KR20000069521A - 의료용 조성물, 및 국소용 장벽 제형, 자외선 흡수 제형, 또는 항바이러스성, 항진균성 또는 항염증성 제형의 제조를 위한 이의 용도 - Google Patents

의료용 조성물, 및 국소용 장벽 제형, 자외선 흡수 제형, 또는 항바이러스성, 항진균성 또는 항염증성 제형의 제조를 위한 이의 용도 Download PDF

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노비센스 아베
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Abstract

본 발명은 a) 음이온성 에틸렌 아민 화합물, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 및 포르피린의 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, b) 내인성 화합물인 음이온성 살균 물질에 결합되는, 천연 키토산 및 이것의 양이온성 유도체, 양이온성 폴리에틸렌 화합물, DEAE-4, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 친수성 아민 함유 중합체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

의료용 조성물, 및 국소용 장벽 제형, 자외선 흡수 제형, 또는 항바이러스성, 항진균성 또는 항염증성 제형의 제조를 위한 이의 용도 {MEDICAL COMPOSITION AND USE THEREOF FOR THE MANUFACTURE OF A TOPICAL BARRIER FORMULATION, A UV-RADIATION ABSORBING FORMULATION, OR AN ANTIVIRAL, ANTIFUNGAL, OR ANTIINFLAMMATORY FORMULATION}
종래의 일부 제형은 디에틸렌 트리아민 펜타 아세트산(DTPA)와 함께 키토산 또는 키토산 유도체를 함유한다.
니혼 메디피직스(Nihon Mediphysics)사는 JP 08-0112579호에서 암의 방사선 치료에 국소용 제제를 사용하는 방법을 제안하였다. 제형은 착화제를 통해 방사선 금속 이온에 공유 결합되는 친수성 겔 형성 중합체, 예를 들어 키토산을 기초로 한다. 방사성 금속 이온으로는 인듐(III) 동위원소가 있다. 이 특허 출원은 방사선 치료법으로 명백하게 제한된다. 대조적으로, 본 발명에 따른 제품은 의학적 방사선 치료에 사용하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 목적은 특히 접촉 피부염의 전개에 대한 보호, 또는 이 접촉 피부염의 약제학적 치료이다. 또한, 본 발명의 한 가지 구체예에서, 제형은 가용성의 음이온성 금속 킬레이트화제, 예를들어 DTPA를 기초로 하며, 중합체에 공유결합된 DTPA를 기초로 하지는 않는다. 음이온성 DTPA는 양이온성 친수성 중합체, 예를 들어 키토산과 상호작용하지만, 이것의 하전되지 않은 유도체와는 상호작용하지 않는다.
캐탈리스츠 앤 케미칼 인더스트리 코포레이션(Catalysts ＆ Chemical Ind Co)사는 또 다른 일본 특허 명세서 JP 07-112128호에서, 화학적 공정 도는 화학적 방법으로 니켈, 코발트 및 알루미늄을 분리하기 위한 흡착제의 사용을 제안하였다. 이 공보는 또한 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 DTPA와 반응하는 키토산의 공유결합 유도체에 관한 것이다. 이 출원은 의학적 용도로는 전혀 적용될 수 없으며, 단지 화학 방법에서의 금속 이온 분리에만 관련된다.
아스코르빌 에스테르, 티올 및 DTPA와 같은 착화제를 함유하는 항산화성 피부 향장품이 FR 2 610 626호에 기재되어 있으며, 이 향장품은 특히 산화로부터 피부 지질을 보호하기 위한 것이다. 상기 발명의 목적은 산소 및 산소종과의 화학적 상호작용을 보호하는 것으로, 착물 형성제는 예를 들어, 산화성 피부 반응의 참여로부터 내인성 제 2철 이온을 안정화시키며, 일부는 외인성 알레르겐성 금속 이온을 킬레이트화시키지 않으려는 것이다.
WO 92/09636호에는, 보호성 조성물의 국소 사용에 의해 피부를 보호하고 피부 자극을 최소화시키는 방법이 기재되어 있다. 이 공고는 막 형성 보호성을 갖는 화합물로 구성된 물리적 장벽 제형에 관한 것이다. 조성물은 자극적인 알레르겐성 또는 독성 제제로부터 피부를 보호하기 위한 것이다. 그러나, 이 제형은 저분자량 또는 고분자량 화합물의 활발한 보호에 있어서는 불충분하다. 이러한 보호는 키토산의 유도체만을 사용하거나, 음이온성 중합체와 함께 사용함으로써(그러나, 천연 키토산을 사용하지는 않음) 달성된다. 상이한 유형의 중합체의 조합은 조성물의 막 형성 성질을 최적화하는 것을 전제로 한다. 그러나, 독성 떡갈나무/담쟁이덩굴에 의해 유발되는 접촉 피부염이 있는 사람에게서의 임상 연구에서, 시험된 조성물에 의해 유도되는 보호 효과는 현저하지 않았다. 그 결과는 물리적 메카니즘을 기초로 하는 장벽 효과가 불충분한 것, 즉 알레르겐 화합물이 여전히 피부 장벽을 거쳐 전이되어 알레르겐성 감염 반응을 유발할 수 있음을 나타내는 것이다.
니켈 접촉 피부염에 대한 다양한 국소용 킬레이트화제의 억제 효과가 최근에 고찰되었으며(Cont. Derm. 32: 257-265: 1995), 이전에 EDTA를 함유하는 장벽 연고로의 치료 후에 연구되었다(J. Am. Acad. Dematol. 30: 560-565: 1994; Cont. Derm. 26: 197. 1992. 및 Cont. Derm. 11: 311-314: 1984). 임상 연구의 결과는 EDTA가 니켈에 민감한 몇몇 환자들에게서의 알레르겐성 효과를 상당히 차단하는 것을 나타내는 것이다. 그러나, 이러한 착화제는 모든 환자에게 그다지 충분히 효과적이지는 않다. 예를 들어 EDTA를 갖는 주석 착물의 킬레이트 효과가 또한 연구되었으며, 이 화합물은 니켈 킬레이트제로서 비효과적인 것으로 밝혀졌다. 효과적인 활성 니켈 장벽 제형을 제공하는, 양이온성 친수성 아미노 함유 중합체를 갖는 DTPA 또는 유사한 금속 이온 착화제의 특이한 조합은 이전에 설명된 적이 없다.
본 발명은 국소용 장벽 제형, 자외선 흡수 제형, 또는 항바이러스성, 항진균성 또는 항염증성 제형의 제조를 위한 의료용 조성물 및 이것의 사용 방법에 관한 것이다.
알레르기성 접촉 피부염에 대한 제 1 역학적 자료가 30년간 보고되어 온 이래, 니켈은 여성에게서 가장 흔한 알레르겐인 것으로 알려져 있다. 주요 감작(感作) 부위는 진의 금속 버튼에 닿는 부위에서부터 구멍 뚫은 귓볼에까지 다양하다. 감작은 또한 전기성 어셈블리, 커프스 단추, 자물쇠, 연장, 치과용 도구, 가위, 바느질 도구, 화학 약물 등과 같은 물체와의 직업적 접촉으로부터 일어날 수 있다.
이에 따라, 손의 습진, 그러나 명백하게는 니켈을 함유하는 진 버튼에 의한 복부 등의 기타 부위에서의 습진 또는 귀고리와의 접촉에 의한 귓볼에서의 습진의 심각한 증상이 커다란 문제가 되고 있다.
손에 습진이 생기는 주요 감작의 원인은 직업적 또는 환경적 원인이다. 직업적 감작에 속하는 사람으로는 금속판공, 금속 작업자, 출납원, 헤어드레서 또는 사무직원이 포함된다. 환경적 주요 감작에 속하는 사람으로는 니켈에 노출되는 취미 생활자, 환경운동가 또는 가정주부가 포함된다. 이미 니켈에 감작된 환자에게서, 손 습진이 생기는 위험은 훨씬 더 크며, 특히 피부가 손상된 경우에는 더욱 위험하다. 여러 가지 경우에, 니켈 노출, 자극제에의 노출, 아토피성 체질 및 기타 다른 요인을 포함하는 다인자성 상황이 습진의 원인이 되고 있다. 미국, 핀란드 및 덴마크에서의 조사에 의하면 일반 인구에서 니켈에 민감한 여성의 수는 약 10%에 이른다 (1,2,3).
그러나, 니켈 알레르기(15 내지 18%)의 빈도수는 손 습진이 공통으로 전개되는 연령 그룹에서 더 높은 것으로 밝혀졌다 (4). 손 피부염이 니켈 감작된 피검자에게서 전개되는 경우에, 증상은 개개인의 작업 능력에 따라 일정하였다. 덴마크에서의 연구에 의하면, 니켈에 의한 손 습진은 영구적 폐질(廢疾)을 초래하는 가장 일반적인 피부 질환이다 (5). 이는 사회 복지 시스템에 대한 비용을 매우 증가시키며 환자들에게 개인적인 부담을 초래한다. 여성 인구 중에서 형성된 표본 집단(2500)에게 보내진 질의를 기초로 한 또 다른 덴마크 연구(6)에서, 니켈에 민간한 피검자 중 43%가 손 습진을 경험한 것으로 나타났다. 이 연구는 또한 니켈에 민감한 여성은 니켈이 민감하지 않은 여성에 비해 손 습진이 전개될 위험이 증가되는 것을 증명하였다. 또한, 이미 손 습진이 있는 사람들은 니켈 알레르기가 전개될 가능성이 더 컸다. 앞서 지적된 바와 같이, 니켈 알레르기 전개 위험은 예를 들어 작업 또는 가정 환경에서 세제와 같은 자극제에의 노출에 의한 자극 접촉 피부염에서와 같이, 피부가 손상된 경우에 증가한다. 소비 제품으로부터 니켈의 생체이용률을 조사하는 연구가 수행되었으며(7), 니켈에 민감한 환자에게서의 유발 한계치는 0.47㎍ 내지 5.2mg 이었다.
니켈 피부염을 치료하는 현행 방법은 기본적으로 코르티코스테로이드 크림으로 급성 습진을 치료하고 환자에게는 니켈 함유 물체를 피하도록 충고하는 것이며, 이것은 명백하게 어려운 일이다. 실험적으로 사용되고 있는 또 다른 방법은 디술피람과 같은 니켈 킬레이트화제를 투여하는 것이다 (8). 이 방법은 환자의 습진을 일부 개선시켰을지라도, 섬광 반응 및 간독성의 형태로 부작용이 있었다. 같은 방식으로 트리에틸렌테트라아민이 사용되었지만, 그다지 개선이 이루어지지 않았다 (9). 또한, 트리에틸렌테트라아민에 의해 쥐에게서 나타낸 최기성의 보고는 이 방법의 한계를 제시하는 것이다.
결합제 및 장벽 크림의 사용(10)에 관한 최신 보고에 의하면, 가장 효과적인 니켈 킬레이트화제는 1% 히드로코르티손과 함께 크림에 국소적으로 적용되는 3% 클리오퀴놀이다. 사용되는 방법은 니켈에 민감한 26명의 피검자에게 상기 크림을 도포한 20 펜스 주화를 이용하는 첩포 시험이다 (11).
그러나, 클리오퀴놀 독성이 1개월 동안 3% 제제 5g을 매일 처치한 개에게서 발견되었으며, 이 제제의 국소 사용으로 인한 소아 및 유아에게서의 독성 위험이 있을 수 있다. 또한, 클리오퀴놀은 공지된 접촉 알레르겐으로서, 접촉 과민증의 검출용 유럽 표준 시리즈중에 속한다. 따라서, 클리오퀴놀은 니켈 피부염을 예방하기 위한 목적에 적합하지 않는 것으로 고려된다. 감소된 첩포 시험 반응성으로서 표현되는 일부 효과는 1% 히드로코르티손과 함께 사용한 EDTA에 있어서 발견되었으며, 이 경우 피검자 중 40% 만이 감소된 니켈 첩포 시험 반응성을 나타냈다 (11). 활성 장벽 크림을 사용하는 목적은 니켈이 피부의 표피와 접촉되는 것을 방지하고, 피부의 염증 부위상에서의 코르티코스테로이드 국소 치료법의 사용을 피하려는 것이다. 코르티코스테로이드를 장기간 사용했을 때의 부작용은 널리 공지되어 있다.
또 다른 연구(12)에서, 10% Na2H2EDTA를 함유하는 크림으로 사전 처리하는 경우에, 첩포 시험 반응성(76%)이 낮아지는 다소 양호한 결과가 얻어졌다. 그러나, 이 연구에서의 최대 도전 농도는 단지 1%의 황산 니켈로서, 이것은 첩포 시험에서 일반적으로 사용되는 5%와 비교된다. 21명의 니켈에 민감한 개개인에게 수행한 첩포 시험 연구(13)에서, 10% CaNa2EDTA를 함유하는 카보폴 장벽 겔의 상부에 니켈 디스크를 도포한 결과, 21명의 피검자 중 11명에게서 사전 처리하지 않은 디스크에 대한 양성 반응이 나타났다. 모든 피검자들은 5% 황산 니켈에 대해 양성 반응을 나타냈었다. 21명의 피검자중 단지 11명만이 디스크에 반응하였기 때문에, 디스크로부터의 니켈 이온의 방출은 양성 반응을 유도하기에 불충분한 것으로 보인다. 디스크에 대해 양성 반응이 나타난 11명의 피검자는 디스크가 장벽 겔의 상부에 도포되는 경우에는 반응하지 않았다. CaNa2EDTA를 함유하지 않는 바탕 겔은 또한 감작이 감소되었으며, 이 경우에 11명 중 3명은 디스크에 대해 양성 반응을 나타냈고, 7명은 비이클로 처리하는 경우에 감소된 반응성을 나타냈다.
시험관내 실험으로부터, 상기 겔이 합금으로부터의 니켈 이온의 방출의 증가를 유도하는 것이 확인되었다. 이것은 겔이 제형의 장벽 작용을 방해하는 것으로 인한 원하는 않는 결과이다.
EDTA, 시클로헥산-1,2-디아민테트라아세트산(CDTA) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 갖는 주석 착물을 사용한 연구에 의하면 니켈, 크롬 및 코발트의 킬레이트화는 불량하였다 (14). 앞서 언급한 크림 중 어느 것도 시판되고 있는 제품으로는 생성될 수 없는 사실은 또한 효과적인 활성 니켈 장벽 크림의 개발의 필요성을 강조하는 것이다.
코발트 알레르기는 종종 니켈 알레르기와 연관되는데, 그 이유는 금속들은 종종 서로 연관되기 때문이다. 코발트에 대한 양성 시험은 알레르기에 걸리진 않은 경우보다 니켈에 대해 알레르기 반응이 일어나는 경우에 20회 더 빈번하게 일어난다. 코발트 첩포 시험에서 양성 반응을 보인 환자의 빈도수는 약 7%이며, 약 50%는 단리된 반응이다. 그러나, 코발트는 또한 인쇄용 잉크, 페인트, 폴리에스테르 수지, 전기도금, 도기 제조용 습윤 알칼리성 점도, 자기 염료, 동물 사료와 같은 다양한 제품에서 단리된다.
3가 크롬은 피부를 매우 약하게 투과하여, 피부 표면상의 단백질에 결합하는 반면에, 6가 크롬은 피부를 쉽게 투과하지만 피부 표면상의 단백질에 약하게 결합한다. 6가 크롬은 표피를 투과한 다음, 효소에 의해 3가 형태로 환원되는데, 이 3가 형태는 단백질과 결합하여 알레르기성 화합물을 형성한다.
첩포 시험에서 크롬에 대해 양성 반응을 보인 환자의 빈도수는 아마도 2 내지 4% 일 것이다. 크롬산염 알레르기의 가장 공통적인 원인은 시멘트와의 접촉이다. 기타 다른 원인 제공체로는 크롬으로 탄닌화된 가죽, 녹방지 페인트, 목재 보존제, 성냥 헤드에 크롬산을 갖는 성냥, 냉각제, 기계 오일 및 많은 다른 제공체가 있다.
크롬산염 감작으로부터의 피부염은 일반적으로 상당히 심각하며 예후성이 불량하다.
금, 즉 Au+및 Au3+이온에 의해 유발되는 피부 및 구강 점막에 대한 알레르기 반응도 또한 거론되고 있으며, 이 알레르기 반응은 특히 치과 치료를 받는 여러 사람들에게 문제가 되고 있다.
황산 니켈을 반복하여 경구 투여함으로써 니켈 알레르기에서의 경구 저감작이 연구되어 왔다 (15). 접촉 민감성의 정도는 특히 다투여량의 황산 니켈이 투여되는 경우(5mg/week)에 감소하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 대부분의 환자는 피부염이 번졌으며, 다량의 경구적 투여량은 환자에게 좋지 않다. 옻 알레르기에 대한 다른 모델을 평가하였는데, 이 경우 옻 알레르겐의 경구 또는 근육내 투여 후에 옻 민감성이 적당히 감소하였다 (16). 또 다른 저감작 연구가 독성 담쟁이덩굴 및 독성 떡갈나무 알레르겐 옻에 민감한 북아메리카의 건강한 피검자에게서 수행되었다. (17). 옻의 경구 투여량이 연장된 기간에 걸쳐 증가하였고 첩포 반응 반응성이 낮아졌다. 발진 및 항문 가려움증 형태의 부작용이 주요 문제였다.
상기 검토로부터, 현재까지는 바람직하지 않은 부작용이 일어나지 않고, 옻, 독성 담쟁이덩굴 또는 독성 떡갈나무와 같은 물질에서 발견되는 유기 알레르겐에 의해 유발되는 니켈 또는 관련 금속 피부염의 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 효과적인 치료법 또는 제품이 없었음을 알 수 있다. 상기 알레르겐을 함유하는 식물은 특히 많은 북아메리카인에게서 넓게 퍼지는 피부염을 유발한다.
이러한 사실은 강한 킬레이트 성질에 따른 활성 장벽 작용 또는 감작화된 개개인에게서의 내성 유도에 의해 금속 또는 유기 알레르겐으로부터의 접촉 피부염의 예방을 활발하게 촉진시킬 수 있는 제품 개발의 중요성을 강조하는 것이다. 또한, 금속 감작을 방지하는 활성 금속 킬레이트화제와 함께 사용되는, 세정제, 알킬리성 및 산성 제품 및 용매와 같은 다양한 제제에 의해 유도되는 자극을 보호하는 장벽 제형이 시급하게 요구되고 있다. 이것은 자극성 피부염이 종종 금속에 의해 유발되는 알레르기성 접촉 피부염과 동시에 발병하고, 이들 2가지 증상은 환자의 증상을 더욱 악화시키는 사실에 의한 것이다. 자극제에 대한 일반적인 장벽 크림(어떠한 활성 킬레이트화제도 첨가되지 않음)의 효능을 시험하는 모델이 개발되었다 (18). 라우릴 황산 나트륨(SLS), 수산화 나트륨(NaOH), 락트산 및 톨루엔을 자극제로서 사용하였다. 2가지 시판되는 크림에 있어서 부분적인 보호가 SLS, NaOH 및 락트산에서는 나타났으나, 톨루엔에서는 나타나지 않았다. 일반적으로, 자극에 대한 "비활성" 장벽 크림은 일부가 알레르겐에 대한 보호에 효과적인 것으로서 시판되고 있을지라도, 사실상 표피를 통한 니켈과 같은 알레르겐의 투과를 촉진시킬 수 있다. 이러한 사실은 또한 자극제에 대한 장벽 크림중의 활성 킬레이트화제를 포함하는 조합된 제형의 중요성을 강조하는 것이다.
또한, 최근에는 광노화, 피부암, 햇빛그을림, 약물 광독성, 과색소침착, UV 유도 면역억제 및 햇빛에 의해 유발된 질환과 같은 피부 질환이 UV A 및 UV B 복사선에 대해 피부를 보호함으로써 치료되고 있다. 보호제로는 벤조페논, 디벤조일메탄, 메틸안트라닐레이트, 파디메이트-O와 같은 다양한 UV A 및 UV B 흡수 선스크린 또는 산화아연 또는 산화티탄과 같은 물리적 선스크린이 있다. 또한, 트레티오닌, 안료 유도제(5-MOP), 항산화제 및 자유 라디칼 살균제가 사용된다. 그러나, 이러한 보호제는 부적당한 보호를 제공하며, 몇몇의 제제는 또한 접촉 및 광접촉 감각화제이다. 낮은 독성 및 알레르기 발현성을 갖는 효과적인 UV A 및 UV B 보호 국소용 제형이 UV A 및 UV B 복사선에 의해 유발되는 질환의 보호를 위해서 본 발명의 제제에 첨가되는 것이 유용할 것이다.
또한 바이러스 감염의 치료를 위한 양호하고 독성이 덜한 항바이러스 제제의 요구 및 개발이 항상 있었다. 진보된 주요 사항은 저농도에서의 바이러스 복제의 억제에 있어서 선택성을 제공하는 악시클로비어(Acyclovir)의 개발이었다. 이 제제가 단순 포진 바이러스 1 및 2, 그리고 수두 대상 포진 바이러스에 대한 다양한 투여량 및 운반 경로로 사용될지라도, 위장관으로부터의 불량한 흡수, 수두 대상 포진 바이러스에 대한 약한 작용으로 인한 한계가 있으며, 시토메갈로 바이러스에 대해 불활성일 뿐만 아니라 약물 내성 패턴을 나타낸다. 낮은 독성 및 알레르겐 발현성을 갖는 활성 국소용 제형은 바이러스 감염의 치료를 위해 본 발명의 제제에 첨가되는 것이 유용할 것이다.
또한, 일반적으로 케토코나졸, 에코나졸, 미코나졸 및 클로트리마졸과 같은 이미다졸 유도체 뿐만 아니라 터비나핀이 피부 및 손톱 감염을 일으키는 사상균 및 변색 비강진 뿐만 아니라 점막상의 감염을 일으키는 칸디다에 의해 유발되는 진균병에 대한 국소용 치료제로서 사용되고 있다. 더욱 심각한 감염은 그리세오풀빈, 케토코나졸, 터비나핀, 이트라코나졸 및 플루코나졸과 같은 경구 제제로 치료된다. 간독성, 변형된 간 작용, 위장 부작용 및 피부 반응 형태의 바람직하지 않은 작용이 경구 제제에 있어서 언급되었고, 이미다졸 유도체에 대한 접촉 알레르기성 반응이 나타났다. 낮은 독성 및 알레르겐 발현성을 갖는 활성 국소용 제형은 진균 감염의 치료를 위해 본 발명의 제제에 첨가되는 것이 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 알레르겐에 의해 유발된 점막 관련 질환 및 여러 가지 피부병 피부, 피부 자극제, 자외선, 바이러스, 진균류 및 염증 유발 인자와 관련된 앞서 언급한 문제들을 해소하거나 완화시키는 것이다.
이러한 목적은 청구범위의 독립항의 특징부에서 한정되는 의료용 조성물을 이용한 본 발명에 따라 달성된다. 본 발명의 바람직한 구체예가 또한 종속항에서 한정되고 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명과 본 발명의 여러 가지 구체예가 첨부되는 도면과 함께 하기에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 니켈이 착화된 DTPA 및 키토산을 기초로 하는, 본 발명에 따른 조성물의 구조를 도시한 것이다.
도 2는 니켈이 착화된 DTPA 및 PEI를 기초로 하는, 본 발명에 따른 조성물의 구조를 도시한 것이다.
도 3A는 키토산-DTPA-Fe2+및 키토산-DTPA-Cu2+착물의 UV 흡수 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3B는 폴리에틸렌-N-PABA의 UV 흡수 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 니켈 노출 후의 활성 장벽 크림의 효과를 도시한 것이다.
도 5A 및 5B는 수산화나트륨을 이용한 자극 시험 후의 피부 장벽 크림의 효능을 도시한 것이다.
도 6은 락트산을 이용한 자극 시험 후의 피부 장벽 크림의 효능을 도시한 것이다.
도 7은 톨루엔을 이용한 자극 시험 후의 피부 장벽 크림의 효능을 도시한 것이다.
도 8은 사람 피부에 대한, 크림 중에 적용된 폴리에틸렌-N-PABA 및 EHD-PAVA의 UV 분리 능력을 도시한 것이다.
도 9는 카르복실기 함유 물질에 부착된 메톡시-PEG, PEI 형성 Zn2+및 Fe2+금속 착물, 및 키토산에 공유 결합된 DTPA의 구조를 도시한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 한 가지 구체예에서, 의료용 조성물은 알레르겐 및 피부 자극제에 의해 유발되는 피부 질환의 치료를 위한 보호성 및/또는 치료학적 국소용 장벽 제형에 사용되거나, 이 제형의 제조에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 의료용 조성물은 UV 복사선에 의해 유발되는 피부 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 보호성 UV 복사선 흡수 제형에 사용되거나, 이 제형의 제조에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 의료용 조성물은 바이러스, 진균류 및/또는 염증성 조건에 의해 유발되는 피부 질환의 치료를 위한 보호성 및/또는 치료학적 항바이러스, 항진균 및/또는 항염증성 제형에 사용되거나, 이 제형의 제조에 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 천연 키토산 또는 이것의 유도체가 EDTA 또는 DTPA에 공유결합되는 특정 구체예를 제외하고는 신규한 것이다.
본 발명의 여러 가지 구체예의 공통적인 발명의 요지는 이온 결합 또는 공유 결합에 의해 함께 결합되는 양이온성 친수성 중합체 및 음이온성 살균 물질이 사람 및 동물의 피부 및 점막에 적용되는 경우, 유기 및 무기 알레르겐, 피부 또는 점막 자극제, 및 UV 복사선과 같은 체외 물질을 살균하거나 포획하는 특이한 능력을 갖는 것이다. 대안적으로, 양이온성 친수성 중합체는 체외 물질을 분리적으로 포획하는 능력이 있다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "의료용 조성물"은 질환의 진단, 예방, 보호 및 치료, 및 건강 유지의 분야 및 과학에 유용한 조성물을 의미한다. 이 용어는 신체에의 외부 적용을 위한 본 발명에 따른 제제를 포함한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "양이온성 친수성 아미노 함유 중합체"는 다양한 분리 작용 물질이 중합체 담체로서 투여되는 경우, 막을 형성하고, 비독성이고, 비투과성이며 생체적합가능한 중합체를 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "음이온성 살균 물질"은 이작용성 화학 작용기를 갖는 임의의 착화성 가용성 내인성 또는 외인성 물질을 의미하며, 분자의 음이온성 부분이 양이온성 중합체의 친수성 골격 구조에 의한 이온력, 중합체와 피부 또는 점막 단백질 간의 상호작용 또는 중합체의 공유결합에 의해 유지되는 한편, 분자의 살균 부분이 개별적으로 작용하게 된다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "항알레르겐성 물질"은 내인성 또는 외인성 저분자량 물질 또는 다양한 유기 알레르겐에 대한 화학적 반응성이 높거나 금속 알레르겐에 대한 금속 이온 킬레이트 결합성이 높은 1종 이상의 작용기를 함유하는 중합체를 의미하며, 이들은 알레르겐의 알레르겐 발현성을 제거한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "외인성 물질"은 유기체 외부에서 발달되거나 유래되는 물질을 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "내인성 물질"은 유기체 내에서 생성 또는 유래되거나, 유기체내의 원인으로부터 발생하는 물질을 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "동물"은 가축, 스포츠용 동물 또는 식용육의 생성을 위해 사육되는 동물을 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "피부 자극제"는 피부 또는 점막의 비알레르겐성 염증 반응으로서 규정되는 자극 반응 또는 급성 자극 접촉 피부염을 유발하는 물질을 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "상동체"는 각각 일정 성분 또는 일정 성분의 군이 첨가됨으로써 그 전구체로부터 형성되는 일렬의 화합물을 의미한다.
국소용 장벽 제형
본 발명의 한 양태에 따르는 알레르겐 및 피부 자극제에 의해 유도되는 피부 질환의 치료를 위한 보호성 및/또는 치료성 국소용 장벽 제형에 사용되는 경우, 음이온성 살균 성분은 양이온성 친수성 아민 함유 중합체에 이온적으로 결합된 항알레르겐성 화합물 또는 피부작극제의 살균이다. 국소용 장벽 제형은 또한, 1종 이상의 피부 보호성 친유성 성분을 포함하며, 크림, 오일, 겔 또는 연고의 형태로 사람 및 동물 피부 또는 점막에 도포되는 것이 바람직하다.
양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 비독성 및 피부 불투과성이고, 피부 상에 겔 또는 막을 형성시킨다. 중합체는 천연 키토산 및 양이온성을 갖는 이것의 유도체, 예를 들어 키토산 카르밤산, 키토산 클로라이드, 6-0-카르복시메틸키토산, 6-0-디히드록시프로필키토산, 6-0-히드록시에틸키토산, 6-0-술페이트키토산, N-술페이트키토산 및 N-카르복시부틸키토산; 폴리에틸렌 화합물, 예를 들어 PEI(폴리에틸렌 이민), 아민화된 PEG(폴리에틸렌 글리콜), MPEG(모노메톡시 치환된 PEG), 이들의 포스페이트 및 카르바메이트 유도체, 또는 DEAE-4로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
음이온성 항알레르겐성 성분은 국소용 장벽 제형에서 활성 성분이고, 외인성 기원 및 내인성 기원 둘 모두의 화학적 활성의 저분자량 또는 고분자량 화합물이다. 항알레르겐성 외인성 성분은 DTPA(디에틸렌디아민펜타아세트산) 및 이것의 칼슘 및 나트륨염, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), 트리에틸렌트리아민헥사아세트산, 에틸렌디아민테트라(메틸인산) 및 이것의 상동체, 테트라에틸렌테트라아민헥사아세트산, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 바람직하게는 DOTA, TRITA 및 TETA; 및 포르피린의 중합체 유도체, 바람직하게는 테트라(4-카르복시페닐)-포르피린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 성분은 여러가지 알레르겐성 금속, 특히 Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+및 Au3+를 킬레이트화시키는 능력을 갖는다. 알레르겐성 내인성 성분은 타우린, 하이포타우린, 시스테인, 시스테아민, 판테테인, N-아세틸시스테인 및 특정 음이온성 폴리아민 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항알레르겐성 성분은 알레르겐의 알레르겐성을 없앤다. 국소용 장벽 제형은 피부 및 점막이 특히 접촉 민감성 금속, 알레르겐성 단백질을 포함하는 다양한 유기 알레르겐, 및 피부자극제와 접촉하는 것을 방지한다. 항알레르겐성 성분은 침수성 중합체 겔의 부피 공간에서 알레르겐성 화합물의 반응성을 비활성화시킨다. 바람직한 국소용 장벽 제형은 니켈 이온에 의해 유도되는 접촉 피부염의 보호성 및/또는 치료적 치료를 위한 음이온성 살균 성분과 같은 DTPA에 이온적으로 결합된 중합체와 같은 천연 키토산을 포함한다.
하기에서는, 국소용 장벽 제형 및 이것의 화학적 및 생물학적 메카니즘이 상세히 설명된다.
양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 이것을 특히 접촉 민감성 알레르겐과의 접촉에 대해 활성 음이온성 항알레르겐성 성분과 조합하여 보호제로서 더 우수하게 만드는 2가지 이상의 특징이 있다. 이전 연구에서는, 양이온성 중합체, 예를 들어 키토산, 폴리-L-리신 및 폴리에틸렌아민이, 그 메카니즘은 충분히 이해되지는 않지만, 다양한 생물학적 조직 및 표면에 대한 접착을 촉진시킴이 입증되었다. 무기 양이온, 예를 들어 Na+및 Mg2+는 아마도 세포막에서 음이온으로 하전된 표면 단백질에 대한 중합체의 흡수에 반응하는 정전기적 상호작용에 간섭함으로써, 세포막에 대한 키토산-중개 접착을 억제한다. 이들 무기 양이온 또는 중합체 (폴리)양이온의 존재하에, 세포막 표면의 미세환경은 아마도 음으로 하전된 카르복실레이트 단백질 잔기로부터의 표면 전기음성도의 손실로 인해 매우 소수성이 된다. 이러한 현상으로, 피부 뿐만 아니라 사람 조직의 점막의 단백질과의 양이온성 중합체의 하이드로겔의 접착성 상호작용이 제공된다. 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 불변 하이드로겔을 형성하는 데, 이는 겔과 피부 단백질 사이의 교환성 이온력에 의해 강하게 방해받는다. 사람 피부의 정상 pH 범위(5.0-7.0) 내에서, 천연 키토산은 키토산의 6.3의 pKa 값 미만의 pH 값에서 양이온 전하에 의해 하이드로젤라틴막을 형성한다. 음이온성 항알레르겐성 성분, 즉 외인성 화합물, 예를 들어 금속 킬레이터, 또는 내인성 화합물은 수용성이고, 알레르겐성 화합물과 반응하게 되는 활성 작용기를 갖는 것이 바람직하다. 더욱더, 이들은 하이드로겔의 물 부피 공간에 용이하게 용해된다. 또한, 사람 피부의 pH 범위에서 이들의 음전하로 인해, 이들 양이온성 화합물은 대부분 중합체의 양이온 전하에 의해 보유되고, 따라서 하이드로겔의 골격 구조에서 알레르겐에 대한 이들의 무해한 작용을 발휘한다. 제형의 pH가 키논산의 pKa 값 미만으로 유지되어 중합체의 양이온 전하를 유지시키는 것이 필요하다. 그렇지 않으면, 중합체는 음이온성 성분에 대한 보유량이 손실된다. 최적 pH 값에서, 알레르겐은 피부의 표면에 대한 활성 화학적 힘에 의해 포착되어, 상피 장벽을 통한 이것의 전달 및 투과가 억제된다.
상기 규정한 바와 같이, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 특히, 천연 키토산, 키토산 카르밤산, 키토산 클로라이드, 폴리에틸렌 이민, 아민화된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 MPEG로 이루어진 군으로부터 선택된다. 분자량이 1 내지 1,000 킬로달톤(kd), 바람직하게는 50 내지 250 kd인 천연 키토산이 특히 중요하다. 천연 키토산은 새우 및 게로부터 추출되고 키토산으로 전환되거 수용성 생성물을 수득하는 부분적으로 탈활성화된 키틴으로 구성된다. 키토산은 글리코시드 결합에 의해 함께 결합되는 2개의 단당류, 즉 N-아세틸-D-글루코오스아민 및 D-글루코오스아민으로 구성된 선형 생중합체이다. 2개의 단단류의 상대적 양은 변할 수 있어서, 상이한 탈아세틸화도를 갖는 생성물이 수득될 수 있다. 상업용 키토산은 탈아세틸화도가 75 내지 95%이다. 바람직하게는, 천연 키토산의 탈아세틸화도는 0과 100%, 가장 바람직하게는 40과 95% 사이에서 변할 수 있다. 언급된 천연 키토산 및 다른 중합체는 점성 용액 또는 하이드로겔을 형성한다. 점도는 중합체의 크기(중합도) 및 형태 둘 모두에 좌우한다. 국소용 피부용 제형의 미용적 응용성은 소비자 및 환자의 촉각에 크게 좌우한다. 촉각 감지는 제형과 접촉하고 있는 피부 표면을 가로지르는 손가락 끝의 접촉 및 이동을 수반하며, 2부분의 피부 표면 사이의 상대적 이동은 마찰에 의해 영향받거나 제한받는다. 이러한 마찰의 영향은 소비자 감지성 피부 특질의 객관적 평가에 중요한 역할을 한다. 촉각은 상쾌해야 하며, 미끄러지거나 너무 경질이어서도 안된다. 천연 키토산의 분자량을 약 250 kd 이상으로 증가시키면, 겉보기 점도가 지수적으로 증가하고, 촉각 감지에 영향을 미쳐서 덜 허용되는 제형이 제공된다. 따라서, 제형이 250 kd 미만의 분자량에서 천연 키토산을 함유하는 것이 중요하다. 그러나, 염 용액에서, 키토산의 점도는 더 낮으며, 결과적으로 비-염용액 중에 보다 더 자유롭게 용해될 수 있다. 블렌드 중에 필수적 지질 및 보습제와 함께 피부에 비자극적이고 허용될 수 있는 키토산염의 바람직한 사용에 의해, 소비자가 매우 선호하는 제형이 수득될 수 있다. 가장 바람직하게는, 조성물은 수중유 또는 유중수 에멀션을 기재로 하여 겔 또는 크림으로서 제형화된다. 적합한 키토산의 비활성 염으로는 아세테이트, 시트레이트, 포르메이트, 탄산수소, 푸마레이트, 글리시네이트, 글리콜레이트, 하이드로클로라이드, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 팔리테이트, 포스페이트, 피루베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 또는 다양한 아미노산의 염이 있다. 제조 동안, 용액의 pH는 8.0 미만으로 유지되어야 하며, 그 이유는 대부분의 키토산 염이 또한 어떠한 침전도 없이 지속되는 점도로 50% 이하의 농도에서 알코올 및 아세톤과 양립할 수 있기 때문이다.
피부와의 생체적합성인 또 다른 유용한 측쇄 중합체는 PEI이며(도 2 참조), 여기에서, 바람직하게는, 아민의 약 25%는 일차 아민이고, 50%는 이차 아민이고, 25%는 삼차 아민이다. PEI는 생리학적 pH에서 양이온성이며, 1-200 kd, 바람직하게는 약 50 kd의 분자량에서 음이온 보유제로서 가장 적합하다. PEI는 중간 정도의 점도로 물 및 다양한 용매 중에 자유롭게 용해될 수 있다. 일차 아미노기는 이차 아미노기보다 더 반응성이고, 적합한 환경에서 다양한 알레르겐성 작용기에 대해 가장 반응성이다. 많은 알레르겐성 화학물질이 친전자성을 가지며, 다양한 내인성 친핵성 물질과 반응하여 고유 결합을 형성시킬 수 있다. 화학적 관점으로부터 사람 조직을 고려하여, 특히 핵산 및 단백질은 많은 전자 부화 기(질소, 인, 산소 및 황)을 함유한다. 대부분의 친핵성 표적물은 리신 및 시스테인이지만, 히스티딘, 메티오닌 및 티로신과 같은 헤테로원자를 갖는 아미노산이 또한 친핵성 물질과 반응하여 알레르겐성 효과를 유도한다. 알레르겐에서 가장 자주 발견되는 대부분의 반응성 친핵성 화학적 기는 3개의 그룹으로 분할될 수 있다. 제 1 그룹은 포화 중심에서의 친핵성 치환에 의해 반응하고, 알킬할라이드 및 에폭시드를 포함한다. 제 2 그룹은 불포화 중심에서의 친핵성 치환에 의해 반응하며, 방향족 할라이드, 락톤, 락탐 또는 에스테르를 포함한다. 제 3 그룹은 카르보닐 유도체, 예를 들어 알데히드 및 케톤, 및 퀴논과 같은 α,β-불포화계를 고려하여 친핵성 첨가반응에 의해 반응한다. 특히 다양한 알레르겐성 친전자성 작용기와 반응하는 PEI의 일차 아민의 고반응성으로 인해, 이들 알레르겐은 함께 작용하는 경우, PEI에 의해 직접 파괴된다. 대안적으로, 사람 피부의 pH 값에서, PEI의 반응성은 더 낮아지고(pKa는 일차 아민의 경우에 약 9.8이고, 이차 아민의 경우에는 약 8이다), 따라서, 알레르겐은 천연 키토산의 이온력과 유사한 이온력에 의해 더 잘 보유된다.
그외에, 예를들어, 키토산의 PEI, 즉, 활성화된 아미노다당류의 친전자성 알레르겐에 대한 직접적인 스캐빈징 효과가 알레르겐의 부가물 형성제로서 사용될 수 있다. 일반적으로 키토산의 pKa값 아래의 사람 피부 pH 범위에서, 키토산의 양성자화된 아미노 그룹은 안정화되며, 그에 따라서, 대부분의 알레르겐성 친전자체에 대해서 거의 비반응성이다. 그러나, 두 가지의 생물학적 활성제중의 어느 하나, 즉, 이산화탄소 또는 하이포아염소산 나트륨을 사용함에 의해서, 본래 키토산의 아미노 그룹을 활성화시킴으로써, 아미노 그룹의 반응성이 아주 크게 증가한다. 펩티드, 단백질 및 약물의 특정 대사산물에서의 아미노 그룹의 카르바모일화가 생화학적 반응에서 일반적이며 기능적으로 중요한 활성화 현상으로 확인되었다. 안정한 카르밤산 화합물의 생체내 형성은 세포의 세포내 환경의 pH 및 pCO2에 좌우된다. 산화성 조건동안, 호중구(백혈구)의 미엘로퍼옥시다제는 과산화수소와 염화물 음이온으로부터의 하이포아염소산(HOCl) 형성을 촉진한다. 하이포아염소산은 살생특성을 지닌 강력한 산화 및 염소화제이다. 하이포아염소산은 몇 가지의 상당한 생물학적 분자를 직접적으로 염소화시켜서, 탈독성화, 스캐빈징 및 조절 특성을 지니는 이차 염소화제를 형성시킬 수 있다. 따라서, 상기된 두 가지의 활성화 과정 모두가 아주 큰 생물학적 중요성이 있으며 환경면에서 아주 우수하게 허용될 수 있는 신규한 화학반응 촉진 방법으로 고려될 수 있다.
본래의 키토산은 수용액 상태에서 주위온도의 용액에 주입되는 가스성 이산화탄소에 의해서 카르바모일화된다. 용액의 pH를 연속적으로 모니터링하고, 수산화나트륨을 첨가함으로써 반응 동안 pH를 5.5 내지 6.5의 범위로 조절한다. 반응은 일반적으로 3 내지 4시간 이내에 완료된다. 카르바모일화된 키토산은 수용액 상태의 생리학적 pH에서 높은 안정성이 있는 화합물을 형성한다. 키토산의 염소화는 키토산중의 아미노 그룹의 양에 대한 화학양론적 양 보다 적은(가교결합을 피하기 위해서) 하이포아염소산 나트륨(1:10 내지 1:500)을 주의해서 첨가함으로써 수용액 상태에서 수행된다. 반응은 신속하며 주위온도에서 5분 이내에 완료된다. 카르바모일화된 및 염소화된 키토산 유도체 둘 모두가, 높은 수용성을 지니는 것 이외에도, 알코올, 아세톤 및 다양한 유기 용매, 및 이들의 혼합물에 아주 잘 용해된다. 두 가지의 활성화 과정에서의 반응 수율은 활성화 전후의 유리 아미노 그룹의 양을 측정함으로써 얻을 수 있다.
키토산 및 활성화된 키토산의 상기 네 번째 언급된 피부적용 이외에도, 국소 투여 후의 임상실험 연구의 예비적인 결과는 활성화된 키토산, 부분적으로 카르바모일화된 키토산이 헤르페스 심플렉스 감염증(Herpes simplex infections)의 활성 단계를 중단시키고, 건선 피부병변의 치유과정을 가속시키며, 국소 적용된 약물의 흡수를 증가시킬 수 있는 피부 투과성을 증가시킴을 나타내고 있다. 이하 상세히 기술되고 있는 이러한 결과는 키토산 생성물의 이전의 피부치료 특성과 조화를 이루고 있다. 이러한 예로는 화상에 대한 치료 효과, 창상 치료, 조직 재생(치주조직의 재구성), 정균성 효과, 항바이러스성 효과, 항진균성 효과 및 면역자극 활성이 포함된다. 키토산 카르밤산에 의해 얻는 증가된 피부 투과성은 다양한 에어로알레르겐의 피부 흡수를 촉진시켜서, 아토피성 피부염의 패취 시험 진단에 사용될 수 있을 것이다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 명세서에 기재된 구체예에 따른 살균 물질, 즉, 음이온성 항알레르겐 물질은 Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, 및 Au3+이온과 킬레이트되거나 착화될 수 있는 기능이 있다. DTPA 및 이것의 칼슘 및 나트륨염이 알레르겐성 금속 이온의 음이온성 킬레이터로서 가장 바람직한 항알레르겐 물질이다. DTPA는 pKa 값이 2.0 내지 10.3 범위인 디에틸렌트리아민의 펜타카르복실산이다. 이것의 펜타카르복실산 구조로 인해서, 알레르겐성 금속 이온, 특히 Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, 및 Au3+는 pKs 19 내지 20(25℃, I=0.15) 범위의 아주 높은 안정상수에 의해 킬레이트된다. 다섯개의 카르복실산 그룹중 두개만이 금속 양이온과의 착물 형성에 아주 크게 관여되며, pKa값이 6.3 미만인 다른 세개의 카르복시 그룹중 둘 이상이 거의 관여되지 않아서, 다가 양이온성 중합체와 상호작용하는 경향이 더 크다(참조: 도 1). 이러한 현상은 아마도 하이드로젤의 용적공간내의 DTPA 금속 이온 착물의 저지를 설명하는 것이다. 산성 금속 킬레이터의 결합 능력은 산의 pKa값에 좌우되며, 그에 따라서 주변환경의 pH에 의해 아주 크게 영향을 받는다. pH를 임계 pKa값 아래로 감소시키면 결합능력이 감소되거나 완전히 손실된다.
양이온성 중합체 하이드로젤, 특히 키토산에 가용성화되면 DTPA의 결합능력은 키토산의 본래 완충 기능으로 인해서 아주 안정하게 된다. 다가 양이온 하이드로젤과 함께 사용될 수 있는 그밖의 음이온 금속 킬레이트화 물질은, 예를들어, EDTA, 트리에틸렌트리아민헥사아세트산 및 이것의 상동체, 에틸렌디아민테트라(메틸포스포르산), 디에틸렌트리아민펜타(메틸포스포르산)(DTPMPA) 및 이것의 상동체, 상기된 유도체의 포스페이트 및 카르바메이트 유도체이다. DTPA 및 DTPMPA 둘 모두의 독성은 급성 및 아급성 독성이 마우스, 래트 및 토끼에서 6g/kg으로 극히 낮다. DTPA는 방사성 약제 진단과 연관시켜서 사람에게 주입하고자 하는 착물의 형성을 위한 테크네튬 99 또는 인듐 111을 함유하는 무균 용액중의 성분으로서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에서 특정화되어 있다.
하이드로젤에서 저지된 수용성 금속 킬레이터와의 착물 형성에 의해서 알레르겐 금속 이온을 사용하지 않는 것 이외에, 다양한 유기물의 그밖의 알레르겐 화합물이, 접촉성 민감화 금속과 유사한 방법으로, 작은 음이온성 항알레르겐성 분자에 의해 포집될 수 있다. 우선적으로는, 내인성 항산화제, 항알레르겐 또는 그밖의 스캐빈징 분자, 예를들어, 타우린, 하이포타우린(및 이들의 염소화되거나 카르바모일화된 유도체), 시스테아민, 시스테인, N-아세틸시스테인(및 폴리아민의 산성 대사산물, 예를들어, γ-아미노-부티르산, 하이포신, 푸트레아닌, 및 스페름산)이 다가 양이온성 하이드로젤에 용이하게 결합되는 수용성이면서 비독성인 물질이다(참조: 도 1). 모든 이러한 물질이 사람 피부의 pH 범위에서 비양성자화된 산성 그룹을 지니며, 그에 따라서 음이온성이며 중합체에 의해 보유된다. 스캐빈징 그룹은 일차 아민 또는 티올, 즉 고도의 부가물 형성 효능을 지닌 두가지의 내인성 유사 친핵체이다. 티올은 pH가 7.0을 초과하는 용액에서 자체적으로 산화되는 경향이 있어서, 제형에서 pH를 이러한 임계점 아래로 유지시켜서 티올의 산화를 피하는 것이 필수적이다. 우선적으로는, 제형이 비알레르겐성 항산화제의 첨가에 의해 안정화된다.
국소 보호 제형에 포함된 친유성 물질은 제형이 크림 특성을 지니게 하며, 스테아르산 또는 이것의 유도체로 구성된다. 이러한 물질은 각질층 상층의 친유성 영역을 통과하여, 내인성 세포막 지질과 내트워크를 형성하고, 표피각질층의 케라틴화된 세포들 사이의 층판 지질상을 안정화시킨다.
UV 복사선 흡수 제형
본 발명에 따른 의약 조성물이 UV 복사선 흡수 제형에 사용되어 UV 복사선에 의해 유도된 피부학적 질환을 보호하면서 치료하는 경우에, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체가 음이온성 살균 물질에 공유 결합된다. 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 국소 보호 제형에 대해서 상기된 그룹과 동일한 그룹으로부터 선택된다. 음이온성 살균 물질은 또한, EDTA 또는 이것의 상동체 이외에, 국소 보호 제형에 대해서 상기된 그룹과 동일한 그룹으로부터 선택된다.
UV 복사선 흡수 제형에서, Cu2+, Fe2+, Fe3+, Eu3+및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이온은 음이온성 살균 물질에 킬레이트된다.
임의로, 중합체는 부동성 스패이서, 바람직하게는 p-아미노벤조산 또는 3,3'-4,4'-벤조페논테트라카르복실산을 통해 음이온성 살균 물질에 공유결합된다.
UV 복사선 흡수 조성물의 바람직한 구체예에서, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 음이온성 살균 물질로서 DTPA에 공유 결합된 PEI이다. UV 복사선 흡수 제형 및 이것의 생물학적 메카니즘이 이하 상세히 기재될 것이다.
UV 복사선 흡수에 사용되는 시판되고 있는 UV-필터는 물 또는 오일 가용성 물질을 기재로 한다. UV 복사선 활성 화합물은 표피에 의해 자유롭게 흡수되며, 비알레르겐성 모 화합물의 알레르겐성 대사산물 형성의 효능적인 공급원인 케라티노사이트에서의 대사에 주어진다. 따라서, 공유결합적으로 고정된 UV 퀸칭(quenching) 구조에 의해서 표피의 표면상에 UV 복사선 차단 기능을 유지시키는 것이 필수적이다. 활성 성분을 함유하는 본 발명의 UV 복사선 흡수 제형은 피부에 직접적으로 적용되는데, 피부에 적용된 활성 화합물은 유해한 UV 복사선을 차단시킨다. UV 복사선에 대한 보호 활성을 나타내는 조성물의 두가지의 가장 독특한 품질이 있는데, 여기서, 음이온성 살균 물질은 양이온성 친수성 아민 함유 중합체에 공유결합된다. 먼저, UV 복사선이 피부 표면에 도달하기 전에 명백하게 차단된다. 정상적인 햇빛 차단 화합물은 홍반 및 염증을 방지하는 것으로 보고되어 있지만, 최근의 연구에 의하면 국소 및 전신 면역억제에 대해서 최소한의 방지만을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 연구는 또한 UV 유도된 면역억제가 사람에서의 피부암, 피부 광노화 및 다양한 피부염 질환의 발생에 원인이 되는 것으로 지적하고 있다. 마우스에서의 연구에 의하면 UV 복사선은 표피 및 진피내의 효소성 및 비효소성 항산화 방호수단 모두를 파괴하는 것으로 나타났다. 반응성 산소종(ROS)는 생리학적 산화성 대사 및 외부요인 둘 모두에 의해서 생성되는데, 외부 요인중 자외선은 우리의 일상생활에서 가장 중요한 요인일 수 있다. 항산화 시스템은 ROS에 의해 중재된 손상을 방지한다. 또한, 항산화제는 산화환원 상태, 또는 전체 시스템에 영향을 주는 포괄적인 내트워크중 한 부분에서의 산화화원 활성 화합물의 농도를 최적화시킴으로써 복잡한 양상으로 상호작용한다. ROS에 의한 표피 및 진피의 항산화 방지수단의 파괴 또는 약화는 UV 유도된 피부 손상의 자유 라디칼 가설을 지지한다. 따라서, 피부가 어떠한 원인에 의한 추가의 산화성 스트레스에 노출되게 하는 광범위한 단백질 기능장애의 가능성이 있다. 이러한 결과는 시판되고 있는 햇빛 차단제 제형 조성물이 UV B 및 UV A 복사선을 완전히 차단하는데 불충분하게 최적화되어 있다는 것을 지지한다. 이러한 연구 결과는 또한 통과 기능, 및 UV 흡수제와 세개의 피부층 사이의 근접이 태양 복사선의 적어도 부분적인 충격을 피부의 다양한 깊이로 투과되게 한다는 것을 나타내고 있다. 복사선이 피부내로 통과하는 깊이는 투과광의 파장에 좌우된다. 투과깊이는 복사선의 파장이 증가함에 따라 증가한다. 따라서, 피부에 유해한 파장의 복사선을 피부와 충돌하기 전에 보다 덜 유해한 에너지의 복사선 양자로 퀸칭하거나 변환시키는 것이 요구된다.
실험 결과에 의하면 햇빛 차단제의의 면역 보호성 기능은 주로 차단 화합물의 흡수 스펙트럼과 상호관련이 있다. 광역의 UV 흡수 스펙트럼을 나타내는 물질이 최상의 면역보호성 기능을 지니는 것이다. 대부분의 유기 햇빛 차단제는 UV B 범위(290 내지 320nm) 및 UV A 범위(320 내지 340nm)의 효능적인 UV 흡수제이다. 산화아연, 산화티탄 및 규산염과 같은 무기 화합물이 아주 효능적인 광역 스펙트럼 흡수제(290 내지 400nm) 또는 복사선 반사제이며, 그로 인해서, 가장 효과적인 면역보호성 햇빛 차단제이다. 이들 물질의 단점은 피부가 마스크 유사 외관을 나타내는 것이다. 특히 이러한 이유로 인해서, 이들 물질은 보강 UV 필터 이외에는 햇빛 차단제로서 사용되지 않는다. 이러한 결과는 UV 복사선에 대한 정상적인 피부 보호기능을 강화시키는 차단 품질을 지닌 새로운 햇빛 차단제가 명백하게 요구된다는 이유가 된다.
두 번째로는, 활성 UV 흡수제, 즉, 음이온성 살균 물질, 예를들어, 킬레이터가 중합체의 골격구조에 견고하게 결합되면 흡수제가 표피를 통과하는 것을 필요하지 않게 하여, 대사 세포 구역으로의 흡수제의 운반을 필요하지 않게 한다. 명백하게는, 이러한 새로운 개념에 의해서, 알레르겐성 또는 독성 대사산물의 대사성 형성에 대한 위험이 없다.
상기 중합체에 공유 결합된 UV 흡수제는 두가지 상이한 개념에 따라 구성될수 있다. 다중 흡수제는 예를 들어 DTPA, 보다 바람직하게는 예를 들어 천연 키토산과 같은 중합체 공유 결합된 음이온성 살균 물질, 또는 예를 들어 PET 또는 개질된 PEG에 의해 생성될 수 있다. 음이온성 살균 물질, 예를 들어 DTPA 또는 이것의 상동체가 또한 UV 흡수 스페이서(spacer)를 통해 중합체 공유 결합될 수 있다[참조: Charles, S.H. et al. Attachment of fluorescent metal chelates to macromolecules using bifunctional chelating agents. Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 149-155, 1977]. UV 흡수 스페이서는 고분자 금속 착물의 흡수 용량을 증대시킨다. 중합체에 공유결합에 의해 부동화된 DTPA는 예를 들어 UV C 범위, 즉, 230nm 미만에서 UV 흡수량을 갖는다. 생체적합성 금속 이온, 예를 들어, Cu2+, Fe2+, Fe3+및 Eu3+와의 금속 착물의 형성은 UV B 및 UV C 조사를 모두 포함하는 UV 흡수 범위로 추가로 확대된다(도 3 참조). 제 2 개념에 따르면, 중합체에 부동화된 후 UV 흡수 능력이 유지되는 시판되는 UV 충전제가 또한 광스크린닝 제형에 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, DTPA는 크레즈카렉(Krejcarek) ＆ 툭커(Tucker)(Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 1977, 581-585)의 방법에 의해 양이온계 친수성 아미노 함유 중합체에 높은 효율로 공유 결합된다. DTPA는 강한 염기, 즉 트리에틸아민(DTPA에 대해 5배 몰과량)의 존재하에서 이소부틸클로로포르메이트(IBCF)와 반응하여 DTPA의 혼합된 카르복시카르본산 무수물을 형성하기 쉽다. 물과 염기중에 DTPA를 용해시킨 후, 이 혼합물을 동결 건조시키고, 포름아미드중에 재용해시켰다. IBCF를 DTPA에 대해 1:1 몰비로 첨가하면서 부드럽게 교반하고, 온도를 4℃로 유지시켰다. 이 반응은 30 내지 45분내에 완료되었다. 중합체, 예를 들어 천연 키토산 또는 PEI를 물에 용해시키고, 혼합된 DTPA 무수물을 첨가하였다. 피리딘을 첨가하므로써 pH를 약 6.5 내지 7.0으로 조정하였다. 반응은 24시간내에 완료되었으며, 이는 이산화탄소의 형성이 중단하는 것으로 알 수 있다. 혼합물이 에탄올의 첨가로 침전되었다. 침전물을 에탄올 및 아세톤으로 세척하고, 주위 온도에서 건조시켰다. 천연 키토산의 건조 생성물을 염 비함유 물에 용해되지 않으나, 예를 들어 생리 염수와 같은 여러가지 염 용액중에서는 용해된다. PEI의 DTPA 유도체는 물 뿐만 아니라 여러가지 유기 용매 중에서 직접 용해된다. 예를 들어, 키토산 및 PEI의 DTPA 중합체의 최대 금속 이온 결합력은 Ni2+이온을 사용한 결합 연구로 계산하였으며, 각각 0.65밀리몰/g 및 1.61밀리몰/g 중합체인 것으로 평가되었다. 이 결과는 키토산중의 입수가능한 1차 아민의 약 27%와 PEI중의 이러한 1차 아민의 55%가 DTPA에 의해 점유되며, 이는 양이온 특성이 중합체의 유도체와 과정 후에도 유지된다는 것을 의미한다.
메톡시 치환된 PEG(MPEG)의 형태에 있어서, 개질된 PEG는 UV 격리기의 중합체 담체로서 유용하다. MPEG는 하기 방법에 따라 개질되었다. 22.9ml(4밀리몰)의 차아염소산나트륨을 철저하게 혼합하면서 10g(2.0밀리몰)의 모노메톡시 PEG(5kd)에 첨가하였다. 염소화된 MPEG를 수중의 12ml(185밀리몰)의 29%(w/w) 수산화암모늄 용액을 첨가하여 아민화시켰다. 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 가열하였다. 미반응된 수산화암모늄을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 반복해서 세척하고, 주위 온도에서 건조시켰다. MPEG-아민은 상기 논의된 방법에 따라 유도체화될 수 있다.
중합체와 예를 들어 DTPA 또는 이것의 유사체 간의 UV 흡수 스페이서의 커플링은 륭(Leung) ＆ 메레스(Meares)(Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 1977, 149-155)에 의해 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 중합체의 금속 이온 착물은 적합한 금속 염의 화학량론적 양을 첨가하므로써 중합체의 수용액중에서 용이하게 형성되며, 또한 물에 용해된다. 염 비함유 다중금속 킬레이터는 바람직하게는 상기 명세서에 논의된 바와 같이 에탄올 중에서 침전시키므로써 얻어지거나, 24시간 동안 밀리(Milli) Q 정제수에 대해 지속적으로 투석시키므로써 얻어진다. 물은 동결 건조에 의해 제거된다.
상기 언급된 중합체에, UV 조사를 흡수하면서 시판되는 UV 흡수제 또는 기타 비독성 물질을 결합시키는 것은 반드시 필요한 것은 아니지만, UV 흡수 화합물의 유도체 또는 카르복실기 및 IBCF의 반응으로 예를 들어 혼합된 무수물이 형성되므로써 수행될 수 있다. 수용성 UV 흡수제의 예로는 p-메톡시살리실산, p-아미노벤조산, 갈산, 신남산, p-메톡시신남산, o-히드록시벤조산, 벤즈이미다졸레산, 디히드록시벤조산, 2-벤조일벤조산, 3,3'-4,4'-벤조페논테트라카르복실산 및 레티노산이 있다. 히드록실기 또는 아미노기를 함유하는 UV 충전제는 피리딘중에서 동몰량의 아세트산 무수물 또는 숙신산 무수물과의 반응에 의해 상응하는 산 유도체로 쉽게 전환된다. 이들 생성물의 대부분은 상응하는 DTPA 유도체보다 소수성이며, 따라서 오일 기재 제형에 보다 적합하다.
쿰러(Kumler)에 따른 태양차단 지수에 따라 측정된 몇몇 UV 조사에 대한 다중 흡수제의 UV 흡수 특성이 하기 표 1에 기재된다. 모든 값은 정의된 통상적인 UV 흡수제의 범위내에 있다.
UV 조사에 대한 다중흡수제
태양차단 지수
p-아미노벤조산(표준) 7.4
키토산-DTPA-Cu2+ 4.5
키토산-DTPA-Fe2+ 8.0
폴리에틸렌-N-p-아미노벤조산 6.2
제형의 제조에 사용되는 양이온계 소수성 아미노 함유 중합체의 농축은 본 발명의 피부 보호 조성물, 즉, 국소 차단 조성물 및 UV 조사 흡수 제형 모두를 제조하기 위한 것이며, 본 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.05 내지 15중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0중량%의 범위이다. 중합체는 우선적으로생리 염수에 용해된다. DTPA가 음이온성 살균 물질로서 사용되는 경우, 펜타나트륨 염 또는 디칼슘/트리이소듐 염으로서 첨가될 수 있다. 활성 음이온성 살균 물질은 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 5 내지 15%의 농도로 첨가된다. 보호 제형은 바람직하게는 겔 또는 물/오일(크림) 또는 오일/물(연고) 에멀션으로 이루어진다.
겔의 형태에 있어서, 조성물은 바람직하게는 천연 키토산을 기재로 활성 화합물, 추가로 습윤제, 예를 들어, 우레아 L-락트산, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨과 배합되는 것이 바람직하다.
이러한 습윤제 화합물은 0.5 내지 10중량%의 농도로 첨가된다. 습윤제의 첨가는 피부 각층의 세포외 공간에서 음전하 충전된 표면 단백질과 양이온과의 상호작용 및 부착을 촉진시키고, 또한 피차 표면의 마찰 저항과, 소비자들에 의한 제형의 촉각적 인지에 영향을 미친다. 카르복시메틸 셀룰로오스 및 겔란과 같은 보조 겔화제 또한 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 5%의 농도로 첨가되어 겔의 안정성을 증가시킬 수 있다.
크림 기재 제형은 크림과 같은 특성 이외에 조성물을 기초로 하며, 자극, 부식, 용해 및 중독제에 대해 물리적 및 화학적 내성을 증가시킨다. 조성물의 소수성 성분은 각질층 상층의 친유성 영역을 투과하고, 내인성 세포막 지질과 망상구조를 형성한다. 이는 모르타르에 의해 함께 끼워지고 지지되는 벽돌처럼 상피 지질상을 안정화시킨다. 추가로, 예를 들어, 키토산 또는 키토산 유도체에 의해 형성된 히드로겔은 피부 표면상에서 완충층을 구성한다. 키토산 망상구조는 산 및 알칼리성 화합물 및 용액에 대해 모두 높은 중화 능력을 제공하고, 이로써 해로운 부식제로부터 상피를 보호한다.
스테아르산 및 파라핀과 같은 소수성 성분; 세틸스테아릴알코올과 같은 유화제; 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에티르와 같은 계면활성제 및 디메틸폴리실록산 및 세틸알코올과 같은 완화제가 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 20%의 농도로 첨가될 수 있다. 인증된 방부제 및 방향제와 같은 또 다른 성분이 상이한 양으로 첨가되어 안정한 조성물을 형성할 수 있다.
국소 활성 차단 제형의 적합한 형태의 예가 우선적으로 하기의 기본 성분과 비율을 갖는 크림 형태로 구성될 수 있다.
(I)
성분 조성물(% (w/w))
범위 바람직한 범위
세틸스테아릴알코올 0.5-20 (6-10)
폴리옥시에틸렌-2-스테아릴-에테르 0.5-20 (1-5)
파라핀 액체 0.5-20 (0.5-5)
글리세롤 0.5-10 (0.5-5)
우레아 0.0-10 (0.0-5)
DTPA(Na/Ca 염)** 0.5-20 (5-15)
키토산(히드로클로라이드)* 0.05-15 (0.5-5)
생리 염수 20-60 (30-50)
다른 적합한 형태로 하기 두 조성물을 구성할 수 있다.
(II)
성분 조성물(% (w/w))
범위 바람직한 범위
DTPA(Na/Ca 염)** 0.5-20 (5-15)
키토산(히드로클로라이드)* 0.05-15 (0.5-5)
세틸스테아릴알코올 0.5-20 (3-10)
글리세롤 0.5-10 (0.5-5)
파라핀 액체 0.5-10 (1.0-10)
폴리옥시에틸렌(2)스테아릴에테르(Brij 72(등록상표명) 0.5-10 (0.5-5)
폴리옥시에틸렌(21)스테아릴에테르(Brij 721(등록상표명) 0.5-10 (0.5-5)
폴리옥시프로필렌(15)스테아릴알코올 0.5-15 (0.5-10)
수산화나트륨 0.5-10 (0.5-5)
정제수 20-80 (40-80)
(III)
성분 조성물(% (w/w))
범위 바람직한 범위
DTPA(Na/Ca 염)** 0.5-20 (5-15)
키토산(히드로클로라이드)* 0.05-15 (0.5-5)
글리세롤 0.5-10 (0.5-5)
파라핀 액체 0.5-15 (1.0-10)
이소헥사데칸(Arlamol HD) 0.5-15 (1.0-10)
염화마그네슘 육수화물 0.5-10 (1.0-10)
POP-POE 글리세롤소르비탄히드록시스테아레이트(Arlacel 780) 0.5-15 (1.0-10)
수산화나트륨 0.5-10 (0.5-5)
정제수 20-80 (40-80)
국소 활성 차단 제형의 적합한 형태의 예가 우선적으로 하기 기본 성분과 비율을 가지는 겔의 형태로 구성될 수 있다.
(IV)
성분 조성물(% (w/w))
범위 바람직한 범위
글리세롤 0.5-10 (0.5-5)
우레아 0.0-20 (0.0-5)
DTPA(Na/Ca 염)** 0.5-20 (5-15)
키토산(히드로클로라이드)* 0.05-15 (0.5-5)
카르복시메틸 셀룰로오스 0.05-5 (0.5-2)
생리 염수 60-85 (65-75)
* 키토산은 그의 유도체, 또는 다른 중합체 및 이들의 유도체로 대체될 수 있다. ** DTPA는 본 발명에 따른 항알레르겐에 의해 배제되거나 대체될 수 있다.
항바이러스, 항진균 및 항염증성 제형
수많은 스핀 오프 치료 효과는 또한 본 발명에 따른 의료용 조성물의 기본 활성 원리의 여러 가지 변형을 통해서 밝혀졌다. 이러한 부가적인 의학적 제시는 포진 감염, 진균류 감염 및 건선과 같은 피부학적 피부 질환의 예방 및/또는 치료와 관련된다.
본 발명에 따라서, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체가 바이러스, 진균류 및 염증 조건에 의해 유발되는 피부 질환의 치료를 위한 치료학적 항바이러스, 항진균 또는 항염증성 제형에서 사용되는 경우, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 활성화된 키토산이거나, 타우린, 하이포타우린 또는 이들의 활성화된 유도체, 시스테인, 시스테아민, 판테테인, N-아세틸시스테인 및 폴리아민의 산성 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 내인성 티올 함유 화합물에 이온적으로 결합된다. 양이온성 친수성 아민 함유 중합체는 또한 국소용 장벽 제형 및 UV 복사선 흡수 제형을 위해 상기와 같은 군으로부터 선택될 수 있다.
여러 가지 퇴행성 피부 질환, 예를 들어 단순 포진 감염과 같은 바이러스 감염, 백선 및 칸디다 감염과 같은 진균류 질환, 및 건선 피부 질환은 국소용 및 전신용 약물학적 의약품에 의해 불충분하게 치료되기 때문에, 다양한 면역 결핍 의존 피부 질환상에 특히 국소적으로 적용된 활성화된 키토산 유도체의 치료학적 장점을 연구하는 것이 관심을 모으고 있다. 제안된 피부 활성 중합체는 전신 생체 적합성을 갖지 않으며, 치료학적 장점은 표면 활성 면역 시스템, 예를 들어 표피 및 진피중의 국부 림프성 조직상에서 유도될 것이다. 중요한 인자는 표피의 각질층을 통한 양이온성 중합체의 투과 능력이다. 자극된 면역적격 세포는 피부 조직을 통해 용이하게 이동하고 부분적으로 표피에서 움직이지 않는다. 명백하게, 중합체는 각질층을 투과하여야 하지만, 케라티노사이트 클러스터 사이에서 이루어지는 덜 단단한 표피 경로를 따라, 상기 세포와 접촉하기 위해 표피내로 또는 다른 피부층으로 이동할 필요는 없다. 표피의 이러한 부분은 더욱 가요성이고, 경피성 수분 손실 및 또한 다양한 성분의 수송을 허용하는데, 이것은 피부의 화학적 방어를 필요로 한다. 명백하게, 이러한 경로는 또한 피부 표면상에 적용된 화합물의 반대 방향으로의 수송을 촉진시킨다. 그러므로, 막에서의 단단한 결합의 폐쇄 소대의 제안된 점막 부착 및 일시적인 확장에 의한 펩티드, 예를 들어 인슐린 및 칼시토닌(Illium, L., Farraj, N. F. Davis, S. S. Pharm. Res. 11, 1994, 1186-1189; Aspden, T. J., Illum, L 및 Skagrud. Eur. J. Pharm. Sci. 4, 1996, 23-31.)의 경비 흡수를 개선시킬 수 있는 다양이온성 중합체 또는 이들의 유도체, 특히 카르밤산 유도체가 케라티노사이트 클러스터 경로 사이에서 사용되어 면역적격 세포와의 접촉 및 상호작용이 이루어질 수 있는 것이 제안되었다.
예를 들어 DTPA에 의하면, 카르복실산을 함유하는 저분자량 화합물은 크레쥬카렉(Krejcarek) 및 튜커(Tucker)의 방법(상세한 설명을 위해서 본 발명의 파트 1을 참조한다)에 의해 아미노 함유 중합체에 부착될 수 있다. 히드록실 작용기 및 아미노 작용기를 갖는 물질은 그루드(Grud)의 방법(Methods in Enzymology XI, pp. 532-541)에 따른 요오도 또는 클로로아세트산과의 반응에서 카르복실산 유도체로 전환될 수 있다. 형성된 카르복실산 유도체는 설명되는 방법에 의해 중합체에 부착될 수 있다. 대안적으로, 중합체의 산 유도체, 예를들어 포스페이트 또는 카르밤산 유도체가 공통적인 합성 방법에 따른 오산화인 또는 이산화탄소와의 반응에서 직접 형성될 수 있다. Zn2+이온을 갖는 중합성 금속 착물은 상기에 언급한 바와 같이 용이하게 수득된다. 천연 키토산은 특히 Zn2+이온에 대해 우선적으로 결합하는 능력이 있으며, 합성된 중합성 금속 킬레이터에 대한 대체 물질일 수 있다.
본 발명에 따른 항바이러스성 제형은 특히 단순 포진에 의해 유발되는 감염의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 항진균성 제형은 특히 백선 및 칸디다 피부진균에 의해 유발되는 피부 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 항염증성 제형은 특히 만성 건선의 치료에 유용하다.
항바이러스, 항진균 및 항염증성 제형은 또한 국소용 장벽 제형과 동일한 첨가 성분을 실질적으로 포함할 수 있다. 또한, 이들 제형중의 중합체 및 음이온성 살균 물질의 비율은 실질적으로 국소용 장벽 제형에서와 동일하다.
의료용 제형
본 발명에 따라 사용되는 국소용 장벽 제형은 크림, 연고, 겔 또는 오일의 형태로 피부상에 진피 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 UV A 및 B 복사선 흡수 제형은 크림, 연고, 겔, 로션, 오일 또는 입술용 제제의 형태로 피부상에 진피 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 항바이러스, 항진균 및 항염증성 제형은 크림, 연고, 겔, 도고제, 로션, 오일, 안과용 제제, 좌약 또는 입술용 제제의 형태로 입술상에, 또는 점막 유사 영역 및 외음부 영역에 진피, 안과적으로 투여되는 것이 바람직하다.
치료하려는 개개인에 대한 활성 성분 및 특정 투여 수준의 양은 제형의 특정용도 및 투여 방식을 포함한 여러 가지 인자에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 여러 가지 구체예가 이제 하기의 비제한적인 실시예에서 상세하게 설명될 것이다. 실시예 전체에서 언급되는 양은 다르게 언급하지 않는 한, 모두 중량%를 기준으로 한 것이다.
실시예 1
니켈 노출을 보호하기 위한 크림계 활성 장벽 제형
DTPA(나트륨/칼슘 염) 7.5g 및 우레아 2.0g을 생리 식염수(pH 6.5) 29.25ml 중에 용해시켰다. 염산 키톤산(Mw: 약 180kd) 1.25g을 생리 식염 용액중에 용해시키고 중합체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 세틸스테아릴알코올 6g, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에테르 2.5g, 글리세롤 1g 및 파라핀 액체 0.5g을 혼합하고, 70 내지 75℃의 수욕에서 함께 용융시켰다. DTPA/겔 용액을 60℃까지 가열하고, 크림성 경도가 나타날 때까지 60℃에서 소수성 성분과 혼합하였다. 또한 보존제를 첨가할 수 있지만, DTPA 자체가 보존 활성을 나타내는 경우에는 꼭 필요하지는 않다.
겔을 제조하는 경우에, 카르복시메틸 셀룰로오스 1g을 또한 수용액에 키토산과 함께 첨가하여 안정한 겔 제형을 제조할 수 있다. 용해 과정에서, 중합체가 완전하게 용해될 때까지 용액을 60℃까지 가열할 수 있다. 냉각시에 안정한 겔이 자연적으로 형성되었다.
앞서 언급한 활성 장벽 제형의 보호성 장벽 효과를 조사하기 위해서, 니켈에 민감한 21명의 설정된 환자를 환자의 등의 피부에 적용하는 니켈 적재 첩포 시험에 의해 자극하였다.
환자를 2가지 활성 장벽 제형 및 DTPA를 첨가하지 않은 1가지 바탕 크림 제형으로 사전처리하였다. 각각의 제형 0.5ml를 환자의 등에 45.5cm2의 피부 영역으로 균등하게 적용하였다. 사전처리하지 않은 1가지 대조군을 또한 사용하였다. 황산 니켈(20㎕)을 밀리(Milli) Q 정제수 중에 용해되는 5가지의 상이한 농도, 즉 0.08, 0.25, 0.8, 2.5 및 8%(w/w)로 4가지 피부 영역상에서 플라스틱 IQ 챔버(Chemotechnique Diagnostics, Malmo, Sweden)에 적용하였다. 그 다음, 환자를 48시간 동안 첩포 시험에 노출시켰다. 그 결과를 노출 시작 후 72시간, 4일 및 7일 경과시에, 0 에서 6까지의 등급을 기준으로 하여, 경험이 많은 2명의 피부과 전문의가 시작적으로 스코어를 매김으로써 평가하였다. 스코어르 매긴 등급에 해당하는 반응은 다음과 같다: 0 = 반응이 일어나지 않은 경우; 1 = 홍반과 관련된 약한 양성 반응 (+); 2 = 홍반, 침윤, 가능하게는 구진과 관련된 다소 심해진 약한 양성 반응 +; 3 = 홍반, 침윤, 구진과 관련된 강한 양성 반응 보다 약한 경우 +(+); 4 = 홍반, 침윤, 구진, 소포진과 관련된 강한 양성 반응 ++; 5 = 홍반, 침윤, 구진, 소포진 및 일부 합착 소포진과 관련된 극히 양성 반응 보다 강한 경우 ++(+); 6 = 심각한 홍반, 침윤 및 합착 소포진과 관련된 극히 양성인 반응 +++.
그 결과를 표 2 및 도 5에 도시하였다. 표 2에서, 니켈의 2가지 적재 투여량으로 결과를 평가하였다. 2가지 투여량에서 적용된 니켈의 농도는 2.5% 이하이며, 이 농도는 적용된 킬레이터의 최대 결합 능력 보다 낮고, 또한 8% 니켈의 투여량은 적용된 킬레이트의 최대 결합 능력 보다 크며, 이것은 약 5% 니켈의 투여량에 적용하여 계산하였다. 조사한 21명이 환자 중에서, 17명이 연구 과정에서 시험을 계속하였다. 17명 모두는 적용된 니켈 투여량과 관련하여 상당히 양성 반응 및 거의 직선형 스코어를 나타냈다 (표 2). 니켈에 대한 보호는, 활성 겔로 사전처리한 시험 영역상의 17명의 환자중 15명에게서 니켈의 농도가 2.5% 이하인 투여량 수준에서 완전하였다. 두드러지게는, 이들 환자 중 3명이 또한 8% 니켈의 가장 높은 투여량에 대해 보호되었다. 니켈에 대한 보호는 활성 크림으로 사전처리한 시험 영역상에서 더욱 양호하였다. 이러한 상황하에서, 17명의 환자 중 16명이 2.5% 이하의 니켈 농도로의 니켈 접촉에 대해 완전하게 보호되었다. 이들 환자 중 5명은 또한 가장 높은 투여량에서도 영향받지 않았다. 그러나, 2.5% 니켈의 투여량에 반응한 17번째 환자는 0.8% 니켈의 더 낮은 투여량에서 영향받지 않았다. 또한, 이 환자는 바탕 크림 시험 영역상에서의 모든 니켈 투여량에서의 최대 스코어에 의해 제시된 바와 같이, 니켈에 매우 민감하였다. 도 4는 또한 니켈 노출에 대한 보호가 시간에 걸쳐 지속되는 것을 보여주고 있다. 대조 노출의 칼럼 높이는 시간 경과에 따라 감소하며, 이것은 DTPA와 니켈 이온간의 안정한 착물의 형성을 나타내는 것이다. 명백하게, 착물은 연구 과정에서의 생물학적 분해 및 대사에 의해 영향받지 않았으며 완전히 안정하였다.
본 연구 과정에서, 바탕 크림은 시험되는 환자 누구에서나 피부상에의 자극 또는 가려움증이 나타나지 않으면서, 피부학적으로 완전하게 생체에 적합하였다.
48시간 동안의 Ni 노출 후의 평균 스코어에 대한 장벽 크림/겔의 효과
적용 물질 음성±2.5% Ni*±8% Ni** 양성±2.5% Ni*±8% Ni**
물중의 황산니켈 (0.08-8%)물+겔 중의 황산니켈물+크림 중의 황산니켈물+바탕 크림 중의 황산니켈 -15160 -350 172117 17141217
* 킬레이터의 최대 결합 능력 보다 낮은 니켈 농도 ** 킬레이터의 최대 결합 능력 보다 높은 니켈 농도
결론적으로, 이러한 활성 장벽 조성물의 시험 제형은 니켈 접촉 피부염이 임상적으로 진단된 환자에게서 니켈에 대해 매우 높은 보호 효능을 갖는다.
실시예 1b)
니켈 노출을 보호하기 위한 w/o 크림계 활성 장벽 제형
DTPA 75g 및 수산화나트륨 23g을 정제수 657g 및 85% 글리세롤 30g 중에 용해시켰다. 키토산 염산 25g을 DTPA 용액(pH 5-6) 중에 용해시켰다. 이 용액을 파라핀 액체 90g, 이소헥사데칸 60g 및 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 글리세롤 소르비탄 히드록시이소스테아레이트 40g에 첨가하였다. 이 혼합물을 크림성 경도가 나타날 때까지 균일화시켰다. 또한 보존제(예를 들어, 소르브산)을 첨가할 수 있다. 소량의 DTPA를 함유하는 크림을 염(예를 들어, 염화 마그네슘)으로 안정화시켜야 한다.
실시예 1c)
니켈 노출을 보호하기 위한 o/w 크림계 활성 장벽 제형
DTPA 75g 및 수산화나트륨 23g을 정제수 702g 및 85% 글리세롤 15g 중에 용해시켰다. 키토산 염산 25g을 DTPA 용액(pH 5-6) 중에 용해시켰다. 이 용액을 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에테르 15g, 폴리옥시에틸렌-21-스테아릴에테르 10g, 파라핀 액체 50g, 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 알코올 50g 및 세토스테아릴 알코올 35g과 혼합하여 70℃에서 용융시켰다. 이 혼합물을 균일화 과정에서 40 내지 45℃로 냉각시켰다. 교반 과정에서 크림을 30℃ 미만으로 냉각시켰다. 또한 보존제(예를 들어, 소르브산 및/또는 페녹시에탄올)을 첨가할 수 있다.
실시예 2
자극제, 부식제, 용해제 및 중독제에 대해 보호하기 위한 크림계 (활성) 장벽 제형
제형은 실시예 1에 설명된 것과 유사한 성분을 기초로 하였다. 그러나, 항알레르겐, DTPA를 이 제형의 의도된 용도에 따라, 제외시키거나 다른 항알레르겐으로 대체할 수 있다. 유해한 제제가 화학적으로 반응하는 경우, 제형을 예를 들어 타우린, 하이포타우린, 시스테아민과 같은 살균 물질과 함께 공급하거나, 이 제형에 활성화된 키토산을 첨가할 수 있다.
타우린 1.0g 및 우레아 4.0g을 생리 식염수(pH 6.5) 69.15ml 중에 용해시켰다. 키토산 카르밤산(Mw: 약 180kd) 1.85g을 생리 식염 용액중에 용해시키고, 1.0 mol/l의 염산 4.0ml를 첨가하고, 중합체가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합하였다. 세틸스테아릴 알코올 12g, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에테르 5g, 글리세롤 1.5g 및 파라핀 액체 1.5g을 혼합하고 70 내지 75℃의 수욕에서 함께 용융시켰다. 겔 용액을 60℃까지 가열하고, 크림성 경도가 나타날 때까지 60℃에서 소수성 성분과 혼합하였다. 허가된 보존제를 또한 첨가할 수 있다.
프로쉬(Frosch)(Cont. Derm. 29: 1993: 113-118)에 의해 제안된 반복 자극 시험(RIT) 방법으로 2명의 지원자에게서 피부 자극을 시험하였다. 3가지 보호성 제형을 조사하였으며, 기본 조성은 실시예 2에 설명된 제형과 동일하였다(22:6 = f1). 추가 제형에서, 처음에는 타우린을 제외시켰고(22:4 = F2), 두 번째로는, 타우린 및 키토산 카르밤산을 천연 키토산으로 대체하였다(22:1 = F3). 시험 영역은 4개의 분리 시험 필드를 갖는, 등 중간의 척추주위 피부였다. 상기 필드를 각각의 제형에 대해 불규칙하게 하였고, 33cm2의 피부 영역을 결정한 제형 0.35ml으로 처리하였다. 하나의 영역을 처리하지 않은 대조군으로 하였다. RIT를 4개의 표준 자극제, 10% 라우릴 황산 나트륨(SLS), 1.0% 수산화 나트륨(NaOH), 30% 락트산(LA) 및 희석하지 않은 톨루엔(Tol)으로 수행하였다. 자극제를 세정제 40㎕, 염기 및 산, 및 유기 용매 30㎕를 함유하는 IQ 챔버(81mm2)에서 30분 후에 적용하였다. 이 챔버를 30분 노출 후에 제거하고, 피부를 부드러운 종이 티슈로 세정하였다. 이러한 적용 방식을 반복적으로 사용하여, 지원자들을 연속 3일 동안 처리하였다. 0 내지 5(0 = 반응하지 않음; 5 = 매우 심각한 홍반 효과)로서 시각적으로 등급을 매김으로써 홍반 스코어를 매일 측정하였다. 그 결과를 도 5 내지 7에 도시하였다. SLS 자극 결과(도면에 도시되지 않음), 처리하지 않은 부위와 비교하여, 모든 제형에 있어서 모두 5일 동안 완전한 보호가 나타났다. 도 6은 NaOH에 대한 결과이며, SLS 자극에 비해, 보호 효과가 더 작았다. 가장 높은 효능은 F1에 대해서 관찰되었느데, 3일 동안 거의 완전한 보호가 관찰되었다. 대조 필드로부터, 1명의 지원자에서 2일 경과 후에, 그리고 다른 지원자에게서는 3일 경과 후에 최대 홍반 스코어에 도달하였다. LA에 의해 수득된 결과를 도 7에 도시하였다.
모든 3가지 제형으로의 치료는 LA 적재에 대해 완전한 보호성을 제공하였다. 제형 중 어느 것도 Tol에 대해서는 완전한 보호성을 나타내지 않았다(도 8). 그러나, 피부 자극은 F1 및 F2로의 치료 후에 더 적었고, 특히 F1에 의해 점진적으로 보호되는 경향이 있었으며, 이것은 최대 보호가 제형 1의 반복 투여 후, 유기 용매의 작용에 의해 유발되는 자극에 대해 수득될 수 있는 것을 나타내는 것이다.
실시예 3
세스퀴테르펜 락톤(식물 알레르겐)에 대해 보호하기 위한 크림계 활성 제형
우레아 2.0g을 생리 식염수(pH 6.5) 7.1ml 중에 용해시켰다. 키토산 클로라이드(Mw: 약 50kd) 0.5g을 생리 식염 용액중에 용해시키고, 중합체가 완전하게 용해될 때까지 혼합하였다. 세틸스테아릴알코올 1.2g, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에테르 0.5g, 글리세롤 0.2g 및 파라핀 액체 0.1g을 혼합하고, 70 내지 75℃의 수욕에서 함께 용융시켰다. 겔 용액을 60℃까지 가열하고 크림성 경도가 나타날 때까지 60℃에서 소수성 성분과 혼합하였다. 또한 허가된 보존제를 첨가할 수 있다.
세스퀴테르펜 락톤에 대해 임상적으로 입증된 접촉 과민증이 있는 환자를 오른쪽 등 중간의 9cm2피부 영역상에서, 키토산 클로라이드계 제형 0.1ml로 처리하였다. 30분 후에, 환자에게 세스퀴테르펜 락톤 혼합물(0.1% pet. Mx-18; Chemotechnique Diagnostics, Malmo, Sweden) 15mg을 함유하는 3개의 IQ 챔버를 사용하여 첩포 시험을 수행하였다. 제 1 첩포 시험을 처리한 영역에 수행하였고, 제 2 시험을 시험 필드 10cm 아래의 처리하지 않은 피부에 수행하였다. 제 3 시험을 왼쪽 등 중간, 또한 처리하지 않은 피부 영역상에 적용하였다. 환자를 12시간 동안 노출시켰다. 시험 결과를 처리 후 24시간, 48시간 및 7일 경과시에 등급(0, ±, +, ++, ++±, +++)을 시각적으로 매김으로써 평가하였다.
그 결과를 표 3에 제시하였다.
키토산 클로라이드에 의한 세스퀴테르펜 락톤에 대한 보호
스코어
24시간 48시간 7일
시험 영역 : 오른쪽 등 중간대조 영역 : 오른쪽 등 중간대조 영역 : 왼쪽 등 중간 0±+++ 0++++ 00++±
상기 결과는 키토산 클로라이드가 생체내 패치 시험의 조건하에서 세스퀴테르펜 락토에 대해 매우 효과적인 장벽임을 보여주고 있다. 완전한 보호가 모든 기록일에 관찰되었다.
실시예 4
유해한 UV B 복사선에 대해 보호하기 위한 크림계 활성 제형
각각 에탄올 2ml를 함유하는 2개의 별도 유리병에서 PE-N-아미노벤조산(P-PABA)(Mw: 약 60kdal) 0.5g 및 1.0g을 각각 용해시켰다. 대부분의 에탄올을 점성 잔여물이 유지될 때까지 증발시켰다. 광유를 첨가하여 각각 농도가 5%(w/w) 및 10%(w/w)인 제형을 수득하였다. 제형을 70 내지 75℃의 수욕에 혼합하였다.
선스크린 제형의 생물학적 광 보호 인자를 활성제, P-PABA의 2가지 농도로 결정하였다. 2가지 제형을 제조하고 5.0% 및 10%(w/w)의 농도로 시험하였다. 비교를 위해, 한 가지 대조 선스크린 제제를 또한 조사하였다. UV B 보호제, 에틸헥실-4-디메틸아미노벤조산(EHD-PABA)를 광유중의 5.0%(w/w)의 농도로 제조하였다. 2명의 지원자의 피부상에서, 표준 조건하에 이들의 등상의 100cm2의 피부 영역 당 제형 0.1ml를 적용함으로써 시험을 수행하였다.
오스람 울트라비탈룩스 램프를 광원으로서 사용하였다. 광 보호 인자를 결정하고 16초 및 32초 동안의 원통 모양(1.0cm i.d.) 피부 영역상의 광 노출 후에 처리하지 않은 피부 및 비이클과 비교하였다. 그 결과를 홍반 스코어의 세기로부터 평가하였다(도 8 참조; A) 처리하지 않은 대조군, B) 10% P-PABA, C) 5% P-PABA, D) 비이클, 및 E) EHD0PABA. 각각의 피부 영역에서 광 노출이 16초(왼쪽) 및 32초(오른쪽) 동안 있었다). UV B 표준 EHD-PABA 흡수제에 의해 수득되는 UV B 복사선에 대한 생물학적 보호가 중합성 P-PABA 유도체에 의한 보호와 거의 유사하였다. 저농도(5.0%(w/w))에서의 첨가되는 경우, P-PABA에 의한 보호는 16초 및 32초 동안의 광 노출시에 완전한 반면에, EHD-PABA에 의한 보호는 1명의 지원자에게서 32초에 불충분하였다. 이러한 결과는 가용성 UV B 흡수제가 지속되는 UV B 소각 능력을 갖는 중합성 UV B 분리 화합물에 의해 대체될 수 있는 것을 나타내는 것이다.
실시예 5
단순 포진 감염 및 백선 피부진균의 치료를 위한 크림계 활성 제형
우레아 2.0g을 생리 식염수(pH 6.5) 37.0ml 중에 용해시켰다. 키토산 카르밤산(Mw: 약 180kd) 1.25g을 생리 식염 용액중에 용해시키고, 중합체가 완전하게 용해될 때까지 혼합하였다. 세틸스테아릴알코올 6.0g, 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴에테르 2.5g, 글리세롤 1.0g 및 파라핀 액체 0.5g을 혼합하고 70 내지 75℃의 수욕에서 함께 용융시켰다. 겔 용액을 60℃까지 가열하고 크림성 경도가 나타날 때까지 60℃에서 소수성 성분과 혼합하였다. 허가된 보존제를 또한 첨가할 수 있다.
준비 조사에서, 일반적인 단순 포진 감염에 걸린 3명의 피검자 및 양쪽 발 모두에 심각한 백선 사상균증에 걸린 2명의 피검자를 키토산 카르밤산 제형을 국소 적용하여 치료하였다. 단순 포진 바이러스 감염의 성공적인 치료를 위해서, 바람직하게는 감염의 전구 단계에서 감염된 조직 주위에 확대된 피부 영역에 제형을 적용함으로써, 가능한한 빨리 치료를 시작하는 것이 필요하다. 치료는 감염 첫날부터 여러회 반복하여, 감염된 피부 영역의 완전한 커버를 보장할 수 있다. 조직 탈저가 시작되는 심해진 감염은 성공적으로 치료될 수 없다. 피부 병소의 단일 및 반복된 치료의 결과는 감염된 조직을 즉시 약물 치료하는 것이 바이러스 복제 단계의 완전한 억제에 필수적임을 나타내는 것이다. 1시간 또는 2시간 동안 치료 시작이 지연되면 일반적으로 감염이 점점 진행된다.
백선 감염은 하루에 두번, 즉 아침과 저녁으로 피부에 크림을 문지름으로써, 감염된 피부 영역을 완전히 커버하도록, 피부상에 제형을 적용함으로써 치료될 수 있다. 치료는 적어도 7일 내지 10일, 또는 감염이 중지될 때까지, 일반적으로 치료 첫째주 내에 연속적으로 적용되어야 한다. 재발은 단기간 반복되는 치료법으로 효과적으로 치료될 수 있다.
실시예 1의 조성물은 또한 치료한 몇몇 피검자들에게서 단순 포진의 치료에 대해 양호한 결과를 나타냈다.
실시예 6
만성 건선 플라크의 치료를 위한 크림계 활성 제형
실시예 2의 제형을 준비 연구에서 사용하였다. 팔 및 하부 사지에 플라크형 심상성 건선이 생긴 1명의 피검자를 대상으로 연구하였다. 이 환자에게 적어도 2주 동안 다른 국소용 항건선 약물을 사용하지 않았다. 환자에게는 자가 약물치료를 지시하였다. 질환에 감염된 피부 영역을 치료한 결과, 치료한 지 7일 경과 후 평가한 때에 완전한 치유 또는 개선이 달성되었다. 이 피검자에게서는 피부의 과증식 스케일링이 적었고 감염이 중단되었다.
참고문헌

Claims (30)

  1. a) 음이온성 에틸렌 아민 화합물, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 및 포르피린의 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    b) 내인성 화합물인 음이온성 살균 물질에 결합되는, 천연 키토산 및 이것의 양이온성 유도체, 양이온성 폴리에틸렌 화합물, DEAE-4, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 친수성 아민 함유 중합체를 포함하며, 단 천연 키토산 또는 이것의 유도체가 DTPA 또는 EDTA에 공유결합되지 않는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 양이온성 키토산 유도체가 키토산 카르밤산, 키토산 클로라이드, 6-0-카르복시메틸키토산, 6-0-디히드록시프로필키토산, 6-0-히드록시에틸키토산, 6-0-술페이트키토산, N-술페이트키토산 및 N-카르복시부틸키토산으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 폴리에틸렌 화합물이 PEI, 아민화된 PEG, MPEG, 및 이들의 포스페이트 및 카르바메이트 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 천연 키토산이 1 내지 1000kdal의 분자량을 갖고, PEI가 5 내지 200kdal의 분자량, 및 약 25% 일차 아민, 약 50% 이차 아민 및 약 25% 삼차 아민을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 천연 키토산이 50 내지 250kdal의 분자량을 갖고, PEI가 약 50kdal의 분자량을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 음이온성 에틸렌 아민 화합물이 DTPA 및 이것의 칼슘 및 나트륨염, EDTA, 트리에틸렌트리아민헥사아세트산, 에틸렌디아민테트라(메틸인산), DTPMPA 및 이것의 상동체, 및 테트라에틸렌테트라아민헥사아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산이 DOTA, TRITA 및 TETA로 이루어진 군으로부터 선택되고; 포르피린의 중합체 유도체가 바람직하게는 테트라(4-카르복시페닐)-포르피린이며, 내인성 화합물이 타우린, 하이포타우린 및 이것의 염소화되거나 카르바밀화된 유도체, 시스테아민, 시스테인, N-아세틸시스테인 및 폴리아민의 산성 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 폴리아민의 산성 대사산물이 γ-아미노-부티르산, 하이포신, 푸트레아닌 또는 스페름산임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 치료에 사용됨을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 양이온성 친수성 중합체가 음이온성 살균 물질에 이온적으로 결합되고, 바람직하게는 DTPA에 이온적으로 결합된 천연 키토산임을 특징으로 하는 보호성 및/또는 치료학적 국소용 장벽 제형에 사용되는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 국소용 장벽 제형이 크림, 연고, 겔 또는 오일 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체, 바람직하게는 PEI 또는 천연 키토산이 DTPA, 트리에틸렌트리아민헥사아세트산, 에틸렌디아민테트라(메틸인산), DTPMPA 및 이것의 상동체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 DTPA인 음이온성 살균 물질에 공유결합되고, 중합체에 공유결합되는 살균 물질이 임의로 부동성 스패이서, 바람직하게는 p-아미노벤조산 또는 3,3'-4,4'-벤조페논테트라카르복실산을 통해 Cu2+, Fe2+, Fe3+, Eu3+이온 또는 이들의 조합체와 착화됨을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, p-메톡시살리실산, p-아미노벤조산, 갈산, 신남산, p-메톡시신남산, o-히드록시벤조산, 벤즈이미다졸레산, 디히드록시벤조산, 2-벤조일벤조산, 3,3'-4,4'-벤조페논테트라카르복실산 또는 레티노산이 살균 물질 대신에 UV A 및 UV B 복사선 흡수제로서 작용함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, UV A 및 UV B 복사선 흡수 제형이 크림, 연고, 겔, 도고제, 로션, 오일 또는 입술용 제제 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 7항에 있어서, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체가
    a) 제 5항에 따른 티올 함유 화합물에 결합되거나,
    b) 카르바모일화 또는 염소화에 의해 활성화된 키토산임을 특징으로 하는, 보호성 및/또는 치료학적 항바이러스, 항진균 또는 항염증성 제형에 사용되는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 양이온성 친수성 중합체가 천연 키토산임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 제형이 크림, 연고, 겔, 도고제, 로션, 오일, 안과용 제제, 좌약 또는 입술용 제제 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 7항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체 약 0.05 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0 중량%, 및 음이온성 살균 물질 약 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 7항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분, 및 임의로, 유화제, 계면활성제, 완화제, 보존제, 습윤제, 항산화제 및 방향제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  18. a) 음이온성 에틸렌 아민 화합물, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 및 포르피린의 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    b) 내인성 화합물인 음이온성 살균 물질에 결합되는, 천연 키토산 및 이것의 양이온성 유도체, 양이온성 폴리에틸렌 화합물, DEAE-4, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 친수성 아민 함유 중합체를 포함하는 조성물의, 무기 및 유기 알레르겐 및/또는 피부 자극제에 의해 유발되는 피부 질환을 보호하기 위한 보호성 및/또는 치료학적 국소용 장벽 제형의 제조에의 용도.
  19. 제 18항에 있어서,
    a) Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+및 Au3+;
    b) 세스퀴테르펜 락톤, 우루시올, 락텍스, 에폭시 및 아크릴레이트 화합물; 및
    c) 세정제, 알칼리성 제품, 산성 제품, 및 용매에 의해 유발되는 접촉 피부병을 보호하기 위함을 특징으로 하는 용도.
  20. a) 음이온성 에틸렌 아민 화합물, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 및 포르피린의 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    b) 내인성 화합물인 음이온성 살균 물질에 결합되는, 천연 키토산 및 이것의 양이온성 유도체, 양이온성 폴리에틸렌 화합물, DEAE-4, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 친수성 아민 함유 중합체를 포함하는 조성물의, UV A 및 UV B 복사선에 의해 유발되는 피부 질환을 보호하기 위한 UV 복사선 흡수 제형의 제조에의 용도.
  21. a) 음이온성 에틸렌 아민 화합물, 테트라아자시클로알칸-N,N,N,N-테트라아세트산, 및 포르피린의 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    b) 내인성 화합물인 음이온성 살균 물질에 결합되는, 천연 키토산 및 이것의 양이온성 유도체, 양이온성 폴리에틸렌 화합물, DEAE-4, 및 폴리오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 친수성 아민 함유 중합체를 포함하는 조성물의, 바이러스, 진균류 및 염증 유발 인자에 의해 유발되는 피부 및 점막 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 항바이러스, 항진균 또는 항염증성 제형의 제조에의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 조성물이 단순 포진에 의해 유발되는 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 항바이러스성 제형에 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 21항에 있어서, 조성물이 백선 및 칸디다에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 항진균성 제형에 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 21항에 있어서, 조성물이 만성 건성 플라크의 예방 및/또는 치료를 위한 항염증성 제형에 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 22항에 있어서, 조성물이 타우린, 하이포타우린 및 이것의 활성화된 유도체, 시스테인, 시스테아민, 판테테인, N-아세틸시스테인 및 폴리아민의 산성 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 이온결합되는 키토산, 또는 카르바모일화된 키토산을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 23항에 있어서, 조성물이 타우린, 하이포타우린 및 이것의 활성화된 유도체, 시스테인, 시스테아민, 판테테인, N-아세틸시스테인 및 폴리아민의 산성 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 이온결합되는 키토산, 또는 카르바모일화된 키토산을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  27. 제 24항에 있어서, 조성물이 키토산 카르바메이트 및 타우린을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 18항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 특징을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 18항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 친수성 아민 함유 중합체 약 0.05 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5.0 중량%, 및 음이온성 살균 물질 약 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%를 포함함을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 18항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 친유성 성분, 및 임의로, 유화제, 계면활성제, 완화제, 보존제, 습윤제, 항산화제 및 방향제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함함을 특징으로 하는 용도.
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