do nawrotu zapalenia skóry i stwierdzono, że stosowanie wysokich dawek doustnie nie jest korzystne. Oceniano inne modele w odniesieniu do alergenów Rhus, w których stwierdzano średniego stopnia uczulenie na Rhus po podaniu alergenów Rhus doustnie lub domięśniowo (16). Inne badanie nadwrażliwości przeprowadzono w Ameryce Północnej u osób zdrowych uczulanych alergenem różnych odmian sumaka jadowitego, a mianowicie urushiolem (17). Podawano rosnące dawki urushiolu przez długi czas, uzyskując zmniejszanie się reaktywności w teście plastrowym. Główne powikłania stanowił wyprysk i świąd odbytu.
Z powyższego omówienia wynika jasno, że nie ma obecnie skutecznego leczenia ani leku, nie powodującego objawów niepożądanych, które można by stosować dla skutecznego zapobiegania zapaleniu skóry wywoływanemu przez nikiel lub podobne metale, lub zapaleniu skóry, wywoływanemu
PL 191 316 B1 przez alergeny organiczne pochodzące z takich substancji, jak Rhus lub różne odmiany sumaka jadowitego. Zawierający alergeny sumak jadowity powoduje rozlane zapalenie skóry u wielu osób, zwłaszcza w Ameryce Północnej.
Podkreśla to znaczenie opracowania leków, które mogłyby aktywnie ułatwiać zapobieganie kontaktowemu zapaleniu skóry, wywoływanemu przez metale lub alergeny organiczne, poprzez aktywną funkcję barierową poprzez silne właściwości chelatujące lub poprzez wywołanie tolerancji u osób uczulonych. Ponadto, istnieje pilna potrzeba opracowania środka barierowego chroniącego przed podrażnieniem powodowanym przez różne środki, takie jak detergenty, produkty i rozpuszczalniki zasadowe i kwasowe, połączonego z aktywnym środkiem chelatującym metal, zapobiegającym uczuleniu na metal. Spowodowane to jest tym, że zapalenie skóry powodowane przez substancje drażniące często współistnieje z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry powodowanym przez metale, a obie te choroby pogarszają stan pacjenta. Opracowano model badania skuteczności ogólnych kremów barierowych (bez dodatku aktywnych środków chelatujących) przeciwko substancjom drażniącym (18). Jako środki drażniące stosowano sól sodową siarczanu laurylowego (SLS), wodorotlenek sodowy (NaOH), kwas mlekowy i toluen Dla dwóch kremów dostępnych na rynku wykazano częściową ochronę przed SLS, NaOH i kwasem mlekowym, lecz nie przed toluenem. Ogólnie, kremy „nieaktywne przeciwpodrażnieniowe mogą w rzeczywistości zwiększać przenikanie przez naskórek alergenów takich jak nikiel, jakkolwiek niektóre są reklamowane jako skuteczne również w ochronie przed alergenami. Podkreśla to znaczenie opracowania preparatu łączonego, zawierającego aktywny środek chelatujący w kremie barierowym przeciwko substancjom drażniącym.
Ponadto, występujące obecnie choroby skóry, takie jak starzenie skóry pod wpływem światła, rak skóry, oparzenia słoneczne, fototoksyczność leków, nadmierna pigmentacja, immunosupresja powodowana przez UV i choroby nasilane przez światło słoneczne, leczy się poprzez ochronę skóry przed promieniowaniem UV A i UV B. Środki ochronne stanowią różne środki ekranowe pochłaniające UV A i UV B, takie jak benzofenony, dibenzoilometan, metyloantranilan, Padimate-O lub ekrany fizyczne, takie jak tlenek cynku lub tlenek tytanu. Stosuje się także tretioninę, środki pobudzające pigment (5-MOP), przeciwutleniacze i wymiatacze wolnych rodników. Te środki ochronne nie zapewniają jednak dostatecznej ochrony, a niektóre z nich są alergenami kontaktowymi lub fotokontaktowymi. Skuteczny preparat do podawania miejscowego, zapewniający ochronę przed UV A i UV B, byłby cennym dodatkiem do obecnie znanych środków w zapobieganiu chorobom wywoływanym promieniowaniem UV A i IV B. Istnieje również stałe dążenie i potrzeba opracowania lepszych i mniej toksycznych środków przeciwwirusowych do leczenia zakażeń wirusowych. Głównym osiągnięciem było opracowanie acyklowiru, wywierającego wybiórczy wpływ na hamowanie replikacji wirusa w małym stężeniu. Środek ten jest stosowany w różnych dawkach i różnymi drogami podawania do zwalczania wirusów opryszczki 1i 2 i wirusa ospy wietrznej/półpaśca, jego zastosowanie ma jednak ograniczenia związane ze słabym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, słabym działaniem przeciwko wirusowi ospy wietrznej/półpaśca i brakiem aktywności przeciwko wirusowi cytomegalii, jak również wzorcem oporności na lek. Aktywny preparat do podawania miejscowego o małej toksyczności i alergenności byłby cennym dodatkiem do obecnie znanych leków w leczeniu zakażeń wirusowych.
Ponadto stosuje się obecnie pochodne imidazolowe, takie jak ketokonazol, ekonazol, mykonazol i klotrimazol, jak również terbinafina, do leczenia miejscowego grzybic wywołanych przez dermatofity i łupieżu pstrego, wywołujących zakażenia skóry i paznokci, oraz leczenia zakażeń drożdżakami, powodującymi także zakażenia śluzówek. Cięższe zakażenia leczy się środkami doustnymi, takimi jak gryzeofulwina, ketokonazol, terbinafina, itrakonazol i flukonazol. Przy stosowaniu środków doustnych odnotowywano działania niepożądane pod postacią toksycznego wpływu na wątrobę, zaburzenia czynności wątroby, objawów ze strony przewodu pokarmowego i reakcji skórnych, udowodniono również istnienie kontaktowych reakcji alergicznych na pochodne imidazolowe. Aktywny preparat do podawania miejscowego o małej toksyczności i alergenności byłby cennym dodatkiem do obecnie znanych leków w leczeniu grzybic.
Stan techniki
Niektóre preparaty znane ze stanu techniki zawierają chitozan lub pochodne chitozanu w połączeniu z kwasem dwuetylenotrójaminopięciooctowym (DTPA).
Nihon Mediphysics, w JP 08-0112579, proponował zastosowanie środków miejscowych w radioterapii nowotworów. Preparat oparty jest na polimerze tworzącym hydrofilowy żel, na przykład chitozanie, związanym kowalentnie z jonem metalu radioaktywnego poprzez środek kompleksujacy. Wyszczególniono, że jon metalu radioaktywnego stanowi izotop indu (III). To zgłoszenie patentowe jest
PL 191 316 B1 ewidentnie ograniczone do miejscowego leczenia nowotworów, w połączeniu z radioterapią. Przeciwnie, środki według niniejszego wynalazku nie są przeznaczone do zastosowania w radioterapii. Celem jest między innymi ochrona przed powstaniem kontaktowego zapalenia skóry lub jego leczenie farmaceutyczne. Ponadto, w jednym w wykonań niniejszego wynalazku preparat jest oparty na rozpuszczalnym anionowym środku chelatującym metale, na przykład DTPA, nie zaś na DTPA kowalentnie połączonym z polimerem. Anionowe DTPA reaguje z kationowym polimerem hydrofilowym, na przykład chitozanem, a nie reaguje z jego nienaładowanymi pochodnymi.
Catalyst and Chemical Ind Co, w innym japońskim opisie patentowym, JP 07-112128, proponowali zastosowanie środków adsorbujących do oddzielania niklu, kobaltu i glinu z procesów chemicznych. Publikacja ta także odwołuje się do kowalentnej pochodnej chitozanu w reakcji z kwasem etylenodwuaminoczterooctowym (EDTA) lub DTPA. Zgłoszenie to nie jest ukierunkowane na zastosowanie w medycynie, ani też nie nadaje się do takiego zastosowania, jedynie do oddzielania jonów metali w procesach chemicznych.
W publikacji FR 2 610 626 proponowano przeciwutleniające kosmetyki do skóry, zawierające estry askorbylowe, tiole i środki kompleksujące, na przykład DTPA, dla ochrony szczególnie lipidów skóry przez utlenieniem. Celem tego wynalazku jest ochrona przed chemiczną interakcją z tlenem i rodnikami tlenu, przy czym środki tworzące kompleksy stabilizują na przykład endogenne jony żelaza, uniemożliwiając ich udział w oksydacyjnych reakcjach skórnych, i z pewnością nie są przeznaczone do chelatowania egzogennych alergogennych jonów metali.
W publikacji WO 92/09636 proponowano sposób ochrony skóry i zminimalizowania podrażnienia skóry poprzez miejscowe podawanie preparatów ochronnych. Publikacja ta omawia fizyczne preparaty barierowe, utworzone ze związków o właściwościach wytwarzania ochronnej warstwy. Preparat przeznaczony jest do ochrony skóry przed kontaktem ze środkami drażniącymi, alergogennymi lub toksycznymi. Preparat ten jednak nie zapewnia aktywnej ochrony przed związkami o małej lub dużej masie cząsteczkowej. Ochronę planuje się osiągnąć poprzez zastosowanie tylko pochodnych chitozanu, lub też ich połączenia z polimerami anionowymi, nie zaś natywnego chitozanu. Uważa się, że połączenie różnych typów polimeru nada preparatowi optymalne właściwości wytwarzania warstwy ochronnej. Jednakże w badaniach klinicznych na ludziach, u osób z kontaktowym zapaleniem skóry wywołanym przez sumaka jadowitego, działanie ochronne badanych preparatów było nieznamienne. Wyniki wskazują, że efekt barierowy oparty na mechanizmach fizycznych jest niedostateczny, to znaczy, związki alergogenne mogą nadal przenosić się przez barierę skóry i powodować alergiczną reakcję zapalną.
Niedawno opisywano hamujący wpływ różnych miejscowych środków chelatujących na zapalenie skóry wywołane kontaktem z niklem (Cont. Derm. 32:257-256, 1995); badano ten wpływ uprzednio po leczeniu maściami barierowymi zawierającymi EDTA (J. Am. Acad. Dermatol. 30:560-565: 1994; Cont. Derm. 26: 197. 1992 i Cont. Derm. 11: 311-314; 1984). Wyniki badań klinicznych wskazują, że EDTA istotnie blokuje alergogenne działanie niklu u niektórych chorych uczulonych na nikiel. Jednakże ten środek kompleksujacy nie jest wystarczająco skuteczny u wszystkich pacjentów. Badano także wpływ chelatujący kompleksów cyny na przykład z EDTA, i stwierdzono, że związki te są nieskuteczne jako środki chelatujące nikiel. Unikalne połączenie DTPA lub analogicznego środka kompleksującego jony metali z kationowymi, hydrofilowymi polimerami zawierającymi grupy aminowe, tworzące skuteczną aktywną barierę dla niklu, nie było uprzednio opisywane.
Celem niniejszego wynalazku jest wyeliminowanie lub złagodzenie wyżej wspomnianych problemów związanych z rozmaitymi chorobami skóry i śluzówek, wywołanymi przez alergeny, środki o działaniu drażniącym na skórę, promieniowanie ultrafioletowe, wirusy, grzyby i środki powodujące zapalenie.
Cel ten osiąga się dzięki kompozycji według wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym lub przeciwzapalnym, charakteryzuje się tym, że zawiera kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe dobrany z grupy, do której należy natywny chitozan i jego pochodne kationowe, kationowe związki polietylenu, dwuetyloaminoetanol-4 (DEAE-4) i poliornityna, związany z wymiataczem anionowym, który
a) dobrany jest z grupy, do której należą anionowe etylenowe związki aminowe, kwasy czteroazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe i polimerowe pochodne porfiryn, lub
PL 191 316 B1
b) stanowi związek endogenny, który dobiera się z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna i ich pochodne chlorowcowane lub karbaminowane, cysteamina, cysteina, N-acetylocysteina i kwasowe metabolity poliamin pod warunkiem, że natywny chitozan lub jego pochodne nie są kowalencyjnie związane z kwasem dwuetylenodwuaminopentaoctowym (DTPA) lub kwasem etylenodwuaminoczterooctowym (EDTA).
Kationowe pochodne chitozanu korzystnie dobiera się z grupy, do której należy kwas karbaminowy chitozanu, chlorek chitozanu, 6-O-karboksymetylochitozan, 6-O-dihydroksypropylochitozan, 6-O-hydroksyetylochitozan, 6-O-siarczanochitozan, N-siarczanochitozan i N-karboksybutylochitozan; a związek polietylenu dobiera się z grupy, do której należy polietylenoimina (PEI), aminowany glikol polietylenowy (aminowany PEG), monometoksy podstawiony glikol polietylenowy (MPEG), jego pochodne fosforanowe i karbaminianowe.
W korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja obejmuje natywny chitozan o masie cząsteczkowej 1-1000, a polietyłenoiminę (PEI) o masie cząsteczkowej 5-200 i zawiera około 25% amin pierwszorzędowych, około 50% amin drugorzędowych i około 25% amin trzeciorzędowych.
W korzystniejszym wykonaniu natywny chitozan ma masę cząsteczkową 50-250, a polietylenoimina (PEI) ma masę cząsteczkową około 50.
W innym wykonaniu wynalazku kompozycja charakteryzuje się tym, że anionowe etylenowe związki aminowe dobiera się z grupy, do której należy kwas dwuetylenodwuaminopentaoctowy (DTPA) i jego sole wapniowe i sodowe, kwas etylenodwuaminoczterooctowy (EDTA), kwas trójetylenotrójaminosześciooctowy, kwas etylenodwuaminocztero(metylofosforowy), kwas dwuetylenotrójaminopięcio(metylofosforowy) (DTPMPA) i jego homologi, kwas czteroetylenoczteroaminosześciooctowy, a kwasy czteroazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe dobiera się z grupy, do której należy kwas 1,4,7,10-czteroazacyklododekanoczterooctowy (DOTA), kwas 1,4,7,10-czteroazacyklotrójdekanoczterooctowy (TRITA) i kwas 1,4,8,11-czteroazacyklotetradekanoczterooctowy (TETA); polimerowe pochodne porfiryn stanowi korzystnie cztero(4-karboksyfenylo)porfiryna.
Korzystnie kwasowe metabolity poliamin stanowią kwas g-aminomasłowy, hipozyna, putreanina lub kwas spermowy.
Kompozycja według wynalazku do zastosowania jako zapobiegawczy i/lub leczniczy miejscowy preparat barierowy do ochrony przed chorobami skóry wywołanymi przez alergeny nieorganiczne i organiczne i/lub środki drażniące skórę, korzystnie do ochrony przed kontaktowym zapaleniem skóry wywołanym przez
a) Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+ i Au3+;
b) laktony seskwiterpenowe, urushiol, lateks, związki epoksydowe i akrylanowe, i
c) detergenty, produkty zasadowe i kwasowe oraz rozpuszczalniki, charakteryzuje się tym, że kationowy hydrofilowy polimer jest jonowo związany z wymiataczem anionowym, korzystnie jest to natywny chitozan jonowo związany z kwasem dwuetylenodwuaminopentaoctowym (DTPA).
Miejscowy preparat barierowy stanowi korzystnie krem, maść, żel lub oliwkę.
Natomiast kompozycja według wynalazku do zastosowania w ochronnym i/lub leczniczym przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym lub przeciwzapalnym preparacie, charakteryzuje się tym, że kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe jest albo
a) związany ze związkiem zawierającym tiol, albo
b) chitozanem aktywowanym przez karbamoilowanie lub chlorowanie.
Kompozycję według wynalazku w preparacie przeciwwirusowym stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia zakażeń wirusem opryszczki.
Kompozycję według wynalazku w preparacie przeciwgrzybiczym stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia grzybic skóry i przydatków oraz zakażeń drożdżakowych.
Kompozycję według wynalazku w preparacie przeciwzapalnym stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia przewlekłych zmian łuszczycowych.
Kompozycja w korzystnym wykonaniu zawiera karbamoilowany chitozan lub chitozan jonowo połączony ze związkiem dobranym z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna lub ich aktywowane pochodne, cysteina, cysteamina, panteteina, N-acetylocysteina i kwasowe metabolity poliamin. Korzystniej kompozycja zawiera karbaminian chitozanu i taurynę.
Kompozycja według wynalazku jest korzystnie preparatem stanowiącym krem, maść, żel, mazidło, płyn, oliwkę, preparat do oczu, czopek lub preparat do ust.
W kolejnym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera około 0,05-15, korzystnie 0,5-5,0, procent wagowo, w stosunku do całkowitej masy kompozycji, kationowego hydrofilowego polimeru
PL 191 316 B1 zawierającego grupy aminowe, i około 0,5-20, korzystnie 5-15, procent wagowo, w stosunku do całkowitej masy kompozycji, wymiatacza anionowego.
W dalszym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera również substancję lipofilową i ewentualnie jedną lub więcej substancji dodatkowych dobranych z grupy, do której należy środek emulgujący, środek powierzchniowo czynny, środek zmiękczający, konserwujący, nawilżający, przeciwutleniający i zapachowy.
Wynalazek obejmuje zastosowanie kompozycji do wytwarzania zapobiegawczego i/lub leczniczego miejscowego preparatu barierowego, zwłaszcza do wytwarzania preparatu przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwzapalnego, do zapobiegania i/lub leczenia chorób skóry i śluzówek wywoływanych przez, odpowiednio, wirusy, grzyby i środki powodujące zapalenie, korzystnie do wytwarzania preparatu przeciwwirusowego do zapobiegania i/lub leczenia zakażeń wirusem opryszczki, również korzystnie do wytwarzania preparatu przeciwgrzybicznego do zapobiegania i/lub leczenia grzybic skóry i przydatków oraz zakażeń drożdżakowych.
Wynalazek obejmuje zastosowanie kompozycji do wytwarzania preparatu przeciwzapalnego do zapobiegania i/lub leczenia przewlekłych zmian łuszczycowych.
Krótki opis rysunków
Niniejszy wynalazek i jego różne wykonania zostaną omówione bardziej szczegółowo poniżej w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:
Figura 1 przedstawia strukturę preparatu według niniejszego wynalazku, opartego na chitozanie i DTPA, z którym nikiel wchodzi w kompleksy;
Figura 2 przedstawia strukturę preparatu według niniejszego wynalazku, opartego na PEI i DTPA, z którym nikiel wchodzi w kompleksy;
Figura 3A przedstawia widma absorpcyjne kompleksów chitozan-DTPA-Fe2+ i chitozanDTPA-Cu2+;
Figura 3B przedstawia widma absorpcyjne polietyleno-N-PABA;
Figura 4 przedstawia działanie aktywnego kremu barierowego po ekspozycji na nikiel;
Figura 5A i 5B przedstawiają skuteczność kremów barierowych do skóry po testach podrażnienia wodorotlenkiem sodowym,
Figura 6 przedstawia skuteczność kremów barierowych do skóry po testach podrażnienia kwasem mlekowym;
Figura 7 przedstawia skuteczność kremów barierowych do skóry po testach podrażnienia toluenem;
Figura 8 przedstawia zdolność sekwestracji UV polietyleno-N-PABA i EHD-PAVA podanych w kremie na skórę człowieka, a;
Figura 9 przedstawia strukturę DTPA kowalentnie połączonego z chitozanem i PEI, tworzącymi, odpowiednio, kompleksy metalu Zn2+ i Fe2+, i metoksy-PEG przyłączonego do substancji zawierającej grupę karboksylową.
Szczegółowy opis korzystnych wykonań niniejszego wynalazku
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku stosuje się preparat leczniczy jako ochronny i/lub leczniczy miejscowy preparat barierowy do leczenia chorób skóry, wywoływanych przez alergeny i środki drażniące skórę, lub jako składnik do wytwarzania takiego preparatu.
W innym z wykonań niniejszego wynalazku preparat leczniczy stosuje się w ochronnym preparacie absorbującym promieniowanie UV do zapobiegania i/lub leczenia chorób skóry, wywoływanych przez promieniowanie UV, lub jako składnik do wytwarzania takiego preparatu.
W jeszcze innym z wykonań niniejszego wynalazku preparat leczniczy stosuje się w ochronnym i/lub leczniczym preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym i/lub przeciwzapalnym do leczenia chorób skóry, wywoływanych przez wirusy, grzyby i/lub warunki zapalne, lub jako składnik do wytwarzania takiego preparatu.
Preparat według niniejszego wynalazku jest nowy, z wyjątkiem szczególnego wykonania, w którym natywny chitozan lub jego pochodne jest/są kowalentnie połączone z EDTA lub DTPA.
Wspólny pomysł wynalazku w poszczególnych wykonaniach jest ten, że kationowy polimer hydrofilowy i wymiatacz anionowy, połączone wiązaniami jonowymi lub kowalencyjnymi, wykazują unikalną zdolność wymiatania lub wychwytywania substancji obcych dla organizmu, takich jak alergeny organiczne lub nieorganiczne i substancje drażniące skórę lub śluzówki, jak również promieniowanie UV, po nałożeniu na skórę i śluzówki ludzi i zwierząt. Zamiast tego, kationowy polimer hydrofilowy może mieć zdolność oddzielnego wychwytywania substancji obcych dla organizmu.
PL 191 316 B1
Pojęcie „preparat leczniczy stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza preparat korzystny w sztuce i wiedzy rozpoznawania, zapobiegania, ochrony i leczenia chorób i utrzymaniu zdrowia. Pojęcie to obejmuje preparaty według niniejszego wynalazku do stosowania zewnętrznego. Pojęcie „kationowy polimer hydrofilowy zawierający grupy aminowe stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza polimer tworzący warstwę, nietoksyczny, nieprzenikający i zgodny biologicznie ze skórą przy podawaniu go w postaci polimerowego nośnika różnych substancji o działaniu sekwestrującym.
Pojęcie „wymiatacz anionowy stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza ewentualnie kompleksującą, rozpuszczalną substancję endo- lub egzogenną o dwufunkcyjnej funkcyjności chemicznej, taką, że część anionowa cząsteczki jest zatrzymywana siłami jonowymi przez hydrofilową strukturę rdzenia polimeru kationowego lub istnieje interakcja między polimerem a białkami skóry lub śluzówki lub kowalencyjne wiązanie z polimerem, gdy wymiatająca część cząsteczki działa oddzielnie.
Pojęcie „przeciwalergiczny stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza endogenną lub egzogenną substancję o małej masie cząsteczkowej lub polimer zawierający jedną lub więcej grup funkcyjnych o wysokiej reaktywności chemicznej na rozmaite alergeny chemiczne lub wysoką zdolność chelatowania jonów metali dla alergenów-metali, która zmniejsza alergogenność alergenów.
Pojęcie „substancja egzogenna stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza substancję powstającą poza organizmem lub wywodzącą się spoza niego.
Pojęcie „substancja endogenna stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza substancję powstającą w organizmie lub z niego się wywodzącą, lub powstałą z przyczyn wewnątrz organizmu.
Pojęcie „zwierzę stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza zwierzęta domowe, używane do uprawiania sportu lub zwierzęta hodowane w celu produkcji mięsa zwierzęcego.
Pojęcie „środki drażniące skórę stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza substancje powodujące reakcję podrażnieniową lub ostre podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry, definiowane jako niealergiczna reakcja zapalna skóry lub śluzówki.
Pojęcie „homolog stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach oznacza serię związków, z których każdy powstaje z poprzedniego poprzez dodanie stałego elementu lub stałej grupy elementów.
Miejscowy preparat barierowy
Przy stosowaniu w ochronnym i/lub leczniczym miejscowym preparacie barierowym w leczeniu chorób skóry wywołanych przez alergeny i środki drażniące skórę według jednego z wykonań niniejszego wynalazku, wymiatacz anionowy stanowi przeciwalergiczny związek lub wymiatacz środków drażniących skórę, jonowo połączony z kationowym polimerem hydrofilowym zawierającym grupy aminowe. Miejscowy preparat barierowy zawiera również jedną lub więcej substancji lipofilowych o działaniu ochronnym na skórę i nakłada się go, korzystnie, na skórę lub śluzówkę człowieka lub zwierzęcia w postaci kremu, oleju, żelu lub maści.
Kationowy polimer hydrofilowy zawierający grupy aminowe jest nietoksyczny i nie przenika przez skórę, i tworzy żel lub warstwę na skórze. Polimer dobiera się z grupy, do której należy natywny chitozan i jego pochodne o charakterze kationowym, na przykład kwas karbamowy chitozanu, chlorek chitozanu, 6-O-karboksymetylochitozan, 6-O-dihydroksypropylochitozan, 6-O-hydroksyetylochitozan,
6-O-siarczanochitozan, N-siarczanochitozan i N-karboksybutylochitozan; związki polietylenu, na przykład PEI (polietylenoimina), aminowany PEG (glikol polietylenowy), MPEG (monometoksypodstawiony PEG), jego pochodne fosforanowe i karbaminianowe, lub polisacharyd dobrany z grupy, do której należy DEAE-4 i poliornityna.
Anionowa substancja przeciwalergiczna jest składnikiem czynnym w miejscowym preparacie barierowym i utworzona jest z chemicznie czynnych związków o małej lub dużej masie cząsteczkowej, pochodzenia egzogennego lub endogennego. Przeciwalergiczne substancje egzogenne dobiera się z grupy, do której należy DTPA (kwas dwuetylenotrójaminopięciooctowy) i jego sole wapniowe i sodowe, EDTA (kwas etylenodwumino-czterooctowy), kwas trójetylenotrójaminosześciooctowy, kwas etylenodwuaminocztero(metylofosforowy), DTPMPA (kwas dwuetylenotrójaminopięcio(metylofosforowy) i ich homologi, kwas czteroetylenoczteroaminosześciooctowy, kwasy czteroazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe, korzystnie DOTA, TRITA i TETA; polimerowe pochodne porfiryn, korzystnie czteroPL 191 316 B1
-(4-karboksyfenylo)porfiryna. Substancje te są zdolne do chelatowąnia różnych metali alergogennych, zwłaszcza Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+ i Au3+. Przeciwalergiczna substancję endogenną dobiera się z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna, cysteina, cysteamina, panteteina, N-acetylocysteina i niektóre anionowe metabolity poliaminowe.
Substancja przeciwalergiczna znosi alergogenność alergenów. Miejscowy preparat barierowy chroni skórę i śluzówki przed kontaktem między innymi z metalami uczulającymi, różnymi alergenami organicznymi, w tym z białkami alergennymi, i środkami drażniącymi skórę. Substancje przeciwalergiczne inaktywują reaktywność związków alergenowych w objętości polimerowego żelu hydrofilowego. Korzystny miejscowy preparat barierowy zawiera natywny chitozan jako polimer, jonowo połączony z DTPA jako wymiataczem anionowym do leczenia zapobiegawczego i/lub terapeutycznego kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez jony niklu.
Poniżej szczegółowo przedstawiono miejscowy preparat barierowy i chemiczne i biologiczne mechanizmy jego działania. Kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe, wykazuje co najmniej dwie cechy powodujące jego wyższość jako substancji ochronnej w połączeniu z aktywnymi anionowymi substancjami przeciwalergicznymi w odniesieniu do kontaktu między innymi z alergenami kontaktowymi. Uprzednie badania wykazały, że polimery kationowe, na przykład chitozan, poli-L-lizyna i polietylenoimina, sprzyjają przywieraniu do różnych tkanek biologicznych i powierzchni, jakkolwiek mechanizm jest słabo poznany. Kationy nieorganiczne, na przykład Na+ i Mg2+, hamują przywieranie do błon komórkowych, których mediatorem jest chitozan, prawdopodobnie poprzez współudział interakcji elektrostatycznych, odpowiedzialnych za adsorpcję polimeru do naładowanych anionowo białek powierzchniowych w błonach komórkowych. W obecności tych kationów nieorganicznych lub polimerowych (poli)kationów mikrośrodowisko powierzchni błony komórkowej staje się wysoce hydrofobowe, prawdopodobnie z powodu utraty elektroujemności powierzchni, nadawanej jej przez ujemnie naładowane karboksylanowe reszty białkowe. Zjawisko to powoduje adhezyjną interakcję hydrożelu z kationowego polimeru z białkami nie tylko skóry, lecz również śluzówki ludzkiej. Kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe tworzy stacjonarny hydrożel, silnie opóźniany przez wymienne siły jonowe między żelem a białkami skóry. W prawidłowym zakresie pH (5,0-7,0) skóry ludzkiej natywny chitozan tworzy hydrożelową warstwę o ładunku kationowym przy wartościach pH poniżej wartości pKa chitozanu, wynoszącej 6,3. Anionowe substancje przeciwalergiczne, to znaczy związki egzogenne, na przykład chelatory metali, lub związki endogenne, są, korzystnie, rozpuszczalne w wodzie i posiadają aktywne grupy funkcyjne ukierunkowane na reakcję ze związkami alergenowymi. Ponadto łatwo ulegają one rozpuszczeniu w strefie wodnej hydrożelu. Z uwagi na ich ładunek ujemny w zakresie pH skóry ludzkiej, te związki anionowe są również w większości zatrzymywane przez kationowy ładunek polimeru, wywierając zatem swe nieszkodliwe działanie na alergeny w strukturze rdzenia hydrożelu. Konieczne jest utrzymywanie pH preparatu poniżej wartości pKa chitozanu dla utrzymania kationowego ładunku polimeru. W przeciwnym wypadku polimer traci swe właściwości zatrzymywania substancji anionowych. Przy optymalnej wartości pH alergen jest wychwytywany przez aktywne siły chemiczne na powierzchni skóry, przez co dochodzi do zahamowania jego transportu i przenikania przez barierę naskórka.
Jak to stwierdzono powyżej, kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe jest między innymi dobrany z grupy, do której należy natywny chitozan, kwas karbamowy chitozanu, chlorek chitozanu, polietylenoimina, aminowany glikol polietylenowy (PEG) i MPEG. Szczególnie korzystny jest natywny chitozan o zakresie masy cząsteczkowej 1-1000 kilodaltonów (kd), korzystnie 50-250 kilodaltonów (kd). Natywny chitozan składa się z częściowo dezacetylowanej chityny, ekstrahowanej z muszli krewetek i krabów i przetwarzanej do chitozanu w celu wytworzenia produktu rozpuszczalnego w wodzie. Chitozan jest liniowym biopolimerem, utworzonym z dwóch monosacharydów, N-acetyloD-glukozaminy i D-glukozaminy, związanych mostkami glikozydowymi. Względna ilość obu monosacharydów jest zmienna, dając produkty o różnym stopniu dezacetylacji. Stopień dezacetylacji chitozanów dostępnych w handlu wynosi 75-95%. Korzystnie, stopień dezacetylacji chitozanu natywnego może wahać się od 0 do 100%, korzystniej od 40 do 95%. Natywny chitozan i inne wspomniane polimery tworzą lepkie roztwory lub hydrożele. Lepkość zależy zarówno od wielkości (stopnia polimeryzacji), jak i od konformacji polimeru. To, czy preparat dermatologiczny do stosowania miejscowego nadaje się do zastosowania kosmetycznego, w znacznym stopniu zależy od jego dotykowej percepcji przez użytkownika czy pacjenta. Percepcja dotykowa obejmuje kontakt i ruch końców palców przez powierzchnię skóry do kontaktu z preparatem, i względne przemieszczenie między dwiema powierzchniami skóry jest uzależnione lub ograniczone tarciem. Odczuwanie tego tarcia odgrywa istotną
PL 191 316 B1 rolę w obiektywnej ocenie postrzeganych przez użytkownika właściwości preparatu. Odczucie dotykowe musi być przyjemne, niezbyt śliskie i niezbyt szorstkie. Zwiększenie masy cząsteczkowej natywnego chitozanu do powyżej około 250 kd zwiększa wykładniczo widoczną lepkość i wpływa na odczucia dotykowe, powodując gorsze akceptowanie produktu. Istotne jest zatem, aby, natywny chitozan obecny w preparacie miał masę cząsteczkową poniżej 250 kd. Jednakże w roztworach soli lepkość chitozanu jest mniejsza, w związku z czym jest on łatwiej rozpuszczalny, niż w roztworach niesolnych. Poprzez odpowiednie zastosowanie soli chitozanu wraz z zasadniczymi lipidami i środkami utrzymującymi wilgoć w mieszaninie, można wytworzyć preparat preferowany przez użytkowników. Najkorzystniej preparat wytwarza się w postaci żelu lub kremu, opartego na emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Korzystne nieczynne sole chitozanu stanowią octany, cytrynian, mrówczan, wodorowęglan, fumaran, glicynian, glikolan, chlorowodorek, mleczan, jabłczan, malonian, szczawian, palmitynian, fosforan, pirogronian, stearynian, bursztynian lub sole różnych aminokwasów, W czasie wytwarzania pH roztworu należy utrzymywać poniżej 8,0, ponieważ powyżej tej wartości większość soli chitozanu jest nierozpuszczalna. Chitozan wykazuje również zgodność z alkoholami i acetonem w stężeniu do 50%, zachowując lepkość i nie wytrącając się.
Inny korzystny polimer rozgałęziony, wykazujący zgodność biologiczną ze skórą stanowi PEI (zob. fig. 2), w którym korzystnie około 25% amin stanowią aminy pierwszorzędowe, 50% drugorzędowe, a 25% trzeciorzędowe. PEI w fizjologicznych wartościach pH jest kationowy, i jest najkorzystniejszy jako anionowa substancja zatrzymująca w zakresie masy cząsteczkowej 1-200 kd, korzystnie około 50 kd. PEI łatwo rozpuszcza się w wodzie i w różnych rozpuszczalnikach organicznych o średniej lepkości. Pierwszorzędowe grupy aminowe są bardziej reaktywne, niż aminy drugorzędowe, i wykazują największą reaktywność w stosunku do różnych alergogennych grup funkcyjnych w odpowiednim środowisku. Wiele alergogennych substancji chemicznych wykazuje właściwości elektrofilowe i jest zdolnych do reagowania z różnymi endogennymi nukleofilami z wytworzeniem wiązań kowalencyjnych. Analizując tkanki ludzkie z chemicznego punktu widzenia, szczególnie kwasy nukleinowe i białka zawierają wiele grup bogatoelektronowych (azot, fosfor, tlen i siarka). Najbardziej nukleofilowym punktem docelowym są lizyna i cysteina, lecz również aminokwasy z heteroatomem, takie jak histydyna, metionina i tyrozyna, reagują z elektrofilami, dając także efekty uczuleniowe. Najbardziej reaktywne elektrofilowe grupy chemiczne spotykane często w alergenach można podzielić na trzy grupy. Grupa pierwsza reaguje poprzez podstawienie nukleofilowe w nasyconym centrum; należą do niej alkilohalogenki i epoksydy. Grupa druga reaguje poprzez podstawienie nukleofilowe w centrum nienasyconym; należą do niej halogenki aromatyczne, laktony, laktamy i estry. Grupa trzecia reaguje poprzez addycję nukleofilową, przy uznaniu pochodnych karbonylowych, na przykład aldehydów i ketonów i systemów a/b-nienasyconych, za chinony. Ze względu na dużą reaktywność, zwłaszcza amin pierwszorzędowych PEI w reakcji z różnymi alergenowymi elektrofilowymi grupami funkcyjnymi, alergeny te można szybko wygaszać bezpośrednio za pomocą PEI, jeżeli stosuje się je jednocześnie. Zamiast tego, w pH skóry ludzkiej, reaktywność PEI maleje (pKa wynosi około 9,8 dla amin pierwszorzędowych i około 8,0 dla amin drugorzędowych), alergeny są zatem łatwiej zatrzymywane przez siły jonowe, podobnie jak w przypadku chitozanu natywnego.
Oprócz tego jako środek tworzący związki addycyjne alergenów można również wykorzystywać bezpośrednie działanie wymiatające wobec alergenów elektrofilowych na przykład działanie PEI lub aktywowanych aminopolisacharydów na przykład chitozanu. W zakresie pH skóry ludzkiej, zwykle poniżej wartości pKa chitozanu, protonowana grupa aminowa chitozanu jest stabilizowana i zatem niemal nie wykazuje reaktywności wobec większości elektrofili alergenowych. Jednakże wskutek aktywacji grupy aminowej chitozanu natywnego z zastosowaniem dowolnego z dwóch biologicznych środków aktywujących - dwutlenku węgla lub podchlorynu sodowego - dochodzi do znacznego zwiększenia reaktywności grupy aminowej. Stwierdzono, że karbaminacja grup aminowych w peptydach, białkach i niektórych metabolitach leków jest ogólnym i istotnym czynnościowo zjawiskiem w reakcjach biochemicznych. In vivo wytwarzanie stabilnych związków kwasu karbamowego zależy od pH i pCO2 środowiska wewnątrzkomórkowego. W czasie stresu oksydacyjnego mieloperoksydaza neutrofili (leukocytów) katalizuje wytwarzanie kwasu podchlorawego (HOCl) z nadtlenku wodoru i anionów chlorkowych. Kwas podchlorawy jest silnym środkiem utleniającym i chlorującym o właściwościach biologicznych. Może on bezpośrednio chlorować kilka biologicznie ważnych cząsteczek, tworząc wtórne środki chlorujące o właściwościach detoksykujących, wymiatających i regulacyjnych. Oba omawiane procesy aktywacji należy zatem uważać za nowy sposób pobudzania reakcji chemicznej o dużym znaczeniu biologicznym i bardzo korzystną z ekologicznego punktu widzenia.
PL 191 316 B1
Natywny chitozan ulega karbaminacji w roztworze wodnym gazowym dwutlenkiem węgla, przechodzącym w postaci pęcherzyków przez roztwór w temperaturze otoczenia. pH roztworu monitoruje się w sposób ciągły i doprowadza do pH w zakresie 5,5-6,5 w czasie reakcji, dodając wodorotlenek sodowy. Reakcja zwykle dokonuje się w ciągu 3-4 godzin. Karbaminowany chitozan tworzy związek o dużej stabilności w roztworach wodnych w pH fizjologicznym. Chlorowania chitozanu dokonuje się w roztworze wodnym poprzez ostrożne dodawanie ilości mniejszej od stechiometrycznej (1:10-1:500) - w celu uniknięcia usieciowania - podchlorynu sodowego - względem ilości grup aminowych chitozanu. Reakcja zachodzi szybko i dokonuje się w ciągu 5 minut w temperaturze otoczenia. Zarówno karbaminowane, jak i chlorowane pochodne chitozanu stanowią związki, które oprócz dużej rozpuszczalności w wodzie cechują się także łatwą rozpuszczalnością w alkoholach, acetonie i różnych rozpuszczalnikach organicznych i ich mieszaninach. Wydajność reakcji obu procesów aktywacji można kontrolować poprzez oznaczanie ilości wolnych grup aminowych przed i po aktywacji.
Oprócz wspomnianego powyżej zastosowania w dermatologii chitozanu i chitozanów aktywowanych, wyniki wstępne pilotażowych badań klinicznych na temat stosowania miejscowego wskazują również, że aktywowane chitozany, zwłaszcza chitozan karbaminowany, przerywają aktywną fazę zakażeń wirusem opryszczki, przyśpieszają proces gojenia się łuszczycowych zmian skórnych i sprzyjają zwiększeniu przepuszczalności skóry, co może zwiększać wchłanianie leku podawanego miejscowo. Spostrzeżenia te, opisane szczegółowo poniżej, pozostają w zgodności z uprzednio opisywanymi właściwościami gojenia skóry przez produkty chitozanowe. Przykłady stanowią gojenie się oparzeń, ran, regeneracja tkanek (odbudowa tkanki przyzębowej), działanie bakteriostatyczne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze oraz aktywność immunostymulacyjna. Zwiększona przepuszczalność skóry, powodowana przez kwas karbaminowy chitozanu, prawdopodobnie sprzyja również wchłanianiu przez skórę rozmaitych aeroalergenów, można ją zatem stosować w rozpoznawaniu atopowego zapalenia skóry za pomocą testów plastrowych.
Jak to wspomniano powyżej, substancja wymiatająca, to znaczy, anionowa substancja przeciwalergiczna według opisywanego obecnie wykonania wynalazku, ma zdolność chelatowania lub kompleksowania jonów Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+ i Au3+. DTPA i jego sole wapniowe i sodowe są najkorzystniejszymi substancjami przeciwalergicznymi, to znaczy chelatorami anionowymi alergogennych jonów metali. DTPA jest kwasem pięciokarboksylowym dwuetylenotrójaminy, o wartości pKa w zakresie 2,0-10,3. Z uwagi na jego strukturę pięciokarboksylową alergogenne jony metali, zwłaszcza Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+ i Au3+, ulegają chelatowaniu poprzez bardzo wysokie zmienne stabilności w zakresie pKa 19-20 (25°C, I = 0,15). Jedynie dwie z pięciu grup karboksylowych kwasu biorą znaczący udział w tworzeniu kompleksu z kationem metalu, natomiast udział, co najmniej dwóch z trzech pozostałych grup karboksylowych o wartościach pKa poniżej 6,3 jest mniej znaczący, i są one wskutek tego bardziej narażone na interakcje z polimerem polikationowym (zob. fig 1). Zjawisko to prawdopodobnie wyjaśnia opóźnienie kompleksu jonu metalu i DTPA w przestrzeni hydrożelu. Zdolność wiązania kwasowych chelatorów metali zależy od wartości pKa kwasów, w związku z czym duży wpływ na nią ma pH otaczającego środowiska. Zmniejszenie pH poniżej wartości krytycznej (wartości krytycznych) powoduje zmniejszenie lub całkowitą utratę zdolności wiązania.
Po rozpuszczeniu w hydrożelu z polimeru kationowego, zwłaszcza chitozanu, zdolność wiązania DTPA jest dość stabilna ze względu na natywne właściwości buforowe chitozanu. Inne anionowe substancje chelatujące metale, które można stosować w połączeniu z hydrożelem polikationowym stanowią na przykład EDTA, kwas trójetylenotrójaminosześciooctowy i jego homologi, kwas etylenodwuaminocztero(metylofosforowy), kwas dwuetylenotrójaminopięcio(metylofosforowy (DTPMPA) i jego homologi oraz pochodne fosforanowe i karbaminowe wyżej wspomnianych polimerów. Zarówno DTPA, jak i DTPMPA wykazują bardzo małą toksyczność: toksyczność ostra i podostra u myszy, szczurów i królików wynosi poniżej 6 g/kg. DTPA w Farmakopei Europejskiej opisano jako składnik jałowych roztworów, zawierających na przykład technet 99 lub ind 111 do wytwarzania kompleksów, przeznaczonych do podawania ludziom w ramach diagnostyki radiofarmaceutycznej.
Oprócz usuwania alergogennych jonów metali poprzez tworzenie kompleksów z rozpuszczalnymi w wodzie chelatorami metali, opóźniane w hydrożelu, inne związki alergogenne pochodzenia organicznego mogą być wychwytywane przez małe przeciwalergiczne cząsteczki anionowe, w sposób podobny do metali uczulających przez kontakt. Korzystnie, przeciwutleniacze endogenne, antyalergeny lub inne cząsteczki wymiatające, na przykład tauryna, hipotauryna (i ich chlorowane lub karbaminowane pochodne), cysteamina, cysteina, N-acetylocysteina (i kwasowe metabolity poliamin, na przykład kwas g-aminomasłowy, hipozyna, putreanina i kwas spermowy) stanowią rozpuszczalne w wodzie
PL 191 316 B1 substancje nietoksyczne, łatwo wiążące się z hydrożelem polikationowym (zob. fig. 1). Wszystkie te substancje posiadają nieprotonowane grupy kwasowe w zakresie pH skóry ludzkiej, są zatem anionowe i ulegają wychwyceniu przez polimer. Grupy wymiatające stanowią aminy pierwszorzędowe lub tiole, dwa nukleofile najbardziej podobne do endogennych, o dużej skuteczności tworzenia związków addycyjnych. Tiole są podatne na samoutlenienie w roztworach w pH powyżej 7,0, zatem niezbędne jest utrzymywanie pH preparatu poniżej tego punktu krytycznego w celu uniknięcia utlenieniu tioli. Korzystnie, preparat stabilizuje się także poprzez dodanie niealergicznego przeciwutleniacza.
Substancje lipofilowe zawarte w miejscowym preparacie barierowym nadają mu konsystencję kremu; należą do nich na przykład kwasy stearynowe lub ich pochodne. Substancje te przenikają przez lipofilowe obszary górnej części warstwy rogowej, tworzą siateczkę z endogennymi lipidami błony komórkowej i stabilizują lamelarną fazę lipidową między zrogowaciałymi komórkami warstwy rogowej naskórka.
Preparat pochłaniający promieniowanie UV
Gdy związek leczniczy według niniejszego wynalazku stosuje się w preparacie pochłaniającym promieniowanie UV w zapobiegawczym leczeniu chorób skóry wywołanych promieniowaniem UV, kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe jest połączony kowalentnie z wymiataczem anionowym. Kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe dobiera się z grupy zdefiniowanej uprzednio dla miejscowego preparatu barierowego. Wymiatacz anionowy również dobiera się z grupy zdefiniowanej uprzednio dla miejscowego preparatu barierowego, z wyjątkiem EDTA lub jego homologów.
Wymiatacz anionowy w preparacie pochłaniającym promieniowanie UV chelatuje jony dobrane z grupy, do której należą Cu2+, Fe2+, Fe3+i Eu3+ i/lub ich połączenia.
Ewentualnie polimer jest związany kowalencyjnie z wymiataczem anionowym poprzez nieruchomy fragment oddzielający, korzystnie, kwas p-aminobenzoesowy lub kwas 3,3'-4,4'-benzofenono czterokarboksylowy.
W korzystnym wykonaniu preparatu pochłaniającego promieniowanie UV kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe stanowi PEI, związany kowalencyjnie z DTPA jako wymiataczem anionowym. Preparat pochłaniający promieniowanie UV i biologiczne mechanizmy jego działania opisano szczegółowo poniżej.
Dostępne na rynku filtry UV, stosowane do pochłaniania promieniowania UV, oparte są na substancjach rozpuszczalnych w wodzie lub w oleju. Związki aktywne wobec promieniowania UV łatwo wchłaniają się do naskórka i ulegają przemianie m.in. w keratynocytach, co jest potencjalnym źródłem tworzenia się alergogennych metabolitów niealergicznych związków macierzystych. Konieczne jest zatem utrzymywanie zdolności sekwestracji promieniowania UV poniżej powierzchni naskórka, poprzez kowalentnie unieruchomione struktury „gaszące. Znany obecnie preparat pochłaniający promieniowanie UV, zawierający składniki czynne, należy nakładać bezpośrednio na skórę, gdzie, jak się zakłada, związki czynne będą sekwestrować szkodliwe promieniowanie UV. Preparat o właściwościach ochronnych względem promieniowania UV, w którym wymiatacz anionowy jest kowalentnie połączony z kationowym hydrofilowym polimerem zawierającym grupy aminowe, posiada dwie swoiste cechy. Po pierwsze dochodzi do wyraźnej sekwestracji promieniowania UV przed dotarciem promieniowania do powierzchni skóry. Opisywano, że zwykłe związki ekranujące promieniowanie słoneczne chronią przed rumieniem i zapaleniem, jednak ostatnie badania ujawniły minimalną ochronę przed miejscową i ogólną immunosupresją. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że immunosupresja wywoływana przez UV przyczynia się do powstawania nowotworów skóry, starzenia skóry pod wpływem światła i różnych zapalnych chorób skóry u ludzi. Badania na myszach wykazały, że promieniowanie UV niszczy zarówno enzymatyczne, jak i nieenzymatyczne mechanizmy obronne w naskórku i skórze. Reaktywne rodniki tlenowe (ROS) powstają zarówno w wyniku działania fizjologicznego mechanizmu utleniającego, jak i w wyniku działania przyczyn zewnętrznych; światło UV może mieć największe z nich znaczenie w codziennym życiu. Układy przeciwutleniające chronią przed uszkodzeniami powodowanymi przez ROS. Ponadto przeciwutleniacze reagują w złożony sposób, optymalizując stan redox lub stężenie związków redukujących i utleniających w jednej części kompleksowej sieci wpływającej na cały układ. Zniszczenie lub osłabienie przeciwutleniających mechanizmów obronnych naskórka i skóry przez ROS przemawia za hipotezą roli wolnych rodników w wywołanym przez UV uszkodzeniu skóry. Istnieje zatem możliwość rozległej dysfunkcji białkowej, wystawiającej skórę na dalsze stresy oksydacyjne z dowolnego źródła. Wyniki te sugerują, że skład dostępnych na rynku środków przeciwsłonecznych nie jest optymalny dla pełnej sekwestracji, zwłaszcza promieniowania UV A i UV B.
PL 191 316 B1
Obserwacja ta wskazuje również, że zdolność do przenikania i sąsiedztwo substancji pochłaniających UV i trzech warstw skóry umożliwia, co najmniej częściowe uderzenie promieniowania słonecznego i jego wnikanie na różną głębokość do skóry. Głębokość przenikania promieniowania do skóry zależy od długości fali przenikającego światła. Głębokość przenikania zwiększa się ze wzrostem długości fali promieniowania. Niezbędne jest zatem wygaszenie i przetworzenie promieniowania o długości fali szkodliwej dla skóry do promieniowania o mniej szkodliwej energii przed jego uderzeniem o skórę.
Wyniki doświadczalne wykazały, że właściwości immunoprotekcyjne środków przeciwsłonecznych zależą głównie od widma pochłaniania związków sekwestrujących. Substancje o szerokim widmie pochłaniania UV mają największe właściwości immunoprotekcyjne. Większość organicznych środków przeciwsłonecznych jest wysoce skutecznymi substancjami pochłaniającymi UV w zakresie UV B (290-320 nm) i w niższym zakresie A (320-340 nm). Związki nieorganiczne, takie jak tlenek cynku, tlenek tytanu i krzemiany, są wysoce skutecznymi substancjami o szerokim widmie pochłaniania (290-400 nm) lub substancjami odbijającymi promieniowanie, są więc najskuteczniejszymi środkami przeciwsłonecznymi. Wadą tych substancji jest to, że nadają skórze maskowaty wygląd. Szczególnie z tego powodu substancji tych nie stosuje się zwykle w środkach przeciwsłonecznych, z wyjątkiem wzmocnionych filtrów UV. Dlatego też istnieje wyraźna potrzeba opracowania nowych środków przeciwsłonecznych o właściwościach sekwestrujących wzmacniających normalną funkcję ochronną skóry przed promieniowaniem UV.
Po drugie, sztywne związanie aktywnej substancji pochłaniającej UV, to znaczy wymiatacza anionowego, do rdzenia polimeru znosi przenikanie substancji pochłaniającej przez naskórek, i wskutek tego również jej transport do metabolizujących kompartmentów komórkowych. Jak widać przy tym nowym założeniu nie ma ryzyka metabolicznego wytwarzania substancji alergogennych lub toksycznych.
Substancje pochłaniające UV kowalencyjnie związane z polimerem mogą mieć dwojaki skład. Substancje poliabsorbujące można wytwarzać na przykład z DTPA, korzystnego wymiatacza anionowego, kowalencyjnie połączonego z polimerem, na przykład natywnym chitozanem, lub na przykład z PEI lub zmodyfikowanego PEG. Wymiatacze anionowe, na przykład DTPA lub jego homologi, mogą być również kowalencyjnie połączone przez fragment oddzielający, pochłaniający UV, z polimerem (Cherles, S.H. i wsp., Attachment of fluorescent metal chelates to macromolecules using bifunctional chelating agents. Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 149-155, 1977). Pochłaniający UV fragment oddzielający znacznie zwiększa właściwości pochłaniające polimerowego kompleksu metalu. Na przykład właściwości pochłaniania UV DTPA kowalencyjnie unieruchomionego przy polimerach, pozostaje w zakresie UV C, to znaczy poniżej 230 nm. Tworzenie kompleksów metali ze zgodnymi biologicznie jonami metali, na przykład Cu2+, Fe2+, Fe3+ i Eu3+, jeszcze bardziej rozszerza zakres pochłaniania UV, obejmując zarówno promieniowanie UV B, jak i UV C (zob. fig. 3). Według drugiego założenia w preparatach ekranujących światło można również stosować dostępne na rynku filtry UV o przedłużonych właściwościach pochłaniania UV po unieruchomieniu przy polimerze.
W korzystnym wykonaniu DTPA jest kowalencyjnie połączony, z dużą skutecznością, z dowolnym kationowym hydrofilowym polimerem zawierającym grupy aminowe, sposobem opisanym przez Krejcarka i Tuckera (Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 1977, 581-585). Z DTPA tworzy się mieszany karboksykarbonowy bezwodnik DTPA w reakcji z izobutylochloromrówczanem (IBCF) w obecności silnej zasady - trójetyloaminy (5-krotny nadmiar molowy w stosunku do DTPA). Po rozpuszczeniu DTPA w wodzie i zasadzie mieszaninę liofilizowano i ponownie rozpuszczano w formamidzie. Dodawano IBCF w stosunku molowym 1:1 względem DTPA, ostrożnie mieszając, a temperaturę utrzymywano na poziomie 4°C. Reakcja dokonała się w ciągu 30-45 min. Polimer, na przykład natywny chitozan lub PEI, rozpuszczano w wodzie i dodawano mieszany bezwodnik DTPA. pH utrzymywano na poziomie około 6,5-7,0, dodając pirydynę. Reakcja dokonała się w ciągu 24 godzin, jak na to wskazywało zaprzestanie tworzenia się dwutlenku węgla. Mieszaninę strącono poprzez dodanie etanolu. Strąt przemyto etanolem i acetonem i wysuszono w temperaturze otoczenia. Suchy produkt natywnego chitozanu jest nierozpuszczalny w wodzie pozbawionej soli, lecz rozpuszcza się w rozmaitych roztworach soli, na przykład w soli fizjologicznej. Pochodna DTPA PEI bezpośrednio rozpuszcza się w wodzie, jak również w rozmaitych rozpuszczalnikach organicznych. Na podstawie badań wiązania z jonami Ni2+ obliczono maksymalną zdolność wiązania jonów metalu polimerów DTPA, na przykład chitozanu i PEI, i oceniono ją, odpowiednio, na 0,65 mmol/g i 1,61 mmol/g polimeru. Wyniki wskazują, że około 27% dostępnych amin pierwszorzędowych w chitozanie i 55% w PEI ulega zajęciu przez DTPA, co oznacza, że po wytworzeniu pochodnej z polimerów ich kationowy charakter zostaje zachowany.
PL 191 316 B1
Jako nośnik polimerowy grup sekwestrujących UV korzystny jest również zmodyfikowany PEG w postaci monometoksypodstawionego PEG (MPEG). MPEG zmodyfikowano następującym sposobem. Do 10 g (2,0 mmol) monometoksyPEG (5 kd) dodano, energicznie mieszając, 22,9 ml (4 mmol) podchlorynu sodowego. Chlorowanie zakończono po 24 godzinach. Chlorowany MPEG poddano aminacji poprzez dodanie 12 ml (185 mmol) 29% (wagowo) roztworu wodorotlenku amonowego w wodzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 48 godzin. Odparowano nieprzereagowany wodorotlenek amonowy. Pozostałość kilkakrotnie przepłukano etanolem, po czym wysuszono w temperaturze otoczenia. MPEG-aminę można wytworzyć sposobami omówionymi uprzednio.
Włączenia pochłaniającego UV fragmentu oddzielającego między polimerem a na przykład DTPA można dokonać sposobem opisanym przez Leung i Meares (Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 1977, 149-155).
W wodnym roztworze polimeru łatwo wytwarzają się kompleksy jonów metali polimerów, poprzez dodanie stechiometrycznej ilości korzystnej soli metalu, również rozpuszczonej w wodzie. Pozbawiony soli chelator polimetalowy wytwarza się, korzystnie, poprzez strącenie w etanolu, jak to opisano powyżej, lub poprzez ciągłą dializę przeciwko wodzie oczyszczonej Milli Q przez 24 godziny. Wodę usuwa się poprzez liofilizację.
Jeżeli jest to konieczne, przyłączenia dostępnych na rynku substancji pochłaniających UV lub innych nietoksycznych substancji o zdolności pochłaniania promieniowania UV, można dokonać poprzez na przykład tworzenie mieszanego bezwodnika w reakcji z IBCF i grupą kwasową karboksylową lub pochodną związku pochłaniającego UV. Przykłady rozpuszczalnych w wodzie substancji pochłaniających UV stanowią kwas p-metoksysalicylowy, p-aminobenzoesowy, kwas galusowy, cynamonowy, p-metoksycynamonowy, o-hydroksybenzoesowy, benzoimidazoleinowy, kwasy dihydroksybenzoesowe, kwas 2-benzoilobenzoesowy, 3,3'-4,4'-benzofenonoczterokarboksylowy i retinowy. Filtry UV zawierające grupy hydroksylowe lub aminowe łatwo ulegają przemianie do odpowiedniej pochodnej kwasowej poprzez reakcję z ekwimolarną ilością bezwodnika octowego lub bezwodnika bursztynowego w pirydynie. Większość tych produktów jest bardziej hydrofobowa, niż odpowiednie pochodne DTPA, zatem lepiej nadaje się do preparatów opartych na oleju.
Charakterystykę pochłaniania UV, oznaczoną jako wskaźnik pochłaniania promieniowania słonecznego, według Kumlera, podano w tabeli 1 dla kilku substancji poliabsorpcyjnych pochłaniających promieniowanie UV. Wszystkie wartości pozostają w zakresie określonych dostępnych w handlu substancji pochłaniających UV.
Tabela 1
Substancje poliabsorpcyjne pochłaniające promieniowanie UV
Wskaźnik pochłanianiapromieniowaniasłonecznego | |
Kwas p-aminobenzoesowy (wzorzec) | 7,4 |
Chitozan-DTPA-Cu2+ | 4,5 |
Chitozan-DTPA-Fe2+ | 8,0 |
Kwas polietyleno-N-p-aminobenzoesowy | 6,2 |
Stężenie kationowego hydrofilowego polimeru zawierającego grupy aminowe stosowanego do wytwarzania preparatów przeznaczonych do wytwarzania preparatów ochronnych do skóry według niniejszego wynalazku, to znaczy zarówno miejscowych preparatów barierowych, jak i preparatu pochłaniającego promieniowanie UV, wynosi od 0,05 do 15% wagowych, korzystnie, od 0,5 do 5,0% w stosunku do masy całkowitej preparatu. Polimer, korzystnie, rozpuszcza się w soli fizjologicznej. Jeżeli jako wymiatacz anionowy stosuje się DTPA, można go dodawać jako sól pięciosodową lub sól dwuwapniową/trójsodową. Wymiatacz anionowy dodaje się w stężeniu od 0,5 do 20% wagowo, korzystnie, 5-15%. Preparat ochronny korzystnie składa się z żelu lub emulsji woda w oleju (krem) lub olej w wodzie (maść).
PL 191 316 B1
W postaci żelu preparat korzystnie oparty jest na natywnym chitozanie w połączeniu ze związkiem czynnym i środkami zatrzymującymi wilgoć, na przykład mocznikiem, kwasem L-mlekowym, gliceryną, glikolem propylenowym, glicerolem i sorbitem.
Te związki zatrzymujące wilgoć dodaje się w stężeniu od 0,5 do 10% wagowo. Dodatek środków zatrzymujących wilgoć ułatwia interakcję i adhezję między ujemnie naładowanymi białkami powierzchniowymi w przestrzeni zewnątrzkomórkowej warstwy rogowej skóry a polimerem kationowym, co wpływa również na opór tarcia na powierzchni skóry i odczuwanie dotykowe preparatu przez użytkownika. Można również dodawać dodatkowe substancje żelujące, takie jak karboksymetyloceluloza i żywica żelanowa, w stężeniu od 0,5 do 5% wagowo, w celu zwiększenia stabilności żelu.
Preparaty oparte na kremie opierają się na związkach, które oprócz tego, że mają konsystencję kremu, zwiększają także fizyczną i chemiczną oporność na środki drażniące, korozyjne, rozpuszczalniki i środki toksyczne. Hydrofilowe składniki preparatu przenikają do okolic lipofilowych górnej części warstwy rogowej i tworzą siateczkę z endogennymi lipidami błony komórkowej. Stabilizuje to lamelarną fazę lipidową między zrogowaciałymi komórkami warstwy rogowej naskórka, niczym cegły muru, osadzone i utrzymywane w miejscu przez zaprawę. Ponadto hydrożel, wytworzony na przykład przez chitozan lub pochodne chitozanu, tworzy warstwę buforową na powierzchni skóry. Siateczka chitozanu zapewnia dużą zdolność zobojętniania związków i roztworów zarówno kwasowych, jak i zasadowych, chroniąc w ten sposób naskórek przed szkodliwymi środkami korozyjnymi.
Można dodawać składniki hydrofobowe, takie jak kwas stearynowy i parafina; środki emulgujące, takie jak alkohol cetylostearylowy; środki powierzchniowo czynne, takie jak eter polioksyetyleno-2-stearylowy; środki zmiękczające, takie jak dimetylopolisiloksan i alkohol cetylowy, w stężeniu od 0,5 do 20% wagowo. Można również dodawać inne składniki, takie jak zarejestrowane środki konserwujące i zapachowe, w różnej ilości, w celu wytworzenia stabilnego preparatu.
Przykładowy korzystny miejscowy preparat barierowy można korzystnie wytworzyć w postaci kremu o następujących podstawowych składnikach i proporcjach.
(I)
Składniki | Skład (% wagowo) | |
Zakres | Korzystnie | |
Alkohol cetylostearylowy | 0,5-20 | (6-10) |
Eter polioksyetyleno-2-stearylowy | 0,5-20 | (1-5) |
Ciekła parafina | 0,5-20 | (0,5-5) |
Glicerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Mocznik | 0,0-10 | (0,0-5) |
DTPA (sól Na/Ca)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitozan (chlorowodorek) | 0,05-15 | (0,5-5) |
Sól fizjologiczna | 20-60 | (30-50) |
PL 191 316 B1
Przykładem innych korzystnych postaci są poniższe dwa preparaty (II)
Składniki | Skład (% wagowo) | |
Zakres | Korzystnie | |
DTPA (sól Na/Ca)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitozan (chlorowodorek) | 0,05-20 | (0,5-5) |
Alkohol cetylostearylowy | 0,5-20 | (3-10) |
Glicerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Ciekła parafina | 0,5-10 | (1,0-10) |
Eter polioksyetyleno-2-stearylowy (Brij®72) | 0,5-10 | (0,5-5) |
Eter polioksyetyleno-21-stearylowy (Brij®721) | 0,5-10 | (0,0-5) |
Alkohol polioksyetyleno-(15)-stearylowy (Brij®72) | 0,5-15 | (0,5-10) |
Wodorotlenek sodowy | 0,5-15 | (0,5-5) |
Woda oczyszczona | 20-80 | (40-80) |
(III)
Składniki | Skład (% wagowo) | |
Zakres | Korzystnie | |
DTPA (sól Na/Ca)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitozan (chlorowodorek) | 0,5-15 | (0,5-5) |
Glicerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Ciekła parafina | 0,5-15 | (1,0-10) |
Izoheksadekan (Arlamol HD) | 0,5-15 | (1,0-10) |
Chlorek sześciowodzianu magnezowego | 0,5-10 | (1,0-10) |
Wodorostearynian glicerolosorbitanu POP-POE (Arlacel 780) | 0,5-15 | (1,0-10) |
Wodorotlenek sodowy | 0,5-10 | (0,5-5) |
Woda oczyszczona | 20-80 | (40-80) |
PL 191 316 B1
Przykładowy korzystny miejscowy preparat barierowy można korzystnie wytwarzać w postaci żelu o następujących podstawowych składnikach i proporcjach (IV)
Składniki | Skład (% wagowo) | |
Zakres | Korzystnie | |
Glicerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Mocznik | 0,0-10 | (0,0-5) |
DTPA (sól Na/Ca)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitozan (chlorowodorek)* | 0,05-15 | (0,5-5) |
Karboksymetyloceluloza | 0,05-5 | (0,5-2) |
Sól fizjologiczna | 60-85 | (65-75) |
*Chitozan można zastąpić jego pochodnymi lub innymi polimerami i ich pochodnymi **DTPA można wykluczyć lub zastąpić substancjami przeciwalergicznymi według niniejszego wynalazku
Preparaty przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze i przeciwzapalne Poprzez rozmaite modyfikacje podstawowych składników czynnych związku leczniczego według niniejszego wynalazku wytworzono również kilka cennych działań terapeutycznych. Związki te można zatem dodatkowo stosować do zapobiegania i/lub leczenia chorób skóry, takich jak zakażenia wirusem opryszczki, grzybice i łuszczyca.
Przy stosowaniu jako leczniczego preparatu przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwzapalnego do leczenia chorób skóry wywoływanych przez wirusy i grzyby i chorób zapalnych skóry, według jednego z wykonań niniejszego wynalazku kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe stanowi aktywowany chitozan, lub też jest on jonowo połączony z endogennymi związkami zawierającymi tiol, dobranymi z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna lub ich aktywowane pochodne, cysteina, cysteamina, panteteina, N-acetylocysteina i kwasowe metabolity poliamin. Kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe można również dobrać z grupy zdefiniowanej dla miejscowego preparatu barierowego i preparatu pochłaniającego promieniowanie UV.
Ponieważ leczenie niektórych zwyrodnieniowych chorób skóry, na przykład zakażeń wirusowych, takich jak zakażenia wirusem opryszczki, grzybic, takich jak grzybice skóry i jej przydatków i zakażenia drożdżakami, i łuszczyca, lekami o działaniu miejscowym i ogólnoustrojowym, jest niezadowalające, korzystne wydawało się zbadanie korzyści terapeutycznych zwłaszcza podawanej miejscowo aktywnej pochodnej chitozanu w rozmaitych chorobach skóry spowodowanych zaburzeniami odporności. Proponowany polimer aktywny względem skóry nie wykazuje biodostępności ogólnoustrojowej, a korzyści terapeutyczne zależą prawdopodobnie od reakcji miejscowej tkanki chłonnej powierzchniowo aktywnego układu immunologicznego, na przykład w naskórku lub skórze. Kluczowym czynnikiem jest zdolność przenikania polimeru kationowego przez warstwę rogową naskórka. Pobudzone komórki immunokompetentne łatwo przechodzą przez skórę i częściowo pozostają w naskórku. Oczywiście polimer musi przeniknąć przez warstwę rogową, jednak dla kontaktu z tymi komórkami niekonieczne jest jego wejście do naskórka lub do głębszych warstw skóry - do kontaktu dochodzi prawdopodobnie przez mniej sztywną drogę naskórkową przechodzącą pomiędzy skupiskami keratynocytów. Ta część naskórka jest bardziej elastyczna i umożliwia utratę wody przez skórę i prawdopodobnie także transport różnych składników niezbędnych dla chemicznej ochrony skóry. Oczywiście droga ta również ułatwia transport w przeciwnym kierunku związków nałożonych na powierzchnię skóry. Proponuje się zatem, aby polimery polikationowe lub ich pochodne, zwłaszcza pochodne kwasu karbamowego, zdolne do ulepszenia przeznosowego transportu peptydów, na przykład insuliny i kalcytoniny (Illium, L., Farraj, N.F., Davis, S.S., Pharm. Res. 11, 1994, 1186-1189; Aspden, T.J., Illum, L., i Skagrud, Eur. J. Pharm. Sci. 4, 1996, 23-31), poprzez proponowaną adhezję do śluzówki
PL 191 316 B1 i przejściowe poszerzenie wąskich połączeń w błonach, wykorzystywały drogę pomiędzy keratynocytami, aby wejść w kontakt z komórkami immunokompetentnymi.
Przy stosowaniu na przykład DTPA dowolny niskocząsteczkowy związek zawierający kwas karboksylowy można przyłączyć do polimeru zawierającego grupę aminową sposobem Krejcarka i Tuckera (szczegółowy opis zawarto w części 1 niniejszej publikacji). Substancje posiadające hydroksylowe i aminowe grupy funkcyjne można przetworzyć w pochodne kwasu karboksylowego w reakcji z kwasem jodo- lub chlorooctowym, sposobem Grud (Methods in Enzymology XI, str. 532-541).
Wytworzoną pochodną kwasu karboksylowego można dołączyć do polimeru omawianym sposobem. Zamiast tego kwasową pochodną polimeru, na przykład pochodne fosforanowe lub kwasu karbamowego, można wytwarzać bezpośrednio w reakcji z pięciotlenkiem fosforu lub dwutlenkiem węgla znanymi sposobami syntezy. W sposób opisany powyżej można łatwo wytworzyć polimeryczne kompleksy metali zawierające jony Zn2+. Natywny chitozan wykazuje korzystne właściwości wiązania zwłaszcza jonów Zn2+i może stanowić alternatywę syntetyzowanych polimerycznych chelatorów metali.
Preparat przeciwwirusowy według niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystny w leczeniu zakażeń wirusem opryszczki. Preparat przeciwgrzybiczy według niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystny w leczeniu grzybic skóry i jej przydatków oraz grzybic wywołanych przez drożdżaki.
Preparat przeciwzapalny według niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystny w leczeniu przewlekłej łuszczycy.
Preparaty przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze i przeciwzapalne mogą również zawierać w zasadzie te same składniki dodatkowe, co miejscowy preparat barierowy. Ponadto proporcje polimeru i wymiatacza anionowego w tych preparatach są w zasadzie te same, co w miejscowym preparacie barierowym.
Preparaty lecznicze
Miejscowy preparat barierowy według niniejszego wynalazku stosuje się korzystnie na skórę w postaci kremu, maści, żelu lub oliwki.
Preparat pochłaniający promieniowanie UV A i B według niniejszego wynalazku stosuje się korzystnie na skórę lub usta w postaci kremu, maści, żelu, mazidła, płynu, oliwki lub preparatu do ust.
Preparat przeciwwirusowy, przeciwgrzybiczy lub przeciwzapalny stosuje się korzystnie na skórę, do worka spojówkowego, na usta lub na błonę śluzową okolicy odbytu lub okolicy sromu i pochwy, w postaci kremu, maści, żelu, mazidła, płynu, oliwki, preparatu do oczu, czopka lub preparatu do ust.
Ilość składników czynnych i konkretna dawka dla danej osoby leczonej będą zależeć od wielu czynników, w tym od danego rodzaju zastosowania preparatu i drogi jego podawania.
Przykłady
W poniższych nieograniczających przykładach zostaną omówione poszczególne wykonania niniejszego wynalazku. Wszystkie ilości w przykładach podano jako procent wagowy, jeżeli nie wskazano inaczej.
P r z y k ł a d 1
Aktywny preparat barierowy w postaci kremu, przeznaczony do ochrony przed ekspozycją na nikiel
7,5 g DTPA (sól sodowa/wapniowa) i 2,0 g mocznika rozpuszcza się w 29,25 ml soli fizjologicznej (pH 6,5). 1,25 g chlorowodorku chitozanu (masa cząsteczkowa: około 180 kd) rozpuszcza się w roztworze soli fizjologicznej i miesza do całkowitego rozpuszczenia polimeru. 6 g alkoholu cetylostearylowego, 2,5 g eteru polioksyetyleno-2-stearylowego, 1 g glicerolu i 0,5 g ciekłej parafiny miesza się i topi razem w łaźni wodnej w temperaturze 70-75°C. Roztwór DTPA/żel ogrzewa się do temperatury 60°C i miesza ze składnikami hydrofobowymi w temperaturze 60°C aż do uzyskania konsystencji kremu. Można również dodawać środek konserwujący, jednak nie jest to konieczne, ponieważ sam DTPA wykazuje właściwości konserwujące. W przypadku wytwarzania żelu do roztworu wodnego wraz z chitozanem można także dodawać 1 gram karboksymetylocelulozy dla wytworzenia stabilnego preparatu żelu. W czasie rozpuszczania roztwór można ogrzewać do temperatury 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia polimerów. W czasie chłodzenia samoistnie tworzy się stabilny żel.
W celu zbadania ochronnego efektu barierowego wyżej opisanego aktywnego preparatu barierowego u 21 chorych z domniemanym uczuleniem na nikiel przeprowadzono test prowokacji niklem, nakładanym na skórę grzbietu pacjentów.
Pacjentów poddano leczeniu wstępnemu dwoma aktywnymi preparatami barierowymi i jednym preparatem kremu-placebo, bez dodatku DTPA. 0,5 ml każdego preparatu nakładano na powierzchnię
45,5 cm2 skóry grzbietu pacjenta. Stosowano również jedno pole kontrolne, nie poddawane leczeniu
PL 191 316 B1 wstępnemu. Nakładano siarczan niklu (20 ml) w plastykowych komorach IQ (Chemotechnique Diagnostic, Malmo, Szwecja) na cztery pola skóry w pięciu różnych stężeniach - 0,08, 0,25, 0,8, 2,5 i 8% (wagowo), rozpuszczony w wodzie oczyszczonej Milli Q. Pięć stężeń rozmieszczano na pola skórne losowo. Następnie pacjentów przez 48 godzin eksponowano na test plastrowy. Wyniki oceniało wzrokowo, w skali od 0 do 6, dwóch doświadczonych dermatologów, po 72 godzinach i po 4 i 7 dniach po rozpoczęciu ekspozycji. Skala oceny: 0-brak reakcji,1 - słaba reakcja dodatnia z rumieniem, naciek(+), 2 - bardziej nasilona słaba reakcja dodatnia z rumieniem, naciekiem, ewentualnie z obecnością grudek +; 3 - reakcja dodatnia od słabej do nasilonej z rumieniem, naciekiem, grudkami +(+), 4 - reakcja silnie dodatnia z rumieniem, naciekiem, grudkami, pęcherzykami ++, 5 - reakcja dodatnia od silnej do skrajnie nasilonej, z rumieniem, naciekiem, grudkami, pęcherzykami i pojedynczymi zlewającymi się pęcherzykami ++ ( + ), 6 - reakcja skrajnie dodatnia z wybitnym rumieniem i naciekiem, i zlewającymi się pęcherzykami+++.
Wyniki przedstawiono w tabeli 2.1 i na fig. 5. W tabeli 2.1 wyniki oceniano dla dwóch dawek ekspozycyjnych niklu. Dwie dawki stanowiło £ 2,5% nałożonego niklu - stężenie to pozostaje poniżej maksymalnej zdolności wiążącej zastosowanego chelatora; kolejną dawkę 8% niklu - dawka ta przekracza maksymalną zdolność wiążącą zastosowanego chelatora, obliczoną na dawkę około 5% niklu. Spośród 21 badanych pacjentów 17 kontynuowało test w czasie trwania badania. U wszystkich 17 pacjentów reakcja była wyraźnie dodatnia, a ocena niemal liniowa w stosunku do zastosowanych dawek niklu (tabela 2.2). U 15 z 17 pacjentów ochrona przed działaniem niklu, na polach testowych poddanych wstępnemu leczeniu aktywnym żelem, była całkowita przy dawkach £ 2,5% niklu. Warto zauważyć, że u trzech z tych pacjentów stwierdzono także ochronę przed działaniem 8% niklu. Na polach, na które uprzednio podano aktywny krem, ochrona była jeszcze lepsza. W tych warunkach 16 z 17 pacjentów było całkowicie zabezpieczonych przed kontaktem z niklem przy dawkach £ 2,5% niklu. Pięciu z nich nie przejawiło reakcji także przy wyższych dawkach. Pacjent 17, który zareagował na dawkę 2,5% niklu, nie wykazał jednak reakcji na niższą dawkę 0,8% niklu. Ponadto ten pacjent był wybitnie uczulony na nikiel, jak na to wskazuje ocena dla wszystkich dawek niklu na polach, na które uprzednio nałożono krem-placebo. Fig. 4 ukazuje również, że ochrona przed ekspozycją na nikiel utrzymuje się w czasie. Wysokość kolumn ekspozycji kontrolnej zmniejsza się w czasie, wskazując na tworzenie się stabilnego kompleksu między DTPA a jonami niklu. Jak widać kompleks jest w pełni stabilny i nie ulega rozpadowi biologicznemu ani metabolizmowi w czasie trwania badania.
W czasie tego badania krem-placebo był całkowicie zgodny biologicznie, nie dając objawów podrażnienia ani świądu skóry u żadnego z badanych pacjentów.
Tabel a 2.1
Wpływ barierowego kremu/żelu na średni wynik po ekspozycji naNi po 48 godzinach
Preparaty i dawki | Ujemny | Dodatni | ||
£ 2,5% Ni* | 8% Ni** | £ 2,5% Ni* | 8% Ni** | |
Siarczan niklu w wodzie (0,08-8%) | - | - | 17 | 17 |
Siarczan niklu w wodzie + żel | 15 | 3 | 2 | 14 |
Siarczan niklu w wodzie + krem | 16 | 5 | 1 | 12 |
Siarczan niklu w wodzie + krem-placebo | 0 | 0 | 17 | 17 |
*Stężenie Ni < maks. zdolności wiązania chelatora **Stężenie Ni > maks. zdolności wiązania chelatora
PL 191 316 B1
Tabel a 2.2
Wyniki badania kremu o działaniu barierowym przed niklem (przykład 1)
Nr pacjenta | Stężenie (%) siarczanu niklu | Żel barierowy | Kontrola | Krem barierowy | Krem placebo |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
1 | 8,00 | 2 | 4 | 5 | 5 |
2,50 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,80 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
3 | 8,00 | 1 | 2 | 2 | 5 |
2,50 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,80 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
5 | 8,00 | 4 | 5 | 0 | 6 |
2,50 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
0,80 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
6 | 8,00 | 4 | 6 | 6 | 5 |
2,50 | 0 | 6 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 5 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
7 | 8,00 | 1 | 0 | 0 | 4 |
2,50 | 0 | 1 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 1 |
PL 191 316 B1
c.d tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
8 | 8,00 | 5 | 5 | 6 | 6 |
2,50 | 4 | 5 | 5 | 6 | |
0,80 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,25 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,08 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
9 | 8,00 | 0 | 5 | 0 | 6 |
2,50 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
11 | 8,00 | 4 | 6 | 4 | 4 |
2,50 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
0,80 | 0 | 6 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 5 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
12 | 8,00 | 4 | 5 | 4 | 6 |
2,50 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
13 | 8,00 | 1 | 5 | 0 | 6 |
2,50 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
14 | 8,00 | 0 | 4 | 6 | 6 |
2,50 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,80 | 0 | 1 | 0 | 5 |
PL 191 316 B1
c.d tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
15 | 8,00 | 4 | 6 | 2 | 6 |
2,50 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
16 | 8,00 | 2 | 4 | 3 | 4 |
2,50 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
0,80 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
17 | 8,00 | 6 | 6 | 3 | 6 |
2,50 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 5 | |
0,08 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
18 | 8,00 | 0 | 3 | 4 | 6 |
2,50 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,80 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
19 | 8,00 | 3 | 4 | 0 | 6 |
2,50 | 0 | 3 | 0 | 3 | |
0,80 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
20 | 8,00 | 5 | 6 | 3 | 6 |
PL 191 316 B1
c.d. tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
2,50 | 0 | 3 | 0 | 6 | |
0,80 | 0 | 3 | 0 | 3 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 4 | 0 | 1 | |
Wynik całkowity | 54,00 | 214,00 | 53,00 | 317,00 | |
Wynik średni | 3,17 | 12,59 | 3,12 | 18,65 |
Jak wynika z powyższego, preparat badany tego aktywnego preparatu barierowego wykazuje bardzo dużą skuteczność ochronną przed działaniem niklu u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem zapalenia skóry spowodowanego kontaktem z niklem.
Przykład 1b)
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie-emulsji typu woda w oleju przeznaczony do ochrony przed ekspozycją na nikiel 75 g DTPA i 23 g wodorotlenku sodowego rozpuszcza się w 657 g oczyszczonej wody i 30 g 85% glicerolu. 25 g chlorowodorku chitozanu rozpuszcza się w roztworze DTPA (pH = 5-6). Roztwór ten dodaje się do 90 g ciekłej parafiny, 60 g izoheksadekanu i 40 g hydroksyizostearynianu sorbitu gliceroli polioksypropylenopolioksyetylenowego. Mieszaninę homogenizuje się do uzyskania konsystencji kremu. Można również dodawać środek konserwujący (na przykład kwas sorbinowy). Kremy zawierające małą ilość DTPA należy stabilizować solą (na przykład chlorkiem magnezu).
Przykład 1c)
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie-emulsji typu olej w wodzie przeznaczony do ochrony przed ekspozycją na nikiel 75 g DTPA i 23 g wodorotlenku sodowego rozpuszcza sięw 702 g oczyszczonej wody i 15 g 85% glicerolu. 25 g chlorowodorku chitozanu rozpuszcza się w roztworze DTPA (pH = 5-6). 15 g eteru polioksyetyleno-2-stearylowego, 10 g eteru polioksyetyleno-21-stearylowego, 50 g ciekłej parafiny, 50 g alkoholu polioksypropyleno-15-stearylowego i 35 g alkoholu cetylostearylowego miesza się i topi razem w temperaturze 70°C. Roztwór DTPA ogrzewa się do temperatury 70°C i miesza ze składnikami hydrofobowymi (70°C). Mieszaninę chłodzi się do temperatury 40-45°C w czasie homogenizacji. Krem chłodzi się mieszając do temperatury 30°C. Można również dodawać środek konserwujący (na przykład kwas sorbinowy i/lub fenoksyetanol).
Przykład 2
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie przeznaczony do ochrony przed środkami drażniącymi, korozyjnymi, rozpuszczalnikami i środkami toksycznymi
Preparat wytwarza się w oparciu o 6 składników podobnych do opisanych w przykładzie 1. Substancję przeciwalergiczną - DTPA - można jednak wykluczyć lub zastąpić innymi substancjami przeciwalergicznymi, w zależności od planowanego zastosowania preparatu. Jeżeli środki szkodliwe są aktywne chemicznie, do preparatu można dodawać na przykład wymiatacz, na przykład taurynę, hipotaurynę, cysteaminę lub też aktywowany chitozan. 1,0 g tauryny i 4,0 g mocznika rozpuszcza się w 69,15 ml soli fizjologicznej (pH 6,5). 1,85 karbaminianu chitozanu (masa cząsteczkowa: około 180 kd) rozpuszcza się w roztworze soli fizjologicznej, dodaje się 4,0 ml 1,0 mol/l kwasu solnego i roztwór miesza się aż do pełnego rozpuszczenia polimeru. 12 g alkoholu cetylostearylowego, 5 g eteru polioksyetyleno-2-stearylowego, 1,5 g glicerolu i 1,5 g ciekłej parafiny miesza się i topi razem w łaźni wodnej w temperaturze 70-75°C. Roztwór żelu ogrzewa się do temperatury 60°C i miesza ze składnikami hydrofobowymi w temperaturze 60°C aż do uzyskania konsystencji kremu. Można również dodawać zarejestrowany środek konserwujący.
Podrażnienie skóry badano poprzez powtarzany test podrażnienia (RIT), sposobem opisanym przez Frosch (Cont. Derm. 29: 1993: 113-118) u dwóch ochotników. Badano trzy preparaty ochronne; zasadniczy skład był zgodny z opisem preparatu w przykładzie 2 (22:6 = F1). W pierwszym z dodatkowych preparatów wyłączono taurynę (22:4 = F2), a w drugim taurynę i karbaminian chitozanu
PL 191 316 B1 zastąpiono natywnym chitozanem (22:1 = F3). Pole badane stanowiła okolica przykręgosłupowa grzbietu, stosowano cztery pola testowe. Preparat przydzielano losowo do poszczególnych pól i po2 dawano na nie 0,35 ml danego preparatu, na powierzchnię skóry 33 cm2. Jedno pole stanowiło nieleczoną kontrolę. Przeprowadzono RIT z użyciem czterech standardowych substancji drażniących - 10% soli sodowej siarczanu laurylowego (SLS), 1,0% wodorotlenku sodowego (NaOH), 30% kwasu mlekowego (LA) i nierozcieńczonego toluenu (Tol). Substancje drażniące nakładano po 30 minutach w komorach IQ (81 mm2), zawierających po 40 ml detergentu, zasady i kwasu i 30 μΐ rozpuszczalnika organicznego. Komory usuwano po 30 minutach ekspozycji, a skórę oczyszczano papierową chusteczką. Ochotników leczono według tego schematu przez trzy kolejne dni. Codziennie odnotowywano wzrokową ocenę rumienia według skali 0-5 (0 - brak rumienią, 5 - bardzo ciężkie objawy ze strony naskórka). Wyniki przedstawiono na fig. 5-7. Wyniki podrażnienia SLS (nie pokazane na rysunkach) wykazały pełną ochronę w czasie całego okresu pięciu dni dla wszystkich preparatów w porównaniu z miejscami nieleczonymi. Fig. 6 przedstawia wyniki dla NaOH i mniejsze działanie ochronne w porównaniu z podrażnieniem SLS. Największą skuteczność obserwowano dla F1 - niemal pełna ochrona przez trzy dni. Z pól kontrolnych, najwyższy wynik oceny rumienia osiągnięto w dniu drugim u jednego ochotnika i w dniu trzecim u drugiego. Wyniki dla LA przedstawiono na fig. 7. Leczenie wszystkimi trzema preparatami pozwoliło uzyskać pełną ochronę przed Tol (fig. 8). Jednakże podrażnienie skóry było mniejsze po leczeniu F1 i F2 i istniała tendencja rosnącej ochrony, zwłaszcza dlaF1, co wskazuje na możliwość uzyskania maksymalnej ochrony przed podrażnieniem spowodowanym działaniem rozpuszczalników organicznych po wielokrotnym podawaniu preparatu 1.
P r z y k ł a d 3
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie przeznaczony do ochrony przed laktonami seskwiterpenowymi (alergenem roślinnym) 2,0 g mocznika rozpuszcza się w 7,1 ml soli fizjologicznej (pH 6,5). 0,5 g chlorku chitozanu (masa cząsteczkowa około 50 kd) rozpuszcza się w roztworze soli fizjologicznej i miesza do całkowitego rozpuszczenia polimeru. 1,2 g alkoholu cetylostearylowego, 0,5 g eteru polioksyetyleno-2-stearylowego, 0,2 g glicerolu i 0,1 g ciekłej parafiny miesza się i topi razem w łaźni wodnej w temperaturze 70-75°C. Roztwór żelu ogrzewa się do temperatury 60°C i miesza ze składnikami hydrofobowymi w temperaturze 60°C aż do uzyskania konsystencji kremu. Można również dodawać zarejestrowany środek konserwujący.
Pacjenta ze zweryfikowaną klinicznie kontaktową nadwrażliwością na laktony seskwiterpenowe leczono 0,1 ml preparatu opartego na chlorku chitozanu, podając go na pole skóry 9 cm2 na środku grzbietu, po prawej stronie. Po 30 minutach u pacjenta wykonano test plastrowy z zastosowaniem trzech komór IQ, zawierających 15 mg mieszaniny laktonów seskwiterpenowych (0,1% pet. Mx-18; Chemotechnique Diagnostic, Malmo, Szwecja). Jeden test plastrowy nałożono na pole leczone, a drugi na skórę nieleczoną 10 cm poniżej pola badanego. Trzeci test nałożono na środek grzbietu po lewej stronie, również na skórę nieleczoną. Pacjenta eksponowano przez 12 godzin. Oceny wyniku testu dokonano wzrokowo w skali (O, ±, +, ++, +++, +++) po 24 i 48 godzinach oraz po 7 dniach od leczenia. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T ab el a 3
Ochrona przez chlorek chitozanu przed laktonami seskwiterpenowymi
Wyniki | |||
24h | 48h | 7 dni | |
Pole badane po prawej stronie grzbietu | 0 | 0 | 0 |
Pole kontrolne po prawej stronie grzbietu | ± | + | 0 |
Pole kontrolne po lewej stronie grzbietu | +++ | +++ | ++± |
Wyniki wykazują, że chlorek chitozanu jest bardzo skuteczną barierą przeciwko laktonom seskwiterpenowym w warunkach testu plastrowego in vivo. We wszystkich dniach oceny obserwuje się pełną ochronę.
PL 191 316 B1
Przykład 4
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie przeznaczony do ochrony przed szkodliwym promieniowaniem UV B
W dwóch oddzielnych fiolkach zawierających po 2 ml etanolu rozpuszczono 0,5 g i 1,0 g kwasu PE-N-aminobenzoesowego (P-PABA) (masa cząsteczkowa około 60 kdal). Większa część etanolu odparowała do pozostawienia lepkiej pozostałości. Dodano wazelinę do końcowego stężenia odpowiednio 5% i 10% (wagowo) w preparacie. Preparat mieszano w łaźni wodnej w temperaturze
70-75°C.
W dwóch stężeniach składnika czynnego - P-PABA - oznaczono biologiczny faktor ochrony przed światłem środka przeciwsłonecznego. Oba preparaty wytworzono i badano w stężeniu 5,0% i 10% (wagowo). Dla porównania badano także jeden kontrolny środek przeciwsłoneczny. Wytworzono środek ochronny przez promieniowaniem UV B - kwas etyloheksylo-4-dwumetyloaminobenzoesowy (EHD-PABA) w stężeniu 5,0% (wagowo) w wazelinie. Badanie wykonano na skórze dwóch ochotników w standardowych warunkach, poprzez nałożenie 0,1 ml preparatu na pole skóry o powierzchni 100 cm2 na grzbiecie każdego z nich. Jako źródło światła stosowano lampę Osram Ultracitalux.Oznaczono faktor ochrony przed światłem i porównano go z zaróbką i skórą nieleczoną po ekspozycji na światło na cylindrycznych (1,0 cm i.d.) polach skóry przez 16 i 32 sekundy. Wyniki oceniano na podstawie wyniku nasilenia rumienia (fig.8;A) nieleczona kontrola b) 10% P-PABA c) 5% P-PABA D)zaróbkai e) EHD-PABA. Ekspozycja na światło wynosiła, jak wskazano, 16 sekund po stronie lewej i 32 sekundy po prawej. Ochrona biologiczna przed promieniowaniem UV B uzyskana za pomocą standardowej substancji pochłaniającej UV B, EHD-PABA, była niemal identyczna z ochroną przez polimeryczną pochodną P-PABA. W niskim stężeniu (5,0% wagowo) P-PABA dawała pełną ochronę przy ekspozycji na światło przez 16 i 32 sekundy, natomiast ochrona przez EHD-PABA była niedostateczna po 32 sekundach u jednego z ochotników. Wynik wskazuje, że rozpuszczalne substancje pochłaniające UV B można zastąpić polimerycznymi związkami sekwestrującymi UV B o wydłużonej zdolności wygaszania UV B.
Przykład 5
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie przeznaczony do leczenia zakażeń wirusem opryszczki i grzybic skóry i przydatków 2,0 g mocznika rozpuszcza się w 37,0 ml soli fizjologicznej (pH 6,5). 1,25 g karbaminianu chitozanu (masa cząsteczkowa około 180 kd) rozpuszcza się w roztworze soli fizjologicznej i miesza do całkowitego rozpuszczenia polimeru. 6,0 g alkoholu cetylostearylowego, 2,5 g eteru polioksyetyleno-2-stearylowego, 1,0 g glicerolu i 0,5 g ciekłej parafiny miesza się i topi razem w łaźni wodnej w temperaturze 70-75°C. Roztwór żelu ogrzewa się do temperatury 60°C i miesza ze składnikami hydrofobowymi w temperaturze 60°C aż do uzyskania konsystencji kremu. Można również dodawać zarejestrowany środek konserwujący. W badaniu pilotażowym trzy osoby z pełnoobjawowym zakażeniem wirusem opryszczki i dwie osoby z ciężką grzybicą obu stóp leczono miejscowym podawaniem preparatu zawierającego karbaminian chitozanu. W celu skutecznego leczenia zakażeń wirusem opryszczki konieczne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia, korzystnie, w prodromalnej fazie zakażenia, poprzez podanie preparatu na rozległy obszar skóry wokół tkanki zakażonej. Leczenie można kilkakrotnie powtarzać pierwszego dnia zakażenia w celu zapewnienia pełnego pokrycia zakażonego obszaru skóry. Nie jest możliwe wyleczenie zaawansowanego zakażenia z rozpoczynającą się martwicą tkanek. Wyniki jednorazowego i powtarzanego leczenia zmian skórnych wskazują, że w celu całkowitego zahamowania fazy replikacji wirusa konieczne jest szybkie zastosowanie leku na zakażoną tkankę. Opóźnienie leczenia o jedna lub dwie godziny powoduje niezaburzony postęp zakażenia.
Grzybice można leczyć poprzez nakładanie preparatu na skórę tak, aby całkowicie pokryć zajętą okolicę skóry, dwa razy dziennie, rano i wieczorem, poprzez wcieranie kremu w skórę. Leczenie należy stosować w sposób nieprzerwany, przez co najmniej siedem do dziesięciu dni lub do czasu ustąpienia zakażenia, co zwykle następuje w pierwszym tygodniu leczenia. Nawrót można skutecznie leczyć krótkotrwałym powtórzeniem podawania leku.
Preparaty, z przykładu 1 również wykazują dobre właściwości leczenia zakażeń wirusem opryszczki u niektórych pacjentów.
Przykład 6
Aktywny preparat barierowy oparty na kremie przeznaczony do leczenia przewlekłych zmian łuszczycowych
PL 191 316 B1
Preparat z przykładu 2 zastosowano w badaniu pilotażowym. Badano jednego pacjenta z typowymi zmianami łuszczycowymi na kończynach górnych i dolnych. Pacjent nie otrzymywał innych leków przeciwłuszczycowych, przez co najmniej dwa tygodnie. Pacjent sam stosował lek. Na leczonych obszarach skóry uzyskano całkowite ustąpienie lub poprawę zmian chorobowych w ocenie po siedmiu dniach. Łuszczenie się skóry było mniej hiperproliferacyjne, a zapalenie zmniejszyło się.
Piśmiennictwo
1. Menne T. The prevalence of nickel allergy among women. Dermatosen in Beruf und Umwelt 26:123, 1978.
2. Peltonen L. Nickel sensitivity in the general population. Contact Dermatitis 5:27, 1979.
3. Prystovsky S.D., i wsp. Allergic contact hypersensitivity to nickel, neomycin, ethylenediamine and benzocaine. Arch Dermatol: 215:959, 1979.
4. Maibach H.I. & Menna'T. Nickel and the skin: Immunology and Toxicology. Rozdział 13:134, 1989, CRC Press, Florida, USA.
5. Menne T, Bachmann E. Permanent disability from hand dermatitis in females sensitive to nickel, chromium and cobalt. Dermatosen in Beruf und Umwelt 27:129, 1979.
6. Menne T., Borgan O., Green A. Nickel allergy and hand dermatitis in a stratified sample of the Danish female population: an epidemioloqical study including a statistic appendix. Acta Dermatovener 62:35, 1982.
7. Emmett E.A. i wsp. Allergic contact dermatitis to nickel. Bioavailability from consumer products and provocation threshold. J Am Acad Dermatol 19:314, 1988.
8. Christensen J.D. Disulfiram treatment of three patients with nickel dermatitis. Contact Dermatitis 8:105, 1982.
9. Burrows D.i wsp. Treatment of nickel dermatitis with Trientine. Contact Dermatitis 15:55, 1986.
10. Gawkrodger D. J. i wsp. The prevention of nickel contact dermatitis. Contact Dermatitis
32:257, 1995.
11. Memon A.A. i wsp. the inhibitory effects of topical chelating agents and antioxidants on nickel-induced hypersensitivity reactions. J Am Acad Dermatol 30:560, 1994.
12. Van Ketel W.G., Bruynzeel D.P. Chelating effect of EDTA on nickel. Contact dermatitis
11:311, 1984.
13. Fullerton A, Menne T. In vitro and in vivo evaluation of the effect of barrier gels in nickel contact allergy. Contact Dermatitis 32:100, 1995.
14. Resl. (SR) V, Sykora J. Resl Jr. Effectiveness of tin chelates of EDTA, CDTA, and DTPA in the detoxification of chromium, nickel and cobalt compounds and their application in dermatology. Cs Dermatologie 50:95, 1975.
15. Sjovall P., Christensen Q.R., Moller H. Oral hyposensitization in nickel allergy. J Am Acad
Dermatol 17:774, 1987.
16. Kligman R. Hyposensitization against Rhus dermatitis. Arch Dermatol 78:47, 1958.
PL 191 316 B1
17. Epstein W.L., i wsp. Induction of antigen specific hyposensitization to poison oak in sensitized adults. Arch Dermatol 118:634. 1982.
18. Frosch P. J. and Kurte A. Efficacy of skin barrier creams. Contact Dermatitis 31:161, 1994.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym lub przeciwzapalnym, znamienna tym, że zawiera kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe dobrany z grupy, do której należy natywny chitozan i jego pochodne kationowe, kationowe związki polietylenu, dwuetyloaminoetanol-4 (DEAE-4) i poliornityna, związany z wymiataczem anionowym, którya) dobrany jest z grupy, do której należą anionowe etylenowe związki aminowe, kwasy czteroazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe i polimerowe pochodne porfiryn,b) lub stanowi związek endogenny, który dobiera się z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna i ich pochodne chlorowcowane lub karbaminowane, cysteamina, cysteina, N-acetylocysteina i kwasowe metabolity poliamin pod warunkiem, że natywny chitozan lub jego pochodne nie są kowalencyjnie związane z kwasem dwuetylenodwuamlnopentaoctowym (DTPA) lub kwasem etylenodwuaminoczterooctowym (EDTA).
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kationowe pochodne chitozanu dobiera się z grupy, do której należy kwas karbaminowy chitozanu, chlorek chitozanu, 6-O-karboksymetylochitozan, 6-O-dihydroksypropylochitozan 6-O-hydroksyetylochitozan, 6-O-siarczanochitozan, N-siarczanochitozan i N-karboksybutylochitozan; a związek polietylenu dobiera się z grupy, do której należy polietylenoimina (PEI), aminowany glikol polietylenowy (aminowany PEG), monometoksy podstawiony glikol polietylenowy (MPEG), jego pochodne fosforanowe i karbaminianowe.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że natywny chitozan ma masę cząsteczkową 1-1000, a polietylenoimina (PEI) ma masę cząsteczkową 5-200 i zawiera około 25% amin pierwszorzędowych, około 50% amin drugorzędowych i około 25% amin trzeciorzędowych.
- 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że natywny chitozan ma masę cząsteczkową 50-250, a polietylenoimina (PEI) ma masę cząsteczkową około 50.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienny tym, że anionowe etylenowe związki aminowe dobiera się z grupy, do której należy dwuetylenodwuaminopentaoctowy kwas (DTPA) i jego sole wapniowe i sodowe, etylenodwuaminoczterooctowy kwas (EDTA), kwas trójetylenotrójaminosześciooctowy, kwas etylenodwuaminocztero(metylofosforowy), kwas dwuetylenotrojaminopięcio(metylofosforowy) (DTPMPA) i jego homologi, kwas czteroetylenoczteroaminosześciooctowy, a kwasy czteroazacykloalkano-N,N,N,N-czterooctowe dobiera się z grupy, do której należy kwas 1,4,7,10-cztero-azacyklododekanoczterooctowy (DOTA), kwas 1,4,7,10-czteroazacyklotrójdekanoczterooctowy (TRITA) i kwas 1,4,8,11-czteroazacyklotetradekanoczterooctowy (TETA); polimerowe pochodne porfiryn stanowi korzystnie cztero(4-karboksyfenylo)porfiryna.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że kwasowe metabolity poliamin stanowią kwas g-aminomasłowy, hipozyna, putreanina lub kwas spermowy.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1 do zastosowania jako zapobiegawczy i/lub leczniczy miejscowy preparat barierowy do ochrony przed chorobami skóry wywołanymi przez alergeny nieorganiczne i organiczne i/lub środki drażniące skórę, korzystnie do ochrony przed kontaktowym zapaleniem skóry wywołanym przeza) Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+i Au3+;b) laktony seskwiterpenowe, urushiol, lateks, związki epoksydowe i akrylanowe, ic) detergenty, produkty zasadowe i kwasowe oraz rozpuszczalniki, znamienna tym, że kationowy hydrofilowy polimer jest jonowo związany z wymiataczem anionowym, korzystnie jest to natywny chitozan jonowo związany z kwasem dwuetylenodwuaminopentaoctowym (DTPA).
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że miejscowy preparat barierowy stanowi krem, maść, żel lub oliwkę.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1 do zastosowania w ochronnym i/lub leczniczym przeciwwirusowym, przeciwgrzybiczym lub przeciwzapalnym preparacie, znamienna tym, że kationowy hydrofilowy polimer zawierający grupy aminowe jest alboPL 191 316 B1a) związany ze związkiem zawierającym tiol według zastrzeżenia 5, albob) chitozanem aktywowanym przez karbamoilowanie lub chlorowanie.
- 10. Kompozycja według zastrz. 9 w preparacie przeciwwirusowym do zapobiegania i/lub leczenia zakażeń wirusem opryszczki.
- 11. Kompozycja według zastrz. 9 w.preparacie przeciwgrzybiczym do zapobiegania i/lub leczenia grzybic skóry i przydatków oraz zakażeń drożdżakowych.
- 12. Kompozycja według zastrz. 9 w preparacie przeciwzapalnym do zapobiegania i/lub leczenia przewlekłych zmian łuszczycowych.
- 13. Kompozycja według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że zawiera karbamoilowany chitozan lub chitozan jonowo połączony ze związkiem dobranym z grupy, do której należy tauryna, hipotauryna lub ich aktywowane pochodne, cysteina, cysteamina, panteteina, N-acetylocysteina i kwasowe metabolity poliamin.
- 14. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera karbaminian chitozanu i taurynę.
- 15. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że preparat stanowi krem, maść, żel, mazidło, płyn, oliwkę, preparat do oczu, czopek lub preparat do ust.
- 16. Kompozycja według zastrz. 7 albo 9, znamienna tym, że zawiera około 0,05-15, korzystnie 0,5-5,0, procent wagowo, w stosunku do całkowitej masy kompozycji, kationowego hydrofilowego polimeru zawierającego grupy aminowe, i około 0,5-20, korzystnie 5-15, procent wagowo, w stosunku do całkowitej masy kompozycji, wymiatacza anionowego.
- 17. Kompozycja według zastrz. 7 albo 9, znamienna tym, że zawiera również substancję lipofilową i ewentualnie jedną lub więcej substancji dodatkowych dobranych z grupy, do której należy środek emulgujący, środek powierzchniowo czynny, środek zmiękczający, konserwujący, nawilżający, przeciwutleniający i zapachowy.
- 18. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 7 do wytwarzania zapobiegawczego i/lub leczniczego miejscowego preparatu barierowego.
- 19. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 9, do wytwarzania preparatu przeciwwirusowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwzapalnego, do zapobiegania i/lub leczenia chorób skóry i śluzówek wywoływanych przez, odpowiednio, wirusy, grzyby i środki powodujące zapalenie.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 19 kompozycji w preparacie przeciwwirusowym do zapobiegania i/lub leczenia zakażeń wirusem opryszczki.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 19 kompozycji w preparacie przeciwgrzybiczym do zapobiegania i/lub leczenia grzybic skóry i przydatków oraz zakażeń drożdżakowych.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 19 kompozycji w preparacie przeciwzapalnym do zapobiegania i/lub leczenia przewlekłych zmian łuszczycowych.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9604610A SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Medical composition |
PCT/SE1997/002126 WO1998026788A1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Medical composition and use thereof for the manufacture of a topical barrier formulation, a uv-radiation absorbing formulation, or an antiviral, antifungal, or antiinflammatory formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL333915A1 PL333915A1 (en) | 2000-01-31 |
PL191316B1 true PL191316B1 (pl) | 2006-04-28 |
Family
ID=20404983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL333915A PL191316B1 (pl) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Kompozycja do zastosowania jako lek w miejscowym preparacie barierowym, preparacie pochłaniającym promieniowanie UV i preparacie przeciwwirusowym, przeciwgrzybicznym lub przeciwzapalnym i jej zastosowanie do wytwarzania preparatu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6562802B2 (pl) |
EP (1) | EP0957927B1 (pl) |
JP (1) | JP4703792B2 (pl) |
KR (1) | KR20000069521A (pl) |
CN (1) | CN1245431A (pl) |
AT (1) | ATE288760T1 (pl) |
AU (1) | AU720008B2 (pl) |
CA (1) | CA2275321C (pl) |
CZ (1) | CZ295459B6 (pl) |
DE (1) | DE69732495T2 (pl) |
ES (1) | ES2236837T3 (pl) |
HK (1) | HK1022644A1 (pl) |
HU (1) | HUP0000557A3 (pl) |
NO (1) | NO321048B1 (pl) |
NZ (1) | NZ336313A (pl) |
PL (1) | PL191316B1 (pl) |
RO (1) | RO120122B1 (pl) |
SE (1) | SE9604610D0 (pl) |
WO (1) | WO1998026788A1 (pl) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000038617A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Four Star Partners | Compositions and methods of using the same |
CA2393732C (en) * | 1999-12-17 | 2005-12-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions for efficient release of active ingredients |
WO2001045645A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Ivrea, Inc. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
JP4771502B2 (ja) * | 2000-06-13 | 2011-09-14 | 住化エンビロサイエンス株式会社 | 抗アレルゲン組成物及びアレルゲン不活化方法 |
DE10035991A1 (de) | 2000-07-24 | 2002-02-14 | Polichem Sa | Nagellackzusammensetzung |
GB0019283D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040052826A1 (en) * | 2000-09-11 | 2004-03-18 | Elena Fernandez-Kleinlein | Cosmetic and pharmaceutical compositions and their use |
EP1335700B1 (en) * | 2000-09-11 | 2007-08-22 | JOHNSON & JOHNSON GmbH | Pharmaceutical composition comprising chelating/sequestering agents and their dermatological use |
GB0024489D0 (en) * | 2000-10-06 | 2000-11-22 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
DE60117043T2 (de) * | 2000-11-22 | 2006-07-13 | Rxkinetix, Inc., Louisville | Behandlung von mukositis |
KR100423666B1 (ko) * | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
US7998699B2 (en) | 2002-08-15 | 2011-08-16 | University Of South Florida | Early detection of pathogens in blood |
CN100453121C (zh) * | 2002-11-12 | 2009-01-21 | 吴奕光 | 一种医用敷料及其生产方法 |
EP1438954A1 (de) * | 2003-01-18 | 2004-07-21 | Beiersdorf AG | Erhöhung der Thermostabilität und Verbesserung der Fliesseigenschaften von chitosanhaltigen Formulierungen |
GB2398497A (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-25 | Walcom Animal Science | Composition for improving immunity of animals |
DE602004020999D1 (de) | 2003-08-15 | 2009-06-18 | Univ South Florida | Materialien und verfahren zum einfangen von krankheitserregern und zur abtrennung von aurintricarbonsäure aus einer probe |
US20050283004A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Hopax Chemicals Manufacturing Co., Ltd. | Alkylsulfonated polyaminosaccharides |
US20100239655A1 (en) * | 2004-12-09 | 2010-09-23 | Georgia Levis | Taurine-based compositions and therapeutic methods |
US20060127342A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Georgia Levis | Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays |
US7691830B2 (en) * | 2005-02-17 | 2010-04-06 | Clive Elson | Method and composition for treatment of a mucosal tissue disorder |
US7311050B2 (en) * | 2005-04-19 | 2007-12-25 | Kamterter Ii, L.L.C. | Systems for the control and use of fluids and particles |
PT1965787E (pt) * | 2005-11-30 | 2013-07-05 | Endo Pharmaceuticals Inc | Tratamento de xerostomia com um antioxidante que contém enxofre |
US20100160254A1 (en) * | 2006-04-04 | 2010-06-24 | Marinomed Biotechnologie Gmbh | Cellulose Sulfate for the Treatment of Rhinovirus Infection |
DK2026880T3 (en) * | 2006-05-05 | 2018-10-01 | Blaa Lonid Hf | PHARMACEUTICAL AND COSMETIC APPLICATION OF SILICA |
US7964002B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-06-21 | Chemtura Corporation | Antioxidant additive for biodiesel fuels |
US10201490B2 (en) | 2007-02-14 | 2019-02-12 | Polichem Sa | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958639A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958613A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin |
DE112008000888T5 (de) | 2007-04-04 | 2011-05-19 | Hugh Birchwood McTavish | Nichtspezifische verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zur Behandlung von Herpes-Simplex-Virusinfektionen |
US20090004288A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Collins Gary L | Stabilized ophthalmic solutions |
US8131278B2 (en) * | 2008-12-05 | 2012-03-06 | Nokia Corporation | Method, apparatus, and computer program product for application-based communications |
JP2012521357A (ja) * | 2009-03-19 | 2012-09-13 | ケントン・ダブリュー・グレゴリー | 対策用方法および装置 |
WO2010109421A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal antifungal and steroids cream comprising chitosan and a process to make it |
US20120115828A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-10 | Apex Laboratories Private Limited | Medicinal cream containing miconazole nitrate, hydrocortisone acetate, and a biopolymer, and a process to make it |
WO2010122452A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal antifungal and steroid cream incorporating a biopolymer and a process to make it |
WO2011041680A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods of prophylaxis for contact dermatitis |
US20110225809A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Alan Francis Daher | Apparatus for removably attaching an item to a surface |
CN103479400A (zh) * | 2012-06-11 | 2014-01-01 | 浙江我武生物科技股份有限公司 | 一种含有漆酚的皮炎诊断贴剂及其制备方法 |
FR2993466B1 (fr) * | 2012-07-18 | 2014-08-15 | Prevor Internat | Utilisation d'une creme de protection contre les effets des agents chimiques agressifs en contact avec la peau |
CN104797239B (zh) * | 2012-09-11 | 2018-09-21 | 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 | 快速溶解药物组合物 |
CN103951763B (zh) * | 2014-04-22 | 2016-06-22 | 大连民族学院 | O-烷基氨基甲酸酯壳聚糖、转基因复合物微粒及其制备方法 |
WO2016019981A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Amantin Experts | Protective skin compositions |
CA2976268C (en) | 2015-02-26 | 2021-07-06 | Squarex, Llc | Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection |
DK3124016T3 (da) * | 2015-07-31 | 2019-12-09 | Univ Warszawski Medyczny | Antipsoriatisk emulsionspræparat omfattende cefazolin |
JP2018184362A (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-22 | 株式会社R−good | 殺菌性組成物 |
CN107973866B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-08-28 | 武汉工程大学 | 具有高的sod酶活性的四氮大环锰配合物修饰壳聚糖复合材料及其制备方法 |
CN108892743A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-11-27 | 南京工业大学 | 用于光动力抗菌的纳米光敏剂,其制备方法及应用 |
CN115177738A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-10-14 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 一种促进核素排泄的乙二醇壳聚糖dtpa及其制备方法 |
WO2024013711A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Universidade De Coimbra | Topical composition and uses thereof |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1027501B (it) * | 1968-12-06 | 1978-12-20 | Muzzarelli Weckx M G F | Chitina chitosano e derivati usati come supporti cromatografici e come adsorbenti per la raccolta di ioni dalle soluzuoni acquose e organiche dall acqua potabile e marina |
US3879376A (en) * | 1971-05-10 | 1975-04-22 | Oreal | Chitosan derivative, method of making the same and cosmetic composition containing the same |
US4031025A (en) * | 1971-05-10 | 1977-06-21 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Chitosan derivative, sequestering agents for heavy metals |
US4382864A (en) * | 1980-08-08 | 1983-05-10 | Kurita Water Industries Ltd. | Process for dewatering sludges |
DE3245784A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-14 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US5000945A (en) * | 1986-04-22 | 1991-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of stabilizing a UVB absorbing compound, a stabilized UV absorber, and a cosmetic composition containing the same |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
US4929722A (en) * | 1986-06-06 | 1990-05-29 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Acid decrystallization of aminopolysaccharides and derivatives thereof |
JPH0696489B2 (ja) * | 1987-05-11 | 1994-11-30 | 株式会社資生堂 | 皮膚および毛髪用組成物 |
US5744166A (en) * | 1989-02-25 | 1998-04-28 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions |
US5140043A (en) * | 1989-04-17 | 1992-08-18 | Duke University | Stable ascorbic acid compositions |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
AU9115791A (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-25 | Baker Cummins Dermatologicals, Inc. | Skin protective compositions and method of inhibiting skin irritation |
US5348799A (en) * | 1991-09-03 | 1994-09-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antistatic coatings comprising chitosan acid salt and metal oxide particles |
JPH07196468A (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-01 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 化粧料 |
TW460296B (en) * | 1994-09-01 | 2001-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite |
SE9403138L (sv) | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Asea Brown Boveri | Manöverdon för brytare |
US5698476A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-16 | The Clorox Company | Laundry article for preventing dye carry-over and indicator therefor |
US5576013A (en) * | 1995-03-21 | 1996-11-19 | Eastern Virginia Medical School | Treating vascular and neoplastic tissues |
US5646221A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-08 | Kowa Co., Ltd. | Adhesive base material |
TW427912B (en) * | 1996-12-20 | 2001-04-01 | Kao Corp | Detergent composition |
US6120751A (en) * | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6019990A (en) * | 1997-11-21 | 2000-02-01 | Natural Nutrition Ltd. As | Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations |
-
1996
- 1996-12-16 SE SE9604610A patent/SE9604610D0/xx unknown
-
1997
- 1997-12-16 JP JP52761998A patent/JP4703792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 PL PL333915A patent/PL191316B1/pl unknown
- 1997-12-16 DE DE69732495T patent/DE69732495T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 EP EP97951368A patent/EP0957927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 CN CN97181506A patent/CN1245431A/zh active Pending
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002126 patent/WO1998026788A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-16 CA CA002275321A patent/CA2275321C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 CZ CZ19992135A patent/CZ295459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 KR KR1019997005424A patent/KR20000069521A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 HU HU0000557A patent/HUP0000557A3/hu unknown
- 1997-12-16 NZ NZ336313A patent/NZ336313A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ES ES97951368T patent/ES2236837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AT AT97951368T patent/ATE288760T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 AU AU55027/98A patent/AU720008B2/en not_active Expired
- 1997-12-16 RO RO99-00675A patent/RO120122B1/ro unknown
-
1999
- 1999-06-11 NO NO19992841A patent/NO321048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 US US09/334,264 patent/US6562802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101714A patent/HK1022644A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO321048B1 (no) | 2006-03-06 |
ATE288760T1 (de) | 2005-02-15 |
CN1245431A (zh) | 2000-02-23 |
JP2001506649A (ja) | 2001-05-22 |
HK1022644A1 (en) | 2000-08-18 |
WO1998026788A1 (en) | 1998-06-25 |
HUP0000557A2 (hu) | 2000-06-28 |
EP0957927A1 (en) | 1999-11-24 |
SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 |
DE69732495D1 (de) | 2005-03-17 |
PL333915A1 (en) | 2000-01-31 |
CZ295459B6 (cs) | 2005-08-17 |
DE69732495T2 (de) | 2006-01-05 |
NO992841D0 (no) | 1999-06-11 |
CA2275321C (en) | 2009-02-03 |
JP4703792B2 (ja) | 2011-06-15 |
ES2236837T3 (es) | 2005-07-16 |
RO120122B1 (ro) | 2005-09-30 |
HUP0000557A3 (en) | 2001-11-28 |
NZ336313A (en) | 2000-01-28 |
AU5502798A (en) | 1998-07-15 |
EP0957927B1 (en) | 2005-02-09 |
US6562802B2 (en) | 2003-05-13 |
CZ213599A3 (cs) | 1999-11-17 |
AU720008B2 (en) | 2000-05-18 |
KR20000069521A (ko) | 2000-11-25 |
US20020128310A1 (en) | 2002-09-12 |
CA2275321A1 (en) | 1998-06-25 |
NO992841L (no) | 1999-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2275321C (en) | Medical composition and use thereof for the manufacture of a topical barrier formulation, a uv-radiation absorbing formulation, or an antiviral, antifungal, or antiinflammatory formulation | |
US10660961B2 (en) | Method of treatment of irritation of skin or mucous cells | |
EP3164196B1 (en) | Topical formulations for uv protection | |
US20040067890A1 (en) | Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions | |
JP2001513760A (ja) | ミトコンドリアの保護方法及びそのための組成物 | |
JPH10513452A (ja) | 皮膚刺激を軽減するための製剤及び方法 | |
KR20010043619A (ko) | 해수가 함유된 약제용, 위생용 및/또는 화장용 조성물 및이의 용도 | |
US20080194662A1 (en) | Cleanser composition | |
EP2160186A2 (en) | Creatine compositions for skin treatment | |
CA2542861A1 (en) | Methods for treating non-microbial inflammatory skin conditions | |
WO2012049453A2 (en) | Compositions for topical applications | |
KR20170074497A (ko) | 주름 예방 및 개선용 화장료 조성물 | |
US20170354624A1 (en) | Topical compositions for treatment of skin irritation | |
GB2425060A (en) | Strontium compounds in cosmetics | |
WO2007060381A1 (en) | Strontium-containing compositions and their use in methods of cosmetic treatment |