CZ295459B6 - Farmaceutický přípravek pro použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření, a antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku - Google Patents
Farmaceutický přípravek pro použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření, a antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295459B6 CZ295459B6 CZ19992135A CZ213599A CZ295459B6 CZ 295459 B6 CZ295459 B6 CZ 295459B6 CZ 19992135 A CZ19992135 A CZ 19992135A CZ 213599 A CZ213599 A CZ 213599A CZ 295459 B6 CZ295459 B6 CZ 295459B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chitosan
- pharmaceutical composition
- acid
- skin
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Birds (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického přípravku, obsahujícího kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy, vybraný ze skupiny sestávající z nativního chitosanu a jeho kationtových derivátů, kationtových polyethylenových sloučenin, diethylaminoethanolu nebo polyornitinu, navázaný na aniontovou vychytávací látku, jež je a) buď vybrána ze skupiny sestávající z aniontových ethylenaminových sloučenin, kyselin tetraazacykloalkan-N,N,N,N-tetraoctových, a polymerních derivátů porfyrinů, nebo je b) endogenní sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich chlorovaných nebo karbamylovaných derivátů, cysteaminu, cysteinu, pantetainu, N-acetylcysteinu a kyselých matabolitů polyaminů, v případě použití v prostředku absorbujícím UV záření, v antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku, s výhradou, že nativní chitosan nebo jeho deriváty nejsou kovalentně vázány k DTPA nebo EDTA. Tento farmaceutický přípravek se používá jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV A a UV B záření, nebo antivirovém, antifungálním nebo protizánětlivém prostředku.ŕ
Description
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku a jeho použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření, nebo antivirovém, antifungálním nebo protizánětlivém prostředku.
Dosavadní stav techniky
Od publikace prvních epidemiologických dat v třicátých létech je nejčastějším alergenem u žen nikl. Primární místo pro zcitlivění se změnila od podvazků ke kovovým knoflíkům u džínsů k propíchnutým ušním boltcům. Zcitlivění může nastat rovněž z profesionálního kontaktu s předměty jako jsou elektrické sestavy, sponky, zámečnické nástroje, zubařské nástroje, nůžky, pletací pomůcky, chemická činidla, atd.
To, co následuje, se soustřeďuje na těžké stavy ekzémů rukou, ale samozřejmě i jiná místa, jako u žaludku při působení džínových knoflíků obsahujících nikl, nebo ušní boltce při kontaktu s náušnicemi jsou velkým problémem.
Původ primárního zcitlivění s následkem ekzému rukou je buď profesionální, nebo z životního prostředí. Profese zahrnují pasíře, kovodělnice, pokladní, kadeřnice a kancelářské pracovnice. Primární zcitlivění z životního prostředí zahrnuje ženy z domácnosti, a prostředí a zájmové činnosti s vystavením se niklu. U pacientů už zcitlivěných k niklu je riziko získání ekzému rukou daleko větší, obzvláště, je-li kůže narušena. V mnoha případech hraje roli multifaktoriální situace, včetně vystavení se niklu, vystavení se dráždivým látkám, atopického stavu a dalších faktorů. Výzkumy v USA, Finsku a Dánsku ukázaly, že počet žen citlivých k niklu je v obecné populaci přibližně 10 % (Menné T.: The prevalence of nickel allergy among women. Dermatosen in Beruf und Umwelt 1978, 26, 123; Peltonen L.: Nickle sensitivity in the generál population. Contact Dermatitis 1979, 5, 27; Prystovsky S. D. a spol.: Allergic contact hypersensitivity to nickel, neomycin, ethylendiamine and benzocaine. Arch. Dermatol. 1979, 115, 959.).
Vyšší frekvence alergie k niklu (15 až 18 %) se však nachází u věkových skupin, kde se ekzém rukou běžně vyvíjí (Maibach Η. I. a Menné T.: Nickel and the skin: Immunology and Toxicology, kapitola 13, strana 134, 1989, CRC Press, Florida, USA.). Když se u osob zcitlivěných k niklu vyvine dermatitida rukou, daný stav začíná být ohrožením pracovní schopnosti takovéhoto jednotlivce. Ve studii z Dánska se ukázalo, že niklový ekzém rukou je nejčastějším kožním onemocněním, jež vede k trvalé neschopnosti (Menné T. a Bachmann E.: Permanent disability from hand dermatitis in females sensitive to nickel, chromium and cobalt. Dermatosen in Beruf und Umwelt 1979, 27, 129.). To vede k obrovským nákladům pro systém sociálního zabezpečení a k osobnímu strádání pro pacienty v jiné dánské studii (Menné T., BorganO. a Gren A.: Nickel allergy and hand dermatitis in a stratified sample of the Danish female population: an epidemiological study including a statistic appendix. Acta Dermatovener. 1982, 62, 35.), založené na dotazníku zaslaném stratifíkovanému vzorku ženské populace (2500), se došlo k závěru, že 43 % niklem zcitlivěných osob ohlašovalo ekzém rukou. Tato studie rovněž prokázala, že u žen, jež jsou niklem zcitlivěny, hrozí vyšší riziko vývoje ekzému rukou v porovnání s ženami, jež niklem zcitlivěny nejsou. Rovněž: U těch, jež již měly ekzém rukou, bylo pravděpodobnější, že se vytvoří alergie k niklu. Jak již bylo zmíněno shora, riziko vývoje alergie k niklu se zvyšuje, když je kůže zraněna, jako v případě např. iritantní kontaktní dermatitidy způsobené vystavením se dráždivým látkám, jako jsou detergenty, v pracovním nebo domácím prostředí. Byla provedena studie zkoumající biologickou dostupnost niklu ze spotřebitelských výrobků
-1 CZ 295459 B6 (Emmet E. A. a spol.: Allergíc contact dermatitis to nickel, Bioavailability from consumer products and provocation treshold. J. Am. Acad. Dermatol. 1988, 19, 314.) a práh vyprovokování kolísal u pacientů citlivých k niklu od 0,47 pg do 5,2 mg.
Současný způsob léčby niklové dermatitidy je ve svém základu léčba akutního ekzému kortikosteroidními krémy a rada pacientům, aby se vyhýbali předmětům obsahujícím nikl, což je zřejmě těžký úkol. Jiným způsobem, jenž se experimentálně používal, je podávání činidel chelatujících nikl, jako je disulfiram (Christensen J. D.: Disulfiram treatment of three patients with nickel dermatitis. Contact Dermatitis 1982, 8, 105.). I když se dosahovalo určitého zlepšení pacientova ekzému, byly zaznamenány vedlejší účinky ve formě reakcí zrudnutí a hepatotoxicity. Stejným způsobem byl používán triethylentetramin, avšak bez výsledku významného zlepšení (Burrows D. a spol.: Treatment of nickel dermatitis with Trientine. Contact Dermatitis 1986, 15, 55.). Navíc: Hlášení o teratogenicitě triethylentetraminu u potkanů ukazují na omezenou hodnotu tohoto způsobu.
Nedávný přehled použití vazebných činidel a bariérových krémů (Gawkrodger D. HJ. a spol.: The prevention of nickel contact dermatitis. Contact Dermatitis 1995, 32, 257.) ukázal, že nejúčinnější látkou chelatující nikl byl 3% ldiochinol aplikovaný v krému v kombinaci s 1 % hmotn. hydrokortisonu. Použitým způsobem bylo testování s náplastí s krémem pokrytými 20 pence mincemi u dvaceti šesti osob citlivých k niklu (Memon A. A. a spol.: The inhibitory effects of topical chelating agents and antioxidants on nickel-induced hypersenzitivity reactions. J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 30, 560.).
Toxicita kliochinolu však byla nalezena u psů při denním působení s 5 g 3% prostředku pojeden měsíc, a u místního používání kliochinolu může existovat riziko toxicity u nemluvňat a dětí. Rovněž: Kliochinol je známý kontaktní alergen a je zařazen do evropské standardní série pro zjišťování hypersenzitivity. Určitý účinek, vyjádřený jako snížená reaktivita v testu s náplastmi, byl nalezen pro EDTA v kombinaci s 1% hydrokortisonem, kde jen 40 % osob vykazovalo sníženou reaktivitu k náplasti s niklem (Memon A. A. a spol.: The inhibitory effects of topical chelating agents and antioxidants on nickel-induced hypersenzitivity reactions. J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 30, 560.). Účelem použití aktivního bariérového krémuje zabránit niklu aby přišel do kontaktu s epidermis kůže, a vyhnout se používání kortikosteroidové místní léčbě zánětu kůže. Negativní účinky prodlužovaného použití kortikosteroidů jsou dobře známé.
V jiné studii (Van Ketel W. G. a Bruynzeel D. P.: Chelating effect of EDTA on nickel. Contact Dermatitis 1984, 11, 311.), kde se používalo předchozí působení krému obsahujícího 10% hmotn. Na2H2EDTA, bylo dosaženo poněkud lepších výsledků ve snižování reaktivity v testu s náplastmi (76 %). Maximální koncentrace vystavení v této studii však byla 1 % hmotn. síranu nikelnatého, ve srovnání s 5 % hmotn., jež se normálně používají v testování s náplastmi. Studie testu s náplastmi (Fullerton A., Menné T.: In vitro and in vivo evaluation of the effect of barrier gels in nickel contact allergy. Contact Dermatitis 1995, 32, 100.) u 21 k niklu sensitivních jednotlivců, kde byly niklové terčíky aplikovány na bariérových gelech carbopolu obsahujících 10 % hmotn. CaNa2EDTA, ukázaly, že terčíky bez předchozího působení daly pozitivní reakci u 11 z 21 osob. Všechny osoby vykazovaly pozitivní reakci k 5% (hmotn.) síranu nikelnatému. Protože jen 11 z 21 osob reagovalo na terčíky, zdá se, že uvolňování iontů niklu z terčíků nebylo postačující k indukci pozitivní reakce. 11 osob pozitivních vystavení pomocí terčíku nereagovalo, když byl terčík aplikován na bariérovém gelu. Kontrolní gel bez CaNa2EDTA rovněž vykazoval snížení senzitivity, přičemž 3 z 11 vykazovali pozitivní reakci k danému terčíku a 7 pacientů vykazovalo sníženou reakci při působení daným nosičem.
V pokuse in vitro bylo ukázáno, že dané gely způsobovaly zvýšení uvolňování iontů niklu ze slitin. Toto je považováno za nežádoucí účinek, protože působí proti bariérovým účinkům daného prostředku.
-2CZ 295459 B6
Studie s použitím komplexů cínu s EDTA, kyselinou cyklohexan-l,2-diamintetraoctovou a kyselinou diethylentriaminpentaoctovou ukázaly jen bídné výsledky vchelataci niklu, chrómu a kobaltu (Resl (st.) V., Sýkora J., Resl ml.: Effectiveness of tin chelates of chromium, nickel and cobalt compounds and their application in dermatology. Cs. dermatologie 1975, 50, 95.). Skutečnost, že žádný ze shora zmiňovaných krémů nevedl k nějakému komerčně využívanému produktu dále podtrhuje potřebu vývoje účinných bariérových krémů aktivních proti niklu.
Kobaltová alergie je často spojena s niklovou alergií, protože tyto kovy jsou často spojeny navzájem. Pozitivní test na kobalt má 20 krát častější výskyt u osob, jež jsou alergické k niklu, než u osob, jež nejsou kněmu alergické. Frekvence pacientů pozitivních ke kobaltovému testu s náplastmi je kolem 7 %, a z nich kolem 50 % jsou izolované reakce. Kobalt se však vyskytuje též izolovaně v různých výrobcích jako jsou tiskařské inkousty, barvy, polyesterové pryskyřice, elektrické povlaky, vlhká alkalická hlína v keramice, barvy na porcelán, krmivá pro zvířata.
Trojmocný chrom proniká kůží velmi špatně, přičemž se váže na bílkoviny na povrchu kůže, zatímco šestimocný chrom proniká kůží snadno, ale váže se špatně na bílkoviny na povrchu kůže. Má se za to, že šestimocný chrom proniká epidermis a pak je redukován enzymy na trojmocnou formu, jež se spojuje s bílkovinami za tvorby alergenické sloučeniny.
Skutečná frekvence pacientů pozitivních v testu s náplastmi kchromanu je pravděpodobně v rozsahu 2 až 4 %. Nejběžnější příčinou chromanové alergie je kontakt s cementem. Jiné zdroje jsou z kůže vyčiňované chromém, antikorosních nátěrů, látek konzervujících dřevo, zápalek s chromanem v hlavičkách, chladicích látek a strojových olejů, a mnoho jiných zdrojů.
Dermatitida z citlivosti k chromanu je obvykle dosti silná a má špatnou prognosu.
Alergické reakce kůže a ústních sliznic indukované zlatém, tj. ionty Au+ a Au3+, nastávají rovněž a jsou u některých osob problémem, zejména u dentální léčby.
U niklové alergie byla studována orální hyposensitizace opakovanými orálními dávkami síranu nikelnatého (Sjovall P., Christensen O. B. a Móller H.: Oral hyposensitization in nickel allergy. J. Am. Acad. Dermatol. 1987, 17, 774.). U stupně kontaktní sensitivity bylo nalezeno, že se snižuje obzvláště když jsou podávány vyšší dávky síranu nikelnatého (5 mg/týden). Většina pacientů však měla vzplanutí své dermatitidy a bylo usouzeno, že vysoké orální dávky nejsou pro dané pacienty vhodné. Hodnoceny byly jiné modely proti alergenům Rhusu, kde se nalezlo mírné snížení v citlivosti po orálním nebo nitrosvalovém podávání alergenů Rhusu (Kligman A.: Hyposensitization against Rhus dermatitis. Arch. Dermatol. 1958, 78,47.). Jiná hyposensitizační studie byla provedena na zdravých severoamerických osobách sensitizovaných k alergenu jedovaté vrby a dubu, urushiolu (Epstein W. L. a spol.: Induction of antigen specifíc hyposensitization to poison oak in sensitized adults. Arch. Dermatol. 1982, 118, 630.). Zvyšované orální dávky urushiolu byly podávány po delší dobu a způsobily snížení stupně reaktivity v testu s náplastmi. Hlavními komplikacemi byly vedlejší účinky ve formě vyrážek aanálního svědění.
Z rozboru shora je zřejmé, že v současnosti neexistuje žádná účinná léčba nebo účinný produkt, jež by nezpůsoboval nežádoucí vedlejší účinky a jež by mohl být účinně používán k prevenci dermatitidy způsobované niklem nebo příbuznými kovy nebo dermatitidy způsobované organickými alergeny jako jsou alergeny Rhusu nebo jedovaté vrby nebo dubu. Posledně uvedené, alergen obsahující rostliny způsobují značně rozšířené dermatitidy u mnoha osob, obzvláště v Severní Americe.
Toto podtrhuje důležitost vývoje produktů, jež by mohly účinně umožňovat prevenci kontaktní dermatitidy od kovů nebe organických alergenů, ať již skrze aktivní bariérovou funkci zprostředkovanou silnými chelatačními vlastnostmi, anebo indukci tolerance u sensitizovaných jedinců. Dále: Existuje akutní potřeba bariérových prostředků, jež chrání proti podráždění způsobovanému různými činidly, jako jsou detergenty, kyselé a zásadité produkty a rozpouštědla, v kombi
-3CZ 295459 B6 naci s aktivními kovy chelatujícími činidly, jež chrání před sensitizací kovy. Je tomu tak pro skutečnost, že iritační dermatitida často koexistuje s alergickou kontaktní dermatitidou, způsobovanou kovy, a že tyto dva stavy zhoršují příznaky u pacienta. Byl vyvinut model testování účinnosti obecných bariérových krémů (bez přidání jakéhokoli aktivního činidla) proti dráždivým látkám (Epstein W. L. a spol.: Induction of antigen specifíc hyposensitization to poison oak in sensitized adults. Arch. Dermatol. 1982,118,630.). Jako dráždivě látky byly použity dodecylsulfát sodný (SLS), hydroxid sodný (NaOH), kyselina mléčná a toluen. Částečná ochrana byla pro dva komerční krémy prokázána u SLS, NaOH a kyseliny mléčné, ale ne u toluenu. Obecně „neaktivní“ bariérové krémy proti podráždění mohou ve skutečnosti podporovat průnik alergenů, jako je nikl, přes epidermis, i když některé jsou prodávány jako účinné také v ochraně proti alergenům. Tato skutečnost dále zvýrazňuje důležitost kombinovaných prostředků, včetněprostředků zahrnujících aktivní chelatační činidlo, u bariérových krémů proti dráždivým látkám.
Dále: Kožní choroby, jako jsou stárnutí vlivem světla, rakovina kůže, spáleniny od slunečního záření, fototoxicita léků, hyperpigmentace, UV-indukované imunosuprese a choroby zhoršované slunečním zářením, jsou běžně léčeny prostřednictvím ochrany kůže proti UV A a UV B záření. Ochrannými činidly jsou různé sluneční filtry absorbující UV A a UV B, jako jsou benzofenony, dibenzoylmethan, methylantranilát, Padimate-0 nebo fyzikální sluneční filtry, jako jsou oxid zinečnatý nebo titaničitý. Používají se i tretionin, činidla indukující pigmenty (5-MOP), antioxidanty a lapače volných radikálů. Tato ochranná činidla však dávají neadekvátní ochranu a některá činidla jsou rovněž kontaktními nebo fotokontaktními sensitizátory. Účinný místní prostředek ochraňující proti UV A a UV B s nízkou toxicitou a alergenicitou by byl hodnotným doplňkem k současným činidlům při ochraně proti chorobám indukovaným UV A a UV B zářením.
Existuje také stálý hlad co do vývoje a potřeby lepších a méně toxických antivirových činidel pro léčbu virových infekcí. Velkým pokrokem byl vývoj Acykloviru, jenž v nízkých koncentracích vykazuje selektivitu v inhibici virové replikace. I když toto činidlo je používáno v různých dávkováních a cestách podávání proti virům Herpes Simplex 1 a 2 a proti viru Varicella Zoster, má své limitace pro špatnou absorpci v zažívacím traktu a slabém působení proti viru Varicella Zoster. Je neaktivní proti cytomegeloviru a vykazuje typ resistence proti léku. Účinný místní prostředek s nízkou toxicitou a alergenicitou by byl hodnotným doplňkem k současným činidlům při léčbě virových infekcí.
Dále: k místní léčbě proti plísňovým onemocněním indukovaným dermatofyty a k léčbě pityriasis versicolor, způsobující infekce kůže a nehtů, jakož i Candidy rovněž způsobující infekce sliznic, se běžně používají imidazolové deriváty jako jsou ketoconazol, econazol, miconazol a clotrimazol, jakož i terbinafin. Těžší infekce se léčí orálními činidly jako jsou griseofulvin, ketoconazol, terbinafin, itraconazol a fluconazol. U orálních činidel byly zaznamenány nežádoucí účinky ve formě gastrointestinálních vedlejších účinků a kožních reakcí a u imidazolových derivátů byly prokázány kontaktní alergické reakce. Účinný místní prostředek s nízkou toxicitou a alergenicitou by byl hodnotným doplňkem k současným činidlům při léčbě plísňových infekcí.
Některé dřívější přípravky obsahují chitosan nebo deriváty chitosanu v kombinaci s kyselinou diethylentriaminpentaoctovou (DTP A).
Nihon Mediphysics navrhnul v JP 08-0112579 použitím místního činidla pro radiační terapii rakoviny. Přípravek je založen na hydrofilním gelu tvořícím polymer, např. chitosan, kovalentně vázaný k radioaktivnímu kovu prostřednictvím komplexotvomého činidla. Ionty radioaktivního kovu jsou specifikovány jako izotop trojmocného india. Tato patentová přihláška je jednoznačně omezena k místní léčbě rakoviny v kombinaci s radiační terapií. Naproti tomu produkty podle předkládaného vynálezu nejsou zamýšleny pro použití v lékařských radioterapeutických léčbách. Účelem je mezi jiným ochrana proti vývoji kontaktní dermatitidy nebo její farmaceutická léčba. Dále: v jednom provedení tohoto vynálezu je přípravek založen na rozpustném aniontovém činidle chelatujícím kovy, např. DTP A a ne na DTP A kovalentně vázané na polymer. Aniontová
-4CZ 295459 B6
DTPA iteraguje s kationtovým hydrofilním polymerem, např. chitosanem, a ne s jeho nenabitými deriváty.
Catalyst & Chemical Ind. Co. navrhuje v jiném japonském patentovém spise JP 07-112128 použití adsorpčních činidel pro separaci niklu, kobaltu a hliníku v chemickém inženýrství nebo v chemických procesech. Tato publikace se rovněž týká kovalentního derivátu chitosanu v reakci s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA) nebo s DTPA. Tato přihláška není ani zamýšlena, ani použitelná pro medicinální použití jakéhokoli druhu, nýbrž jen pro separaci kovových iontů v chemických procesech.
Antioxidační kožní kosmetika obsahující estery kyseliny askorbové, thioly a komplexotvomá činidla, např. DTPA, je navržena ve FR 2 610 626 k ochraně obzvláště kožních lipidů před oxidací. Účelem toho vynálezu je ochrana před chemickou interakcí s kyslíkem a kyslíkatými formami, přičemž činidla vytvářející komplex stabilizují např. železité ionty proti účasti na oxidačních reakcích v kůži, a jistě nejsou zamýšleny pro chelataci exogenních alergenních kovových iontů.
Ve WO 92/09 636 je navrhována metoda k ochraně kůže a minimalizaci podráždění kůže místním použitím ochranných prostředků. Tato publikace se zabývá fyzikálními bariérovými prostředky, složenými ze sloučenin s ochrannými vlastnostmi tvorby filmu. Prostředek je zamýšlen pro ochranu kůže před kontaktem s dráždivými, alergenními nebo toxickými činidly. Prostředek však nemá dostatek aktivní ochrany sloučeninami o nízké nebo vysoké molekulové hmotnosti. Je zamýšleno dosažení ochrany pouze za použití derivátů chitosanu, anebo v kombinaci s aniontovými polymery, ale u polymemích typů se předpokládá optimalizace vlastností prostředku při tvorbě filmu. V klinických studiích na lidech, týkajících se kontaktní dermatitidy způsobované jedovatým dubem/vrbou, nebyl však účinek vykazovaný danými prostředky významný. Výsledky ukazují, že bariérový účinek založený na fyzikálním mechanismu je nedostatečný, tj. že alergenní sloučeniny se mohou nadále přenášet přes kožní bariéru a vyvolávat alergickou zánětlivou reakci.
O inhibičním účinku místních chelatačních činidel na niklovou kontaktní dermatitidu byl nedávno vytvořen přehled (Cont. Derm. 32: 257-265: 1995) a účinek po léčbě s bariérovým mazáním obsahujícím EDTA byl studován dříve (J. Am. Acad. Dermatol. 30: 560-565: 1994, Cont. Derm. 26: 197: 1992, a Cont. Derm. 11:311-314: 1983). Výsledky z klinických studií ukazují, že EDTA významně blokuje alergenní účinky niklu u některých k niklu citlivých paciéntů. Toto komplexotvomé činidlo však není dostatečně účinné u všech pacientů. Chelatační účinek komplexů cínu s např. DTPA byl rovněž studován, a tyto sloučeniny byly shledány neúčinnými jako činidla pro chelataci niklu. Unikátní kombinace DTPA, nebo analogických činidel pro chelataci kovových iontů, a kationtového, hydrofilního polymeru obsahujícího aminoskupiny nebyla jako základ dosažených účinných aktivních bariérových prostředků k niklu dříve popsána.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je odstranit nebo zmenšit shora zmiňované problémy spojené s různými dermatologickými poruchami týkajícími se kůže nebo sliznic, a vyvolávanými alergeny, činidly dráždícími kůži, ultrafialovým zářením, viry, houbami a faktory indukujícími zánět.
Tento záměr je dosažen podle vynálezu farmaceutickým přípravkem, jenž je definován ve význakové části nezávislých nároků. Výhodná provedení vynálezu jsou rovněž definována v závislých nárocích.
Podstata farmaceutického přípravku pro použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření a antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy, vybraný ze skupiny sestávající z nativního chitosanu a jeho kationtových derivátů, kation
-5 CZ 295459 B6 tových polyethylenových sloučenin, diethylaminoethanolu nebo polyomitinu, navázaný na aniontovou vychytávací látku, jež je
a) buď vybrána ze skupiny sestávající zaniontových ethylenaminových sloučenin, kyselin tetraazacykloalkan Ν,Ν,Ν,Ν-tetraoctových, a polymerních derivátů porfyrinů, neboje
b) endogenní sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich chlorovaných nebo karbamylovaných derivátů, cysteaminu, cysteinu, panteteinu, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů, v případě použití v prostředku absorbujícím UV záření, v antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku, s výhradou, že nativní chitosan nebo jeho deriváty nejsou kovalentně vázány k DTPA nebo EDTA.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález a jeho různá provedení budou popsány podrobněji níže s odkazem na průvodní obrázky, v nichž
Obr. 1 ukazuje strukturu a složení prostředku podle vynálezu; založené na chitosanu a DTPA, k níž byl komplexně navazován nikl,
Obr. 2 ukazuje strukturu a složení prostředku podle vynálezu, založené na PEI (polyetylenimin) a DTPA, k níž byl komplexně navazován nikl,
Obr. 3A ukazuje UV absorpční spektra komplexů chitosan-DTPA-Fe2+ a chitosan-DTPA-Cu2+,
Obr. 3B ukazuje UV absorpční spektra komplexu polyethylen-N-PABA,
Obr. 4 ukazuje účinek aktivního bariérového krému po vystavení niklu,
Obr. 5A a 5B ukazují účinnost bariérových krémů po testech podráždění s hydroxidem sodným,
Obr. 6 ukazuje účinnost bariérových krémů po testech podráždění s kyselinou mléčnou,
Obr. 7 ukazuje účinnost bariérových krémů po testech podráždění s toluenem,
Obr. 8 ukazuje kapacitu odstraňování UV pro polyethylen-N-PABA a EHD-PAVA aplikované v krému na lidskou kůži, a
Obr. 9 ukazuje strukturu DTPA kovalentně vázané k chitosanu a PEI vytvářející kovové komplexy Zn2+ a Fe2+ a methoxy-PEG vázaného k jakékoli substanci obsahující karboxylové sloučeniny.
Podrobný popis a výhodná provedení vynálezu
V jednom provedení vynálezu se používá farmaceutický prostředek v ochranném nebo léčebném místním bariérovém prostředku k léčbě dermatologických poruch vyvolávaných alergeny nebo činidly dráždicími kůži, nebo se používá k výrobě tohoto prostředku.
V jiném provedení vynálezu se používá farmaceutický prostředek v ochranném prostředku absorbujícím UV záření k prevenci nebo léčbě dermatologických poruch vyvolávaných UV zářením, nebo se používá pro výrobu tohoto prostředku.
V ještě jiném provedení vynálezu se používá farmaceutický prostředek v ochranném nebo léčebném protivirovém, protihoubovém nebo protizánětlivém prostředku k léčbě dermatologických poruch vyvolávaných viry, houbami nebo zánětlivými stavy, nebo se používá pro výrobu tohoto prostředku.
-6CZ 295459 B6
Přípravek podle vynálezu je nový kromě zvláštních provedení, kde je nativní chitosan nebo jeho derivát kovalentně vázán k EDTA nebo DTPA.
Společnou vynálezeckou koncepcí různých provedení vynálezu je, že kationtový, hydrofílní polymer a aniontová vychytávací substance vázané dohromady buď iontovými, nebo kovalentními vazbami mají, když jsou aplikovány na kůži nebo na sliznice lidí nebo zvířat, unikátní schopnost vychytávat nebo zachytávat látky tělu cizí, jako jsou organické nebo anorganické alergeny a činidla dráždící kůži nebo sliznice, jakož i UV záření. Alternativně má kationtový, hydrofílní polymer schopnost samostatně zachytávat látky tělu cizí.
Výrazem „farmaceutický přípravek“ používaným v popisu a nárocích se míní přípravek užitečný v oboru a vědě diagnostiky, profylaxe, prevence a léčby chorob a udržování zdraví. Tento výraz zahrnuje preparáty podle vynálezu k vnější aplikaci na tělo.
Výrazem „kationtový, hydrofílní polymer obsahující aminoskupiny“ používaným v popisu a nárocích se míní polymer, jenž vytváří film, je netoxický, neproniká kůží a je biokompatibilní s kůží při podávání jako polymemí nosič pro funkční sekvestrující látky.
Výrazem „aniontová vychytávací látka“ používaným v popisu a nárocích se míní případně komplexotvomá rozpustná endogenní nebo exogenní sloučenina s bifunkčními chemickými skupinami, přičemž aniontová část molekuly je buď udržována pomoci iontových sil strukturou kostry hydrofílního kationtového polymeru, anebo pomocí interakce mezi polymerem a bílkovinami kůže nebo sliznice, zatímco vychytávací část molekuly působí odděleně.
Výrazem „antialergenní“ používaným v popisu a nárocích se míní endogenní nebo exogenní sloučenina o nízké molekulové hmotnosti nebo polymer obsahující jednu nebo více funkčních skupin o vysoké chemické reaktivitě k různým organickým alergenům nebo o vysoké chelatační aviditě pro kovové ionty u kovových alergenů, a která zasahuje alergenicitu daných alergenů.
Výrazem „exogenní sloučenina“ používaným v popisu a nárocích se odkazuje na sloučeninu vzniklou vně organismu nebo odtud pocházející.
Výrazem „endogenní sloučenina“ používaným v popisu a nárocích se odkazuje na sloučeninu produkovanou v organismu nebo odtud pocházející, anebo vzniklou z příčin uvnitř organismu, která je vybrána ze skupiny sestávající ztaurinu, hypotaurinu a jejich chlorovaných nebo karbamoylovaných derivátů, cysteinu, cysteamin, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů, jako je např. kyselina γ-aminomáselná, hyposin, putreanin a kyseliny velrybího tuku.
Výrazem „zvířata“ používaným v popisu a nárocích se míní domácí a sportovní zvířata nebo zvířata vyšlechtěná pro produkci zvířecího masa.
Výrazem „činidla dráždící kůži“ používaným v popisu a nárocích se míní látky, jež způsobují reakci podráždění nebo akutní dráždivou kontaktní dermatitidu, definovanou jako nealergickou zánětlivou reakci kůže nebo sliznice.
Výrazem „homolog“ používaným v popisu a nárocích se míní série sloučenin, přičemž každá z nich je vytvořena z předcházející přidáním konstantního prvku nebo konstantní skupiny prvků.
Místní bariérové prostředky
Když se použije v ochranném nebo léčebném místním bariérovém prostředku pro léčbu dermatologických poruch vyvolaných alergeny nebo činidly dráždícími kůži podle jednoho provedení vynálezu, aniontová vychytávací látka je protialergenická sloučenina nebo vychytávač činidel dráždících kůži, iontově vázaná ke kationtovému, hydrofilnímu polymeru obsahujícímu aminy. Místní bariérový prostředek obsahuje rovněž jednu nebo více lipofilních látek chránících kůži a
-7CZ 295459 B6 je s výhodou podáván na lidskou nebo zvířecí kůži nebo sliznici ve formě krému, oleje, gelu nebo mazání.
Kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy je netoxický a nepronikající kůží atvoří na kůži gel nebo film. Polymer je vybrán ze skupiny sestávající z přírodního chitosanu a jeho derivátů majících kationtový charakter, např. kyseliny chitosankarbamové, chitosanchloridu, 6-Okarboxymethylchitosanu, 6-O-dihydroxypropylchitosanu, 6-O-hydroxyethylchitsanu, 6-Osulfátchitosanu, N-sulfátchitosanu, a N-karboxybutylchitosanu, z polyethylenových sloučenin, např. PEG (polyethylenglykolu), MPEG (monomethoxy- substituovaného PEG), jejich fosfátových nebo karbamátových derivátů nebo polysacharidů vybraných ze skupiny sestávající z diethylaminoethanolu a polyomitinu.
Aniontová antialergenická látka je aktivním principem v místních bariérových prostředcích a je složena z chemicky aktivních sloučenin o nízké nebo vysoké molekulové hmotnosti, jak exogenního, tak endogenního původu. Antialergenické exogenní sloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající z DTPA (kyseliny diethylendiaminpentaoctové) a jejích vápenatých a sodných solí, EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové), kyseliny triethylentriaminhexaoctové, kyseliny ethylendiamintetra(methyl)fosforečné, DTPMPA (kyseliny diethylentriaminpenta(methyl)fosforečné) a jejich homologů, kyseliny tetraethylentetraaminhexaoctové, kyselin tetraazacykloalkanΝ,Ν,Ν,Ν-tetraoctových, s výhodou DOTA, tj. 1,4,7,10- tetraazacyldododekantetraoctové kyseliny, TRITA, tj. 1,4,7,10-tetraazacyklotridekantetraoctové kyseliny a TETA, tj. 1,4,8,11tetraazacyklotetradekantetraoctové kyseliny, polymemích derivátů porfyrinů, s výhodou tetra(4karboxyfenyl)porfyrinu. Tyto sloučeniny mají schopnost chelatovat různé alergenní kovy, obzvláště Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, a Au3+. Antialergenická endogenní sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu, cysteinu, cysteaminu, pentateinu, N-acetylcysteinu a určitých aniontových polyaminových metabolitů.
Antialergenické sloučeniny odstraňují alergenicitu alergenů. Místní bariérové prostředky chrání kůži a sliznici před kontaktem mezi jinými s zcitlivujícími kovy, různými organickými alergeny, včetně alergenních bílkovin, a činidly dráždícími kůži. Antialergenické látky inaktivují reaktivitu alergenických sloučenin v objemovém prostoru hydrofilního polymemího gelu. Výhodný místní bariérový prostředek obsahuje chitosan jako polymer, a iontově vázanou DTPA jako aniontovou vychytávací látku pro ochranné nebo léčebné působení na dermatitidu indukovanou ionty niklu.
Místní bariérové prostředky chrání také před kontaktní dermatitidou indukovanou seskviterpenickými laktony, urushiolem, latexem a epoxidovými a akrylátovými sloučeninami.
Místní bariérové prostředky a jejich chemické a biologické mechanismy budou podány detailně v následujícím textu.
Kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy má přinejmenším dvě vlastnosti, jež jej činí v kombinaci s aktivními aniontovými antialergenickými látkami lepším při ochraně, mezi jiným, proti alergenům zcitlivujícím kůži. Dřívější studie ukázaly, že kationtové polymery, např. chitosan, poly-L-lysin a polyethylenimin, podporují adhezi k různým biologickým tkáním a povrchům, i když mechanismy nejsou dobře pochopeny. Anorganické kationty, např. Na+ a mg2+, inhibují adhezi k buněčným membránám zprostředkovanou chitosanem, předpokládané interferenci s elektrostatickými interakcemi zodpovědnými za adsorpci polymeru k aniontově nabitým povrchovým bílkovinám v buněčné membráně. V přítomnosti těchto anorganických kationtů nebo polymerních (poly)kationtů se mikroprostředí povrchu buněčné membrány stává vysoce hydrofobním, pravděpodobně pro ztrátu povrchové elektronegativity z negativně nabitých karboxylátových bílkovinných zbytků. Tento fenomén dává hydrogelu kationtového polymeru adhesivní interakci nejen s bílkovinami kůže, ale i sliznic a lidských tkání. Kationtový, hydrofilní gel obsahující aminy vytváří usazený hydrogel, jenž je silně zadržován vzájemnými iontovými silami mezi gelem bílkovinami kůže. V rámci normálního rozsahu pH lidské kůže (5,0 až 7,0) vytváří nativní chitosan hydroželatinový film s kationtovým nábojem při hodnotách pH pod pKa
-8CZ 295459 B6 hodnotou chitosanu, 6,3. Aniontové antialergenické látky, tj. exogenní sloučeniny, např. chelatátory kovů, nebo endogenní sloučeniny, jsou s výhodou rozpustné ve vodě a mají aktivní funkční skupiny směrované k reakci s alergenními sloučeninami. Dále: Jsou snadno rozpustné ve vodném objemovém prostoru hydrogelu. Navíc, díky svému negativnímu náboji v normálním pH rozsahu lidské kůže, tyto aniontové sloučeniny jsou většinou zadržovány kationtovým nábojem polymeru, a vykazují tedy svou funkci k alergenům neškodně uvnitř struktury kostry hydrogelu. Je zásadně důležité, aby se pH prostředku udržovalo pod pKa hodnotou chitosanu, a tak se zachovával kationtový náboj polymeru. Pokud tomu tak není, polymer ztrácí svou kvalitu v zadržování aniontových látek. Při optimální hodnotě pH je alergen zachycován aktivními chemickými silami na povrchu kůže, a jeho transport a průnik přes epidermální barieru jsou takto inhibovány.
Jak se uvádí shora, kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy je, mimo jiné, vybrán ze skupiny sestávající z přírodního chitosanu, kyseliny chitosankarbamové, chitosanchloridu, aminovaného polyethylenglykolu (PEG) a MPEG. Obzvláště zajímavý je nativní chitosan mající rozsah molekulové hmotnosti 1000 až 1 000 000, s výhodou 50 000 až 250 000. Nativní chitosan je složen z částečně deacylovaného chitinu, jenž je extrahován ze skořápek krevet a krabů a převeden na chitosan k získání produktu rozpustného ve vodě. Chitosan je lineární biopolymer, jenž sestává z dvou monosacharidů, N-acetyl-D-glukosaminu a D-glukosaminu, vázaných spolu glykosidickými vazbami. Relativní množství těchto dvou monosacharidů může kolísat a poskytovat tak produkty o různém stupni deacetylace. Komerční produkty mají stupeň deacetylace 75 až 95 %. S výhodou může deacetylační stupeň nativního chitosanu kolísat mezi 0 a 100 %, nejvýhodněji mezi 40 a 95 %. Nativní chitosan a jiné zmíněné polymery vytvářejí viskosní roztoky hydrogelů. Viskozita závisí jak na velikosti (stupni polymerizace), tak na konformaci polymeru. Kosmetická aplikovatelnost místních dermatologických prostředků je vysoce závislá na hmatovém vnímání spotřebitelem nebo pacientem. Hmatové vnímání zahrnuje kontakt a pohyb konečků prstů přes povrch kůže v kontaktu s prostředkem, a relativní pohyb mezi danými dvěma povrchy kůže je ovlivněn nebo omezen třením. Zážitek tohoto tření hraje významnou roli v objektivním hodnocení atributů kůže, vnímatelných spotřebitelem. Hmatový pocit musí být příjemný, ne klouzavý nebo příliš tvrdý. Zvyšování molekulové hmotnosti nativního chitosanu přes 250 000 zvyšuje exponenciálně zdánlivou viskozitu a ovlivňuje hmatové vnímání, přičemž dává méně přijatelný přípravek. Je proto důležité, aby přípravek obsahoval nativní chitosan o molekulové hmotnosti méně než 250 000. U solných roztoků je však viskozita chitosanů nižší, než u nesolných roztoků a v důsledku toho jsou solné roztoky snadněji rozpustné. Správným používáním chitosanových solí, jež jsou nedráždivé a přijatelné pro kůži, spolu s esenciálními lipidy a zvlhčovači ve směsích, lze získat přípravek vysoce upřednostňovaný spotřebiteli. Nejvýhodněji je přípravek formulován jako gel nebo krém, založený na emulzích olej/voda nebo voda/olej. Vhodnými neaktivními solemi chitosanu jsou acetáty, citráty, mravenčany, hydrogenuhličitany, fumaráty, maláty, malonáty, oxaláty, palmitáty, fosfáty, pyruváty, stearáty, jantarany nebo soli různých aminokyselin. Během přípravy musí být pH roztoku udržováno pod 8,0, protože většina chitosanových solí je nerozpustná nad touto hodnotou pH. Chitosan je rovněž kompatibilní s alkoholy a acetonem při koncentracích až do 50 % hmotn. s podržením viskozity bez jakékoli precipitace.
Jiným užitečným větveným polymerem biokompatibilním s kůží je PEI (viz Obr. 2), v němž s výhodou je 25 % aminů primárních aminů, 50 % je sekundárních, a 25 % je terciárních. PEI je kationtový při fyziologických hodnotách pH, a jako aniontový zadržovač je nejvhodnější v rozsahu molekulových hmotností 1000 až 200 000, s výhodou 50 000. PET je volně rozpustný jak ve vodě, tak v různých organických rozpouštědlech, s mírnou viskozitou. Primární aminoskupiny jsou reaktivnější než sekundární aminy, a jsou ve vhodném prostředí nejreaktivnější k různým funkčním skupinám alergenů. Mnohé alergenické chemikálie mají elektrofilní vlastnosti a jsou schopné reagovat s různými endogenními nukleofily za tvorby kovalentních vazeb. Když se lidské tkáně uvažují z chemického hlediska, obzvláště nukleové kyseliny a bílkoviny obsahují mnohé skupiny bohatě elektrony (dusík, fosfor, kyslík a síru). Nejnukleofilnějšími cíly jsou lysin a cystein, ale i aminokyseliny s heteroatomy, jako histidin, methionin a tyrosin, reagují s elektrofily, za vyvolávání alergenických účinků. Nejreaktivnější elektrofilní chemické skupiny,
-9CZ 295459 B6 jež se často nacházejí v alergenech, lze rozdělit do tří skupin. První skupina reaguje nukleofílní substitucí na nasyceném centru, a zahrnuje alkylhalogenidy a epoxidy. Druhá skupina reaguje nukleofílní substitucí na nenasyceném centru a zahrnuje aromatické halogenidy, laktony, laktamy a estery. Třetí typ reaguje nukleofílní adicí, pokud se uvažují karbonylové deriváty, např. aldehydy a ketony, a α/β-nenasycené systémy, jako chinony. Pro vysokou reaktivitu obzvláště primárních aminů PEI v reakci s elektrofilními funkčními skupinami různých alergenů, tyto alergeny mohou být rychle umlčeny přímo PEI, když se dostanou k němu. Alternativně, při pH hodnotách lidské kůže, reaktivita PET se stává nižší (pKa je 9,8 pro primární aminy a kolem 8 pro sekundární aminy), a alergeny jsou proto pravděpodobněji zachycovány iontovými silami podobnými silám u nativního chitosanu.
Vedle tohoto může být přímý vychytávací účinek např. PEI a aminopolysacharidů, např. chitosanu, pro elektrofílní alergeny využíván jako činidlo, vytvářející adukty alergenů. V pH rozsahu lidské kůže, obvykle pod pKa hodnotou chitosanu, jsou protonované aminoskupiny chitosanu stabilizovány, a jsou proto téměř neaktivní k většině alergenických elektrofilů. Aktivací těchto aminoskupin nativních chitosanu, s použitím kteréhokoli ze dvou biologických aktivačních činidel, oxidu uhličitého nebo chlornanu sodného, se však reaktivita těchto aminoskupin rozsáhle zvyšuje. Jako obecný a funkčně důležitý aktivační fenomén v biologických chemických reakcích byla identifikována karbamoylace aminoskupin vpeptidech, bílkovinách a určitých metabolitech léčiv. In vivo tvorba stabilních sloučenin karbamových kyselin závisí na pH a pCO2 vnitrobuněčného prostředí buňky. Při oxidativním stresu katalyzuje myeloperoxidasa neutrofílů (určitých leukocytů) tvorbu kyseliny chlomé (HOC1) z peroxidu vodíku a chloridových aniontů. Kyselina chlomá je účinné oxidační a chlorační činidlo s biocidními vlastnostmi. Může přímo chlorovat některé biologicky významné molekuly, za tvorby sekundárních chloračních činidel s detoxikačními, záchytnými a regulačními vlastnostmi. Oba diskutované aktivační procesy se tedy musí považovat za nový způsob podpory chemických reakcí s vysokým biologickým významem a s vysokou přijatelností z environmentálního hlediska.
Nativní chitosan je karbamoylován ve vodném roztoku plynným oxidem uhličitým, probublávaným přes roztok za pokojové teploty. pH roztoku se trvale monitoruje a nastavuje se během reakce na pH v rozsahu 5,5 až 6,5 přidáváním hydroxidu sodného. Reakce je normálně ukončena v průběhu 3 až 4 hodin. Karbamoylovaný chitosan vytváří sloučeninu o vysoké stabilitě ve vodných roztocích při fyziologickém pH. Chlorace chitosanu se provádí ve vodném roztoku opatrným přidáváním méně než stechiometrického (1:10 až 1:500) množství chlornanu sodného (aby se zabránilo křížovému provázání), v relaci k množství aminoskupin v chitosanu. Reakce je rychlá a je při pokojové teplotě ukončena během 5 minut. Jak karbamoylované, tak chlorované deriváty chitosanu jsou sloučeniny, které, vedle vysoké rozpustnosti ve vodě, jsou volně rozpustné v alkoholech, acetonu a různých organických rozpouštědlech nebo jejich směsích. Reakční výtěžek obou aktivačních postupů může být sledován stanovením množství aminoskupin před aktivací a po ní.
Vedle dříve zmíněných dermatologických aplikací chitosanu a aktivovaných chitosanů, předběžné výsledky z pilotních klinických studií po místním podávání rovněž ukazují, že aktivované chitosany, obzvláště karbamoylovaný chitosan, narušují aktivní fázi v infekcích Herpes Simplex, urychlují hojivý proces psoriatických kožních lézí a podporují zvýšenou kožní permeabilitu, což může zvyšovat absorpci místně aplikovaných léků. Tato pozorování, jež budou detailněji osvětlena níže, jsou v souladu s dřívějšími vlastnostmi chitosanových produktů při hojení kůže. Příklady zahrnují hojivé účinky na spáleniny, hojení ran, regeneraci tkání (rekonstrukci paradentální tkáně), bakteriostatické, antivirové a antimykotické účinky a imunostimulační aktivitu. Zvýšená permeabilita kůže získaná pomocí kyseliny chitosankarbamové pravděpodobně podporuje rovněž absorpci různých aeroalergenů, což lze proto používat v testu s náplastmi pro diagnózu atopické dermatitidy.
Jak se uvádí shora, vychytávací látka, tj. aniontová antialergenická látka podle zde popsaných provedení vynálezu, má schopnost chelatovat ionty Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, a Aus+. DTPA
-10CZ 295459 B6 a její vápenaté a sodné soli jsou nejvýhodnější antialergenické látky, tj. chelátory aniontových alergenických kovových iontů. DTPA je pentakarboxylová kyselina diethylentriaminu s pKa hodnotami v rozmezí 2,0 až 10,3. Díky její pentakarboxylové struktuře jsou alergenické kovové ionty, obzvláště Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, a Au3+ chelatovány s velmi vysokými konstantami stability v rozmezí hodnot pKa 19 až 20 (25 °C, I = 0,15). V tvorbě komplexu s kovovým kationtem jsou rozsáhle zapojeny jen dvě z pěti karboxylových skupin, zatímco přinejmenším dvě ze tří zbývajících karboxylových skupin o pKa hodnotách pod 6,3 jsou zapojeny méně, a mají tedy spíše tendenci k interakci s polykationtovým polymerem (viz Obr. 1). Tento fenomén pravděpodobně vysvětluje retardaci komplexu DTPA a kovového iontu uvnitř prostorového objemu hydrogelu. Vazebná kapacita kyselých chelátorů kovů závisí na pKa hodnotách kyselin, a je tedy silně ovlivněna pH obklopujícího prostředí. Snížení pH pod kritickou pKa hodnotu(y) má za následek snížení nebo úplnou ztrátu vazebné kapacity.
Vazebná kapacita DTPA solubilizované v kationtovém polymemím hydrogelu je dosti stálá, díky přirozeným pufračním kvalitám chitosanu. Jiné aniontové kovy chelatující látky, jež mohou být použity v kombinaci s polykationtovým hydrogelem jsou např. EDTA, kyselina triethylentriaminhexaoctová a její homology, kyselina ethylendiamintetra(methylfosforečná), kyselina diethylentriaminpenta(methylfosforečná) (DTPMPA) a její homology, a fosfátové akarbamátové deriváty shora zmiňovaných polymerů. Toxicita jak DTPA, tak DTPMPA je extrémně nízká, s akutními a subakutními toxicitami méně než 6 g/kg u myší, potkanů a králíků. DTPA je v evropském lékopisu charakterizována jako složka sterilních roztoků, obsahujících např. technécium 99 nebo indium 111, pro zajištění tvorby komplexů, a zamýšlených pro injekce u lidí v souvislosti s radioterapeutickou diagnózou.
Vedle odstranění alergenických kovových iontů pomocí tvorby komplexů s ve vodě rozpustnými chelátory kovů, zadržovaných v hydrogelu, malými antialergenními molekulami mohou být zachycovány i jiné alergenické sloučeniny způsobem podobným jako u kontaktních zcitlivujících kovů. S výhodou jsou antioxidanty, antialergeny nebo jinými vychytávajícími molekulami, jako jsou např. taurin, hypotaurin (a jejich chlorované nebo karbamoylované deriváty), cystein, cysteamin, N-acetylcystein (a kyselé metabolity polyaminů, např. kyselina γ-aminomáselná, hyposin, putreanin a kyseliny velrybího tuku), sloučeniny rozpustné ve vodě a netoxické, jež se snadno spojují s polykationtovým hydrogelem (viz Obr. 1). Všechny tyto látky mají neprotonované kyselé skupiny a jsou zadržovány polymerem. Vychytávacími skupinami jsou buď primární aminy, nebo thioly, dva nukleofíly nejpodobnější endogenním, s vysokou účinností tvorby aduktů. Thioly jsou náchylné k autooxidaci při pH nad 7,0 a proto je zásadní nutností udržovat pH v prostředku pod tímto kritickým bodem a zabraňovat oxidaci thiolů. S výhodou je také stabilizovat přípravek přidáním nealergenního antioxidantu.
Lipofilní látky zahrnuté do místního bariérového prostředku mu propůjčují krémový charakter, a sestávají např. z kyseliny stearové a jejích derivátů. Tyto látky pronikají lipofilní oblastí v horní vrstvě stratům corneum, vytvářejí síť s endogenními lipidy buněčné membrány a stabilizují lamelámí lipidovou fázi mezi keratinizovanými buňkami epidermální rohovinové vrstvy.
Prostředky absorbující UV záření
Když se farmaceutický přípravek podle vynálezu používá v prostředku absorbujícím UV záření pro ochranné působení u dermatologických poruch vyvolávaných UV zářením, váže se kovalentně kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy k aniontové vychytávací látce. Hydrofilní polymer obsahující aminy je vybrán ze stejné skupiny jak je definována shora pro místní bariérové prostředky. Aniontová vychytávací látka je rovněž vybrána z téže skupiny jak je definována shora pro místní bariérové prostředky, až na EDTA a její homology.
V prostředcích absorbujících UV záření jsou k aniontové vychytávací látce chelatovány ionty vybrané ze skupiny sestávající z Cu2+, Fe2+, Fe3+, a Eu3+ nebo jejich kombinací.
-11 CZ 295459 B6
Polymer se případně kovalentně naváže k aniontové vychytávací látce prostřednictvím imobilizační odstupové skupiny, s výhodou kyseliny p-aminobenzoové nebo 3,3’-4.4’-benzofenon tetrakarboxylové.
Ve výhodných provedeních prostředku absorbujícího UV záření je hydrofilním polymerem obsahujícím aminy PEI, kovalentně navázaný k DTPA jako aniontové vychytávací látce. Prostředek absorbující UV záření a jeho biologický mechanismus budou teď níže popsány podrobně.
Komerčně dostupné UV filtry používané pro absorpci UV záření jsou založeny na látkách rozpustných ve vodě nebo v oleji. Sloučeniny aktivní k UV záření jsou volně absorbovány v epidermis a podléhají metabolismu např. v keratocytech, což je potenciálním zdrojem tvorby alergenických metabolitů z nealergenických rodičovských sloučenin. Proto má zásadní důležitost udržení schopnosti oddělit UV záření nad povrchem epidermis pomocí kovalentní imobilizace struktur zhášejících UV. Nynější prostředek absorbující UV záření, obsahující aktivní složky, je k přímé aplikaci na kůži, kde aktivní sloučeniny podle předpokladů odstraní škodlivé UV záření. Prostředek mající ochrannou aktivitu proti UV záření, v němž je aniontová vychytávací látka kovalentně připojena ke kationtovému, hydrofílnímu gelu obsahujícímu aminy, má dvě nejvýznamnější odlišné kvality. Za prvé existuje zřejmá sekvestrace UV záření předtím, než dosáhne povrch kůže. U normálních sloučenin na ochranu před sluncem se uvádí ochrana před erythemou a zánětem, ale nedávné studie odhalily minimální ochranu proti místní a systémové imunosupresi. Důkazy více a více ukazují, že UV-indukovaná imunosuprese přispívá u lidí k vývoji kožní rakoviny, k fotostámutí kůže a k vývoji různých zánětlivých kožních poruch. Studie na myších ukázaly, že UV záření ničí jak enzymatické, tak neenzymatické antioxidativní ochrany v epidermis a kůži. Reaktivní druhy kyslíku (ROS) jsou generovány jak fyziologickým oxidativním metabolismem, tak vnějšími příčinami, z nichž UV světlo může být v našem denním životě nejvýznamnější. Antioxidativní systémy chrání proti poškození zprostředkovanému ROS. Dále: Antioxidanty interagují komplexním způsobem v optimalizaci redoxního stavu, neboť koncentrace redoxně aktivních sloučenin je jednou částí rozsáhlé sítě, jež ovlivňuje celý systém. Destrukce nebo zeslabení antioxidačních obran epidermis a kůže reaktivní druhy kyslíku podporuje hypotézu účinku volných radikálů při UV-indukovaném poškození kůže. Existuje tedy možnost značně rozšířené dysfunkce bílkovin, jež zanechá kůži otevřenou další oxidační zátěži z jakéhokoli zdroje. Tyto výsledky proponují, že prostředky přípravků komerčně dostupné ochrany proti slunci jsou nedostatečně optimalizovány pro úplné oddělení obzvláště UV B a UV A záření. Toto pozorování rovněž ukazuje, že penetrační schopnost a blízkost mezi absorbéry UV a třemi vrstvami kůže umožňuje slunečnímu záření přinejmenším částečný zásah při průniku do různé hloubky kůže. Hloubka, s níž záření proniká do kůže závisí na vlnové délce pronikajícího světla. Hloubka průniku se zvyšuje se zvyšující se vlnovou délkou záření. Proto má zásadní důležitost zhášet a transformovat záření o vlnových délkách škodlivých kůži na radiační kvanta o méně škodlivé energii dříve, než kůži zasáhnou.
Experimentální výsledky ukázaly, že imunoprotektivní schopnost ochrany proti slunci koreluje hlavně s absorpčními spektry sekvestračních sloučenin. Látky se širokým UV absorpčním spektrem mají nejvyšší imunoprotektivní schopnost. Většina organických sloučenin chránících proti slunci jsou vysoce účinné absorbéry UV v rozsahu UV B (290 až 320 nm) a v nižším rozsahu UV A (320 až 340 nm). Anorganické sloučeniny, jako je oxid zinečnatý, oxid titaničitý a silikáty, jsou vysoce účinnými absorbéry v širokém spektru (290 až 400 nm) nebo odrážeči záření, a tudíž nejúčinnějšími imunoprotektivními sloučeninami chránícími proti slunci. Nevýhodou těchto látek je, že kůže získává vzhled podobný masce. Obzvláště ztohoto důvodu nejsou tyto látky normálně používány jako činidla ochrany proti slunci, kromě zesilování UV filtrů. To je příčinou zřejmé potřeby nových činidel ochrany před sluncem, se sekvestračními kvalitami, jež posílí normální ochrannou funkci kůže proti UV záření.
Za druhé, pevné připojení aktivního UV absorbéru, tj. aniontové vychytávací látky, např. chelátoru, ke struktuře kostry polymeru odstraňuje průnik absorbéru skrze epidermis, a tak rovněž jeho
-12CZ 295459 B6 transport k metabolizujícím buňkám. Je zřejmé, že u této nové koncepce není riziko metabolické formy alergenických nebo toxických metabolitů.
UV absorbéry kovalentně vázané k polymeru mohou mít složení podle dvou různých koncepcí. Polyabsorbéry mohou být vytvářeny buď např. DTP A, výhodnou aniontovou vychytávací látkou, kovalentně vázanou k polymeru, např. nativnímu chitosanu, anebo např. PEI nebo modifikovaným PEG. Aniontová vychytávací látka, např. DTPA nebo její homology, může být kovalentně vázána k polymeru rovněž pomocí UV-absorbujícího raménka (Charles, S. H. et al., Attachment of fluorescent metal chelates to macromolecules using bifunctional chelating agents. Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 149-155, 1977). UV-absorbující raménko amplifíkuje absorpční kapacitu polymerního komplexu kovu. DTPA, kovalentně mobilizovaná k polymerům má například UV absorpční kvality v rozsahu UV C, tj. pod 230 nm. Tvorba kovových komplexů s biokompatibilními kovovými ionty, např. Cu2+, Fe2+, Fe3+, a Eu3+ dále rozšiřuje rozsah UV absorpce, včetně UV B a UV C záření (viz obr. 3). Podle druhé koncepce lze v prostředcích ke stínění světla používat komerčně dostupné UV filtry, jež mají zachovanou UV absorpční schopnost po imobilizaci k polymeru.
Ve výhodném provedení je DTPA kovalentně připojena s vysokou účinností ke kterémukoli kationtovému, hydrofílnímu polymeru obsahujícímu aminoskupiny metodou Krejcareka a Tuckera (Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 1977, 581-585). DTPA podléhá tvorbě smíšeného karboxykarbonového anhydridu DTPA v reakci s izobutylchlorformiátem (IBCF) v přítomnosti silné báze, triethylaminu (pětinásobný molámí přebytek v poměru k DTPA). Po rozpuštění DTPA ve vodě a bázi je směs lyofílizována a znovu rozpuštěna ve formamidu. IBCF je přidán vmolámím poměru kDTPA 1:1 za jemného míchání a teplota se udržuje na 4 °C. Reakce je ukončena během 30 až 45 minut. Polymer, např. nativní chitosan nebo PEI, byl rozpuštěn ve vodě a by přidán smíšený anhydrid DTPA. Hodnota pH byla udržována na přibližně 6,5 až 7,0 přídavkem pyridinu. Reakce byla ukončena během 24 hodin, což se projevilo ukončením tvorby oxidu uhličitého. Směs byla srážena přídavkem ethanolu. Precipitát byl promyt ethanolem a acetonem a usušen za pokojové teploty. Suchý produkt nativního chitosanu není rozpustný ve vodě prosté solí, aleje rozpustný v různých solných roztocích, například ve fyziologickém roztoku soli. DTPA derivát PEI je přímo rozpustný ve vodě, jakož i v různých organických rozpouštědlech. Maximální vazebná kapacita DTPA polymerů, např. chitosanu nebo PEI, ke kovovým iontům byla vypočtena podle vazebných studii s ionty Ni2+ a byla určena jako 0,65 mmol/g resp. 1,61 mmol/g. Výsledky ukazují, že přibližně 27% dostupných primárních aminů u chitosanu a jejich 55 % u PEI je obsazeno DTPA, což znamená, že po derivatizačním postupuje udržen kationtový charakter daných polymerů.
Modifikovaný PEG, ve formě monomethoxy-substituovaného PEG (MPEG), je rovněž užitečný jako polymerní nosič UV sekvestrujících skupin. MPEG byl modifikován podle následující metody: 22,9 ml (4 mmol) chlornanu sodného bylo přidáno klOg (2,0 mmol) monomethoxy PEG (mol. hmotn. 5000) za prudkého míchání. Chlorace byla ukončena během 24 hodin. Chlorovaný MPEG byl aminován přidáním 12 ml (185 mmol) 29% (hmotn./hmotn.) roztoku hydroxidu amonného ve vodě. Reakční směs byla zahřívána na 50 °C po 48 hodin. Nezreagovaný hydroxid amonný byl odpařen. Zbytek byl opakovaně promyt ethanolem a vysušen za pokojové teploty. MPEG-amin může být derivatizován podle metod rozebraných dříve.
Napojení UV-absorbujícího raménka mezi polymer a např. DTPA nebo její analog může být provedeno podle metody popsané Leungem a Mearsem (Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 1977, 149-155).
Komplexy kovových iontů se s těmito polymery tvoří snadno ve vodném roztoku polymeru přidáním stechiometrického množství vhodné soli kovu, rovněž rozpuštěné ve vodě. Solí prostý polykovový chelátor se s výhodou získá precipitací ethanolem, jak je rozebráno v textu shora, nebo kontinuální dialýzou proti vodě čištěné s Milli Q po 24 hodin. Voda se odstraní lyofilizací.
-13 CZ 295459 B6
Navázání komerčně dostupných UV absorbérů nebo jiných netoxíckých látek se schopností absorpce UV záření ke shora zmiňovaným polymerům může být, i když ne nutně, prováděno např. s tvorbou smíšeného anhydridu v reakci s IBCF a karboxylové kyselinové skupiny nebo derivátu UV absorbující sloučeniny. Příklady ve vodě rozpustných UV absorbérů jsou kyselina 5 p-methoxysalicylová, p-aminobenzoová, vinná, skořicová, p-methoxyskořicová, o-hydroxybenzoová, benzimidazolová, dihydroxybenzoová, 2-benzoylbenzoová, 3,3’-4,4'-benzofenontetrakarboxylová a retinová. UV filtry obsahující hydroxylové nebo aminové skupiny se snadno převádějí na odpovídající deriváty kyselin reakcí s ekvimolámím množstvím anhydridu kyseliny octové nebo jantarové v pyridinu. Většina těchto produktů je hydrofobnější než odpovídající 10 deriváty DTPA a proto vhodnější pro prostředky založené na oleji.
Charakteristiky absorpce UV některých polyabsorbentů UV záření, stanovené jako index ochrany před sluncem podle Kumlera, jsou uvedeny v Tabulce 1. Všechny hodnoty jsou v rozsahu definovaných komerčních UV absorbérů.
Tabulka 1
Polyabsorbenty UV záření ________________________________________________________________________________________________________________
Index ochrany před sluncem
Kyselina p-aminobenzoová (odkaz)7,4
Chitosan-DTPA-Cu2+4,5
Chitosan-DTPA-Fe2+8,0
Kyselina polyethylen-N-p-amínobenzoová 6,2
Koncentrace kationtového, hydrofilního polymeru obsahujícího aminoskupiny, použitá v preparaci prostředků zamýšlených pro výrobu prostředků ochraňujících kůži podle vynálezu, tj. jak místních bariérových prostředků, tak prostředků absorbujících UV záření, kolísá v rozmezí od 25 0,05 do 15 hmotnostních procent, s výhodou 0,5 až 5,0 % hmotn. podle celkové hmotnosti prostředku. Polymer je s výhodou rozpuštěn ve fyziologickém roztoku soli. Když se jako aniontová vychytávací látka použije DTPA, může být přidána jako pentasodná sůl nebo jako divápenatá/trisodná sůl. Aktivní aniontová vychytávací sloučenina je přidána v koncentraci kolísající v rozmezí od 0,5 do 20 hmotnostních procent, s výhodou 5 až 15 % hmotn. Ochranné prostředky 30 jsou s výhodou složené bud’ z gelu, anebo z emulze voda/olej (krém) nebo olej/voda (mazání).
Ve formě gelu je přípravek s výhodou založen na nativním chitosanu v kombinaci s aktivní sloučeninou, s dalšími zvlhčovači, např. močovinou, kyselinou L-mléčnou, glycerinem, propylenglykolem, glycerolem a sorbitolem.
Tyto zvlhčovači sloučeniny jsou přidány v koncentracích kolísajících od 0,5 do 10 hmotnostních procent. Přidání zvlhčovačů umožňuje interakci a adhezi mezi negativně nabitými povrchovými bílkovinami v extracelulámím prostoru rohovinové vrstvy kůže a kationtovým polymerem, což rovněž ovlivňuje třecí odpor povrchu kůže a hmatové vnímání prostředku spotřebitelem. Doda40 tečně želatinové látky, jako je karboxymethylcelulóza a želatinová guma mohou být ke zvýšení stability gelu rovněž přidávány v koncentracích kolísajících od 0,5 až do 5 %, bráno podle hmotnosti.
Prostředky založené na krémech jsou založeny na prostředcích, jež kromě krémovitého charak45 teru rovněž zvyšují fyzikální a chemickou odolnost proti dráždivým, korozivním, rozpouštěcím a intoxikačním činidlům. Hydrofobní složky prostředku pronikají lipofilní oblasti horní vrstvy stratům corneum a tvoří síť s endogenními lipidy buněčných membrán. To stabilizuje lamelámí lipidovou fázi mezi keratinizovanými buňkami epidermální rohovinové vrstvy, jako když jsou cihly uloženy ve zdi a drženy dohromady maltou. Navíc tvoří hydrogel, vytvářený např. chitosa50 nem nebo deriváty chitosanu, pufrační vrstvu na povrchu kůže. Chitosanová síť poskytuje vyso
-14CZ 295459 B6 kou neutralizační kapacitu jak proti kyselinám, tak proti zásaditým sloučeninám a roztokům, a takto chrání epidermis před škodlivými korozivními činidly.
Hydrofobní složky, jako jsou kyselina stearová a parafín, emulgátory, jako je cetylstearylalkohol, 5 povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen-2-stearylether, změkčovače, jako jsou dimethylpolysiloxan a cetylalkohol, mohou být přidávány v koncentracích kolísajících od 0,5 až do 20 %, bráno podle hmotnosti. V různých množstvích mohou být pro vytvoření stabilního prostředku rovněž přidávány další složky, jako jsou povolené konzervační látky a parfémy.
ío Příklad vhodně navrženého místního aktivního bariérového prostředku může být s výhodou sestaven ve formě krému, majícího následující základní složky a poměry.
(I)
Složky _______________složení (% hmotn./hmotn)
Rozsah | Výhodné | |
Cetylstearylalkohol | 0,5-20 | (6-10) |
Polyoxyethylen-2-stearylether | 0,5-20 | (1-5) |
Kapalný parafín | 0,5-20 | (0,5-5) |
Glycerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Močovina | 0,0-10 | (0,0-5) |
DTPA (Na/Ca sůl)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitosan (hydrochlorid)* | 0,05-15 | (0,5-20) |
Fyziologický solný roztok | 20-60 | (30-50) |
Jiné vhodné formy mohou být sestaveny z následujících dvou prostředků.
(Π) | ||
Složky | složení (% hmotn./hmotn) | |
Rozsah | Výhodné | |
DTPA (Na/Ca sůl)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitosan (hydrochlorid)* | 0,05-15 | (0,5-5) |
Cetylstearylalkohol | 0,5-20 | (3-10) |
Glycerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Kapalný parafín | 0,5-10 | (1,0-10) |
Polyoxyethylen(2)stearylether | 0,5-10 | (0,5-5) |
(Brij®72) | ||
Polyoxyethylen(21 )stearylether | 0,5-10 | (0,5-5) |
(Brij®721) | ||
Polyoxyethylen(2)stearylalkohol | 0,5-15 | (0,5-10) |
Hydroxid sodný | 0,5-10 | (0,5-5) |
Voda, čištěná | 20-80 | (40-80 |
-15 CZ 295459 B6 (ΙΠ)
Složky ________________složení (% hmotn./hmotn )
Rozsah | Výhodné | |
DTPA (Na/Ca sůl)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitosan (hydrochlorid)* | 0,05-15 | (0,5-5) |
Glycerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Kapalný parafín | 0,5-15 | (1,0-10) |
Izohexadekan (Arlamol HD) | 0,5-15 | (1,0-10) |
Chlorid hořečnatý, hexahydrát | 0,5-10 | (1,0-10) |
POP-POE Glycerolsorbitan | 0,5-15 | (1,0-10) |
hydroxystearát (Arlacel 780) | ||
Hydroxid sodný | 0,5-10 | (0,5-5) |
Voda, čištěná | 20-80 | (40-80) |
Příklad vhodně navrženého místního aktivního bariérového prostředku může být s výhodou sestaven ve formě gelu z následujících základních složek a poměrů.
(IV) | ||
Složky | složení (% hmotn./hmotn) | |
Rozsah | Výhodné | |
Glycerol | 0,5-10 | (0,5-5) |
Močovina | 0,0-10 | (0,0-5) |
DTPA (Na/Ca sůl)** | 0,5-20 | (5-15) |
Chitosan (hydrochlorid)* | 0,05-15 | (0,5-5) |
Karboxymethylcelulóza | 0,05-5 | (0,5-2) |
Fyziologický solný roztok | 60-85 | (65-75) |
* Chitosan může být nahrazen svými deriváty nebo jinými polymery a jejich deriváty.
** DTPA může být vynechána nebo nahrazena antialergeny podle vynálezu.
Antivirové, antifungální a protizánětlivé prostředky
Prostřednictvím různých obměn základních aktivních principů farmaceutického prostředku podle vynálezu byla rovněž nalezena řada „spin-off ‘ léčebných účinků. Tyto další medicinální indikace pokrývají prevenci nebo léčbu dermatologických kožních poruch, jako jsou infekce herpes, houbové infekce a psoriasis.
Když se podle jednoho provedení vynálezu používá terapeutický antivirový, antifungální nebo protizánětlivý prostředek k léčbě dermatologických poruch vyvolávaných viry, houbami nebo zánětlivými stavy, kationtovým, hydrofílním polymerem obsahujícím aminy je aktivovaný chitosan, nebo je iontově vázán k endogenním, thioly obsahujícím sloučeninám vybraným ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich aktivovaných derivátů, cysteinu, cysteaminu, panteteinu, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů. Kationtový, hydrofilní polymer obsahující aminy může být rovněž vybrán ze stejné skupiny jako pro místní bariérové prostředky a pro prostředky absorbující UV záření.
Protože některé degenerativní kožní poruchy, např. virové infekce jako je infekce Herpes Simplex, houbové infekce, jako jsou infekce Tinea a Candida, a psoriatické poruchy kůže, jsou léčeny neadekvátně místní nebo systémovou farmakologickou medikací, je přitažlivé zkoumat terapeutický užitek obzvláště místně aplikovaných derivátů chitosanu na různé kožní poruchy závislé na imunodefícienci. Navrhovaný polymer aktivní ke kůži nemá žádnou systémovou biologickou dostupnost a jeho léčebný užitek je pravděpodobně vyvoláván v lokální lymfoidní
-16CZ 295459 B6 tkáni imunitního systému aktivního na povrchu, např. v epidermis nebo dermis. Klíčovým faktorem je schopnost kationtového polymeru pronikat přes rohovinou vrstvu epidermis. Stimulované imunokompetentní buňky snadno přes kožní tkáně a z části zůstávají v epidermis. Zdá se, že polymer musí proniknout rohovinovou vrstvou, ale nemusí nutně migrovat do epidermis nebo dále do jiných vrstev kůže, aby došel do kontaktu s těmito buňkami, pravděpodobně méně rigidní epidermální cestou, jež probíhá mezi shluky keratinocytů. Tato část epidermis je flexibilnější a umožňuje transkutánní ztrátu vody a pravděpodobně i transport různých složek, jež jsou potřebné v chemické obraně kůže. Tato cesta zřejmě rovněž umožňuje transport sloučenin aplikovaných na povrch kůže v opačném směru. Proto se navrhuje, že polykationtové polymery nebo jejich deriváty, obzvláště kyselé karbamové deriváty, jež jsou schopné zlepšovat transnasální absorpci peptidů, například insulinu a kalcitoninu (lilium L., Farraj N. P., Davis S. S., Pharm. Res. 11, 1994, 1186-1189, Aspden T. J., Illum L., a Skagrud, Eur. J. Pharm. Sci. 4, 1996, 23-31) s navrhovanou slizniční adhezí a přechodným rozšiřováním úzkých spojení v membránách, mohou používat cestu mezi shluky keratinocytů k dosažení kontaktu a interakce s imunokompetentními buňkami.
V souladu s např. DTP A, jakákoli sloučenina o nízké molekulové hmotnosti, obsahující karboxylovou kyselinu, může být napojena na polymer obsahující aminoskupiny metodou Krejcareka a Tuckera (k podrobnostem viz první část tohoto vynálezu). Látky obsahující hydroxylové a aminové funkční skupiny mohou být převedeny na derivát karboxylové kyseliny v reakci s kyselinou jód- nebo chloroctovou podle Grundovy metody (Methods in Enzymology XI, str. 532-541). Vytvořený derivát karboxylové kyseliny může být připojen k polymeru již rozebranými metodami. Alternativně může být kyselinový derivát polymeru, např. derivát fosfátu nebo deriváty karbamových kyselin, vytvořen přímo v reakci s oxidem fosforečným nebo oxidem uhličitým podle běžných syntetických metod. Jak se rozebírá shora, polymemí komplexy kovů se s ionty Zn2+ získávají snadno. Nativní chitosan má výhodné vazebné vlastnosti obzvláště pro ionty Zn2+ a může být alternativou k syntetizovaným polymemím chelátorům kovů.
Antivirový prostředek podle vynálezu je obzvláště užitečný pro léčbu infekcí indukovaných Herpes Simplex.
Antifungální prostředek podle vynálezu je obzvláště užitečný pro léčbu kožních nemocí indukovaných Tinea a Candida dermatomykosami.
Protizánětlivý prostředek podle vynálezu je obzvláště užitečný pro léčbu chronické psoriasy.
Antivirové, antifungální a protizánětlivé prostředky mohou rovněž obsahovat v podstatě stejné další složky jako místní bariérové prostředky. Dále: Poměry polymeru a aniontové vychytávací látky v těchto prostředcích jsou v podstatě stejné jako v místních bariérových prostředcích.
Farmaceutické prostředky
Místní bariérový prostředek používaný podle vynálezu je s výhodou dermálně podáván na kůži ve formě krému, mazání, gelu nebo oleje.
Prostředek absorbující UV A a B záření používaný podle vynálezu je s výhodou dermálně podáván na kůži a rty ve formě krému, masti, gelu, mazání, lotionu, oleje, nebo přípravku na rty.
Antivirový, antifungální a protizánětlivý prostředek používaný podle vynálezu je s výhodou podáván dermálně, oftalmicky, na rty a na sliznici anální nebo vulvo-vaginální oblasti ve formě krému, masti, gelu, mazání, lotionu, oleje, oftalmického přípravku, čípku nebo přípravku nárty.
Množství aktivních složek a konkrétní dávková hladina pro jednotlivce, jenž má být léčen, závisí na řadě faktorů, včetně konkrétního použití prostředku a cesty podávání.
-17CZ 295459 B6
Příklady provedení vynálezu
Nyní budou v jednotlivých neomezujících příkladech níže podrobně popsána různá provedení vynálezu. Uváděná množství jsou ve všech příkladech udána jako hmotnostní procenta pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Bariérový prostředek založený na krému určený k ochraně před vystavením niklu
7,5 g DTPA (sodná/vápenatá sůl) a 2,0 gramu močoviny se rozpustí v 29,25 ml fyziologického solného roztoku (pH 6,5). 1,25 g chitosanhydrochloridu (mol. hmotn. přibližně 180 000) rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a míchá, dokud není polymer úplně rozpuštěn. 6 g cetylstearylalkoholu, 2,5 g polyoxyethylen-2-stearyletheru, 1 g glycerolu a 0,5 g kapalného parafínu se smíchá a roztaví spolu ve vodní lázni při 70 až 75 °C. Roztok DTPA/gel se zahřeje na 60 °C a míchá s hydrofobními složkami při 60 °C dokud se neobjeví krémovitá konsistence. Konzervační látka může být rovněž přidána, ale není potřebná, protože DTPA vykazuje sama konzervační aktivitu.
V případě přípravy gelu, lze pro přípravu stabilního gelového prostředku přidat do vodného roztoku spolu s chitosanem 1 gram karboxymethylcelulózy. V průběhu rozpouštění může být roztok zahříván na 60 °C dokud se polymeiy zcela nerozpustí. Při ochlazování se stabilní gel vytváří spontánně.
Pro zkoumání ochranného bariérového účinku shora zmiňovaných aktivních bariérových prostředků, bylo 21 pacientů s předpokládaným zcitlivěním k niklu vybuzeno náplasťovým testem s niklovou zátěží, aplikovaným na kůži zad pacienta.
Na pacienty se předem působilo dvěma aktivními bariérovými prostředky a referenčním („blank“) krémem bez přidané DTPA. 0,5 ml každého prostředku bylo aplikováno na stejně velké, 45,5 cm2 oblasti kůže na zádech pacientů. Použila se rovněž kontrolní oblast bez předchozího působení. Síran nikelnatý (20 μΐ) byl aplikován v plastových IQ komůrkách (Chemotechnique Diagnostics, Malmó, Švédsko) na čtyři oblasti kůže v pěti různých koncentracích, 0,08, 0,25, 0,8, 2,5 a 8 % (hmotn./hmotn.), rozpuštěných ve vodě čištěné na Milí Q. Těchto pět koncentrací bylo aplikováno náhodným způsobem v rámci každé oblasti kůže. Pacienti byli pak po 48 hodin vystaveni náplasťovému testu. Výsledky byly hodnoceny podle stupnice od 0 do 6 vizuálně dvěma zkušenými dermatology. Výsledková stupnice: 0 = bez reakce, 1 = slabá pozitivní reakce zahrnující zarudnutí, infiltraci (+), 2 = intensivnější slabá pozitivní reakce zahrnující zarudnutí, infiltraci, případně pupínky +, 3 = slabá až silná pozitivní reakce zahrnující zarudnutí, infiltraci, pupínky +(+), 4 = silná pozitivní reakce zahrnující zarudnutí, infiltraci, pupínky, puchýřky ++, 5 = silná až extrémní pozitivní reakce zahrnující zarudnutí, infiltraci, pupínky, puchýřky a některé koaleskující puchýřky ++(+), 6 = extrémně silná pozitivní reakce zahrnující intensivní a infiltraci, a koaleskující puchýřky +++.
Výsledky jsou ukázány v Tabulce 2 a Obr. 5. V Tabulce 2 jsou výsledky hodnoceny při dvou dávkách zátěže niklem. Tyto dvě dávky byly: < 2,5 % hmotn. aplikovanému niklu, což je koncentrace pod maximální vazebnou kapacitou aplikovaného chelátoru, a dále při dávce 8 % hmotn. niklu, při čemž tato dávka je vyšší než maximální vazebná kapacita aplikovaného chelátoru, která je vypočtena jako týkající se přibližně 5 % hmotn. niklu. Z 21 zkoumaných pacientů pokračovalo 17 pacientů v testu po studované období. Všech 17 pacientů reagovalo s významně pozitivním a téměř lineárním výsledkem ve vztahu k aplikovaným dávkám niklu (Tabulka 2). Ochrana proti niklu byla u 15 ze 17 pacientů na oblastech, kde se předem působilo gelem, úplná při dávkových hladinách < 2,5 % hmotn. niklu. Pozoruhodné je, že tři z těchto pacientů byli chráněni rovněž proti nej vyšší dávce 8 % hmotn. niklu. Ochrana byla ještě lepší na testovaných oblastech, na něž
-18CZ 295459 B6 se předem působilo aktivním krémem. Za těchto okolností bylo 16 ze 17 pacientů úplně chráněno proti kontaktu s niklem při dávkách niklu < 2,5 % hmotn. U pěti z těchto pacientů se také neprojevil účinek při nejvyšší dávce. U sedmnáctého pacienta, který reagoval na dávku 2,5 % hmotn. niklu, se však při nižší dávce 0,8 % hmotn. niklu účinek neprojevil. Navíc: Tento pacient byl krajně zcitlivěn k niklu, jak ukazuje maximální výsledek při všech dávkách niklu na oblasti testované s referenčním krémem. Obr. 4 rovněž ukazuje, že ochrana proti vystavení niklu přetrvává v čase. Výšky sloupců kontrolních vystavení se snižují s časem, což ukazuje na tvorbu stabilního komplexu mezi DTPA a ionty niklu. Zdá se, že komplex je v průběhu studie úplné stálý a nedotčený biologickou degradací a metabolismem.
V průběhu studie byl referenční krém plně dermatologicky biokompatibilní, bez jakýchkoli známek podráždění nebo svědění u všech testovaných pacientů.
Tabulka 2
Účinek bariérového krému/gelu na střední výsledek vystavení niklu po 48 hodin
Aplikováno Negativní Pozitivní
< 2,5% Ni* | 8% Ni ** | < 2,5% Ni* | 8% Ni** | |
Síran nikelnatý ve vodě (0,08-8%) | - | - | 17 | 17 |
Síran nikelnatý ve vodě + gel | 15 | 3 | 2 | 14 |
Síran nikelnatý ve vodě + krém | 16 | 5 | 1 | 12 |
Síran nikelnatý ve vodě + refer. krém | 0 | 0 | 17 | 17 |
* Ni konc. < max. vazebná kapacita chelátoru ** Ni konc. > max. vazebná kapacita chelátoru
Tabulka 2.
Výsledky studie bariérového krému proti niklu (Příklad 1)
Pacient | Konc.(%)síranu nikelnatého | Bariér, gel | Kontrola | Bariér, krém | Ref.krém |
1 | 8 | 2 | 4 | 5 | 5 |
2,5 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,8 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
3 | 8 | 1 | 2 | 2 | 5 |
2,5 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,8 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
5 | 8 | 4 | 5 | 0 | 6 |
2,5 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
0,8 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
6 | 8 | 4 | 6 | 6 | 5 |
2,5 | 0 | 6 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 5 | 0 | 5 |
-19CZ 295459 B6
Tabulka 2. - pokračování
Pacient | Konc.(%)síranu nikelnatého | Bariér, gel | Kontrola | Bariér, krém | Ref.krém |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
7 | 8 | 1 | 0 | 0 | 4 |
2,5 | 0 | 1 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
8 | 8 | 5 | 5 | 6 | 6 |
2,5 | 4 | 5 | 5 | 6 | |
0,8 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,25 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,08 | 0 | 4 | 0 | 5 | |
9 | 8 | 0 | 5 | 0 | 6 |
2,5 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
11 | 8 | 4 | 6 | 4 | 4 |
2,5 | 4 | 4 | 0 | 4 | |
0,8 | 0 | 6 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 5 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 2 | 0 | 0 | |
12 | 8 | 4 | 5 | 4 | 6 |
2,5 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
13 | 8 | 1 | 5 | 0 | 6 |
2,5 | 0 | 4 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
14 | 8 | 0 | 4 | 6 | 6 |
2,5 | 0 | 1 | 0 | 4 | |
0,8 | 0 | 1 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 1 | 0 | 2 | |
15 | 8 | 4 | 6 | 2 | 6 |
2,5 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 2 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
16 | 8 | 2 | 4 | 3 | 4 |
2,5 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
0,8 | 0 | 0 | 0 | 1 |
-20CZ 295459 B6
Tabulka 2. - pokračování
Pacient | Konc.(%)síranu nikelnatého | Bariér, gel | Kontrola | Bariér, krém | Ref.krém |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
17 | 8 | 6 | 6 | 3 | 6 |
2,5 | 0 | 5 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 5 | |
0,08 | 0 | 2 | 0 | 2 | |
18 | 8 | 0 | 3 | 4 | 6 |
2,5 | 0 | 3 | 0 | 5 | |
0,8 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 2 | |
19 | 8 | 3 | 4 | 0 | 6 |
2,5 | 0 | 3 | 0 | 3 | |
0,8 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,25 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
0,08 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
20 | 8 | 5 | 6 | 3 | 6 |
2,5 | 0 | 3 | 0 | 6 | |
0,8 | 0 | 3 | 0 | 3 | |
0,25 | 0 | 2 | 0 | 3 | |
0,08 | 0 | 4 | 0 | 1 | |
Celkový výsledek | 54 | 214 | 53 | 317 | |
Střední výsledek | 3,17 | 12,59 | 3,12 | 18,65 |
Výsledek: (+) = 1, + = 2, +(+) = 3, ++ = 4, ++(+) = 5, +++ = 6.
V souhrnu: testovaná formulace tohoto aktivního bariérového prostředku měla krajně vysokou ochrannou účinnost proti niklu u pacientů s klinickou diagnózou niklové kontaktní dermatitidy.
Příklad 1 b)
Bariérový prostředek založený na krému voda/olej určený k ochraně před vystavením niklu g DTPA a 23 g hydroxidu sodného se rozpustí v 657 g čištěné vody a 30 g 85 % glycerolu. 25 g chitosanhydrochloridu se rozpustí v roztoku DTPA (pH = 5 až 6). Tento roztok se přidá k 90 g kapalného parafínu, 60 g izohexadekanu a 40 g polyoxypropylenpolyoxyethylenglycerol-sorbitan-hydroxyizostearátu. Směs se homogenizuje dokud se neobjeví krémovitá konsistence. Může být přidána rovněž konzervační látka (např. kyselina sorbová). Krémy obsahující malé množství DTPA musí být stabilizovány solí (např. chloridem hořečnatým).
Příklad 1 c)
Bariérový prostředek založený na krému oleji/voda, určený k ochraně před vystavením niklu
-21 CZ 295459 B6 g DTPA a 23 g hydroxidu sodného se rozpustí v 657 g čištěné vody a 30 g 85% glycerolu. 25 g chitosanhydrochloridu se rozpustí v roztoku DTPA (pH = 5 až 6). 25 g polyoxyethylen-2stearyletheru, 10 g polyoxyethylen-21-stearyletheru, 50 g kapalného parafínu, 6 g polyoxyethylen-15-stearylalkoholu a 35 g cetylstearylalkoholu se smíchá a roztaví spolu ve vodní lázni při 70 °C a smíchá se s hydrofobními složkami (70 °C). Směs se za homogenizace ochladí na 40 až 45 °C. Krém se za míchání ochladí pod 30 °C. Konzervační látka (např. kyselina sorbová nebo fenoxyethanol) může být rovněž přidána.
Příklad 2
Aktivní bariérový prostředek založený na krému určený k ochraně proti dráždivým korozivním rozpouštěcím a intoxikačním činidlům
Tato formulace je založena na složkách podobných těm, jež jsou popsány v Příkladu 1. Antialergen, DTPA, však může být vynechán nebo zaměněn dalším antialergenem v závislosti na zamýšleném použití tohoto prostředku. Pokud jsou škodlivá činidla chemicky reaktivní, do prostředku může být dodána např. vychytávací látka, např. taurin, hypotaurin, cysteamin nebo může být přidán aktivovaný chitosan.
1,0 g taurinu a 2,0 g močoviny se rozpustí v 69,15 ml fyziologického solného roztoku (pH 6,5). 1,85 g chitosankarbamátu (mol. hmotn. přibližně 180 000) se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku, přidá se 4,0 ml 1,0 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá, dokud není polymer úplně rozpuštěn. 12 g cetylstearylalkoholu, 5 g polyoxyethylen-2-stearyletheru, 1,5 g glycerolu a 1,5 g kapalného parafinu se smíchá a roztaví se spolu ve vodní lázni při 70 až 75 °C. Roztok gelu se zahřeje na 60 °C a míchá s hydrofobními složkami při 60 °C dokud se neobjeví krémovitá konsistence. Povolená konzervační látka může být rovněž přidána.
Podráždění kůže bylo testováno metodou testu opakovaného podráždění (RIT) navrženou Froschem (Cont. Derm. 29, 1993, 113 až 118) na dvou lidských dobrovolnících. Zkoumány byly tři ochranné prostředky a základní prostředky souhlasily s formulací popsanou v příkladu 2 (22:6 = Fl). V prvním z dalších prostředků byl vynechán taurin (22:4 = F2) a v druhém taurin a chitosankarbamát, jež byly nahrazeny nativním chitosanem (22:1 = F3). Testovanou oblastí byla paravertebrální kůže na středu zad, o čtyřech oddělených testovacích polích. Pole byla brána náhodně pro každý prostředek a působilo se na ně 0,35 ml zvoleného prostředku na ploše kůže 33 cm2. Jedna oblast sloužila jako kontrola bez působení. RIT byl prováděn se čtyřmi standardními dráždivými činidly, 10 % hmotn. laurylsulfátem sodným [SLS), 1,0 % hmotn. hydroxidem sodným (NaOH), 30 % (hmotn.) kyselinou mléčnou (LA) a neředěným toluenem (Tol). Dráždivá činidla byla aplikována po 30 minutách v IQ komůrkách (81 mm2) obsahujících 40 μΐ daného detergentu, báze a kyseliny a 30 μΐ organického rozpouštědla. Komůrky byly odstraněny po 30 minutách vystavení a kůže byla očištěna měkkým papírovým ubrouskem. Za opakované aplikace tohoto schématu se na dobrovolníky působilo po tři po sobě následující dny. Výsledek zarudnutí se sledoval denně vizuálním hodnocením se stupnicí 0 až 5 (0 = žádná reakce, 5 = velmi silné zarudnutí). Výsledky jsou ukázány v obr. 5 až 7. Výsledky podráždění SLS (nejsou předvedeny v obrázcích) ukázaly úplnou ochranu v průběhu všech pěti dnů u všech prostředků ve srovnání s místy bez jejich působení. Obr. 6 ukazuje výsledek pro NaOH, a nižší ochranný účinek ve srovnání s podrážděním SLS. Nejvyšší účinnost byla pozorována pro Fl, s téměř úplnou ochranou po tři dny. V kontrolních polích byl maximální výsledek zarudnutí dosažen v den číslo dva u jednoho dobrovolníka a v den číslo tři u druhého. Výsledek získaný s LA je ukázán v Obr. 7.
Působení všech tří prostředků dávalo úplnou ochranu proti zátěži LA. Žádný z prostředků nevykázal úplnou ochranu proti Tol (Obr. 8). Podráždění kůže však bylo menší při působení s Fl a F2 a existovala tendence progresivní ochrany obzvláště s Fl, což ukazuje, že by bylo možné dosáhnout maximální ochrany proti podráždění způsobovanému organickými rozpouštědly pomocí opakovaného podávání prostředku 1.
-22CZ 295459 B6
Příklad 3
Aktivní prostředek založený na krému, určený k ochraně proti seskviterpenlaktonům (rostlinnému alergenu)
2,0 g močoviny se rozpustí v 7,1 ml fyziologického solného roztoku (pH 6,5). 0,5 g chitosanchloridu (molekulová hmotnost přibližně 50 000) se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku, a míchá se, dokud není polymer úplně rozpuštěn. 1,2 g cetylstearylalkoholu, 0,5 g polyoxyethylen-2-stearyletheru, 0,2 g glycerolu a 0,1 g kapalného parafínu se smíchá a roztaví spolu ve vodní lázni při 70 až 75 °C. Roztok gelu se zahřeje na 60 °C a míchá se s hydrofobními složkami při 60 °C dokud se neobjeví krémovitá konsistence. Povolená konzervační látka může být rovněž přidána.
Na pacienta s klinicky doloženou kontaktní hypersensitívitou proti seskviterpenlaktonům se působilo na 9 cm2 oblasti kůže na pravém středu zad 0,1 ml prostředku, založeného na chitosanchloridu. Po 30 minutách byl pacient podroben náplasťovému testu s použitím IQ komůrek, obsahujících 15 mg směsi seskviterpenlaktonů (0,1% pt. Mx-18, Chemotechnique Diagnostics, Malmo, Švédsko). Jeden náplasťový test byl aplikován na oblast, na níž se působilo, druhý na kůži bez působení 10 cm pod testovacím polem. Třetí test byl aplikován na levém středu zad, rovněž na oblasti kůže bez působení. Pacient byl exponován po 12 hodin. Hodnocení výsledků testu bylo provedeno vizuálním hodnocením s určitou stupnicí (0, ±, +, ++, ++±, +++) ve 24 a 48 hodinách a 7 dnech po působení.
Výsledky jsou ukázány v Tabulce 3.
Tabulka 3
Ochrana chitosanchloridem proti seskviterpenlaktonům
24 h | Výsledek 48 h | 7 dní | |
Testovaná oblast pravý střed zad | 0 | 0 | 0 |
Kontrolní oblast pravý střed zad | ± | + | 0 |
Kontrolní oblast levý střed zad | +++ | +++ | ++± |
Výsledky ukazují, že za podmínek in vivo náplasťového testování je chitosanchlorid velmi účinnou bariérou proti seskviterpenlaktonům. Úplná ochrana je pozorována ve všech hodnocených dnech.
Příklad 4
Aktivní prostředek založený na krému určený k ochraně proti škodlivému UV B záření
Po 0,5 a 1,0 g kyseliny PE-N-aminobenzoové (P-PABA) bylo rozpuštěno ve dvou oddělených lahvičkách, přičemž každá obsahovala 2 ml ethanolu. Většina ethanolu byla odpařena dokud nezbyl viskosní zbytek. Byla přidána vazelína k dosažení konečné koncentrace v prostředku 5 % resp. 10 % (hmotn./hmotn.). Prostředek byl míchán ve vodní lázni při 70 až 75 °C.
Biologický světelný ochranný faktor prostředku chránícího před sluncem byl stanoven pro dvě koncentrace aktivního činidla, P-PABA. Dané dav prostředky byly testovány při koncentracích 5 % a 10 % (hmotn./hmotn.). Pro srovnání bylo studováno rovněž jedno kontrolní činidlo ochrany proti slunci. Dané činidlo ochraňující před UV B, kyselina ethylhexyl-4-dimethylaminobenzoová (EHD-PABA), bylo připraveno v koncentraci 5,0 % (hmotn./hmotn.) ve vazelíně. Test
-23CZ 295459 B6 byl prováděn na kůži dvou dobrovolníků za standardizovaných podmínek aplikací 0,1 ml prostředku na 100 cm2 oblast kůže na jejich zádech.
Jako zdroj světla byla použita lampa Osram Ultravitalux. Světelný ochranný faktor byl stanoven a porovnán s nosičem a s kůží bez předchozího působení po vystavení světlu na cylindrických oblastech kůže (vnitřní průměr 1,0 cm) po 16 a 32 vteřin. Výsledky byly hodnoceny z intensity hodnot zarudnutí (obr. 8). A) kontrola bez působení, B) 10 % hmotn. P-PABA, C) 5 % hmotn. P-PABA, D) nosič, E) EHD-PABA, vystavení světlu jak je vyznačeno na každé oblasti kůže po 16 vteřin (vlevo) a 32 vteřin (vpravo). Biologická ochrana proti UV B záření získaná se standardní UV B absorbérem EHD-PABA byla skoro podobná jako ochrana polymemím P-PABA derivátem. Při přidání v nízké (5 % hmotn./hmotn.) koncentraci byla ochrana P-PABA úplná za expozic 16 a 32 vteřin, zatímco ochrana EHD-PABA byla u jednoho z dobrovolníků při 32 vteřinách nedostatečná. Výsledek ukazuje, že rozpustný UV absorbér může být nahrazen polymemí, UV B sekvestrující sloučeninou za udržení UV B zhášecí kapacity.
Příklad 5
Aktivní prostředek založený na krému určený k léčbě infekcí Herpes Simplex a Tinea dermatomykos
2,0 g močoviny se rozpustí v 37,0 ml fyziologického solného roztoku (pH 6,5). 1,25 g chitosankarbamátu (molekulová hmotnost přibližně 180 000) se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku, a míchá se, dokud není polymer úplně rozpuštěn. 6 g cetylstearylalkoholu, 2,5 g polyoxyethylen-2-stearyletheru, 1,0 g glycerolu a 0,5 g kapalného parafinu se smíchá a roztaví spolu ve vodní lázni při 70 až 75 °C. Roztok gelu se zahřeje na 60 °C a míchá s hydrofobními složkami při 60 °C dokud se neobjeví krémovitá konsistence. Povolená konzervační látka může být rovněž přidána.
V pilotní studii byli tři jednotlivci s regulární infekcí Herpes Simplex a dva jednotlivci s těžkou Tinea mykosou na obou nohách léčení místní aplikací prostředku s chitosankarbamátem. Pro úspěšnou léčbu infekce Herpes Simplex má zásadní důležitost začít s léčbou tak časně, jak je možné, s výhodou v prodromální fázi infekce, aplikací prostředku na rozšířenou oblast kůže kolem infikované tkáně. Léčba může být opakována během prvního dne infekce několikrát. Pokročilé infekce s iniciovanými nekrózami tkáně nelze úspěšně léčit. Výsledky z jednorázové a opakované léčby kožních lézí ukazují, že okamžitá medikace infikovaných tkání má zásadní důležitost pro úplnou inhibici fáze virové replikace. Odklad v začátku léčby o jednu nebo dvě hodiny vede k normální progresivní infekci.
Infekci Tinea lze léčit aplikací prostředku na kůži tak, že úplně pokrývá zasaženou oblast kůže, dvakrát denně, ráno a večer, vetřením krému do kůže. Léčba musí být aplikována nepřetržitě přinejmenším po sedm až deset dnů, nebo dokud infekce nezmizí, obvykle v prvním týdnu léčby. Návrat může být léčen opakovaným krátkodobým režimem.
Prostředek Příkladu 1 rovněž vykazoval dobré účinky při léčbě Herpes Simplex u některých léčených osob.
Příklad 6
Aktivní prostředek založený na krému určený k léčbě chronických psoriatických plaků
V pilotní studii byl používán prostředek Příkladu 2. Byla studována jedna osoba s psoriasis vulgaris plakového typu na horních a dolních končetinách. Pacient byl bez jiné místní antipsoriatické medikace po alespoň dva týdny. Pacient si prováděl léčbu sám. V léčených oblastech kůže
-24CZ 295459 B6 zasažených chorobou bylo dosaženo úplného vyčištění nebo zlepšení při hodnocení sedmi dnů léčby. U dané osoby se projevila menší hyperproliferativní tvorba šupin a z kůže se vytratil zánět.
Claims (22)
1. Farmaceutický přípravek pro použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření a antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje kationtový, hydrofílní polymer obsahující aminy, vybraný ze skupiny sestávající z nativního chitosanu a jeho kationtových derivátů, kationtových polyethylenových sloučenin, diethylaminoethanolu nebo polyomitinu, navázaný na aniontovou vychytávací látku, jež je
a) buď vybrána ze skupiny sestávající zaniontových ethylenaminových sloučenin, kyselin tetraazacykloalkan-N,N,N,N-tetraoctových, a polymemích derivátů porfyrinů, neboje
b) endogenní sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich chlorovaných nebo karbamylovaných derivátů, cysteaminu, cysteinu, panteteinu, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů, v případě použití v prostředku absorbujícím UV záření, v antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku, s výhradou, že nativní chitosan nebo jeho deriváty nejsou kovalentně vázány k DTPA nebo EDTA.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že kationtové deriváty chitosanu jsou vybrány ze skupiny sestávající z kyseliny chitosankarbamové, chitosanchloridu, 6-O-karboxymethylchitosanu, 6-O-dihydroxypropylchitosanu, 6-O-hydroxyethylchitosanu, 6-O-sulfátchitosanu, N-sulfátchitosanu, a N-karboxybutylchitosanu, a kationtová polyethylenová sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z polyethyleniminu PEI, aminovaného PEG a jejich fosfátových nebo karbamátových derivátů.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že nativní chitosan má molekulovou hmotnost 1000 až 1 000 000 a polyethylenimin PEI má molekulovou hmotnost 5000 až 200 000 a 25 % primárních aminů, 50 % sekundárních aminů a 25 % je terciárních aminů.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nativní chitosan má molekulovou hmotnost 50 000 až 200 000 a polyethylenimin PEI má molekulovou hmotnost 50 000.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že aniontové ethylenaminové sloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající z DTPA a jejich vápenatých a sodných solí, EDTA, kyseliny triethylentriaminhexaoctové, kyseliny ethylendiamintetra(methylfosforečné), DTPMPA a jejich homologů, a kyseliny tetraethylentetraaminhexaoctové; kyseliny tetraazacyklo alkan-N,N,N,N-tetraoctové jsou vybrány ze skupiny sestávající z 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetraoctové kyseliny, 1,4,7,10-tetraazacyklotridekantetraoctové kyseliny a 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekantetraoctové kyseliny; polymemí derivát porfyrinů je s výhodou tetra(4-karboxyfenyl jporfyrm.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že kyselými metabolity polyaminů jsou kyselina γ-aminomáselná, hyposin, putreanin a kyseliny velrybího tuku.
-25CZ 295459 B6
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití v ochranném nebo léčebném bariérovém prostředku pro ochranu proti dermatologickým poruchám, vyvolaným anorganickými nebo organickými alergeny nebo činidly dráždícími kůži, s výhodou proti kontaktní dermatitidě vyvolané
a) Ni2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Au+, a Au3+,
b) seskviterpenlaktony, urushiolem, latexem, epoxidovými a akrylátovými sloučeninami, a
c) detergenty, alkalickými produkty, kyselými produkty a rozpouštědly, vyznačující se tím, že kationtový, hydrofílní polymer je iontově navázán na aniontovou vychytávací látku, a s výhodou je nativní chitosan iontově navázaný k DTPA.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že místní bariérový prostředek je ve formě krému, masti, gelu nebo oleje.
9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití v ochranném nebo léčebném antivirovém, antifungálním nebo protizánětlivém prostředku, vyznačující se t í m, že kationtový, hydrofílní polymer obsahující aminy je buď
a) navázán na sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich chlorovaných nebo karbamoylovaných derivátů, cysteaminu, cysteinu, panteteinu, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů, nebo
b) chitosan aktivovaný karbamoylací nebo chlorací.
10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 pro použití pro prevenci a/nebo léčení infekcí vyvolaných Herpes Simplex.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 pro použití při prevenci a/nebo léčení chorob vyvolaných Tinea nebo Candida.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 pro použití při léčení chronických psoriatických plaků.
13. Farmaceutický přípravek podle nároků 10a 11,vyznačující se tím, že obsahuje karbamoylovaný chitosan nebo chitosan iontově vázaný ke sloučenině vybrané ze skupiny sestávající z taurinu, hypotaurinu nebo jejich aktivovaných derivátů, cysteaminu, cysteinu, panteteinu, N-acetylcysteinu a kyselých metabolitů polyaminů.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje chitosankarbamát a taurin.
15. Farmaceutický přípravek podle nároků 9a 14, vyznačující se tím, že ochranný a/nebo léčebný antivirový, antifungální nebo protizánětlivý prostředek je ve formě krému, masti, gelu, mazání, lotionu, oleje, oftalmového přípravku, čípku nebo přípravku na rty.
16. Farmaceutický přípravek podle předcházejících nároků 1 až 15, vyznaču j í cí se t í m, že obsahuje 0,05 až 15, s výhodou 0,5 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, kationtového, hydrofílního polymeru obsahujícího aminy, a 0,5 až 20, s výhodou 5 až 15 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, aniontové vychytávací látky.
17. Farmaceutický přípravek podle předcházejících nároků 1 až 16, vyznačující se t í m, že obsahuje rovněž lipofilní látku a popřípadě alespoň jednu přídavnou látku vybranou ze
-26CZ 295459 B6 skupiny sestávající z emulgátoru, povrchově aktivní látky, změkčovače, konzervační látky, antioxidantu a parfému.
18. Použití farmaceutického přípravku podle nároků 7 a 8 pro výrobu ochranného nebo léčebného místního bariérového prostředku.
19. Použití farmaceutického přípravku podle nároků 9, 13 a 14 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu dermatologických nebo slizničních poruch vyvolávaných viry, houbami, respektive faktory vyvolávajícími zánět.
20. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 19 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekcí vyvolávaných Herpex Simplex.
21. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 19 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob vyvolávaných Tinea nebo Candida.
22. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 19 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu chronických psoriatických plaků.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9604610A SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Medical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ213599A3 CZ213599A3 (cs) | 1999-11-17 |
CZ295459B6 true CZ295459B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=20404983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992135A CZ295459B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Farmaceutický přípravek pro použití jako medikament v místním bariérovém prostředku, prostředku absorbujícím UV záření, a antivirovém, antifungálním a protizánětlivém prostředku |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6562802B2 (cs) |
EP (1) | EP0957927B1 (cs) |
JP (1) | JP4703792B2 (cs) |
KR (1) | KR20000069521A (cs) |
CN (1) | CN1245431A (cs) |
AT (1) | ATE288760T1 (cs) |
AU (1) | AU720008B2 (cs) |
CA (1) | CA2275321C (cs) |
CZ (1) | CZ295459B6 (cs) |
DE (1) | DE69732495T2 (cs) |
ES (1) | ES2236837T3 (cs) |
HK (1) | HK1022644A1 (cs) |
HU (1) | HUP0000557A3 (cs) |
NO (1) | NO321048B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336313A (cs) |
PL (1) | PL191316B1 (cs) |
RO (1) | RO120122B1 (cs) |
SE (1) | SE9604610D0 (cs) |
WO (1) | WO1998026788A1 (cs) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000038617A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Four Star Partners | Compositions and methods of using the same |
CA2393732C (en) * | 1999-12-17 | 2005-12-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions for efficient release of active ingredients |
WO2001045645A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Ivrea, Inc. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
JP4771502B2 (ja) * | 2000-06-13 | 2011-09-14 | 住化エンビロサイエンス株式会社 | 抗アレルゲン組成物及びアレルゲン不活化方法 |
DE10035991A1 (de) | 2000-07-24 | 2002-02-14 | Polichem Sa | Nagellackzusammensetzung |
GB0019283D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040052826A1 (en) * | 2000-09-11 | 2004-03-18 | Elena Fernandez-Kleinlein | Cosmetic and pharmaceutical compositions and their use |
ATE370730T1 (de) * | 2000-09-11 | 2007-09-15 | Johnson & Johnson Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen, die chelatbildner/sequestriermittel enthalten und deren dermatologische verwendung |
GB0024489D0 (en) * | 2000-10-06 | 2000-11-22 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
US6685917B2 (en) * | 2000-11-22 | 2004-02-03 | Rxkinetix, Inc. | Treatment of mucositis |
KR100423666B1 (ko) * | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
US7998699B2 (en) | 2002-08-15 | 2011-08-16 | University Of South Florida | Early detection of pathogens in blood |
CN100453121C (zh) * | 2002-11-12 | 2009-01-21 | 吴奕光 | 一种医用敷料及其生产方法 |
EP1438954A1 (de) * | 2003-01-18 | 2004-07-21 | Beiersdorf AG | Erhöhung der Thermostabilität und Verbesserung der Fliesseigenschaften von chitosanhaltigen Formulierungen |
GB2398497A (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-25 | Walcom Animal Science | Composition for improving immunity of animals |
ATE510931T1 (de) | 2003-08-15 | 2011-06-15 | Univ South Florida | Materialien und verfahren zur erfassung von pathogenen und entfernung von aurin- tricarbonsäure aus einer probe |
US20050283004A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Hopax Chemicals Manufacturing Co., Ltd. | Alkylsulfonated polyaminosaccharides |
US20100239655A1 (en) * | 2004-12-09 | 2010-09-23 | Georgia Levis | Taurine-based compositions and therapeutic methods |
US20060127342A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Georgia Levis | Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays |
US7691830B2 (en) * | 2005-02-17 | 2010-04-06 | Clive Elson | Method and composition for treatment of a mucosal tissue disorder |
US7311050B2 (en) * | 2005-04-19 | 2007-12-25 | Kamterter Ii, L.L.C. | Systems for the control and use of fluids and particles |
EP1965787B1 (en) * | 2005-11-30 | 2013-04-10 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Treatment of xerostomia with a sulfur-containing antioxidant |
EP2007401A2 (en) * | 2006-04-04 | 2008-12-31 | Marinomed Biotechnologie GmbH | Anti-inflammatory polymer |
WO2007129330A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Blaa Lonid Hf. | Pharmaceutical and cosmetic use of silica |
US7964002B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-06-21 | Chemtura Corporation | Antioxidant additive for biodiesel fuels |
US10201490B2 (en) | 2007-02-14 | 2019-02-12 | Polichem Sa | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958639A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958613A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin |
WO2008124055A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection |
US20090004288A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Collins Gary L | Stabilized ophthalmic solutions |
US8131278B2 (en) * | 2008-12-05 | 2012-03-06 | Nokia Corporation | Method, apparatus, and computer program product for application-based communications |
WO2010108098A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Oregon Biomedical Engineering Institute, Inc. | Countermeasure methods and devices |
WO2010109421A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal antifungal and steroids cream comprising chitosan and a process to make it |
US20120040927A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-02-16 | Apex Laboratories Private Limited | Medicinal antifungal and steroid cream incorporating a biopolymer and a process to make it. |
US20120115828A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-10 | Apex Laboratories Private Limited | Medicinal cream containing miconazole nitrate, hydrocortisone acetate, and a biopolymer, and a process to make it |
BR112012009033A2 (pt) | 2009-10-02 | 2017-06-06 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições e métodos de profilaxia para dermatite de contato |
US20110225809A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Alan Francis Daher | Apparatus for removably attaching an item to a surface |
CN103479400A (zh) * | 2012-06-11 | 2014-01-01 | 浙江我武生物科技股份有限公司 | 一种含有漆酚的皮炎诊断贴剂及其制备方法 |
FR2993466B1 (fr) * | 2012-07-18 | 2014-08-15 | Prevor Internat | Utilisation d'une creme de protection contre les effets des agents chimiques agressifs en contact avec la peau |
EP2895153A1 (en) * | 2012-09-11 | 2015-07-22 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Fast dissolving ocular insert |
CN103951763B (zh) * | 2014-04-22 | 2016-06-22 | 大连民族学院 | O-烷基氨基甲酸酯壳聚糖、转基因复合物微粒及其制备方法 |
WO2016019981A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Amantin Experts | Protective skin compositions |
JP6760973B2 (ja) | 2015-02-26 | 2020-09-23 | スクエアエックス、 エルエルシー | 単純ヘルペスウイルス感染治療のための非特異的遅延型過敏反応 |
EP3124016B1 (en) * | 2015-07-31 | 2019-09-04 | Warszawski Uniwersytet Medyczny | Antipsoriatic emulsion composition comprising cefazolin |
JP2018184362A (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-22 | 株式会社R−good | 殺菌性組成物 |
CN107973866B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-08-28 | 武汉工程大学 | 具有高的sod酶活性的四氮大环锰配合物修饰壳聚糖复合材料及其制备方法 |
CN108892743A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-11-27 | 南京工业大学 | 用于光动力抗菌的纳米光敏剂,其制备方法及应用 |
WO2024013711A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Universidade De Coimbra | Topical composition and uses thereof |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1027501B (it) * | 1968-12-06 | 1978-12-20 | Muzzarelli Weckx M G F | Chitina chitosano e derivati usati come supporti cromatografici e come adsorbenti per la raccolta di ioni dalle soluzuoni acquose e organiche dall acqua potabile e marina |
US4031025A (en) * | 1971-05-10 | 1977-06-21 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Chitosan derivative, sequestering agents for heavy metals |
US3879376A (en) * | 1971-05-10 | 1975-04-22 | Oreal | Chitosan derivative, method of making the same and cosmetic composition containing the same |
US4382864A (en) * | 1980-08-08 | 1983-05-10 | Kurita Water Industries Ltd. | Process for dewatering sludges |
DE3245784A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-14 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US5000945A (en) * | 1986-04-22 | 1991-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of stabilizing a UVB absorbing compound, a stabilized UV absorber, and a cosmetic composition containing the same |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
US4929722A (en) * | 1986-06-06 | 1990-05-29 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Acid decrystallization of aminopolysaccharides and derivatives thereof |
JPH0696489B2 (ja) * | 1987-05-11 | 1994-11-30 | 株式会社資生堂 | 皮膚および毛髪用組成物 |
US5744166A (en) * | 1989-02-25 | 1998-04-28 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions |
US5140043A (en) * | 1989-04-17 | 1992-08-18 | Duke University | Stable ascorbic acid compositions |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
AU9115791A (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-25 | Baker Cummins Dermatologicals, Inc. | Skin protective compositions and method of inhibiting skin irritation |
US5348799A (en) * | 1991-09-03 | 1994-09-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antistatic coatings comprising chitosan acid salt and metal oxide particles |
JPH07196468A (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-01 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 化粧料 |
TW460296B (en) * | 1994-09-01 | 2001-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite |
SE9403138L (sv) | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Asea Brown Boveri | Manöverdon för brytare |
US5698476A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-16 | The Clorox Company | Laundry article for preventing dye carry-over and indicator therefor |
US5576013A (en) * | 1995-03-21 | 1996-11-19 | Eastern Virginia Medical School | Treating vascular and neoplastic tissues |
US5646221A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-08 | Kowa Co., Ltd. | Adhesive base material |
TW427912B (en) * | 1996-12-20 | 2001-04-01 | Kao Corp | Detergent composition |
US6120751A (en) * | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6019990A (en) * | 1997-11-21 | 2000-02-01 | Natural Nutrition Ltd. As | Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations |
-
1996
- 1996-12-16 SE SE9604610A patent/SE9604610D0/xx unknown
-
1997
- 1997-12-16 CA CA002275321A patent/CA2275321C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DE DE69732495T patent/DE69732495T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002126 patent/WO1998026788A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-16 EP EP97951368A patent/EP0957927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 JP JP52761998A patent/JP4703792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 CZ CZ19992135A patent/CZ295459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 PL PL333915A patent/PL191316B1/pl unknown
- 1997-12-16 AU AU55027/98A patent/AU720008B2/en not_active Expired
- 1997-12-16 ES ES97951368T patent/ES2236837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 HU HU0000557A patent/HUP0000557A3/hu unknown
- 1997-12-16 CN CN97181506A patent/CN1245431A/zh active Pending
- 1997-12-16 NZ NZ336313A patent/NZ336313A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 KR KR1019997005424A patent/KR20000069521A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 RO RO99-00675A patent/RO120122B1/ro unknown
- 1997-12-16 AT AT97951368T patent/ATE288760T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-11 NO NO19992841A patent/NO321048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 US US09/334,264 patent/US6562802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101714A patent/HK1022644A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 |
ATE288760T1 (de) | 2005-02-15 |
NO321048B1 (no) | 2006-03-06 |
RO120122B1 (ro) | 2005-09-30 |
EP0957927B1 (en) | 2005-02-09 |
HUP0000557A3 (en) | 2001-11-28 |
EP0957927A1 (en) | 1999-11-24 |
CA2275321C (en) | 2009-02-03 |
NZ336313A (en) | 2000-01-28 |
JP2001506649A (ja) | 2001-05-22 |
DE69732495D1 (de) | 2005-03-17 |
CA2275321A1 (en) | 1998-06-25 |
ES2236837T3 (es) | 2005-07-16 |
US20020128310A1 (en) | 2002-09-12 |
CZ213599A3 (cs) | 1999-11-17 |
AU720008B2 (en) | 2000-05-18 |
WO1998026788A1 (en) | 1998-06-25 |
HUP0000557A2 (hu) | 2000-06-28 |
US6562802B2 (en) | 2003-05-13 |
DE69732495T2 (de) | 2006-01-05 |
NO992841L (no) | 1999-08-16 |
PL191316B1 (pl) | 2006-04-28 |
NO992841D0 (no) | 1999-06-11 |
AU5502798A (en) | 1998-07-15 |
HK1022644A1 (en) | 2000-08-18 |
CN1245431A (zh) | 2000-02-23 |
KR20000069521A (ko) | 2000-11-25 |
PL333915A1 (en) | 2000-01-31 |
JP4703792B2 (ja) | 2011-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6562802B2 (en) | Medical composition and uses thereof | |
US10660961B2 (en) | Method of treatment of irritation of skin or mucous cells | |
EP3164196B1 (en) | Topical formulations for uv protection | |
JPH10513452A (ja) | 皮膚刺激を軽減するための製剤及び方法 | |
JP2001513760A (ja) | ミトコンドリアの保護方法及びそのための組成物 | |
KR20010043619A (ko) | 해수가 함유된 약제용, 위생용 및/또는 화장용 조성물 및이의 용도 | |
US20080194662A1 (en) | Cleanser composition | |
EP2160186A2 (en) | Creatine compositions for skin treatment | |
CN113518611A (zh) | 用于增强皮肤吸收的多层阳离子脂质体及其制备方法 | |
JPS6289646A (ja) | 塩基性アミノ酸と脂肪酸の複合体及びその複合体からなる化粧品用添加剤 | |
Kumari et al. | Layered double hydroxides and their tailored hybrids/composites: Progressive trends for delivery of natural/synthetic-drug/cosmetic biomolecules | |
Vitorino et al. | Amphotericin-B-loaded polymer-functionalized reduced graphene oxides for Leishmania amazonensis chemo-photothermal therapy | |
BR112018016604B1 (pt) | Composição repelente de uso tópico compreendendo um ativo repelente contido em um sistema de micelas poliméricas nanométricas de liberação prolongada | |
CN102766267A (zh) | 一种含磁性纳米粒子的壳聚糖水凝胶的制备方法 | |
FR3025106A1 (fr) | Composition antimicrobienne | |
WO2012049453A2 (en) | Compositions for topical applications | |
Bhattacharya et al. | Combination Therapy Using Metal Nanoparticles for Skin Infections | |
CA2542861A1 (en) | Methods for treating non-microbial inflammatory skin conditions | |
US20170354624A1 (en) | Topical compositions for treatment of skin irritation | |
JP2012521357A (ja) | 対策用方法および装置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171216 |