NO321048B1 - Medisinsk preparat og anvendelse derav til fremstilling av et topisk barrieremateriale, et UV-straleabsorberende materiale, eller et middel mot virus, sopp eller betennelser - Google Patents
Medisinsk preparat og anvendelse derav til fremstilling av et topisk barrieremateriale, et UV-straleabsorberende materiale, eller et middel mot virus, sopp eller betennelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO321048B1 NO321048B1 NO19992841A NO992841A NO321048B1 NO 321048 B1 NO321048 B1 NO 321048B1 NO 19992841 A NO19992841 A NO 19992841A NO 992841 A NO992841 A NO 992841A NO 321048 B1 NO321048 B1 NO 321048B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chitosan
- formulation
- accordance
- skin
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 title claims description 48
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 241000233866 Fungi Species 0.000 title claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 6
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 title description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 102
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 anionic ethyleneamine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 129
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 119
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 33
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 33
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 25
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 18
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 18
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 11
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 241000130764 Tinea Species 0.000 claims description 6
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTSHXVLJDRJCMM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminobutylamino)propanoic acid Chemical compound NCCCCNCCC(O)=O BTSHXVLJDRJCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- DGMOQCHIPOPXEK-UHFFFAOYSA-N Spermic acid 2 Chemical compound OC(=O)CCNCCCCNCCC(O)=O DGMOQCHIPOPXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 claims description 3
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N Pantetheine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CFKQGOZERLOGSM-UHFFFAOYSA-N [2-[bis[[hydroxy(methoxy)phosphoryl]oxy]amino]ethyl-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]oxyamino] methyl hydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(=O)ON(OP(O)(=O)OC)CCN(OP(O)(=O)OC)OP(O)(=O)OC CFKQGOZERLOGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotridecan-11-one Chemical compound O=C1CCNCCNCCNCCN1 KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHDUMDVQUCBCEY-UHFFFAOYSA-N 4-[10,15,20-tris(4-carboxyphenyl)-21,23-dihydroporphyrin-5-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1ccc(cc1)-c1c2ccc(n2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc([nH]2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc(n2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc1[nH]2 HHDUMDVQUCBCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 89
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 60
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 22
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 17
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 11
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 9
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 6
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 6
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 6
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000003910 Baronia <angiosperm> Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004904 UV filter Substances 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005714 Chitosan hydrochloride Substances 0.000 description 3
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 241000159241 Toxicodendron Species 0.000 description 3
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-Pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)C BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010058898 Hand dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043870 Tinea infections Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 231100000567 intoxicating Toxicity 0.000 description 2
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 2
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043268 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Drugs 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMODWGMKHUZQW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O XMMODWGMKHUZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDYMRWHRDPLOS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-ethyl-2-hexylbenzoic acid Chemical compound CCCCCCC1=C(CC)C(N(C)C)=CC=C1C(O)=O RBDYMRWHRDPLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypsoralen Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000569 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010061304 Nail infection Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011675 Skin degenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000013567 aeroallergen Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N dibenzoylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N hypusine Chemical compound NCC[C@@H](O)CNCCCC[C@H](N)C(O)=O BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- RJMMFJHMVBOLGY-UHFFFAOYSA-N indium(3+) Chemical compound [In+3] RJMMFJHMVBOLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N isopentadecane Natural products CCCCCCCCCCCCC(C)C KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010721 machine oil Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940073644 nickel Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001225 polyester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004645 polyester resin Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Birds (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Det beskrives et materiale som omfatter en kationisk hydrofil amin-inneholdende polymer valgt fra gruppen som består av nativt kitosan og kationiske derivater derav; DEAE-4; eller polyornitin; bundet til en anionisk scavenger-substans som er (a) enten valgt fra gruppen som består av anioniske etylenamin-forbindelser, tetra-azacykloalkan-N,N,N,N,tetra-eddiksyrer; og polymerderivater av porfyriner, eller (b). en endogen forbindelse.
Description
Teknisk område for oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et materiale for anvendelse som et medikament i en topikal barriere-formulering, en UV-stråle-absorberende formulering, og et anti-viralt, anti-fungalt eller anti-inflammatorisk preparat, samt anvendelse derav.
Siden de første epidemiologiske data på allergisk kontakt-dermatitt ble rapportert i 30-årene, har nikkel vært det mest hyppige allergen for kvinner. Hovedstedet for sensitisering har forandret seg fra sokkeholdere til metall-knapper i bukser til gjennomborete øreflipper. Sensitisering kan også
forekommer fra yrkesmessig kontakt med objekter såsom elektrisk utstyr, mansjettknapper, låsesmedverktøy, tannlegeutstyr, sakser, strikkeutstyr,
kjemiske reagenser etc.
I det følgende vil fokus være på den alvorlige lidelse håndeksem, men
også eksem på andre steder såsom på magen forårsaket av nikkel-
inneholdende bukseknapper eller på ørefliker forårsaket av kontakt med øreringer er så klart et stort problem.
Kildene for primær sensitisering som resulterer i håndeksem er enten yrkesmessige eller miljømessige. De yrkesmessig inkluderer platearbeidere, metallarbeidere, kasse-personel, frisører eller kontorarbeidere. Miljømessige primær-sensitiseringer inkluderer husmødre, samt omgivelser og hobbyer med nikkel-eksponering. For pasienter som allerede er sensitisert til nikkel er risikoen for å få håndeksem langt større, spesielt når huden er skadet. I mange tilfeller spiller en multi-faktoriel situasjon, inkludert nikkel-eksponering,
eksponering til pirringsmiddel, atopiske bestanddeler og andre faktorer en rolle. Forskning i USA, Finland og Danmark har vist at antallet nikkel-sensitive
kvinner i den generelle befolkning er ca. 10% (1,2,3).
Imidlertid finnes en høyere frekvens av nikkelallergi (15-18%) i de aldersgrupper hvor håndeksem vanligvis utvikles (4). Når hånd-dermatitt utvikles i nikkel-sensitiserte individer, blir situasjonen en definitiv trussel til individets arbeidsevne. I en undersøkelse fra Danmark ble det vist at nikkel-håndeksem er den mest vanlige hudlidelse som fører til permanent arbeidsuførhet (5). Dette resulterer i store kostnader for det sosiale velferdssystem, og i personlig lidelse for pasientene. En annen dansk undersøkelse (6) basert på et spørreskjema sendt til et stratifisert utvalg (2500) i den kvinnelige befolkning, ble det konkludert at 43% av nikkel-sensitive individer rapporterte håndeksem. Forsøket viste.også at kvinner som var nikkel-sensitive løp en øket risiko for å utvikle håndeksem sammenlignet med ikke-nikkel-sensitive kvinner. De personer som allerede hadde en håndeksem var også mer sannsynlig til å utvikle nikkelallergi. Som angitt tidligere øker risikoen for å utvikle nikkelallergi når huden er skadet slik tilfellet er f.eks. ved irriterende kontakt-dermatitt forårsaket av eksponering til pirringsmiddel såsom detergenter i arbeids- eller hjemmemiljø. Et forsøk som undersøkte biotilgjengeligheten av nikkel fra forbrukerprodukter ble utført (7), og provokasjonsnivået i nikkel-sensitive pasienter varierte fra 0,47 pg til 5,2 mg.
Dagens metode for å behandle nikkel-dermatitt er i hovedsak å behandle den akutte eksem med kortikosteroid-kremer, og å råde pasienten til å unngå nikkel-inneholdende objekter, som selvsagt er en vanskelig oppgave. En annen fremgangsmåte som har blitt brukt eksperimentelt er å administrere nikkel-kelaterende midler såsom disulfiram (8). Selv om en viss forbedring i pasientens eksem ble oppnådd, ble bieffekter i form av oppblussingsreaksjoner og hepatotoksisitet notert. Trietylentetramin har blitt anvendt på samme måte, men uten å resultere i en signifikant forbedring (9). I tillegg har rapporter på teratogenisitet i rotter av trietylentetramin indikert en begrenset verdi for metoden.
En nylig undersøkelse av anvendelse av bindemidler og barrierekremer (10) viste at den mest effektive nikkel-kelaterende substans er 3% klioquinol påført topisk i en krem i kombinasjon med 1% hydrokortison. Fremgangsmåten som ble anvendt var "patch"-testing med krembelagte 20 pence mynter i 26 nikkel-sensitive individer (11).
Imidlertid har klioquinol-toksisitet blitt vist i hunder behandlet daglig med 5 g av et 3% preparat i en måned, og der kan være en risiko for toksisitet i spedbarn og barn fra dets topikale anvendelse. Også klioquinol er et kjent kontakt-allergen og er for tiden i "European Standard Series" for deteksjon av kontakt-hypersensitivitet. Den vurderes derfor som uhensiktsmessig for formålet å hindre nikkel-dermatitt. En viss effekt, uttrykt som nedsatt patch-test reaktivitet, ble funnet for EDTA i kombinasjon med 1% hydrokortison, hvor kun 40% av individene viste redusert nikkel-patch-test reaktivitet (11). Formålet med å anvende en aktiv barrierekrem er å hindre nikkel fra å komme i kontakt med hudens epidermis, og for å unngå anvendelse av kortikosteroid-topikal behandling på inflammasjonen i huden. De negative effekter av langtids-anvendelse av kortikosteroider er godt kjente.
I en annen undersøkelse (12) hvor forbehandling med en krem inneholdende 10% I^FtøEDTA ble anvendt, ble noe bedre resultater oppnådd i redusering av patch-test reaktivitet (76%). Maksimum utfordret-konsentrasjon i denne undersøkelse var imidlertid kun 1% nikkelsulfat, sammenlignet med 5% som normalt anvendes i patch-testen. En patch-test undersøkelse (13) i 21 nikkel-sensitive individer hvor nikkeldisker ble påført på toppen av Carbopol-barrieregeler inneholdende 10% CaNa2EDTA viste at diskene uten forbehandling ga en positiv reaksjon i 11 ut av 21 individer. Alle individene viste en positiv reaksjon til 5% nikkelsulfat. Siden kun 11 av 21 individer reagerte på . diskene kan det se ut som om frigivelse av nikkelioner fra diskene var utilstrekkelig for å indusere en positiv reaksjon. De 11 individer som var positive til utfordringen av diskene reagerte ikke idet diskene ble påført på toppen av barneregelen. En blank-gel uten Cals^EDTA viste også en reduksjon i sensitivitet, hvor 3 av 11 viste en positiv reaksjon ved utfordring av disken og 7 pasienter viste en redusert reaksjon ved behandling med vehikkelen.
Fra et eksperiment in vitro ble det vist at gelene forårsaket en økning i frigivelse av nikkelioner fra legeringene. Dette vurderes som en uønsket effekt idet den motvirker barriere-effekten av formuleringen.
Forsøk som anvender tinnkomplekser med EDTA, cykloheksan-1,2-diamintetra-eddiksyre (CDTA) og dietylentriaminpenta-eddiksyre viste kun svake resultater i kelatering av nikkel, krom og kobolt (14). Det faktum at ingen av de ovenfor nevnte kremmer har resultert i kommersielle produkter understreker videre behovet for å utvikle en effektiv aktiv nikkel-barrierekrem.
Kobolt-allergi er ofte assosiert med nikkelallergi på grunn av at metallene ofte er assosiert med hverandre. En positiv test til kobolt foregår 20 ganger oftere i de pasienter som er allergiske til nikkel enn de som ikke er det. Frekvensen av kobolt-patch-test-postive pasienter er ca. 7%, og av disse er ca. 50% isolerte reaksjoner. Imidlertid forekommer også kobolt isolert i forskjellige produkter såsom trykksverter, malinger, polyester harpikser, elektroplatemidler, våt alkalisk leire i keramikkindustri, porselen, fargestoffer, dyrefor.
Trivalent krom penetrerer huden svært dårlig, bindes til proteiner på overflaten av huden, mens heksavalent krom penetrerer huden enkelt men binder svakt til proteiner på overflaten av huden. Det er antatt at heksavalent krom penetrerer epidermis og deretter reduseres av enzymer til den trivalente form som kombineres med proteiner for å danne den allergeniske forbindelse.
Den sanne frekvens for patch-test positive pasienter til krom er sannsynligvis i området fra 2-4%. Den mest vanlige kilde til krom-allergi er kontakt med sement. Andre kilder er fra krom-behandlet lær, anti-rustmaling, preservativer for tømmer, fyrstikker med krom i tennhode, kjølemidler og maskinolje og mange andre kilder.
Dermatitt fra krom-sensitivitet er normalt ganske alvorlig og har en dårlig prognose.
Allergiske reaksjoner på huden og oral mukosa indusert av gull, dvs. Au<+-> og Au^<+->ioner, har også blitt vurdert og er et problem for flere personer, spesielt i tannbehandling.
Oral hyposensitisering i nikkelallergi med repeterte orale doser av nikkelsulfat har blitt undersøkt (15). Graden av kontakt-sensitivitet ble funnet å bli redusert spesielt idet høyere doser av nikkelsulfat ble administrert (5 mg/uke). Imidlertid hadde hovedandelen av pasienter en oppblussing av deres dermatitt, og det ble konkludert at høye orale doser er lite gunstige for pasientene. Andre modeller har blitt evaluert mot Rhus-allergener hvor en moderat nedgang i Rhus-sensitivitet ble funnet etter oral eller intramuskulær administrering av Rhus-allergener (16). Et ytterligere hyposensitiseringsforsøk ble utført på friske individer fra Nord Amerika sensitisert til det giftige eføy og det giftige eik-allergenet urushiol (17). Økende orale doser av urushiol ble gitt over en protraktert periode og resulterte i en lavere grad av patch-test reaktivitet. Bieffekter i form av utslett og anal kløe var hovedkomplikasjonene.
Fra diskusjonen ovenfor er det tydelig at der i dag ikke finnes noen effektiv behandling eller produkt, som ikke forårsaker uønskete bieffekter, som kan anvendes effektivt for å hindre nikkel- eller relaterte metall-dermatitt eller dermatitter forårsaket av organiske allergener funnet i materialer såsom Rhus og giftig eføy eller eik. Allergen inneholdende planter forårsaker utbredt dermatitt i mange individer, spesielt i Nord Amerika.
Dette understreker viktigheten av å utvikle produkter som aktivt kan forbedre hindring av kontakt-dermatitt fra metaller eller organiske allergener enten gjennom en aktiv barrierefunksjon via sterke kelaterende egenskaper eller ved å indusere toleranse i sensitiserte individer. Videre er der et sterkt behov for en barriere-formulering som beskytter fra irriterende midler forårsaket av forskjellige midler såsom detergenter, alkaliske og sure produkter og løsemidler, kombinert med et aktivt metall-kelaterende middel som hindrer metall-sensitisering. Dette på grunn av det faktum at irritament dermatitt ofte koeksisterer med allergisk kontakt-dermatitt forårsaket av metaller, og at disse to forhold forverrer symptomene for pasientene. En modell for testing av effektiviteten av generelle barrierekremer (uten tilsetning av aktivt kelaterende middel) mot irritantmidler har blitt utviklet (18). Natriumlaurylsulfat (SLS), natriumhydroksid (NaOH), melkesyre og toluen ble anvendt som pirringsmiddel. Delvis beskyttelse ble vist for to kommersielle kremer for SLS, NaOH og melkesyre, men ikke til toluen. Generelt vil "ikke-aktive" barrierekremer mot irritasjon faktisk kunne forbedre penetreringen av allergener såsom nikkel gjennom epidermis, selv om noen markedsføres som effektive også i beskyttelse mot allergener. Dette faktum understreker videre viktigheten av en kombinert formulering som inkluderer et aktivt kelaterende middel i en barrierekrem mot irritantmidler.
Videre behandles hudlidelser såsom "fotoaldring", hudkreft, solbrenthet, medikament-fototoksisitet, hyperpigmentering, UV-indusert immunonedtrykking og lidelser som forverres av sollys ved å beskytte huden mot UV A og UV B stråling. Beskyttende midler er forskjellige UV A og UV B absorberende solskjermende midler såsom benzofenoner, dibenzoylmetan, metylantranilat, Padimate-0 eller fysiske solskjermende midler såsom sinkoksid eller titanoksid. Det anvendes også tretionin, pigment-induserende middel (5-MOP), anti-oksidanter og midler som fjerner frie radikaler. Disse beskyttende midler gir imidlertid en ikke-adekvat beskyttelse, og flere midler er også kontakt- og fotokontakt-sensitiserere. En effektiv UV A og UV B beskyttende topikal formulering med lav toksisitet og allergenisitet vil være et verdifullt tillegg til de foreliggende midler i beskyttelsen mot lidelse indusert av UV A og UV B stråling.
Der er også en konstant bestrebelse i utvikling og behov for bedre og mindre toksiske anti-virusmidler for terapi av virale infeksjoner. Et viktig fremskritt var utviklingen av Acyclovir som utviser selektivitet i inhiberingen av virus-replikasjon ved lave konsentrasjoner. Selv om dette middel anvendes i forskjellige doseringer og avgivelsesveier mot Herpes simplex virus 1 og 2 og varicella zoster virus, har det begrensninger på grunn av svak absorbsjon fra den gastrointestinale trakt, en svak virkning mot varicella zoster virus og den er inaktiv mot cytomegalo virus og oppviser også medikament-resistensmønster. En aktiv topikal formulering med lav toksisitet og allergenisitet vil være et verdifullt tillegg til de foreliggende midler i behandlingen av virale infeksjoner.
Videre anvendes i dag imidazol-derivater såsom ketokonazol, ekonazol, mikonazol og klortrimazol og likeledes terbinafin som topikale behandlinger mot fungale lidelser indusert av dermatofyter og pityriasis versicolor som forårsaker hud- og negl-infeksjoner, og også candida som også forårsaker infeksjoner på mukosa. Mer alvorlige infeksjoner behandles med orale midler såsom griseofulvin, ketokonazol, terbinafin, itrakonazol og flukonazol. Uønskete effekter i form av hepato-toksisitet, forandret leverfunksjon, gastrointestinale bieffekter og hudreaksjoner har blitt notert for de orale midler, og kontakt-allergiske reaksjoner for imidazol-derivatene har blitt vist. En aktiv topikal formulering med lav toksisitet og allergenisitet vil være et verdifullt tillegg til foreliggende midler i behandlingen av fungale infeksjoner.
Bakgrunn oa teknikkens stilling.
Noen formuleringen ifølge teknikkens stilling inneholder kitosan eller kitosan-derivativer i kombinasjon med dietylentriaminpenta-eddiksyre (DTPA).
Nihon Mediphysics har, i JP 08-0112579, foreslått anvendelse av
topikale midler for radioterapi av cancer. Formuleringen er basert på en hydrofil gel-dannende polymer, f.eks. kitosan, kovalent bundet til et radioaktivt metallion via et komplekserende middel. Det radioaktive metallion er spesifisert til å være indium (lll)-isotopen. Denne patentsøknad er klart begrenset til den topikale behandling av cancer i kombinasjon med stråleterapi. I motsetning er produktene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke tiltenkt for anvendelse i medisinske radioterapeutiske behandlinger. Formålet er inter alia beskyttelse mot utvikling av kontakt-dermatitt eller farmasøytisk behandling derav. Videre er formuleringen i en utførelse ifølge foreliggende oppfinnelse basert på et løslig anionisk metall-kelaterende middel, f.eks. DTPA, og ikke på DTPA kovalent bundet til polymeren. Det anioniske DTPA interagerer med en kationisk hydrofilisk polymer, f.eks. kitosan, og ikke med uladete derivater derav.
Catalysts & Chemical Ind Co har i en annen Japansk patentbeskrivelse, JP 07-112128, foreslått anvendelse av adsorpsjonsmidler for separeringen av nikkel, kobolt, og aluminium fra kjemisk engineering eller kjemiske prosesser. Denne publikasjon beskriver også et kovalent derivat av kitosan i reaksjon med enten etylendiamintetra-eddiksyre (EDTA) eller DTPA. Denne applikasjon er ikke tiltenkt eller anvendelig for medisinsk bruk av noe slag, men kun for separering av metallioner i kjemiske prosesser.
Anti-oksidant hudkosmetika inneholdende askorbyl-estere, thioler og komplekserende midler, f.eks. DTPA, har blitt foreslått i FR 2 610 626 for å beskytte spesielt lipider i huden fra oksidasjon. Formålet med den oppfinnelse er beskyttelse mot kjemisk interaksjon med oksygen og oksygenformer, hvor de kompfeksdannende midler stabiliserer f.eks. endogene jern (III) ioner fra å delta i oksidative hudreaksjoner, og er bestemt ikke tiltenkt å kelatere eksogene allergiske metallioner.
I WO 92/09636 foreslås en fremgangsmåte for å beskytte huden, og minimere hudirritasjon ved en topikal anvendelse av beskyttende materialer. Denne publikasjon beskriver en fysisk barriere-formulering, sammensatt av forbindelser med film-dannende beskyttende egenskaper. Dette materiale er tiltenkt å beskytte huden fra kontakt med irriterende allergener eller toksiske midler. Imidlertid er formuleringen fraværende når det gjelder aktiv beskyttelse av lav- eller høy-molekylvekt-forbindelser. Beskyttelsen er tiltenkt å oppnås kun ved anvendelse av derivater av kitosan, eller i kombinasjon med anioniske polymerer, men ikke med nativt kitosan. Kombinasjonen av de forskjellige typer av polymerer er antatt å optimalisere de film-dannende egenskaper av materialet. Imidlertid er det vist i kliniske forsøk i mennesker med kontakt-dermatitt forårsaket av giftig eik/eføy, at den beskyttende effekt utvist av materialene som ble testet ikke var signifikante. Resultatene indikerer at barriere-effekten basert på fysiske mekanismer er utilstrekkelig, dvs. de allergeniske forbindelser kan fremdeles overføres over hudbarrieren og forårsake den allergeniske inflammatoriske reaksjon.
Den inhibitoriske effekt av forskjellige topikale kelaterende midler på nikkel-kontakt-dermatitt er beskrevet i en oversiktsartikkel (Cont. Derm. 32: 257-265: 1995), og studert tidligere etter behandling med barrieresalver inneholdende EDTA (J. Am. Acad. Dermatol. 30: 560-565:1994; Cont. Derm. 26: 197.1992, og Cont. Derm. 11: 311-314: 1984). Resultatene fra kliniske forsøk indikerer at EDTA signifikant blokkerer de allergeniske effekter av nikkel i noen nikkel-sensitive pasienter. Imidlertid, er dette komplekserende middel ikke tilstrekkelig effektivt i alle pasienter. Den kelaterende effekt av tinnkomplekser med f.eks. DTPA har også blitt studert, og forbindelsene ble funnet å være ikke-effektive som nikkel-kelatorer. Den unike kombinasjon av DTPA eller analoge metall ion-komplekserende midler med kationiske-, hydrofile amino-inneholdende polymerer, som utgjør en god effektiv aktiv nikkelbarriere-formulering, har ikke tidligere blitt beskrevet.
Formålet med foreliggende oppfinnelsen er å eliminere aller unngå de ovenfor nevnte problemer assosiert med forskjellige dermatologiske hud- og mukosa-relaterte lidelser indusert av allergener, hudirriterende midler, ultrafiolett stråling, virus, fungi, og inflammatorisk induserende faktorer.
Dette formål oppnås i samsvar med foreliggende oppfinnelse med et medisinsk materiale som er definert i den karakteriserende del av de selvstendige krav.
Materialet i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at det omfatter en kationisk, hydrofilisk, amin-inneholdende polymer valgt fra gruppen som består av nativt kitosan og kationiske derivater derav; kationiske poly-etylenforbindelser; DEAE-4; eller polyornitin; bundet til en anionisk scavenger-substans, som er
a) enten valgt fra gruppen som består av anionisk etylenamin-forbindelser, tetraazacykloalkan-N,N,N,N-tetraeddiksyre; og polymerderivater
av porfyriner; eller
b) en endogen forbindelse valgt fra gruppen som består av taurin, hypotaurin og klorinert eller karbamylerte derivater derav, cysteamin, cystein,
N-acetylcystein og sure metabolitter av polyaminer, med den forutsetning at nativt kitosan eller derivater derav ikke er kovalent bundet til DTPA eller EDTA.
Anvendelse i følge oppfinnelsen således karekterisert ved at det ovenfor beskrevne materialet anvendes for fremstilling av en beskyttende og/eller terapeutisk topikal barriere-formulering, eller en anti-viral, anti-fungal, eller anti-inflammatorisk formulering for hindring og/eller behandling av dermatologiske og mukosale lidelser indusert av virus, fungi og inflammatorisk induserende faktorer, respektivt.
Foretrukne utførelse av foreliggende oppfinnelse er også definert i de uselvstendige krav 2-17 og 20-22.
Den foreliggende oppfinnelse og forskjellige utførelser derav vil bli beskrevet mere i detalj nedenfor med henvisning til de medfølgende figurer, hvori: Fig. 1 viser strukturen av et materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse basert på kitosan og DTPA til hvilket nikkel har blitt kompleksert. Fig. 2 viser strukturen av et materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse basert på polyetylenimin(PEI) og DTPA til hvilke nikkel har blitt kompleksert. Fig. 3A viser UV-absorpsjonsspektra av kitosan-DTPA-Fe<2>"<1>" og kitosan-DTPA-Cu<2+->komplekser.
Fig. 3B viser UV-absorpsjonsspektra for polyetylen-N-PABA.
Fig. 4 viser effekten av den aktive barrierekrem etter nikkel-eksponering. Fig. 5A og 5B viser effektiviteten av hudbarrierekremer etter irritasjonstester med natriumhydroksid. Fig. 6 viser effektiviteten av hudbarrierekremer etter irritasjonstester med melkesyre. Fig. 7 viser effektiviteten av hudbarrierekremer etter irritasjonstester med toluen. Fig. 8 viser UV-sekvestreringskapasitet for polyetylen-N-PABA og EHD-PAVA påført i en krem på menneskehud. Fig. 9 viser strukturen av DTPA kovalent bundet til kitosan og PEI-dannende Zn<2+-> og Fe<2+->metallkomplekser, respektivt, og metoksy-PEG tilkoblet til enhver forbindelse inneholdende en karboksylgruppe.
I en utførelse av foreliggende oppfinnelse anvendes det medisinske materiale i en beskyttende og/eller terapeutisk topikal barriere-formulering for behandlingen av dermatologiske lidelser indusert av allergener og hud-irriterende midler, eller det anvendes for fremstilling av en slik formulering.
I en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse anvendes det medisinske materiale i en beskyttende UV-stråle-absorberende formulering for å hindre og/eller behandle dermatologiske lidelser indusert av UV-stråling, eller det anvendes for fremstilling av en slik formulering.
I en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse anvendes det medisinske materiale i en beskyttende og/eller terapeutisk anti-viral, anti-fungal og/eller anti-inflammatorisk formulering for behandling av dermatologiske lidelser, indusert av virus, fungi og/eller inflammatoriske betingelser, eller det anvendes for fremstilling av en slik formulering.
Materiale ifølge foreliggende oppfinnelse er nytt, med unntak av den bestemte utførelse hvor nativt kitosan eller derivater derav er kovalent bundet til EDTA eller DTPA.
Det felles oppfinneriske konsept for de forskjellige utførelser av foreliggende oppfinnelse er at en kationisk hydrofilisk polymer og en anionisk "scavenger"-substans, bundet sammen av enten ioniske eller kovalente bindinger, har en unik kapasitet til å hindre eller oppta kroppsfremmende substanser, såsom organiske eller uorganiske allergener og hud- eller mukosa-irriterende midler, og likeledes UV-stråling, dersom dette påføres til hud og mukosa på mennesker og dyr. Alternativt har den kationiske hydrofiliske polymer evnen til separat å oppta kroppsfremmende substanser.
Med termen "medisinsk materiale" som anvendes i beskrivelsen og kravene menes et materiale som er anvendelig innenfor kunsten og vitenskapen av diagnose, profylakse, beskyttelse mot og behandling av lidelser, og opprettholdelse av helse. Denne term omfatter preparater i samsvar med foreliggende oppfinnelse for ekstern applisering til kroppen.
Med termen "kationisk, hydrofilisk amino-inneholdende polymer" som anvendes i beskrivelsen og kravene menes en polymer som er film-dannende, ikke-toksisk, ikke-penetrerende og biokompatibel med huden idet den administreres som en polymerisk bærer av forskjellige sekvestrerende funksjonelle substanser.
Med termen "anionisk scavenger substans" som anvendes i beskrivelsen og kravene menes en valgfri komplekserende løselig endogen eller eksogen substans med bi-funksjonelle kjemiske funksjonaliteten på en slik måte at den anioniske enhet av molekylet enten bevares av ioniske krefter i den hydrofiliske backbone-struktur av den kationiske polymer eller som en interaksjon mellom polymeren og de kutanøse eller mukosale proteiner eller kovalent bundet til polymeren, mens scavenging-enheten av molekylet fungerer separat.
Med termen "anti-allergenisk" som anvendes i beskrivelsen og kravene menes en endogen eller eksogen lavmolekylær substans eller en polymer inneholdende én eller flere funksjonelle grupper med høy kjemisk reaktivitet for forskjellige organiske allergener eller høy metallion-kelaterende aktivitet for metall-allergener, og som utsletter allergenisiteten av allergenene.
Med termen "eksogen substans" anvendt i beskrivelsen og kravene henvises det til en substans utviklet eller som har sin opprinnelse på utsiden av organismen.
Med termen "endogen substans" anvendt i beskrivelsen og kravene menes en substans produsert eller som har sin opprinnelse innen organismen, eller som er oppstått fra symptomer innen organismen.
Med termen "dyr" anvendt i beskrivelsen og kravene menes husdyr, sportsdyr og dyr som oppdrettes for produksjon av animalsk kjøtt.
Med termen "hud-irriterende midler" anvendt i beskrivelsen og kravene menes substanser som forårsaker en irriterende reaksjon eller akutt irritant kontakt-dermatitt, definert som en ikke-allergisk inflammatorisk reaksjon på huden eller mukosa.
Med termen "homolog" anvendt i beskrivelsen og kravene menes en serie forbindelser, som hver er dannet fra den foran ved addisjon av et konstant element eller en konstant gruppe av elementer.
Når anvendt i en beskyttende og/eller terapeutisk topikal barriere-formulering for behandlingen av dermatologiske lidelser indusert av allergener og hud-irriterende midler i samsvar med en utførelse av foreliggende oppfinnelse, er den anioniske scavenger substans en anti-allergenisk forbindelse, eller en scavenger av hud-irriterende midler, ionisk bundet til den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer. Den topikale barriere-formulering omfatter også én eller flere hud-beskyttende lipofile substanser og påføres fortrinnsvis på hud eller mukosa på menneske og dyr i form av en krem, en olje, en gel eller en salve.
Den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer er ikke-toksisk og ikke-hudpenetrerende og danner en gel eller en film på huden. Polymeren velges fra gruppen som består av nativ kitosan og derivater derav som har en kationisk karakter, f.eks. kitosan-karbamisk syre, kitosanklorid, 6-0-karboksymetylkitosan, 6-0-dihydroksypropylkitosan, 6-0-hydroksyetylkitosan, 6-O-sulfatkitosan, N-sulfatkitosan, og N-karboksybutylkitosan; polyetylen-forbindelser, f.eks. PEI (polyetylenimin), aminert PEG (polyetylenglykol), MPEG (monometoksy-substituert PEG), fosfat- og karbamat-derivater derav, eller et polysakkarid valgt fra gruppen som består av DEAE-4 og polyornitin.
Den anioniske anti-allergeniske substans er den aktive ingrediens i den topikale barriere-formulering og omfatter kjemisk aktive, lav- eller høy-molekylære forbindelser av både eksogen og endogen opprinnelse. De anti-allergene eksogene substanser velges fra gruppen som består av DTPA (dietylendiaminpenta-eddiksyre) og kalsium- og natrium-salter derav, EDTA (etylendiamintetra-eddiksyre), trietylentriaminheksa-eddiksyre, etylendiamintetra(metylfosforsyre), DTPMPA
(dietylentriaminpenta)metylfosforsyre) og homologer derav, tetraetylentetraaminheksa-eddiksyre, tetraazasykloalkan-N,N,N,N-tetra-eddiksyre, fortrinnsvis DOTA, TRITA og TETA; polymerderivater av forfyriner, fortrinnsvis tetra(4-karboksyfenyl)-porfyrin. Disse substanser har evnen til å kelatere forskjellige allergeniske metaller, spesielt Ni2"*", Cr<*+>, Cr^<+>, Co<2>"<1>", Au<+ >og Au<3+>. Den anti-allergene endogene substans velges fra gruppen som består av taurin, hypotaurin, cystein, cysteamin, pantetein, N-acetyl-cystein og bestemte anioniske polyamin-metabolitter.
Den anti-allergeniske substans opphever allergenisiteten av allergenene. Den topikale barriere-formulering beskytter huden og mukosa fra kontakt med inter alia kontakt-sensitiserende metaller, forskjellige organiske allergener, inkludert allergeniske proteiner, og hud-irriterende midler. De anti-allergeniske substanser inaktiverer reaktiviteten av de allergeniske forbindelser i volumrommet av en hydrofil polymergel. En foretrukket topikal barriere-formulering omfatter nativt kitosan som polymer ionisk bundet til DTPA som anionisk scavenger-substans, for beskyttende og/eller terapeutiske behandling av kontakt-dermatitt indusert av nikkelioner.
I det følgende vil den topikale barriere-formulering og de kjemiske og biologiske mekanismer derav presenteres i detalj.
Den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer har minst to egenskaper som gjør den overlegen som en beskyttelse i kombinasjon med aktive anioniske anti-allergeniske substanser, mot kontakt med, inter alia, kontakt-sensitiserende allergener. Tidligere undersøkelser har vist at kationiske polymerer, f.eks. kitosan, poly-L-lysin og polyetylenimin, fremmer adhesjon til forskjellige biologiske vev og overflater, selv om mekanismene er lite forstått. Uorganiske kationer, f.eks. Na<+> og Mg<2+>, inhiberer kitosan-mediert adhesjon til cellemebraner, sannsynligvis ved å innvirke på elektrostatisk interaksjon som er ansvarlig for adsorpsjon av polymeren til de anionisk ladete overflateproteiner i cellemebranene. I nærvær av disse uorganiske kationer eller de polymeriske (poly)-kationer, blir mikromiljøet i cellemembranoverflaten sterkt hydrofobisk, sannsynligvis på grunn av tap av overflate-elektronegativitet fra negativt ladete karboksylat-proteinenheter. Dette fenomen gir en adhesiv interaksjon av en hydrogel av den kationiske polymer med proteiner ikke bare på huden men også med mukosa av humant vev. Den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer danner en stasjonær hydrogel, som er sterkt retardert ved inter-utbytting av ioniske krefter mellom gel- og hud-proteiner. Innen det normale pH-område (5,0-7,0) i menneskets hud, danner nativt kitosan en hydro-gelatinøs film med en kationisk ladning ved pH-verdier under pKa-verdien på 6,3 til kitosan. De anioniske anti-allergeniske substanser, dvs. eksogene forbindelser, f.eks. metall-kelatorer, eller endogene forbindelser, er fortrinnsvis vannløselige og har aktive funksjonelle grupper rettet mot reaksjon med allergeniske forbindelser. Videre oppløses de enkelt i vann-volumrommet i hydrogelen. I tillegg, på grunn av deres negative ladning i pH-området i menneskets hud, bevares disse anioniske forbindelser for det meste av den kationiske ladning i polymeren, og utviser derfor deres innokøse funksjon mot allergener i backbone-strukturen i hydrogelen. Det er imperativt at pH av formuleringen holdes under pKa-verdien av kitosan for å opprettholde den kationiske ladning i polymeren. Dersom ikke, mister polymeren tilbakeholdende kvaliteter mot de anioniske substanser. Ved en optimal pH-verdi opptas allergenet av aktive kjemiske krefter på overflaten av huden, og dets transport og penetrering gjennom den epidermiale barriere inhiberes dermed.
Som angitt ovenfor velges den kationiske hydrofile amin-inneholdende polymer, inter alia, fra gruppen som består av nativt kitosan, kitosankarbamisk syre, kitosanklorid, polyetylenimin, aminert polyetylenglykol (PEG) og MPEG. Av spesiell interesse er nativt kitosan som har en molekylvekt i området fra 1-1.000 kilodaltons (kd), fortrinnsvis 50-250 kilodaltons (kd). Nativt kitosan er sammensatt av delvis deacetylert kitin, som ekstraheres fra reke- og krabbeskall, og transformeres til kitosan for å oppnå et vannløselig produkt. Kitosan er en lineær biopolymer, som består av to monosakkarider, N-acetyl-D-glukosamin og D-glukosamin, koblet sammen med glukosidiske binding. Den relative mengde av de to monosakkarider kan variere noe, som gir produkter med forskjellig grad av deacetylering. Kommersielle kitosaner har en grad av deacetylering i området 75-95%. Fortrinnsvis kan deacetyleringsgraden av nativt kitosan variere mellom 0 og 100%, mest fortrinnsvis mellom 40 og 95%. Nativt kitosan og de andre polymerene angitt danner viskøse løsninger eller hydrogeler. Viskositeten avhenger av både størrelse (grad av polymerisering) og polymerens konformasjon. Den kosmetiske påførbarheten av topikale dermatologiske formuleringer er sterkt avhengig av brukerens eller pasientens taktile persepsjon. Taktil persepsjon involverer en kontakt og bevegelse av fingertuppene mot hudoverflaten i kontakt med formuleringen, og den relative bevegelse mellom de to hudoverflater påvirkes eller begrenses av friksjon. Erfaringen i denne friksjon spiller en viktig rolle i den objektive evaluering av bruker-perseptible hud-attributer. Den taktile følelse må være behagelig, ikke glatt eller for hard. Ved å øke den molekylære vekt av nativt kitosan til over ca. 250 kd, øker den påviselige viskositet eksponentielt og påvirker den taktile persepsjon, og gir en mindre akseptabel formulering. Det er derfor viktig at' formuleringen inneholder nativt kitosan med en molekylvekt på mindre enn 250 kd. Imidlertid er viskositeten av kitosan i saltløsninger lavere, og som en konse-kvens mer fritt løselig enn i ikke-saltløsninger. Ved gunstig anvendelse av kitosansalter, som er ikke-irriterende og akseptable for huden, sammen med essensielle lipider og humektanter i blandinger, kan en formulering med høyere brukerpreferanse oppnås. Mest fortrinnsvis formuleres materialet som en gel eller en krem, basert på olje/vann eller vann/olje-emulsjoner. Egnede ikke-aktive salter av kitosan er acetater, citrat, format, hydrogenkarbonat, fumarat, glycinat, glykolater, hydroklorid, laktat, malat, malonater, oksalat, palmitat, fosfat, pyruvat, stearat, sukkinat eller salter av forskjellige aminosyrer. Under fremstilling må pH i løsningen holdes under 8,0, på grunn av at de fleste kitosansalter er uløselige over denne pH-verdi. Kitosan er også kompatibelt med alkoholer og aceton i konsentrasjoner opptil 50%, med bevart viskositet uten presipitasjon.
En annen anvendelig forgrenet polymer som er biokompatibel med huden er PEI (se fig. 2), hvori fortrinnsvis ca. 25% av aminene er primære aminer, ca. 50% er sekundære, og ca. 25% er tertiære. PEI er kationisk ved fysiologiske pH-verdier, og er mest egnet som en anionisk tilbakeholder i det molekylære vektområde på 1-200 kd, fortrinnsvis ca. 50 kg. PEI er frittløselig
i
både i vann og forskjellige organiske løsemidler med en moderat viskositet. De primære amingrupper er mer reaktive enn de sekundære aminer, og mest reaktive mot forskjellige allergeniske funksjonelle grupper i en egnet omgivelse. Mange allergeniske kjemikalier har eiektrofile egenskaper og er i stand til å reagere med forskjellige endogene nukleofiler for å danne kovalente bindinger. Ved å vurdere det humane vev fra et kjemisk synspunkt, inneholder spesielt nukleinsyrer og proteiner mange elektronrike grupper (nitrogen, fosfor, oksygen og svovel). De mest nukleofile mål er lysin og cystein, men også aminosyrer med heteroatomer, såsom histidin, metionin og tyrosin, reagerer med elektrofiler, og induserer allergeniske effekter. De mest reaktive eiektrofile kjemiske grupper som oftest finnes i allergener kan deles i tre grupper. Den første gruppe reagerer ved nukleofilisk substitusjon i et mettet senter, og inkluderer alkylhalider og epoksider. Den andre gruppe reagerer ved nukleofilisk substitusjon på et umettet senter, som inkluderer aromatiske halider, laktoner, laktamer og estere. Den tredje type reagerer ved nukelofilisk addisjon, og omfatter karbonyl-derivater, f.eks. aldehylder og ketoner og a/fi-umettede systemer såsom quinoner. På grunn av den høye reaktivitet av spesielt de primære aminer av PEI i reaksjon med forskjellige allergeniske eiektrofile funksjonelle grupper kan disse allergener hurtig utskiftes direkte av PEI, dersom de bringes sammen. Alternativt, ved pH-verdiene av menneskets hud, blir reaktiviteten av PEI lavere (pKa er ca. 9,8 for primære aminer og ca. 8 for sekundære aminer), og allergener blir derfor mer sannsynlig tilbakeholdt av ioniske krefter tilsvarende de som er i nativt kitosan.
I tillegg til den direkte fjerne-effekt mot eiektrofile allegener av f.eks. PEI, kan også aktiverte aminopolysakkarider av f.eks. kitosan anvendes som et addukt-formende middel av allergener. Ved pH-området for human hud, vanligvis under pKa-verdien av kitosan, stabiliseres de protonerte aminogrupper av kitosan, og disse er derfor omtrent ikke-reaktive mot de fleste allergeniske elektrofiler. Imidlertid, ved aktivering av aminogruppene i nativt kitosan, ved anvendelse enten av to biologiske aktiveringsmidler, karbondioksid eller natriumhypoklorid, økes reaktiviteten av aminogruppen betydelig. Karbamoylering av aminogrupper i peptider, proteiner og visse metabolitter i medikamenter har blitt identifisert som et generelt og funksjonelt viktig aktiverende fenomen i biologiske kjemiske reaksjoner. Dannelse in vivo av stabile forbindelser av karbamisk syre avhenger av pH og pCC<2 i det intra-cellulære miljø i cellen. Under oksidativt stress, katalyserer myeloperoksidase i neutrofiler (en leukocytt) dannelse av hypoklorisk syre (HOCI) fra hydrogenperoksid og klorid-anioner. Hypoklorsyre er et potent oksiderende og klorinerende middel med biocidale egenskaper. Det kan direkte klorinere flere biologisk signifikante molekyler, og danner sekundære klorinerende midler med detoksifiserende, scavenging og regulerende egenskaper. Begge aktiverende prosesser som er diskutert må derfor bli vurdert som nye kjemiske reaksjoner som fremmer metoder med høy biologisk signifikans og med høy aksept ut fra et miljømessig ståsted.
Nativt kitosan karbamoyleres i vannløsninger med gassig karbondioksid, som bobles gjennom løsningen ved omgivelsestemperatur. pH i løsningen monitoreres kontinuerlig, og justeres til en pH i området 5,5 til 6,5 under reaksjonen, ved tilsetning av natriumhydroksid. Reaksjonen er normalt ferdig innen 3-4 timer. Karbamoylert kitosan danner en forbindelse med høy stabilitet ved fysiologisk pH i vannløsninger. Klorinering av kitosan utføres i en vannløs-ning, ved forsiktig tilsetning av en mindre (for kryss-binding) enn stoikiometrisk mengde (1:10-1:500) av natriumhypokloritt, i forhold til mengden av aminogrupper i kitosan. Reaksjonen er hurtig og er fullstendig innen 5 minutter ved omgivelsestemperatur. Både karbamoylerte og klorinerte kitosan-derivater er forbindelser som, i tillegg til å ha høy vannløselighet, også er frittløselig i alkoholer, aceton og forskjellige organiske løsemidler, og i blandinger derav. Reaksjonsutbyttet av de to aktiveringsprosesser kan følges ved bestemmelse av mengden av frie aminogrupper, før og etter aktivering.
I tillegg til de forannevnte dermatologiske applikasjoner av kitosan og aktiverte kitosaner, har preliminære resultater fra kliniske pilotstudier etter topikal administrering også indikert at aktivert kitosan, fortrinnsvis karbamoylert kitosan, ødelegger den aktive fase i Herpes simplex infeksjoner, og akselererer helbredelsesprosessen i psoriatiske hudskader og fremmer øket kutanøs permeabilitet, som kan øke absorpsjonen ved topisk medikament-applisering. Disse observasjoner, som vil bli illustrert i detalj nedenfor, er i samsvar med tidligere hudhelbredelsesegenskaper av kitosan-produkter. Eksempler inkluderer helbredende effekter ved forbrenning, sårhelbredelse, vevs-regenerering (rekonstruksjon av paradentalt vev), bakteriostatiske, anti-virale og anti-mykotiske effekter og immunostimulerende aktivitet. Den økede kutanøse permeabilitet oppnådd av kitosan karbamisk syre, fremmer sannsynligvis også kutanøs absorpsjon av forskjellige aero-allergener, og kan derfor sannsynligvis anvendes i patch-test diagnose av atopisk dermatitt.
Som angitt ovenfor, har scavenger-substansen, dvs. den anioniske anti-allergeniske substans i samsvar med den ovenfor beskrevne utførelse av oppfinnelsen evnen til å kelatere eller kompleksere Ni<2+>, Cr<3+>, Cr<6>"<1>", C0<2+>, Au<+> og Au<3+> ioner. DTPA og kalsium- og natrium-salter derav er de mest foretrukne anti-allergeniske substanser, dvs. som anioniske kelatorer av allergeniske metallioner. DTPA er en pentakarboksylisk syre av dietylentriamin med pKa-verdier i området 2,0-10,3. På grunn av dets pentakarboksylliske struktur kelateres allergeniske metallioner, spesielt Ni2+ Cr3+ Cr6+ Co2+ Au<3+>, og Au<3+>, med svært høye stabilitetskonstanter i området av pKs 19-20 (25°C, 1=0,15). Kun to av de fem karboksylliske syregrupper er i stor utstrekning involvert i dannelsen av komplekser med metall-kationer, mens minst to av de andre tre karboksy-grupper med pKa-verdier under 6,3 er mindre involvert, og er derfor mer utsatt for å interagere med den polykationiske polymer (se fig. 1). Dette fenomen forklarer sannsynligvis retardasjonen av DTPA-metallionkomplekset innen volumrommet i hydrogelen. Bindingskapasiteten av sure metallkelatorer avhenger av pKa-verdiene i syrene, og er derfor sterkt influert av pH i det omgivende miljø. Å redusere pH under de(n) kritiske pKa-verdi(er) resulterer i en redusert, eller fullstendig tapt bindingskapasitet.
Oppløst i den kationiske polymerhydrogel, fortrinnsvis kitosan, er bindingskapasiteten av DTPA ganske stabil, på grunn av de native bufferkvaliteter av kitosan. Andre anioniske metallkelaterende substanser som kan anvendes i kombinasjon med den polykationiske hydrogel er f.eks. EDTA, trietylentriaminheksa-eddiksyre og homologer derav, etylendiamintetra(metylfosforisk syre), dietylentriaminpenta(metylfosforisk syre)(DTPMPA) og homologer derav, og fosfat- og karbamat-derivater av de ovenfor nevnte polymerer. Toksisiteten av både DTPA og DTPMPA er ekstremt lav, med akutte og sub-akutte toksisiteter på mindre enn 6 g/kg i mus, rotter og kaniner. DTPA er karakterisert i European Pharmacopoeia som en komponent i sterile løsninger, inneholdende f.eks. Technetium 99 eller Indium 111 for kompleks-dannelse, tiltenkt for injisering i mennesker i forbindelse med radiofarmasøytisk diagnose.
I tillegg til opphevelse av allergeniske metallioner ved kompleksdannelse med vannløselige metallkelatorer, tilbakeholdt i hydrogelen, kan andre allergeniske forbindelser av forskjellig organisk opprinnelse opptas ved små anioniske anti-allergeniske molekyler, på en måte tilsvarende til kontakt-sensitiserende metaller. Fortrinnsvis er endogene anti-oksidanter, anti-allergener eller andre scavenging molekyler, f.eks. taurin, hypotaurin (og deres klorinerte eller karbamoylerte derivater), cysteamin, cystein, N-acetylcystein (og sure metabolitter av polyaminer, f.eks. y-amino-smørsyre, hypusin, putreanin og spermisk syre), vannløselige ikke-toksiske substanser, som enkelt assosieres til den polykationiske hydrogel (se fig. 1). Alle disse substanser har ikke-protonerte sure grupper i pH-området for human hud, og er derfor anioniske og tilbakeholdes av polymeren. Scavenging-gruppene er enten primære aminer eller tioler, de to mest endogen-lignende nukleofiler med høy addukt-dannende effektivitet. Tioler er utsatt for auto-oksidering i løsninger ved en pH ovenfor 7,0, og det er derfor imperativt å holde pH i formuleringen under dette kritiske punkt, for å unngå oksidering av tiolene. Fortrinnsvis er formuleringen også stabilisert ved tilsetning av en ikke-allergenisk anti-oksidant.
De lipofile substanser inkludert i den topikale barriere-formulering gir den en kremaktig karakter, og består av f.eks. stearinsyrer eller derivater derav. Disse substanser penetrerer de lipofile områder i det øvre sjikt av stratum corneum, og danner et nettverk med endogene cellemembranlipider, og stabiliserer den lamellere lipidfase mellom de keratiniserte celler i det epidermale horny-sjikt.
UV- stråle- absorberende formulering.
Idet det medisinske materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse anvendes i en UV-stråle absorberende formulering for den beskyttende behandling av dermatologiske lidelser indusert av UV-stråling, er den kationiske hydrofile amin-inneholdende polymer kovalent bundet til den anioniske scavenger-substans. Den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer er valgt fra den samme gruppe som definert ovenfor for den topikale barriere-formulering. Den anioniske scavenger-substans velges også fra den samme gruppe som definert ovenfor for den topikale barriereformulering, med unntak av EDTA eller homologer derav.
I den UV-stråle-absorberende formulering velges ioner fra gruppen som består av Cu<2+>, Fe<2+>, Fe<3+> og Eu<3+> og/eller kombinasjoner derav, kelateres til den anioniske scavenger-substans.
Valgfritt er polymeren kovalent bundet til den anioniske scavenger-substans via en immobilisert "spacer", fortrinnsvis p-aminobenzoisk syre eller S^-^-benzofenontetrakarboksylisk syre.
I en foretrukket utførelse av det UV-stråle-absorberende materiale er den kationiske hydrofile amin-inneholdende polymer PEI, kovalent bundet til DTPA som anionisk scavening-substans. Den UV-stråle-absorberende formulering og de biologiske mekanismer derav vil nå bli beskrevet i detalj nedenfor.
Kommersielt tilgjengelige UV-filtre anvendt for absorpsjon av UV-stråler er basert på vann eller olje-løselige substanser. UV-strålingsaktive forbindelser absorberes fritt av epidermis og underlegges metabolisme f.eks. i keratinocytter, som er en potensiell kilde for dannelse av allergeniske metabolitter av de ikke-allergeniske mor-forbindelser. Det er derfor imperativt å opprettholde UV-strålesekvenstreringsevnen over overflaten av epidermis, med kovalent immobiliserte UV-quenchende strukturer. Den foreliggende UV-stråle-absorberende formulering inneholdende de aktive ingredienser appliseres direkte på huden, hvor de aktive forbindelser antas å sekvenstrere skadelig UV-stråling. Der er to vesentlig forskjellige kvaliteter i materialet som har beskyttende aktivitet mot UV-stråling hvori den anioniske scavenger-substans er kovalent tilkoblet til den kationiske hydrofile amin-inneholdende polymer. Først er der en tilsynelatende sekvenstrering av UV-stråling før den når hudoverflaten. Normale solskjermforbindelser blir rapportert å beskytte mot erytema og inflammasjon, men nylige undersøkelser har vist en minimal beskyttelse mot lokal og systemisk immunosuppresjon. Bevis viser i større grad at UV-indusert immunosuppresjon bidrar til utviklingen av hudkreft, kutanøs fotoaldring og forskjellige kutanøse inflammatoriske lidelser i mennesket. Forsøk på mus har vist at UV-stråling ødelegger både enzymatisk og ikke-enzymatiske anti-oksidantforsvar i epidermis og dermis. Reaktive oksygenformer (ROS) genereres både av fysiologisk oksidativ metabolisme og av ytre årsaker, hvor UV-lys er den mest viktige i vårt daglige liv. Se anti-oksidative systemer beskytter mot ødeleggelse mediert av ROS. Videre reagerer anti-oksidanter på en kompleks måte ved å optimalisere redoksstatus, eller konsentrasjonene av redoksaktive forbindelser i en del av et komprehensivt nettverk, som påvirker hele systemet. Ødeleggelse eller svekkelse av anti-oksidantforsvaret i epidermis og dermis ved ROS støtter hypotesen om frie radikaler i UV-indusert hudødeleggelse. Det er dermed en mulighet for utstrakt protein-dysfunksjon, som fører til at huden blir utsatt for ytterligere oksidativt stress fra andre kilder. Disse resultater antyder at materialer av formulering av kommersielt tilgjengelige solbeskyttere er utilstrekkelig optimalisert for fullstendig sekvenstrering av bestemte UV B- og UV A-stråling. Denne observasjon indikerer også at penetreringsegenskapene og områdene mellom UV-absorbentene og de tre hudsjikt, muliggjør minst delvis impignering av solstråling å penetrere inn i forskjellig dybde i huden. Dybden hvorved strålen penetrerer inn i huden avhenger av bølgelengden av det penetrerende lys. Den penetrerende dybde øker idet bølgelengden av strålen øker. Det er derfor imperativt å quenche og transformere stråling av bølgelengder som er skadelig for huden til strålingskvanta av mindre skadelig energi, før dets impignering
.med huden.
Eksperimentelle resultater har vist at den immunobeskyttende kapasitet av solbeskyttere korrelerer i hovedsak med absorpsjonsspektra for de sekvenstrerende forbindelser. Substanser med et bredt UV-absorpsjons-spektrum har den høyeste immunobeskyttende kapasitet. De fleste organiske solkremer er sterkt effektive UV-absorbenter i UV B-området (290-320 nm) og i det lavere UV A-området (320-340 nm). Uorganiske forbindelser, såsom sinkoksid, titanoksid og silikater er høy-effektive bred-spektrums absorbanter (290-400 nm) eller reflektanter av stråling, og dermed de mest effektive immunobeskyttende solskjermer. Ulempen med disse substanser er at huden får et maskelignende utseende. Spesielt av denne grunn anvendes disse substanser normalt ikke som solskjermende midler, med unntak i å forsterke UV-filtre. Dette er grunnen til at der er et stort behov for nye solskjermende midler med sekvenstreringskvaliteter som styrker den normale beskyttende funksjon av huden mot UV-stråling.
For det andre vil den regide påkopling av de aktive UV-absorbanter, dvs. den anioniske scavenger-substans, f.eks. kelatoren, til backbone-strukturen i polymeren, umuliggjøre penetrering av absorbanten igjennom epidermis, og dermed også dets transport til de metaboliserende cellekompartments. Med dette nye konsept er der imidlertid ingen risiko for metabolsk dannelse av allergeniske og toksiske metabolitter.
UV-absorbentene kovalent bundet til polymeren kan være sammensatt i samsvar med to forskjellige konsepter. Poly-absorbenter kan enten være produsert av f.eks. DTPA, den foretrukne anioniske scavenger-substans, kovalent koblet til polymeren, f.eks. nativt kitosan, eller f.eks. PEI eller modifisert PEG. Den anioniske scavenger-substans, f.eks. DTPA eller dets homologer kan også være kovalent bundet via en UV-absorberende spacer til polymeren (Charles, S.H. et al. Attachment of fluorescent metal chelates to macromolecules using bifunctional chelating agents. Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 149-155, 1977). Den UV-absorberende spacer amplifiserer absorberingskapasiteten av det polymeriske metallkompleks. DTPA, kovalent immobilisert til polymerene, har f.eks. UV-absorberende kvaliteter i UV C-området, dvs. under 230 nm. Dannelse av metallkomplekser med biokompatible metallioner, f.eks. Cu<2+>, Fe<2+>, Fe<3+> og Eu<3+>, utvider videre UV absorpsjonsområdet, inkluderende både UV B og UV C stråling (se fig. 3). I samsvar med det andre konsept, kan kommersielt tilgjengelige UV-filtre, med forbedret UV-absorberende evner etter immobilisering til polymeren, også benyttes i lysskjermformuleringer.
I den foretrukne utførelse er DTPA kovalent koblet med høy effektivitet til enhver kationisk, hydrofilisk amino-inneholdende polymer med metoden beskrevet i Krejcarek & Tucker (Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 1977, 581-585). DTPA underlegges dannelse av et blandet karboksykarbonisk anhydrid av DTPA i reaksjon med isobutylklorformat (IBCF) i nærvær av en sterk base, trietylamin (5 ganger molart overskudd i forhold til DTPA). Etter oppløsning av DTPA i vann og base, ble blandingen lyofilisert, og oppløst på nytt i formamid. IBCF ble tilsatt i et 1:1 molart forhold i forhold til DTPA, med forsiktig omrøring, og temperaturen ble opprettholdt ved 4°C. Reaksjonen var fullstendig innen 30-45 minutter. Polymeren, f.eks. nativt kitosan eller PEI, ble oppløst i vann, og det blandete anhydrid av DTPA ble tilsatt. pH ble opprettholdt ved ca. 6,5-7,0 ved tilsetning av pyridin. Reaksjonen var fullstendig innen 24 timer som vist ved den redusert dannelse av karbondioksid. Blandingen ble precipisert ved tilsetning av etanol. Precipitatet ble vasket med etanol og aceton og tørket ved omgivelsestemperatur. Det tørre produkt av nativt kitosan er ikke løselig i saltfritt vann, men i forskjellige saltløsninger, f.eks. fysiologisk saltvann. DTPA-derivatet av PEI er direkte løselig i vann, og likeledes i forskjellige organiske løsemidler. Den maksimale metallion-bindende kapasitet av DTPA-polymerene av f.eks. kitosan og PEI ble kalkulert fra bindingsstudier med Ni<2+->ioner, og estimert til å være 0,65 mmol/g og 1,61 mmol/g polymer, respektivt. Resultatet indikerer at ca. 27% av de tilgjengelige primære aminer i kitosan og 55% av PEI, okkuperes av DTPA, noe som betyr at den kationiske karakter opprettholdes etter derivatiseringsprosedyren av polymerene.
Modifisert PEG, i form av monometoksy-substituert PEG (MPEG), er også anvendelig som en polymerisk bærer av UV-sekvenserende grupper. MPEG ble modifisert i samsvar med den følgende metode. 22,9 ml (4 mmol) av natriumhypokloritt ble tilsatt til 10 g (2,0 mmol) av monometoksy PEG (5 kd) under kraftig omrøring. Klorineringen var fullstendig innen 24 timer. Klorinert MPEG ble aminert ved tilsetning av 12 ml (185 mmol) 29% (vekt/vekt) ammoniumhydroksid-løsning i vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 48 timer. Ikke-reagert ammoniumhydroksid ble evaporert. Resten ble vasket gjentatte ganger med etanol og deretter tørket ved omgivelsestemperatur. MPEG-aminet kan derivatiseres i samsvar med metodene diskutert ovenfor.
Kobling av den UV-absorberende spacer mellom polymeren og f.eks. DTPA eller dets analoger, kan utføres i samsvar med metoden beskrevet i Leung & Meares (Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 1977,149-155).
Metallion-kompleksene av polymerene dannes enkelt i en vannløsning av polymeren, ved tilsetning av en støkiometrisk mengde av et egnet metallsalt, også oppløst i vann. Den salt-frie polymetall-kelator oppnås fortrinnsvis ved precipitering i etanol som beskrevet i teksten ovenfor, eller ved kontinuerlig dialyse mot Milli Q-renset vann i 24 timer. Vannet fjernes ved lyofilisering.
Påkobling av kommersielt tilgjengelige UV-absorbanter eller andre ikke-toksiske substanser, med UV-stråle-absorberende kapasitet til de ovenfor nevnte polymerer kan dersom nødvendig utføres med f.eks. blandet anhydrid-formulering i reaksjon med IBCF og en karboksyllisk syregruppe eller derivat av den UV-absorberende forbindelse. Eksempler på vannløselige UV-absorbenter er p-metoksysalisyklisk syre, p-aminobenzosyre, gallisk syre, cinnamisk syre, p-metoksycinamisk syre, o-hydroksybenzoisk syre, benzimidiazoleisk syre, dihydroksybenzoisk syre, 2-benzoylbenzoisk syre, 3, 3'- 4, 4'-benzofenontetrakarboksylisk syre og retinoisk syre. UV-filtre inneholdende hydroksyl- eller amino-grupper omdannes enkelt til de korresponderende syrederivater ved reaksjon med en ekvimolar mengde av eddiksyreanhydrid eller succinisk anhydrid i pyridin. De fleste av disse produkter er mer hydrofobe enn de korresponderende DTPA-derivater og derfor mer egnet for oljebasert formuleringer.
De UV-absorberende karakteristika, bestemt som solskjermende indeks, i samsvar med Kumler, er gitt i tabell 1, for noen poly-absorbanter av UV-stråling. Alle verdier er innen området av definerte kommersielle UV-absorbanter.
Konsentrasjonen av den kationiske, hydrofiliske amino-inneholdende polymer, anvendt i fremstillingen av formuleringene tiltenkt for fremstilling av hudbeskyttende materialer ifølge oppfinnelsen, dvs. både den topikale barriere-formulering av den UV-stråle-absorberende formulering, er i området fra 0,05 til 15 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 til 5,0% basert på den totale vekt av materialet. Polymeren oppløses fortrinnsvis i fysiologisk saltvann. Dersom DTPA anvendes som anionisk scavenger-substans kan den tilsettes enten som penta-natriumsalter eller dikalsium/trikalsium-salter. Den aktive anioniske scavenger-substans tilsettes ved en konsentrasjon i området fra 0,5 opptil 20 vekt%, fortrinnsvis 5-15%. Den beskyttende formulering er fortrinnsvis sammensatt av enten en gel eller vann/olje (krem) eller olje/vann (salve)-emulsjon.
I form av en gel er materialet fortrinnsvis basert på nativt kitosan i kombinasjon med den aktive forbindelse, og videre humektanter, f.eks. urea, L-melkesyre, glyserin, propylenglukol, glyserol og sorbitol.
Disse humektant-forbindelser tilsettes ved en konsentrasjon i området fra 0,5 til 10 vekt%. Tilsetning av humektanter forbedrer interaksjon og adhesjon mellom negativt ladete overflateproteiner i det ekstracellulære rom i hornsjiktet i huden, og den kationiske polymer, som også påvirker friksjonsmotstand på hudoverflaten og den taktile persepsjon av formuleringen av forbrukeren. Ekstra gel-midler, såsom karboksymetylcellulose og gellan-gummi kan også tilsettes i en konsentrasjon i området fra 0,5 til 5%, basert på vekt, for å øke stabiliteten av gelen.
Krembaserte formuleringen er basert på sammensetninger, som i tillegg til kremkarakter, også øker den fysiske og kjemiske motstand mot irriterende, korroderende oppløsende og intoksikerende midler. De hydrofobe ingredienser i materialet penetrerer de lipofile områder av det øvre sjikt av stratum corneum, og danner et nettverk med endogene cellemembranlipider. Dette stabiliserer den lamellære lipidfase mellom de keratiniserte celler av det epiderme hornsjikt, såsom murstein i en vegg holdes på plass av mørtel. Videre utgjør hydrogelen dannet av f.eks. kitosan eller kitosan-derivater et buffersjikt på overflaten av huden. Kitosannettverket muliggjør en høy nøytraliseringskapasitet både mot syrer og alkaliske forbindelser og løsninger, og beskytter dermed epidermis fra skadelige korrosive midler.
De hydrofobe komponenter såsom stearinsyre og parafin, emulsifiseringsmidler såsom cetylstearylalkohol, surfaktanter såsom polyoksyetylen-2-stearyleter, emollienter såsom dimetylpolysiloksan og cetylalkohol, kan tilsettes i konsentrasjoner i området fra 0,5 til 20 vekt%. Andre ingredienser såsom autoriserte preservativer og fragranser kan også tilsette i forskjellige mengder for å danne en mer stabil komposisjon.
Et eksempel på en egnet design av en topikal aktiv barriere-formulering kan fortrinnsvis komponeres i form av en krem som har de følgende basiske ingredienser og andeler.
Andre egnete former kan være omfattet av de følgende to sammensetninger.
Et eksempel på en egnet design av den topikale aktive barriere-formulering kan fortrinnsvis være sammensatt i form av en gel som har de følgende basiske ingredienser og andeler.
Anti- virale. anti- fungale oa anti- inflammatoriske formuleringen.
Et antall "spin-off' behandlingseffekter har også blitt funnet gjennom forskjellige modifikasjoner av hovedprinsippene i det medisinske materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Disse ytterligere medisinske indika-sjoner omfatter hindring og/eller behandling av dermatologiske hudlidelser, såsom Herpes-infeksjon, fungale infeksjoner og psoriasis.
Ved anvendelse i en terapeutisk anti-viral, anti-fungal eller anti-inflammatorisk formulering for behandling av dermatologiske lidelser indusert av virus, fungi, og inflammatoriske betingelser, i samsvar med en utførelse av foreliggende oppfinnelse, er den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer aktivert kitosan, eller ionisk bundet til endogene, thiol-inneholdende forbindelser valgt fra gruppen bestående av taurin, hypotaurin eller deres aktiverte derivater, cystein, cysteamin, pantetein, N-acetylcystein og sure metabolitter av polyaminer. Den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer kan også velges fra den samme gruppe som for den topikale barriere-formulering og UV-stråle-absorberende formulering.
Siden flere degenerative hudlidelser, f.eks. virale infeksjoner såsom Herpes simplex infeksjoner, fungale lidelser såsom Tinea og Candida infeksjoner, og psoriatriske hudlidelser, har blitt behandlet på inadekvat måte av topikale og systemiske farmakologiske medisineringer, har det blitt attraktivt å undersøke de terapeutiske muligheter av spesielt et topikalt påført aktivert kitosan-derivat på forskjellige immunsvekkete-avhengige hudlidelser. Den foreslåtte hudaktive polymer har ingen systemisk biotilgjengelighet, og de terapeutiske fordeler er sannsyn-ligvis indusert på det lokale lymfoide vev på det overflateaktive immunsystem, f.eks. i epidermis og dermis. Nøkkelfaktoren er penetreringsevnen til den kationiske polymer, gjennom hornsjiktet og epidermis. Stimulerte immuno-kompetente celler migrerer enkelt gjennom hudvevet og er delvis stasjonære i epidermis. Ut fra dette må polymeren penetrere hornsjiktet, men nødvendigvis ikke migrere inn i epidermis eller videre til de andre hudsjikt for å oppnå kontakt med disse celler, sannsynligvis langs den mindre rigide epiderme rute som går mellom keratinocytt-klustere. Denne del av epidermis er mer fleksibel og muliggjør transkutanøst vanntap og sannsynligvis også transport av forskjellige komponenter, som er nødvendig i det kjemiske forsvar av huden. Sannsynligvis begunstiger også denne transportrute transport i motsatt retning av forbindelser påført hudoverflaten. Det er derfor foreslått at polykationiske polymerer eller deres derivater, spesielt derivatene av karbamisk syre, som er i stand til å forbedre transnasal absorpsjon av peptider, f.eks. insulin og kalkitonin (lllium, L, Farraj, N.F. Davis, S.S. Pharm. Res. 11, 1994, 1186-1189; Aspden, T.J., lllum, L. og Skagrud, Eur. J. Pharm. Sei. 4,1996, 23-31.), ved en foreslått mukosal adhering og transient utvidelse av smale "junctions) i membraner, kan anvende ruten mellom keratinocytt-klustere for å få kontakt og interaksjon med immuno-kompetente celler.
I samsvar med f.eks. DTPA, kan enhver karboksyllisk syre-inneholdende forbindelser av lavmolekylær vekt, påkobles til den amino-inneholdende polymer ved fremgangsmåten ifølge Krejcarek og Tucker (for detaljer se del 1 av denne oppfinnelse). Substanser med hydroksylliske og amino-funksjonelle grupper kan omdannes til et karboksylsyrederivat i reaksjon med jod- eller kloreddiksyre i samsvar med metoden til Grud Methods in Enzymology XI, pp. 532-541). Det dannete karboksylsyrederivat kan påkobles til polymeren ved metoden diskutert. Alternativt kan syrederivatet av polymeren, f.eks. fosfatet eller karbamisk syre-derivatene, dannes direkte i reaksjon med fosfor-pentoksid eller karbondioksid i samsvar med kjente syntetiske metoder. De polymeriske metallkomplekser med Zn2+ -ioner oppnås enkelt som forklar ovenfor. Nativt kitosan har fortrinnsvis bindingskvaliteter for spesielt -ioner og kan være et alternativ til de syntetiserte polymeriske metall-kalatorer.
Den anti-virale formulering i samsvar med foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig for behandling av infeksjoner indusert av Herpes simplex.
Den anti-fungale formulering i samsvar med foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig for behandling av hudlidelser indusert av Tinea og Candida dermatomycoses.
Den anti-inflammatoriske formulering i samsvar med foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig for behandling av kronisk psoriasis.
De anti-virale, anti-fungale og anti-inflammatoriske formuleringer kan også omfatte i hovedsak de samme tilleggskomponenter som den topikale barriere-formulering.
Videre er andelene av polymer og den anioniske scavenger-substans i disse formuleringer i hovedsak den samme som i den topikale barriere-formulering.
Medisinske formuleringer.
Den medisinske barriere-formulering anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis dermalt på huden i form av en krem, en salve, en gel eller en olje.
Den UV A og UV B stråle-absorberende formulering anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis dermalt på huden og på leppene i form av en krem, en salve, en gel, en flytende salve, en lotion, en olje eller et leppe-preparet.
Den anti-virale, anti-fungale og anti-inflammatoriske formulering anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis dermalt, oftalmikalt, på leppene, eller i den mukuøse membran-anale region og den vulvo-vaginale region, i form av en krem, en salve, en gel, en flytende salve, en lotion, en olje, et oftalisk preparat, et suppositorium, eller et leppe-preparat.
Mengdene av aktive ingredienser og det spesifikke dosenivå for et individ som skal behandles avhenger av en rekke faktorer inkludert den bestemte anvendelse av formuleringen og administrasjonsveien.
Eksempler.
De forskjellige utførelser av foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i detalj i de ikke-begrensende eksempler nedenfor. Mengdene som er angitt gjennom eksemplene er alle angitt som vekt%, dersom ikke annet er oppgitt.
Eksempel 1.
En krembasert aktiv- barriere- formulering tiltenkt for beskyttelse mot nikkel-eksponerinq.
7,5 g DTPA (natrium/kalsiumsalt) og 2,0 g urea oppløses i 29,25 ml fysiologisk saltvann (pH 6,5). 1,25 g kitosanhydroklorid (MW: ca. 180 kd) oppløses i den fysiologiske saltløsning og blandes inntil polymeren er fullstendig oppløst. 6 g cetylstearylalkohol, 2,5 g polyoksyetylen-2-stearyleter, 1 g glyserol og 0,5 g parafinvæske blandes og smeltet sammen i et vannbad ved 70-75°C. DTPA/gel-løsningen oppvarmes til 60°C og blandes med de hydrofobiske ingredienser ved 60°C inntil en kremaktig konsistens kommer til syne. Et preserverende middel kan også tilsettes, men er ikke nødvendig idet DTPA i seg selv viser preserverende aktivitet.
Ved fremstilling av en gel kan 1 g av karboksymetylcellulose også tilsettes sammen med kitosan til vannløsningen for å gi en stabil gelformulering. Under oppløsningsprosessen kan løsningen oppvarmes ved 60°C inntil polymerene er fullstendig oppløst. Ved kjøling dannes det spontant en stabil gel.
For å undersøke den beskyttende barriere-effekt av den ovenfor angitt aktive barriere-formulering, ble 21 antatt nikkel-sensitiserte pasienter utsatt for en nikkel-belastende patch-test, påført på huden av pasientenes rygg.
Pasientene ble forbehandlet med to aktive barriereformuleringer og en blank kremformulering uten tilsetning av DTPA. 0,5 ml av hver formulering ble påført på like 45,5 cm<2> hudarealer på pasientenes rygger. Et kontrollområde uten forbehandling ble også anvendt. Nikkelsulfat (20 pl) ble påført i plastiske IQ-kammer (Chemotechnique Diagnostics, Malmø, Sverige) på de fire hudarealer i fem like konsentrasjoner, 0,08, 0,25, 0,8, 2,5 og 8% (vekt/ vekt), oppløst i Milli Q-renset vann. De fem konsentrasjoner ble påført vilkårlig innen hvert hudområde. Pasientene ble deretter eksponert i 48 timer til patch-testen. Resultatet ble evaluert ved en visuell skåring, basert på en skala fra 0 til 6, av to erfarne dermatologer, ved 72 timer og 4 og 7 dager etter starten av eksponeringen. Skåringsskala, 0 = ingen reaksjon; 1 = svak positiv reaksjon involverende erytema, infiltrering (+); 2 = mer intens svak positiv reaksjon involverende erytema, infiltrering, mulige papuler +; 3 = svak til sterk positiv reaksjon involverende erytema, infiltrering, papuler +(+); 4 = sterk positiv reaksjon involverende erytema, infiltrering, papuler, vesikler++; 5 = sterk til ekstrem positiv reaksjon involverende erytema, infiltrering, papuler, vesikler og noen koaliserende vesikler ++(+); 6 = ekstrem positiv reaksjon involverende intens erytema og infiltrering, og koaliserende vesikler +++.
Resultatene er vist i tabell 2 og fig. 5.1 tabell 2 er resultatene evaluert ved to belastningsdoser av nikkel. De to dosene var < 2,5% påført nikkel, og denne konsentrasjon er under maksimums bindingskapasitet for den påførte kelator; og videre ved en dose av 8% nikkel, idet denne dose er høyere enn den maksimale bindingskapasitet for den påført kelator, som er beregnet å opptre i en dose på ca. 5% nikkel. Av de 21 pasientene som ble undersøkt fortsatte 17 pasienter testen under forsøkstiden. Alle 17 pasienter reagerte med en signifikant positiv og i hovedsak lineær skåring i relasjon til påført dose av nikkel (tabell 2). Beskyttelsen mot nikkel, i 15 av 17 pasienter på testområdet forbehandlet med den aktive gel, var fullstendig i dosenivåer < 2.5% nikkel. Bemerkelsesverdig ble tre av disse pasienter også beskyttet mot den høyeste dose på 8% nikkel. Beskyttelsen var enda bedre på det testareal som var forbehandlet med den aktive krem. Under disse forhold ble 16 av 17 pasienter fullstendig beskyttet mot kontakt med nikkel, ved nikkeldoser på < 2,5%. Fem av disse pasienter var også ikke-affektert av den høyeste dose. Den 17. pasient som reagerte på en dose på 2,5% nikkel var imidlertid ikke påvirket ved den lavere dose av 0,8% nikkel. Videre var denne pasient ekstremt sensitisert til nikkel, som vist ved maksimal skåring til alle nikkeldoser på testområdene med blank-krem. Fig. 4 viser også at beskyttelsen mot nikkel-eksponering er vedvarende overtid. Kolonnehøyden på kontroll-eksponeringene reduseres med tid, noe som indikerer dannelse av stabile komplekser mellom DTPA og nikkelioner. Tilsynelatende er komplekset fullstendig stabilt og ikke-affektert av biologisk degradering og metabolisme under forsøkstiden.
Under dette forsøk var blank-kremen fullstendig dermatologisk biokompatibel, og ingen tegn til irritering eller kløe på huden ble oppdaget i noen av pasientene som ble testet.
Det konkluderes med at testformuleringene av denne aktive barriere-formulering har ekstremt høy beskyttende effektivitet mot nikkel, i pasienter med en klinisk diagnose av nikkel-kontaktdermatitt.
Eksempel 1b)
En w/ o- krembasert aktiv barriere- formulering tiltenkt for beskyttelse mot nikkel eksponering. 74 g DTPA og 23 g natriumhydroksid oppløses i 657 g renset vann og 30 g 85% glyserol. 25 g kitosan hydroklorid oppløses i DTPA-løsningen (pH = 5-6). Denne løsning tilsettes til 90 g parafinvæske, 60 g isoheksadekan og 40 g polyoksypropylenpolyoksyetylenglyserol-sorbitan-hydroksyisostearat. Blandingen homogeniseres inntil en kremaktig konsistens kommer til syne. Et preserveringsmiddel (f.eks. sorbisk syre) kan også tilsettes. Kremer som inneholder lave mengder av DTPA må stabiliseres av et salt (f.eks. magnesiumklorid).
Eksempel 1c)
En o/ w- krembasert aktiv barriere- formulering tiltenkt for beskyttelse mot nikkel eksponering.
754 g DTPA og 23 g natriumhydroksid oppløses i 702 g renset vann og 15 g 85% glyserol. 25 g kitosan hydroklorid oppløses i DTPA-løsningen (pH = 5-6). 15 g polyoksyetylen-2-stearyleter, 10 g polyoksyetylen-21-stearyleter, 50 g parafinvæske, 50 g polyoksypropylen-15-stearylalkohol og 35 g cetostearyl alkohol blandes og smeltes sammen ved 70°C. DTPA-løsningen oppvarmes til 70°C og blandes med de hydrofobiske ingredienser (70°C). Blandingen avkjøles til 40-45°C under homogenisering. Under omrøring avkjøles kremen til under 30°C. Et preserverende middel (f.eks. sorbinsyre og/eller fenoksyetanol) kan også tilsettes.
Eksempel 2.
En krembasert ( aktiv barriere- formulering tiltenkt for beskyttelse mot irriterende,
korrosive. oppløsende og intoksikerende midler.
Formuleringen er basert på ingredienser tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 1. Imidlertid kan anti-allergenet DTPA ekskluderes eller byttes med andre anti-allergener, avhengig av den tiltenkte anvendelse av denne formulering. Dersom det skadelige middel er kjemisk reaktivt, kan formuleringen forsynes med f.eks. en scavenger-substans, f.eks. taurin, hypotautrin, cysteamin eller ved tilsetning av aktivert kitosan.
1,0 g taurin og 4,0 g urea oppløses i 69,15 ml fysiologisk saltvann (pH 6,5). 1,85 g kitosankarbamat (MW: ca. 180 kg) oppløses i den fysiologiske saltløsning, 4,0 ml 1,0 mol/l hydroklorsyre tilsettes og løsningen blandes inntil
polymeren er fullstendig oppløst. 12 g cetylstearylalkohol, 5 g polyoksyetylen-2-stearyleter, 1,5 g glyserol og 1,5 g parafinvæske blandes og smeltes sammen i et vannbad ved 70-75°C. Gel-løsningen oppvarmes til 60°C og blandet med de hydrofobiske ingredienser ved 60°C inntil en kremaktig konsistens fremkommer. Et autorisert preserverende middel kan også tilsettes.
Kutanøs irritering ble testet ved den repeterende irritasjonstest (RIT) foreslått av Frosch (Cont. Derm. 29:113-118) i to frivillige mennesker. Tre beskyttende formuleringer ble undersøkt, og hovedmaterialene var i samsvar med formuleringen beskrevet i eksempel 2 (22:6 = F1). I den første av de ytterligere formuleringer ble taurin ekskludert (22:4 = F2), og i den andre ble taurin og kitosankarbamat erstattet av nativt kitosan (22:1 = F3). Testområdet var den paravertebrale hud i midtpartiet på ryggen, med fire separate testfelt. Feltene ble vilkårlig valgt for hver formulering, og behandlet med 0,35 ml av den valgte formulering, på et hudområde på 33 cm<2>. Et område fungerte som en ubehandlet kontroll. RIT ble utført med fire standard irriterende midler, 10% natriumlaurylsulfat (SLS), 1,0% natriumhydroksid (NaOH), 30% melkesyre (LA) og ikke-fortynnet toluen (Tol). De irriterende midler ble påført etter 30 minutter i IQ-kammeret (81 mm<2>), inneholdende 40 ] i\ av detergenten, base og syre, og 30 jai av det organiske løsemiddel. Kamrene ble fjernet etter 30 minutters eksponering, og huden ble renset med myke papirtørkler. Ved å anvende dette skjema for applisering gjentatte ganger, ble frivillige behandlet på tre påfølgende dager. Erytema-skåring ble fulgt daglig ved visuell skåring på en skala, 0-5 (0 = ingen reaksjon; 5 svært alvorlige epidermiske effekter). Resultatene er vist i fig. 5-7. Resultatene for SLS-irritasjon (ikke vist i figurene) viste en fullstendig beskyttelse under alle fem dager for alle formuleringer, sammenlignet med de ubehandlede stedene. Fig. 6 viser resultatet for NaOH, og den mindre beskyttende effekt sammenlignet med SLS-irritasjon. Den høyeste effekt ble observert for F1 med omtrent fullstendig beskyttelse i tre dager. Fra kontrollfeltet var den maksimale erytema-skåring oppnådd ved dag to i en frivillig, og ved tre i den andre. Resultatene oppnådd med LA er vist i fig. 7.
Behandling med alle tre formuleringer ga en fullstendig beskyttelse mot LA-belastningen. Ingen av formuleringene viste fullstendig beskyttelse mot Tol (Fig. 8). Imidlertid var hudirritasjonen mindre etter behandling med F1 og F2, og der var en tendens, spesielt for F1, for en progressiv beskyttelse noe som indikerer at maksimal beskyttelse kan oppnås mot irritasjon forårsaket av virkning fra organiske løsemidler, etter gjentatt administrering av formulering 1.
Eksempel 3.
En krembasert aktiv formulering tiltenkt for beskyttelse mot sesouiterpen-laktoner ( plante allergener).
2,0 g urea oppløses i 7,1 ml fysiologisk saltvann (pH 6,5). 0,5 g kitosanklorid (Mw: ca. 50 kd) oppløses i den fysiologiske saltløsning og blandes inntil polymeren er fullstendig oppløst. 1,2 g cetylstearylalkohol, 0,5 g poly-oksyetylen-2-steraryleter, 0,2 g glyserol og 0,1 g parafin-væske blandes og smeltes sammen i et vannbad ved 70-75°C. Gel-løsningen oppvarmes til 60°C og blandes med de hydrofobiske ingredienser ved 60°C inntil en kremaktig konsistens kommer til syne. Et autorisert preserverende middel kan også tilsettes.
En pasient med klinisk verifisert kontakt-hypersensitivitet mot sesquiterpen-laktoner ble behandlet med 0,1 ml kitosanklorid-basert formulering, på et hudområde på 9 cm<2> på høyre midtrygg. Etter 30 minutter ble pasienten patch-testet ved anvendelse av tre IQ-kamre, inneholdende 15 mg sesquiterpen-laktonblanding (0,1% pet. Mx-18; Chemotechnique Diagnostics, Malmø, Sverige). En patch-test ble påført over det behandlede område, den andre over et ubehandlet hudområde 10 cm nedenfor testområdet. Den tredje test ble påført på den venstre midtrygg, også på et ikke-behandlet hudområde. Pasienten ble eksponert i 12 timer. Evaluering av testresultatene ble utført ved visuell skåring, på en skala (0, +, ++, ++±, +++) ved 24 og 48 timer og 7 dager etter behandling.
Resultatene er vist i tabell 3.
Resultatene viser at kitosanklorid er en svært effektiv barriere mot sesquiterpen-laktoner under betingelsene for in vivo patch-testing. En fullstendig beskyttelse observeres på alle skåringsdagene.
Eksempel 4.
En krembasert aktiv formulering tiltenkt for beskyttelse mot skadelig UV B
stråling.
0,5 g og 1,0 g hver av PE-N-aminobenzoisk syre (P-PABA) (MW: ca. 60 kdal) ble oppløst i to separate flasker hver inneholdende 2 ml etanol. Mesteparten av etanolet ble evaporert inntil en viskøs rest var igjen. Petrolatum ble tilsatt for å gi en final konsentrasjon på 5% og 10% (vekt/vekt) i formuleringen, respektivt. Formuleringen ble blandet i et vannbad ved 70-75°C.
Den biologiske lys-beskyttende faktor i solskjerm-formuleringen ble bestemt ved to konsentrasjoner i det aktive middel, P-PABA. De to formuleringer ble fremstilt og testet ved en konsentrasjon på 5% og 10%
(vekt/vekt). For sammenligning ble et kontroll-solskjermende middel også undersøkt. Det UV B beskyttende middel, etylheksyl-4-dimetylaminobenzoisk syre (EHD-PABA) ble fremstilt ved en konsentrasjon på 5,0% (vekt/vekt) i petrolatum. Testen ble utført på huden i to frivillige, under standardiserte betingelser ved påføring av 0,1 ml av formuleringen pr. 100 cm<2> hudområde på deres rygger.
En Osram Ultravitalux-lampe ble anvendt som lyskilde. Lys-beskyttelsesfaktoren ble bestemt og sammenlignet med vehikkel og ubehandlet hud etter lyseksponering på sylindriske (1,0 cm i.d.) hudområder i 16 og 32 sekunder. Resultatene ble evaluert ut fra intensitet i erytema-skår (fig. 8; a) ubehandlet kontroll, b) 10% P-PABA, c) 5% P-PABA, d) vehikkel, og e) EHD-PABA. Lys-eksponering som angitt på hudområdet i 16 sekunder (til venstre) og 32 sekunder (til høyre). Den biologiske beskyttelse mot UV B stråling oppnådd med UV B standard EHD-PABA absorbent var omtrent tilsvarende til beskyttelsen av det polymeriske P-PABA-derivat. Tilsatt ved den lave (5,0% vekt/vekt) konsentrasjon, var beskyttelsen fullstendig av P-PABA ved lys-eksponering i 16 og 32 sekunder, mens beskyttelsen med EHD-PABA ikke var tilstrekkelig ved 32 sekunder i én av de frivillige. Resultatene indikerer at løselig UV B absorbenter kan erstattes av polymeriske UV B sekvestrerende forbindelser med forlenget UV B quenchende kapasitet.
Eksempel 5.
En krembasert aktiv formulering tiltenkt for behandling av Herpes simplex infeksjoner og Tinea dermatocvter.
2,0 g urea oppløses i 37,0 ml fysiologisk saltvann (pH 6,5). 1,25 g kitosankarbamat (Mw: ca. 180 kd) oppløses i den fysiologiske saltløsning og blandes inntil polymeren er fullstendig oppløst. 6,0 g cetylstearylalkohol, 2,5 g polyoksyetylen-2-steraryleter, 1,0 g glyserol og 0,5 g parafin-væske blandes og smeltes sammen i et vannbad ved 70-75°C. Gel-løsningen oppvarmes til 60°C og blandes med de hydrofobiske ingredienser ved 60°C inntil en kremaktig konsistens kommer til syne. Et autorisert preserverende middel kan også tilsettes.
I pilotforsøk ble tre individer med regulær Herpes simplex infeksjoner og to individer med alvorlig Tinea mycoses på begge føtter behandlet ved topikal applisering av kitosankarbamat-formuleringen. For suksessfull behandling av Herpes simplex virus infeksjonen, er det imperativt å starte behandlingen så tidlig som mulig, fortrinnsvis i den prodromale fase av infeksjonen ved påføring av formuleringen på et ekspandert hudområde rundt det infekterte ved. Behandling kan gjentas flere ganger under den første dags infeksjon, for å sikre en fullstendig dekning over det infekterte hudområde. Fremtredende infeksjon med initiert vevsnekroser kan ikke behandles med suksess. Resultatet fra enkelt og repetert behandling(er) av hudlidelser, indikerte at umiddelbar medisinering av infektert vev er imperativt for fullstendig inhibering av den virale replikasjonsfase. En forsinkelse i starten av behandlingen i en eller to timer resulterer i en normal progressiv infeksjon.
Tinea-infeksjonen kan behandles ved applisering av formuleringen på huden, slik at den fullstendig dekker det påvirkete hudområde, to ganger pr. dag, om morgenen og kvelden, ved å gni kremen inn i huden. Behandlingen må påføres kontinuerlig i minst syv til ti dager, eller inntil infeksjonen har avtatt, vanligvis innen den første uke av behandling. Tilbakefall kan behandles effektivt med et hurtig repeterende regime.
Materialene i eksempel 1 oppviser også gode effekter i behandlingen av Herpes simplex i noen behandlede individer.
Eksempel 6.
En krembasert aktiv formulering tiltenkt for behandling av kronisk psoriatriske <p>lakk.
Formuleringen i eksempel 2 ble anvendt i et pilot-forsøk. Et individ med plakk-type psoriasis vulgaris på armene og lavere ekstremiteter ble undersøkt. Pasienten hadde ikke tatt andre topikale anti-psoriatisk medisinering i minst to uker. Pasienten var underlagt selv-medisinering. I det behandlede hudområde påvirket av lidelsen, ble en fullstendig klaring eller forbedring oppnådd, ved undersøkelse etter syv dagers behandling. Individet opplevde en mindre hyperproliferativ skalling av huden og en nedsatt inflammasjon.
Referanseliste
1. Menné T. The prevalence of nickel allergy among wdmen. Dermatosen in Beruf und Umwelt 26:123, 1978.
2. Peltonen L. Nickel sensitivity in the general popula-
tion. Contact Dermatitis 5:27,. 1979.
. 3. Prystovsky S.D., et al.Allergic contact hypersensi-
tivity to nickel, neomycin, ethylenediamine and ben-zocaine. Arch Dermatol: 115:959, 1979.
. A-. Måibach H.I. & Menne'T. Nickel and the. skin: Immuno-
iogy and Toxicology. Chapter 13:134," 1989, CRC Press, Florida, USA.
5. Menné T, Bachmann E. Permanent disability from hand dermatitis in females sensitive to nickel, chromium and cobait. Dermatosen in Beruf und Umwelt 27:129,' -
1979.
6. Menné T., Borgan C., Green A. Nickel allergy and hand dermatitis in a stratified sample of the Danish fe-
male population: an epidemiological study including^a statistic appendix. Acta Dermatovener 62:35, 1982-7. Emraett S.A. et al. Allergic contact dermatitis to nickel. 3ioavaiisbility from consumer products and provocation threshold. J Am Acad Dermatol 19:314,
1988.
8. Christensen J.D. Disulfiram treatment of three pa-
tients with nickel dermatitis. Contact Dermatitis 8:105, 1982.
9. Burrows D. et al. Treatment of nickel dermatitis with
Trientine. Contact Dermatitis 15:55, 1986.
10. Gawkrodger D.J. et al. The prevention of nickel con-
tact dermatitis. Contact Dermatitis 32:257, 1995.
11. Memon A.A. et al. the inhibitory effeets of topical chelating agents and antioxidants on nickel-induced hypersensitivity reactions. J Am Acad Dermatol 30:560, 1994.
12. Van Ketel W.G., Bruynzeel D.P. Chelating effect of
EDTA on r.ickei. Contact Dermatitis 11:311, 1984.
13. Fullerton A, Menne'T. In vitro and in vivo evaluataon of the effeet- of barrier gels in nickel contact allergy. Contact Dermatitis 32:100, 1995. 14. Resi.(SR) V, Sykora J. Resi Jr. Effectiveness of tin
chelates of EDTA, CDTA, and DTPA in the detoxifica-tion of chromium, nickel and cobalt compounds and-
their application in dermatology. Cs Dermatologie 50:95, 1975. 15. Sjovall P., Christensen O.B., MSller. H. -.Oral hyposensitization in nickel allergy. J Am Acad Dermatol 17:774, 1987. 16. Kligman A. Hyposensitization against Rhus dermatitis. Arch Dermatol 78:47, 1958. 17. Epstein W.L., et al. Induction of antigen specific - hyposensitization to poison oak in sehsitized adults.
Arch Dermatol 118:630, 1982..
18. Frosen P.J. and Kurte A. Efficacy of. skin barrier creams. Contact Dermatitis 31:161, 1994.
Claims (22)
1. Materiale for anvendelse som et medikament i en topikal barriere-formulering, en UV-stråle-absorberende formulering, og et anti-viralt, anti-fungalt eller anti-inflammatorisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en kationisk, hydrofilisk, amin-inneholdende polymer valgt fra gruppen som består av nativt kitosan og kationiske derivater derav; kationiske poly-etylenforbindelser; DEAE-4; eller polyornitin; bundet til en anionisk scavenger-substans, som er a) enten valgt fra gruppen som består av anionisk etylenamin-forbindelser, tetraazacykloalkan-N,N,N,N-tetraeddiksyre; og polymerderivater av porfyriner; eller b) en endogen forbindelse valgt fra gruppen som består av taurin, hypotaurin og klorinert eller karbamylerte derivater derav, cysteamin, cystein, N-acetylcystein og sure metabolitter av polyaminer, med den forutsetning at nativt kitosan eller derivater derav ikke er kovalent bundet til DTPA eller EDTA.
2. Materiale i samsvar med krav, karakterisert ved at de kationiske kitosanderivater er valgt fra gruppen som består av kitosankarbamisk syre, kitosanklorid, 6-0-karboksymetylkitosan, 6-0-dihydroksypropylkitosan, 6-0-hydroksyetylkitosan, 6-0-sulfatkitosan, N-sulfatkitosan, og N-karboksybutylkitosan; og at polyetylenforbindelsen er valgt fra gruppen som består av polyetylenimin (PEI), aminert PEG, MPEG og fosfat- og karbamat-derivater derav.
3. Materiale i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det native kitosan haren molekylvektfra 1-1000 kdal, og at polyetylenimin (PEI) har en molekylvekt på 5-200 kdal og ca. 25% primære aminer, ca. 50% sekundære aminer og ca. 25% tertiære aminer.
4. Materiale i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det native kitosan har en molekylvekt på 50-250 kdal, og at polyetylenimin (PEI) har en molekylvekt på ca. 50 kdal.
5. Materiale i samsvar med krav 1, karakterisert ved at de anioniske etylen-aminforbindelser velges fra gruppen som består av DTPA og kalsium- og natriumsalter derav, EDTA, trietylentriaminheksa-eddiksyre, etylendiamintetra(metylfosforisk syre), DTPMPA og homologer derav, og tetraetylentetraaminheksa-eddiksyre; idet tetraazacykloalkan-N,N,N,N-tetra-eddiksyre er valgt fra gruppen som består av DOTA, TRITA og TETA; idet polymerderivatene av porfyrinene fortrinnsvis er tetra(4-karboksyfenyl)porfyrin.
6. Materiale i samsvar med krav 5, karakterisert ved at de sure metabolitter av polyaminene er gamma-aminosmørsyre, hyposin, putreanin, og spermisk syre.
7. Materiale i samsvar med et av kravene 1-6 for anvendelse i en beskyttende og/eller terapeutisk topikal barriere-formulering for beskyttelse mot dermatologiske lidelser indusert av uorganiske og organiske allergener og/eller hudirriterende midler, fortrinnsvis mot kontakt-dermatitt indusert av a) Ni<2+>, Cr<3+>, Cr6"<1>", Co<2+>, Au<+> og Au<3+>; b) sesquiterpen-laktoner, urushiol, lateks, epoksy og akrylat-forbindelser, og c) detergenter, alkaliske produkter, sure produkter, og løsemidler, karakterisert ved at den kationiske hydrofile polymer er ionisk bundet til den anioniske scavenger-substans, og er fortrinnsvis nativt kitosan ionisk bundet til DTPA.
8. Materiale i samsvar med krav 7, karakterisert ved at den topikale barriere-formulering er en krem, en salve, en gel eller en olje.
9. Materiale i samsvar med et av kravene 1-6 for anvendelse i en beskyttende og/eller terapeutisk anti-viral, anti-fungal eller anti-inflammatorisk formulering, karakterisert ved at den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer er enten a) bundet til en tiol-inneholdende forbindelse i samsvar med krav 5, eller b) kitosan-aktivert ved karbomoylering eller klorineringen.
10. Materiale i samsvar med krav 9 i en anti-viral formulering for behandling og/eller hindring av infeksjoner indusert av Herpes simplex.
11. Materiale i samsvar med krav 9 i en anti-fungal formulering for hindring og/eller behandling av lidelser indusert av Tinea og Candida.
12. Materiale i samsvar med krav 9 i en anti-inflammatorisk formulering for hindring og/eller behandling av kronisk psoriatisk plakk.
13. Materiale i samsvar med krav 10 og 11, hvor materialet omfatter karbamoylert kitosan eller kitosan ionisk bundet til en forbindelse valgt fra gruppen som består av taurin, hypotaurin eller deres aktiverte derivater, cystein, cysteamin, pantetein, N-acetylcystein og sure metabolitter av polyaminer.
14. Materiale i samsvar med krav 12, karakterisert ved at materialet omfatter kitosan karbamat og taurin.
15. Materiale i samsvar med krav 9-14, karakterisert ved at formulerignen er en krem, en salve, en gel, en flytende salve, en lotion, en olje, et oftalmisk preparat, et suppositorium, eller et leppe-preparat.
16. Materiale i samsvar med et av kravene 1-15, karakterisert ved at det omfater ca. 0,05-15, fortrinnsvis 0,05-5,0, vekt%, basert på den totale vekt av materialet, av den kationiske, hydrofile amin-inneholdende polymer, og ca. 0,5-20, fortrinnsvis 5-15, vekt%, basert på den totale vekt av materialet, av anioniske scavenger-substans.
17. Materiale i samsvar med et av kravene 1-16, karakterisert ved at det også omfatter en lipofil substans og, valgfritt, én eller flere tilset-ningsstoff valgt fra gruppen som består av et emulsifiserende middel, en surfaktant, en emollient, et preserverende middel, en humektant, en anti-oksidant og et luktmiddel.
18. Anvendelse av et materiale i samsvar med krav 7 og 8 for fremstilling av en beskyttende og/eller terapeutisk topikal barriere-formulering.
19. Anvendelse av et materiale i samsvar med krav 9,13 og 14 for fremstilling av en anti-viral, anti-fungal, eller anti-inflammatorisk formulering for hindring og/eller behandling av dermatologiske og mukosale lidelser indusert av virus, fungi og inflammatorisk induserende faktorer, respektivt.
20. Anvendelse i samsvar med krav 19 av materialet i en anti-viral formulering for hindring og/eller behandling av infeksjoner indusert av Herpes simplex.
21. Anvendelse i samsvar med krav 19 av materialet i en anti-fungal formulering for hindring og/eller behandling av lidelser indusert av Tinea og Candida.
22. Anvendelse i samsvar med krav 19 av materialet i et anti-inflammatorisk preparat for hindring og/eller behandling av kronisk psoriatisk plakk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9604610A SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Medical composition |
PCT/SE1997/002126 WO1998026788A1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Medical composition and use thereof for the manufacture of a topical barrier formulation, a uv-radiation absorbing formulation, or an antiviral, antifungal, or antiinflammatory formulation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO992841D0 NO992841D0 (no) | 1999-06-11 |
NO992841L NO992841L (no) | 1999-08-16 |
NO321048B1 true NO321048B1 (no) | 2006-03-06 |
Family
ID=20404983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19992841A NO321048B1 (no) | 1996-12-16 | 1999-06-11 | Medisinsk preparat og anvendelse derav til fremstilling av et topisk barrieremateriale, et UV-straleabsorberende materiale, eller et middel mot virus, sopp eller betennelser |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6562802B2 (no) |
EP (1) | EP0957927B1 (no) |
JP (1) | JP4703792B2 (no) |
KR (1) | KR20000069521A (no) |
CN (1) | CN1245431A (no) |
AT (1) | ATE288760T1 (no) |
AU (1) | AU720008B2 (no) |
CA (1) | CA2275321C (no) |
CZ (1) | CZ295459B6 (no) |
DE (1) | DE69732495T2 (no) |
ES (1) | ES2236837T3 (no) |
HK (1) | HK1022644A1 (no) |
HU (1) | HUP0000557A3 (no) |
NO (1) | NO321048B1 (no) |
NZ (1) | NZ336313A (no) |
PL (1) | PL191316B1 (no) |
RO (1) | RO120122B1 (no) |
SE (1) | SE9604610D0 (no) |
WO (1) | WO1998026788A1 (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000038617A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Four Star Partners | Compositions and methods of using the same |
CA2393732C (en) * | 1999-12-17 | 2005-12-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions for efficient release of active ingredients |
WO2001045645A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Ivrea, Inc. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
JP4771502B2 (ja) * | 2000-06-13 | 2011-09-14 | 住化エンビロサイエンス株式会社 | 抗アレルゲン組成物及びアレルゲン不活化方法 |
DE10035991A1 (de) | 2000-07-24 | 2002-02-14 | Polichem Sa | Nagellackzusammensetzung |
GB0019283D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040052826A1 (en) * | 2000-09-11 | 2004-03-18 | Elena Fernandez-Kleinlein | Cosmetic and pharmaceutical compositions and their use |
ATE370730T1 (de) * | 2000-09-11 | 2007-09-15 | Johnson & Johnson Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen, die chelatbildner/sequestriermittel enthalten und deren dermatologische verwendung |
GB0024489D0 (en) * | 2000-10-06 | 2000-11-22 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
US6685917B2 (en) * | 2000-11-22 | 2004-02-03 | Rxkinetix, Inc. | Treatment of mucositis |
KR100423666B1 (ko) * | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
US7998699B2 (en) | 2002-08-15 | 2011-08-16 | University Of South Florida | Early detection of pathogens in blood |
CN100453121C (zh) * | 2002-11-12 | 2009-01-21 | 吴奕光 | 一种医用敷料及其生产方法 |
EP1438954A1 (de) * | 2003-01-18 | 2004-07-21 | Beiersdorf AG | Erhöhung der Thermostabilität und Verbesserung der Fliesseigenschaften von chitosanhaltigen Formulierungen |
GB2398497A (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-25 | Walcom Animal Science | Composition for improving immunity of animals |
ATE510931T1 (de) | 2003-08-15 | 2011-06-15 | Univ South Florida | Materialien und verfahren zur erfassung von pathogenen und entfernung von aurin- tricarbonsäure aus einer probe |
US20050283004A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Hopax Chemicals Manufacturing Co., Ltd. | Alkylsulfonated polyaminosaccharides |
US20100239655A1 (en) * | 2004-12-09 | 2010-09-23 | Georgia Levis | Taurine-based compositions and therapeutic methods |
US20060127342A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Georgia Levis | Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays |
US7691830B2 (en) * | 2005-02-17 | 2010-04-06 | Clive Elson | Method and composition for treatment of a mucosal tissue disorder |
US7311050B2 (en) * | 2005-04-19 | 2007-12-25 | Kamterter Ii, L.L.C. | Systems for the control and use of fluids and particles |
EP1965787B1 (en) * | 2005-11-30 | 2013-04-10 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Treatment of xerostomia with a sulfur-containing antioxidant |
EP2007401A2 (en) * | 2006-04-04 | 2008-12-31 | Marinomed Biotechnologie GmbH | Anti-inflammatory polymer |
WO2007129330A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Blaa Lonid Hf. | Pharmaceutical and cosmetic use of silica |
US7964002B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-06-21 | Chemtura Corporation | Antioxidant additive for biodiesel fuels |
US10201490B2 (en) | 2007-02-14 | 2019-02-12 | Polichem Sa | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958639A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
EP1958613A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin |
WO2008124055A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection |
US20090004288A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Collins Gary L | Stabilized ophthalmic solutions |
US8131278B2 (en) * | 2008-12-05 | 2012-03-06 | Nokia Corporation | Method, apparatus, and computer program product for application-based communications |
WO2010108098A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Oregon Biomedical Engineering Institute, Inc. | Countermeasure methods and devices |
WO2010109421A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal antifungal and steroids cream comprising chitosan and a process to make it |
US20120040927A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-02-16 | Apex Laboratories Private Limited | Medicinal antifungal and steroid cream incorporating a biopolymer and a process to make it. |
US20120115828A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-10 | Apex Laboratories Private Limited | Medicinal cream containing miconazole nitrate, hydrocortisone acetate, and a biopolymer, and a process to make it |
BR112012009033A2 (pt) | 2009-10-02 | 2017-06-06 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições e métodos de profilaxia para dermatite de contato |
US20110225809A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Alan Francis Daher | Apparatus for removably attaching an item to a surface |
CN103479400A (zh) * | 2012-06-11 | 2014-01-01 | 浙江我武生物科技股份有限公司 | 一种含有漆酚的皮炎诊断贴剂及其制备方法 |
FR2993466B1 (fr) * | 2012-07-18 | 2014-08-15 | Prevor Internat | Utilisation d'une creme de protection contre les effets des agents chimiques agressifs en contact avec la peau |
EP2895153A1 (en) * | 2012-09-11 | 2015-07-22 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Fast dissolving ocular insert |
CN103951763B (zh) * | 2014-04-22 | 2016-06-22 | 大连民族学院 | O-烷基氨基甲酸酯壳聚糖、转基因复合物微粒及其制备方法 |
WO2016019981A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Amantin Experts | Protective skin compositions |
JP6760973B2 (ja) | 2015-02-26 | 2020-09-23 | スクエアエックス、 エルエルシー | 単純ヘルペスウイルス感染治療のための非特異的遅延型過敏反応 |
EP3124016B1 (en) * | 2015-07-31 | 2019-09-04 | Warszawski Uniwersytet Medyczny | Antipsoriatic emulsion composition comprising cefazolin |
JP2018184362A (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-22 | 株式会社R−good | 殺菌性組成物 |
CN107973866B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-08-28 | 武汉工程大学 | 具有高的sod酶活性的四氮大环锰配合物修饰壳聚糖复合材料及其制备方法 |
CN108892743A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-11-27 | 南京工业大学 | 用于光动力抗菌的纳米光敏剂,其制备方法及应用 |
WO2024013711A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Universidade De Coimbra | Topical composition and uses thereof |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1027501B (it) * | 1968-12-06 | 1978-12-20 | Muzzarelli Weckx M G F | Chitina chitosano e derivati usati come supporti cromatografici e come adsorbenti per la raccolta di ioni dalle soluzuoni acquose e organiche dall acqua potabile e marina |
US4031025A (en) * | 1971-05-10 | 1977-06-21 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Chitosan derivative, sequestering agents for heavy metals |
US3879376A (en) * | 1971-05-10 | 1975-04-22 | Oreal | Chitosan derivative, method of making the same and cosmetic composition containing the same |
US4382864A (en) * | 1980-08-08 | 1983-05-10 | Kurita Water Industries Ltd. | Process for dewatering sludges |
DE3245784A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-14 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US5000945A (en) * | 1986-04-22 | 1991-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of stabilizing a UVB absorbing compound, a stabilized UV absorber, and a cosmetic composition containing the same |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
US4929722A (en) * | 1986-06-06 | 1990-05-29 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Acid decrystallization of aminopolysaccharides and derivatives thereof |
JPH0696489B2 (ja) * | 1987-05-11 | 1994-11-30 | 株式会社資生堂 | 皮膚および毛髪用組成物 |
US5744166A (en) * | 1989-02-25 | 1998-04-28 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions |
US5140043A (en) * | 1989-04-17 | 1992-08-18 | Duke University | Stable ascorbic acid compositions |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
AU9115791A (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-25 | Baker Cummins Dermatologicals, Inc. | Skin protective compositions and method of inhibiting skin irritation |
US5348799A (en) * | 1991-09-03 | 1994-09-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antistatic coatings comprising chitosan acid salt and metal oxide particles |
JPH07196468A (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-01 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 化粧料 |
TW460296B (en) * | 1994-09-01 | 2001-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite |
SE9403138L (sv) | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Asea Brown Boveri | Manöverdon för brytare |
US5698476A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-16 | The Clorox Company | Laundry article for preventing dye carry-over and indicator therefor |
US5576013A (en) * | 1995-03-21 | 1996-11-19 | Eastern Virginia Medical School | Treating vascular and neoplastic tissues |
US5646221A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-08 | Kowa Co., Ltd. | Adhesive base material |
TW427912B (en) * | 1996-12-20 | 2001-04-01 | Kao Corp | Detergent composition |
US6120751A (en) * | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6019990A (en) * | 1997-11-21 | 2000-02-01 | Natural Nutrition Ltd. As | Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations |
-
1996
- 1996-12-16 SE SE9604610A patent/SE9604610D0/xx unknown
-
1997
- 1997-12-16 CA CA002275321A patent/CA2275321C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DE DE69732495T patent/DE69732495T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002126 patent/WO1998026788A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-16 EP EP97951368A patent/EP0957927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 JP JP52761998A patent/JP4703792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 CZ CZ19992135A patent/CZ295459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 PL PL333915A patent/PL191316B1/pl unknown
- 1997-12-16 AU AU55027/98A patent/AU720008B2/en not_active Expired
- 1997-12-16 ES ES97951368T patent/ES2236837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 HU HU0000557A patent/HUP0000557A3/hu unknown
- 1997-12-16 CN CN97181506A patent/CN1245431A/zh active Pending
- 1997-12-16 NZ NZ336313A patent/NZ336313A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 KR KR1019997005424A patent/KR20000069521A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 RO RO99-00675A patent/RO120122B1/ro unknown
- 1997-12-16 AT AT97951368T patent/ATE288760T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-11 NO NO19992841A patent/NO321048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 US US09/334,264 patent/US6562802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101714A patent/HK1022644A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE9604610D0 (sv) | 1996-12-16 |
ATE288760T1 (de) | 2005-02-15 |
RO120122B1 (ro) | 2005-09-30 |
EP0957927B1 (en) | 2005-02-09 |
HUP0000557A3 (en) | 2001-11-28 |
EP0957927A1 (en) | 1999-11-24 |
CA2275321C (en) | 2009-02-03 |
NZ336313A (en) | 2000-01-28 |
JP2001506649A (ja) | 2001-05-22 |
DE69732495D1 (de) | 2005-03-17 |
CA2275321A1 (en) | 1998-06-25 |
ES2236837T3 (es) | 2005-07-16 |
US20020128310A1 (en) | 2002-09-12 |
CZ213599A3 (cs) | 1999-11-17 |
AU720008B2 (en) | 2000-05-18 |
WO1998026788A1 (en) | 1998-06-25 |
HUP0000557A2 (hu) | 2000-06-28 |
US6562802B2 (en) | 2003-05-13 |
DE69732495T2 (de) | 2006-01-05 |
NO992841L (no) | 1999-08-16 |
PL191316B1 (pl) | 2006-04-28 |
NO992841D0 (no) | 1999-06-11 |
AU5502798A (en) | 1998-07-15 |
HK1022644A1 (en) | 2000-08-18 |
CN1245431A (zh) | 2000-02-23 |
KR20000069521A (ko) | 2000-11-25 |
CZ295459B6 (cs) | 2005-08-17 |
PL333915A1 (en) | 2000-01-31 |
JP4703792B2 (ja) | 2011-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU720008B2 (en) | Medical composition and use thereof for the manufacture of topical barrier formulation, a UV-radiation absorbing formulation, or an antiviral, antifungal, or antiinflammatory formulation | |
JP2000501429A (ja) | 局所治療用および化粧用製剤の組成物基剤 | |
EP1888024B1 (en) | Topical compositions | |
CA3013477A1 (en) | Moisturizing compositions and uses thereof | |
WO1996023490A1 (en) | Formulations and methods for reducing skin irritation | |
WO1996023490A9 (en) | Formulations and methods for reducing skin irritation | |
KR20010043619A (ko) | 해수가 함유된 약제용, 위생용 및/또는 화장용 조성물 및이의 용도 | |
US5098717A (en) | Method of treatment for pruritus | |
WO2017143421A1 (pt) | Sistema nanométrico de liberação prolongada de ativos cosméticos e/ou repelentes | |
WO1992009636A1 (en) | Skin protective compositions and method of inhibiting skin irritation | |
Ceilley | Advances in topical delivery systems in acne: new solutions to address concentration dependent irritation and dryness | |
WO2016030609A1 (fr) | Composition antimicrobienne | |
JP2001322990A (ja) | 活性酸素消去剤及びそれを含有する活性酸素消去用の組成物 | |
CA2569234A1 (en) | Composition for treatment of a hydrofluoric acid burn | |
WO2012049453A2 (en) | Compositions for topical applications | |
GB2456528A (en) | Transition metal pyrrolidone carboxylic acids (PCA) as antioxidants in cosmetic preparations | |
US20220378747A1 (en) | Topical composition for treating skin wounds | |
KR20210015395A (ko) | 피부 자극을 감소시키기 위한 제제 및 방법 | |
JP2001322932A (ja) | 活性酸素消去剤及びこれを含有してなる活性酸素消去用の組成物 | |
US20170354624A1 (en) | Topical compositions for treatment of skin irritation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |