KR20210015395A - 피부 자극을 감소시키기 위한 제제 및 방법 - Google Patents

Abstract

수용성 이가 스트론튬 양이온의 항자극 량을 투여함으로써 화학 약품 자극 또는 환경 조건에 기인한 피부 자극을 억제하는 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

피부 자극을 감소시키기 위한 제제 및 방법{ormulations and Methods for Reducing Skin Irritation}

본 발명은 동물의 피부 자극을 억제하는 조성물 및 제제, 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.

대상질의 외형을 변화시키고 대상물을 환경으로부터 보호하고, 치료적, 예방적 또는 화장용 목적을 위해 피부 또는 기타 조직의 생물학적 변화를 초래하기 위해 많은 물질들이 사람 또는 동물의 피부 또는 점막(이구 '피부'로 칭함)에 국소적으로 도포되고 있다. 이러한 물질들은 일반적으로 '국소 투여용 제품'으로 칭할 수 있으며 화장품, 매약 및 처방 국소 약물 및 비누 및 세제와 같은 다양한 기타 제품과 같은 국소적으로 도포되는 것들을 포함한다.

본 발명의 바람직한 식시 태양은 적당한 부형제 내 용해되거나 분산된 하나 이상의 이온화 음이온 종류, 바람직하게는 염화이온, 질산 음이은, 황산 음이온. 아세트산 음이온. 글루콘산 음이온 또는 옥살산 음이온과 같은 산성 음-이온 종류와 동반하는 스트론튬 양이온을 항자극 량 사용한다. 본 발명과 관련한 조사는 본 발명의 양이온의 항자극 효과가 동반되는 음이온 종류를 적합하게 선택함으로써 최적화될 수 있음을 나타낸다. 특별히 바람 식한 양이온-음-이온 쌍은 염화스트론튬, 질산스트론튬 및 아세트산 스트론튬을 포함한다.

바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 양이온은 약 10 내지 약 3000 mM, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약2000 mM, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 mM의 농도로 적함한 국소 투여용 부형제 내 포함된다. 많은 경우 중 가장 바람직한 농도 범위는 예를 들면 본 발명의 제재가 박피제 성분과 같은 자극 성분을 포함하는 경우 약 250 내지 약 500 mM이다. 적당한 양이온 농도는 예를 들면 단일 스트론튬 염을 사용하여 얻을 수 있고 또는 또는 여러 가지 다른 양이온 염을 배합하여 인하는 전체 양이온 농도를 얻을 수 있다.

본 발명은 신속히 작용하고 효과적이고 안정한 국소 피부 항자극 효과를 제공하는 성분으로서 이가 양이란 스트론튬(Sr2+ )을 사용하는 것 및 이 양이온을 함유한 제제에 관한 건이다. 본 발명의 목적은 화학적 또는 환경적 노출에 따른 또는 조직 염증, 손상 또는 다른 피부 병리상태로 인한 피부 자극을 억제할 수 있는 성분 제제 및 사용방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 특히 앞서 서술한 히드록시 산 또는 기타 박피제 함유 제품, 얼굴 필링제, 면도 제품, 햇빛 차단제품, 방취제 및 다른 화장품과 같은 화장품 뿐만 아니라 국소적으로 투여되거나 사용중에 신체에 국소적으로 노출되는 비누, 세제, 용매 등과 같은 기타 제품을 포함하는 기타 자극 성분을 함유하는 제품의 국소적 투여에 의해 유발되는 잠재적 자극을 방·터하거나 감소시키거나 제거하는데 특히 유용하다. 그리하여 본 발명은 국소 투여용 제품에 의해 유발되는 잠재적 피부 자극을 방지하거나 감소시킬 제제 및 성분에 대한 명백한 요구에 부합된다.

발명은 또한 피부 질병 또는 국소 투여용 제품의 투여에 의해 악화될 수 있는 자극 뿐만 아니라 이러한 상태와 관련된 내재한 자극을 포함하여 자극적인 화학 약품 또는 바람 열, 차가움 및 과다한 습도와 같은 영향에 대한 환경 노출과 같은 상태에 의해 유만되는 피부 자극을 방지하거나, 감소하거나 또는 제거하는데 유용하다.

본 발명과 관련하여 수행된 사람 임상 실험은 양이은종 스트론튬(ll)(Sr2+)이 적당한 농도 및 부형제 내에서 피부에 국소적으로 투여되었을 때 히드록시 산 피부 자극 락트산 뿐만 아니라 피부 자극 글리콜산, 칼사이신, 카프릴로일 살리실산 벤조일 퍼옥사이드 및 면도후 투여된 바닷물의 국소 투여에 의해 유발되는 비교적 심작한 따끔거림, 화끈거림, 얼얼함, 가려움 및(또는) 중반을 저하시키는데 효과적임을 입증한다. 스트론튬 양이온을 함유한 제제는 박피제, 햇빛 차단제, 레티노이드, 창, 제한제, 방취제, 항여드름제 및 감각 자극을 유발시킬 수 있는 성분을 함유한 다른 제품에 기인한 광범위한 국소 투여용 제품 유발 자극 반응을 감소시키는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 양이온은 많은 투여량 형태의 자극물(예를 들면 12% 부피/부피 또는 그 이상)을 함유한 특정 처방 국소 투여용 약물에서 뿐만 아니라 7- 또는 β-히드록시산, 7-케토산 및 기타 카르달싶산 뿐만 아니라 레티노이드. 페놀, 퍼옥사이드 및 가정용 또는 미용을 위한 매약 국소 투여용 제품에서 발견되는 유사한 자극물(예를 들면, 1-피롤리돈-5-카르복실산, 카프릴로일 살리실산 α-히트록시 데칸산, α-히드록시 옥탄산, 글로코노락논, 메톡시프로핀 팔로콘아미트, 옥산산, 맡산, 타르타르 산, 만씬산, 벤질산 및 글주콘산)에 의해 유탄되는 피부 자극을 방지하거나 감소시키는데 유용하다. 락트산/살리실산 제제 밋 히드곡시산/레티노이드 제제와 같은 상기 자극 성분의 제제에 기인한 자각 뿐만 아니라 이러한 성분의 정제된 이성진체 형태에 기인한 자극이 또한 본 발명의 제제에 의해 억제될 수 있다. 그밖에, 양이온을 함유한 제제는 피부가 국소 투여용 제·7에 틴래 과민한 상태(예를 들면 건조한 피부, '겨율 가려움증', 및 기타 염증 또는 상해 상태)의 자극을 낫게하고 다근-투여된 국소 투여용 제품이 없다해도 위와 간은 상태로 인한 자극을 낫게 하는데 효과걸이다 제제는 또한 예를 들면 개 또는 고양이 자극과 같은 사람이 아닌 동물 피부 자극 및 벼룩 또는 다른 피부 직병 또는 진환으로 인해 피부를 긁은 것을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 항자극 화합물 및 제제의 부가의 잇점을 이들이 리도카인 및 다른 유사한 피부 국소 마취로 나타나는 바람직하지 못한 마취 부작용을 보이지 않는다는 것이다 본인에 서술된 임상 실험에 사용된 화합물의 용액을 투여할 때, 피험자는 대체로 부형제 만으로 유발될 수 있는 감지 이상의 감지를 보고하지 않았고 정상의 감지에 부족함이 없었다.발명의 제제

본 발명의 항자극 국소 투여용 제제는 동물(특히 인가) 피부에 투여하기 적합한 국소 투여용 부형제 및 현존하는 또는 잠복중인 피부 자극을 감소시키거나, 억제하거나, 제거하는데 효과적인 양의 스트론굡 양이온을 포함한다. 양이온 성분은 물론 부형제에 원래 혼입된 양이온-음이온 쌍이 견과 제제 내에서 분리되거나 또는 스트론륨 양이은이 전체 제제 내 나타나는 다른 음이온종콰 제제 내에서 결합될 수 있지만 하나 이상의 전하 중화 음이온 짝이온온 제제 내에 동반한다. 한 실시 태양에서. 항자극 국소 투여용 제제는 추가로 그자채로 염증 관련 증후와 같은 피부 자극을 유발시킬 수 있는 자극 성분예를 들면, 화장품 또는 피부 보호 제품 성분 또는 제약하적 활성 성분 또는 약물 성분을 함유한다.

본 발명의 국소 투여용 항 자극 제제는 이가 양이온 스트론튬(Sr2+)을 제거해야할 피부 자극(예컨데 염증) 승상을 방지하거나 감소시키는(이후, '억제')데 효과적인 농도로 함유한다. 제제는 이 양이온 성분을 적합한 국소 투여용 부형제 내에 전체 농도가 약 10 내지 3000 mM이도록, 보다 바람직하게는 약 50 내지 2000 mM이도곡, 가장 바람직하게는 약 100 내지 1000 mM이도록 함유한다. 많은 경우 중에서 예를 들면, 년 발명의 제제가 박괴제 성분과 같은 자극 성분을 포함하는 경우, 가장 바람직한 농도 범위는 약 250 내지 약 보0 mM이다. 이들 바람직한 농도 범위는 제제 내 양이온, 특히 양이온의 불용성 또는 공유 결합 형태와는 대조적으로 스트론뚬 양이온의 이온화가능하고 수용성인 생물학적으로 유효한 형태에 해당한다. 만일 다른 항 억제 화합물이 본 발명의 제제 내 포함된다면 본 발명의 양이온은 낮은 농도로 사용될 수 있다. 바람직한 양이온 농도는 또한 제제 내 부형제 및 다른 성분의 밀도에 따라 다소 변화되는 중량/부피 또는 중량/중량 백분율로 표현될 수 있다. 그리하여 부형제의 밀도가 0.93 g/㎖(95% 에틸알콜 및 물의 50:50(부피비) 혼합물에서와 같음)이고 양이온 성분이 질산 스트론튬 형태로 혼입된 것을 예를 들면, 각각의 몰농도값은 대략 다음에 해당한다.

상기 기재된 바람직한 농도 범위는 대표적인 국소 투여용 사용량이 피부의 5 cm X 5 cm 영역(25 ㎠)에 걸친 양이온 제제 대략 0.5 g일 것임을 나타낸다. 임상 조사는 이러한 바람직한 농도 범위가 일반적으로 피부 자극을 억제하는 데 효과적이고, 대표적인 국소 투여용 부형제 내에 쉽게 배합되고 피부에 투여되었온 대 임의의 눈에 떠는 잔류물을 남기지 않음을 나타낸다. 포화 페이스트 또는 다른 형태와 같은 고농도 제제가 또한 특히 육안으로 닥 수 있는 외형이 고려되지 않는다면(치료적 용도로서)성공적으로 사용될 수 있다.

더욱이, 하기에 기재되는 바와 같은 물에 박힐 임상 평가는 양이온 농도론 최적화하고 주어진 제제 또는 자극 척도에 대해 높은 농도 또는 낮은 농도가 적합하지를 평가하는데 쉽게 사용될 수 있다. 예를 들면, 양이온의 농도는 주어진 피부 영여게 사용자에 의해 관행적으로 투여되는 제제의 양에 맞도록 조정될 수 있으며, 이는 국소 투여용 부형제의 물리적 특성에 어느정도 결정될 것이다(액체 분무 녁형제에 비교한 로션). 마찬가지로 요구되는 양이온의 양은 제제가 피부 침투 증강 성분 또는 양이온이 피부 각질층을 침투하여 그들의 항자극 활성 부위까지 다다를 수 있는 능력을 증가시키는 다른 시약을 함유한 경우 감소될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 제제는 하기 서술될 임상 프로토콜에 예시되는 바와 같은 민감성 검사 개체군에 대한 누적 자극의 평균 감소로 폭정하여 민감한 개개인의 자극을 약 20% 이상 억제 한 수 있는 양의 항자극 양이온을 포함한다. 대안으로, 본발명의 제제는 각각의 개인에 대한(처리 대 대조군 영역) 누적 자극의 감소를 측정하여 민감성 개체군의 약 10% 이상의 자극을 약 40% 이상 억제 할 수 있는 양으로 항자극 양이온을 포함한다. 위와 같은 효율의 측정은 본 발명의 제제가 많은 치료적 제품과 마찬가지로 몇몇 경우 민감성 개체군의 전체는 아니지만 일부에 상당한 혜택을 주는데 효과적일 수 있다는 사실을 나타낸다.

본 발명의 양이온의 최적 농도는 또한 몇몇 다른 항자극 성분이 본 발명의 양이온 성분과 함께 제제 내에 포함되어 있다면 앞서 기재한 바람직한 범위보다 낮게(또는 범위 내로) 감소될 수 있다. 추가로 대략 동등한 농도의 예를 들면, 칼륨 채널 매개, 제어 또는 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄 또는 제어제 또는 나트륨 채널 봉솎제 또는 스테로이드 또는 비스테로이드 소염제와 같은 다른 항자극제를 포함함으로써, 특히, 거의 동등한 항자극 환성 수준은 여전히 유지한 채로, 보다 작은 양(예를 들면, 1/2의 스트론튬 양이온(Sr2+)을 사용할 수 있을 것이다. 적합한 부가의 항자극 성분의 예는 본 출원인의 동시 계류중인 1994년 12월 21일 출원된 미국 쪽허 쑬인 제 08/362,101, 08/362/097, 08/362/058 및 08/362,055에 기재되어 있다(전체 본문이 본원에 병합됨). 알로에베라, 카모밀라, α- 비사볼올, 콜라 니티다 추출액, 녹차 추출액, 차나무 오일, 감초 추출액, 안란토인, 우레아, 카페인 및 다른 크산틴 및 글리시리진산 및 이들의 유도체와 같은 다른 항자극 성분이 또한 본 발명의 제제 내에 혼입되어 바람직하게 부가로 자극 효과 또는 중상을 억제할 수 있다.

본 발명의 양이온 성분은 대표적으로 본 발명의 제제 내에 양이온의 적합한 염 형태 적당량을 일하는 다른 피부 보호 성분과 함께 선택된 제형화 부형제 내로 혼합시킴으로써 혼입된다. 제형화 견지에서, 헌택된 염은 제형 부형제 내 충분히 가용서이어서 일정한 제제가 원하는 물리적 및 외요약 투여 특성을 갖게 하는 것이 바람직하다. 선택 된 제형 부형제에 따라 본 발명의 양이온 염형태가 제제 내에 서 분리될 수 있고(이러한 경우 제제 내 역시 존재하는 다른 음이온과 결합할 수 있음) 또는 염 형태를 실직적으로 결합된 상태로 유지할 수 있음이 인정될 건이다. 또한 선택된 염(또는 염들)은 충분히 수용성이인서 피부에 투여되었을 때, 성분 양이온( 및 대응하는 짝음이온)이 분리될 수 있고 피부의 피부의 수분 함유 환경 내로 용해될 수 있는 것이 매우 바람직하다. 그밖에, 특정 선별된 염 성분(들)이 국소 투여 용으로서 허용가능하고 바람직하게 그자채가 자극적이고, 독성온 갖고 또는 단리 사용자에게 유해하지 않아야 함이 자명하다

고려하여, 다양한 국소 투여 용으로 허용가능한 스트론튬/짝음이온 염 성분이 본 발명의 목적을 이루기 위한 본 발명의 제제 내에 사용할 수 있음이 인정될 것이다. 이러한 염은 공지된 물리적(예를 들면, 용해도), 제약학적 및 독독물학적 정보를 기초로 하여 그리고 경우에 따라서는 경로적 실험을 실시함으로써 본 잘인의 개시를 살펴 볼 때 당업자는 쉽게 확인할 수 있다.

본 발명의 스트론튬 양이온과 함께 사용될 수 있는 적합한 짝음이온 성분의 예는 다양한 일가, 이가 및 삼가 무기 및 유기 음이온을 포함한다. 적합할 수 있는 무기 음이온의 예는 질산 음이온,황산 음이은. 할로켄(구체적으로 F, Cl, Br 및 I). 탄산 음·이온, 중탄산 음이온, 수산화물, 산화물, 과산화물, 아질산음이은, 황화물, 중황산 음이온, 과황산 음이은, 팔리세로인산 음이온, 차인산 음이온, 붕산 음이온 및 티탄산 음이온을 포함한다 적합할 수 있는 유기 음이온의 예는 카르락식산, 앞콕실레이트, 아미노산. 펩티드, 보화 및 련포화 유기산 및 포화 및 불포화 지방산을 포팜한다. 구체적인 예는 시트르산 음이온, 옥깥산 음이온, 아세트산 음이온, 글루폰산 음이온. 락트산 음이온, 타르트르간 음-이온, 말레산 음-이온, 벤조산 음이온, 프로피은산 음이온, 살리실산 음이은, 아스코르브산 음이은, 포탈산 음이온, 숙신산 음이온, 폴린산 음이온, 아스파르트산 음이온, 프탈산 음이온, 온레산 음이온, 팔미트산 음이란, 스테아르산 음이온, 라우릴황산염, 라늡산 음이은, 미리스트산 음이온, 베헨산 음이온, 카제인산 음이온, 시클람산 음이온, 판토텐산 음이온 EDTA 및 다른 폴리아미노폴리카르복실산 음이온, 사카린, 티오글리콜산 음이온, 라우르산 음이온, 메틴파라벤, 브로편파라벤, 리시놀산 음이온 및 소르브산 음이온 음이온을 포함한다. 앞서의 개시를 고려할 때, 이틀 적합한 특정 음이온 성분, 특히 다양한 카르복식산 음이온은 그자체 여러 가지 국소 투여용 제품 내의 활성 성분으로 알려 저있으며(예를 들면, 박리제품) 따라서 그러한 황성 성분 음이온이 본 발명의 항자극 짝양이온과 함께 유용한 제제 내 혼입될 수 있음을 알 수 있다.

본 발명과 관련한 임상 실험은 특정 음이온 쌍이 항자극물로서 특히 활성을 갖는다는 것을 밝힌다. 이들은 염화 느트론튬 질산 스트론튬 및 아세트산 스트론튬을 포함한다.음이온 종이 산성인 이를 및 다른 양이온 음이온 쌍이 또한 바람직한데, 이들 이들 쌍이 일반적으로 많은 통상적인 국소 투여용 부형제 내에서 높은 용해도를 보이고 피부에 투여했을 때 적합한 이온화론 보이기 때문이다. 그밖에, 예를 들면. 제제가 비교적 산성이 아니면 주름을 감소시키고 다른 유리한 효과를 유발시키는 활성이 감소될 수 있는 히드록시 산 또는 다른 산성 박피제품의 경우에서와 같이 결과되는 제제의 pH즉 비교적 산성 수준으로 유지하기를 인할 경우에는 강산 음이온 성분이 유용할 수 있다. 그러나 어떤 경우에도 위와 같은 경우의 원하는 산성 수준은 제제론 적합한 산(또는 필요하다면 염기)을 사용하여 조절함으로써 얻을 수 있다. 득히 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 스트론륨 양이온 성분은 히드록시 산 또는 하나 이상의 적합한 음이온 또는 다른 산성 종류를 동반하는 기타 박피 제제와 배합되어 히트축시 산 제제의 pH가 pH 1 내지 6의 범위, 보다 바람직하게는 pH 2 내지 4의 범위 내에유지되게 한다. 제제가무수물 부형제를 사용할 경우, 제제의 산성은 대표7인 pH 단위로 표시될 수는 없음을 알 수 있지만, 그러나 이러한 산성이 자체가 제제를 룰이 세포내적으로 및 세포외적으로 존재하는 피부에 노출시켰을 매 스스로 변할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 제제와 함께 사용하기에 적합한 부형제는 화장품 및 제약학 분야에 잘 알려져 있고 물, 알콜과(구체적으로 에탄올과 같이 피부로부터 쉽게 증발될 수 있는 저급 알콜), 글리콜(예, 글리세린), 지방족 알콜(예, 라놀린), 물 및 유기 용매의 혼합물(예, 물 및 알를), 및 알콜 및 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물(임의로 물을 포함할 수 있음), 지방산, 아실글리세란(팡유와 같은 오일 및 천연 또는 합성 지방을 포함), 포스포글리세라이드, 스핀고리피드 및 왁스와 같은 지질 기재 물질; 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 기재 물질; 시클로메티곤, 데메티코놀 및 디케티콘 코폴리을(다우 코닝)과 같은 실리콘 기재 물질(비휘발성 및 휘발성 모두), 바셀린 및 스쿠알렌과 괌은 탄화수소 기재 물질, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 계면활성제 및 비누; 마이크로스폰지 및 중합체 매트리스와 같은 방출 지연 부형제; 안정화제 및 현탁화제; 에멀션화제; 및 기타 부형제 및 앞서 확인한 바와 같은 또는 그밖에 당 기술에 알려진 국소 투여용 부형제 성분의 혼합물 뿐만 아니라 피부 투여에 적합한 부형 제 성분과 됨은 부형제(또는 부형제 성분)을 포함한다. 부형제는 또한 도포되는 제제의 안정성 또는 호과를 개선할 수 있는 성분, 예컨데, 보존제, 장산화제, 피부 침투 증강제, 방출 지연 물진 등을 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 부형제 성분의 예는 당기술에 잘 알려져 있고 문헌

Claims (3)

1. 국소 투여용 부형제; 동물 대상물에 피부 자극을 유발한 쑤 있는 양으로 함유된 자극 성분, 및 항자극량의 수용성 이가 스트론튬 양이온을 포함하는 동물 대상물에 대한 국소 투여용 조물.
2. 제 1 항에 있어서, 약 10 mM 내지 약 3000 mM의 농도로 스트론튬 양이온을 포함하는 조성물.
   
3. 제 1 항에 있어서, 약 50 mM 내지 약 2000 mM의 농도로 스트론튬 양이온을 포함하는 조성물.