ES2236837T3 - Composicion medica y su uso para la fabricacion de una formulacion barrera topica, una formulacion absorbente de la radiacion uv, o una formulacion antiviral, antifungica o antiinflamatoria. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION QUE COMPRENDE UNA AMINA, HIDROFILA, CATIONICA, QUE CONTIENE POLIMERO, SELECCIONADA EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR CHITOSAN DE ORIGEN NATURAL Y POR SUS DERIVADOS CATIONICOS; COMPUESTOS POLIETILENICOS CATIONICOS; DEAE - 4; O POLIORNITINA; VINCULADOS CON UNA SUSTANCIA DEPURADORA ANIONICA, QUE ES (A) O BIEN SELECCIONADA EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR COMPUESTOS AMINO ETILENICOS, ANIONICOS, ACIDOS TETRA - AZACICLOALCANO - N, N, N, N - TETRACETICOS; Y DERIVADOS POLIMEROS DE PORFIRINAS O BIEN (B) UN COMPUESTO ENDOGENO.

Description

Composición médica y su uso para la fabricación de una formulación barrera tópica, una formulación absorbente de la radiación UV, o una formulación antiviral, aintifúngica o antiinflamatoria.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición médica y al uso de la misma para la fabricación de una formulación tópica de barrera, una formulación absorbente de la radiación UV, o una formulación antivírica, antifúngica o antiinflamatoria.

Desde que se describieron en los años treinta los primeros datos epidemiológicos sobre la dermatitis de contacto alérgica, el alergeno más frecuente en las mujeres ha sido el níquel. El lugar principal de sensibilización ha cambiado, de tirantes a botones metálicos en los pantalones vaqueros a orejas perforadas. La sensibilización puede también ocurrir por contacto ocupacional con objetos tales como una cadena de ensamblaje eléctrica, gemelos de camisas, herramientas de cerrajero, equipos dentales, tijeras, agujas de hacer punto, reactivos químicos etc.

A continuación nos concentraremos en la condición de eczema serio de las manos, pero obviamente el eczema en otras partes del cuerpo tales como en el estómago, causado por botones en los pantalones vaqueros que contienen níquel, o en los lóbulos de las orejas causado por el contacto con pendientes es también un gran problema.

Las fuentes de sensibilización primaria que originan eczema de las manos son ocupacionales o ambientales. Las ocupaciones incluyen plateros, trabajadores del metal, cajeros, peluqueros o trabajadores de oficina. En la sensibilización primaria ambiental se incluye a las amas de casa y al entorno y aficiones con exposición al níquel. El riesgo de contraer eczema de las manos es mucho mayor en pacientes que ya están sensibilizados al níquel, especialmente cuando la piel está dañada. En muchos casos juega un papel una situación multifactorial, incluyendo exposición al níquel, exposición a irritantes, constitución atópica y otros factores. Investigaciones en Estados Unidos, Finlandia y Dinamarca han mostrado que en la población general el número de mujeres sensibilizadas al níquel se acerca al 10% (1, 2, 3).

Sin embargo se encuentra una frecuencia más alta de alergia al níquel (15-18%) en los grupos de edad en los que se desarrolla corrientemente el eczema de las manos (4). Cuando se desarrolla dermatitis de las manos en sujetos sensibilizados al níquel, la condición se convierte en una amenaza definitiva a la habilidad del individuo para trabajar. En un estudio en Dinamarca se mostró que el eczema de las manos del níquel es la enfermedad de la piel que más frecuentemente acaba en invalidez permanente (5). Esto resulta en un enorme costo para la seguridad social y en sufrimiento personal de los pacientes. En otro estudio danés (6) basado en un cuestionario enviado a una muestra estratificada (2.500) de la población femenina, se concluyó que el 43% de los sujetos sensibilizados al níquel mostraban eczema de las manos. El estudio también mostró que las mujeres que estaban sensibilizadas al níquel tenían un mayor riesgo de desarrollar eczema de las manos comparadas con las mujeres no sensibilizadas al níquel. Además, era más probable que las que ya tenían eczema de las manos desarrollaran alergia al níquel. Como se ha indicado anteriormente, el riesgo de desarrollar alergia al níquel aumenta cuando la piel está dañada como es el caso en, por ejemplo, la dermatitis de contacto irritativa causada por exposición a irritantes tales como detergentes en el entorno laboral o doméstico. Se realizó un estudio que investigó la biodisponibilidad del níquel en productos de uso corriente (7), y el umbral de provocación en pacientes sensibilizados al níquel varió de 0,47 \mug a 5,2 mg.

El método actual para tratar la dermatitis del níquel es básicamente tratar el eczema agudo con cremas de corticosteroides y aconsejar a los pacientes evitar objetos que contienen níquel, lo que obviamente es difícil. Otro método que se ha usado experimentalmente es administrar agentes quelantes del níquel como disulfirán (8). Aunque se consiguió algo de mejora en el eczema del paciente, se observaron efectos secundarios en forma de reacciones de recaída (flare-up) cortas y hepatotoxicidad. Se ha usado trietilentetramina de la misma manera, pero sin ninguna mejoría significativa (9): Además, los informes sobre la teratogenicidad de la trietilentetramina en ratas indicaron un valor limitado de la metodología.

Una revisión reciente en el uso de agentes de unión y cremas de barrera (10) mostró que la sustancia más eficaz como quelante del níquel es el clioquinol al 3% aplicado tópicamente en una crema en combinación con hidrocortisona al 1%. El método usado fue la prueba del parche en 26 sujetos sensibilizados al níquel usando monedas de 20 peniques recubiertas de crema (11).

Sin embargo, se ha descubierto toxicidad del clioquinol en perros tratados diariamente con 5 g de una preparación al 3% durante un mes, y podría haber riesgo de toxicidad en niños de pecho y más mayores con su uso tópico. Además, el clioquinol es un conocido alergeno de contacto, y está listado en el documento European Standard Series para la detección de la hipersensibilidad de contacto. Por lo tanto se le considera inapropiado para el propósito de prevenir la dermatitis del níquel. Se encontró un cierto efecto del EDTA en combinación con hidrocortisona al 1%, expresado como una disminución de la reactividad a la prueba del parche, aunque solamente 40% de los sujetos mostraron disminución de la reactividad a la prueba del parche (11). La finalidad de usar una crema de barrera activa es prevenir que el níquel entre en contacto con la epidermis de la piel, y evitar el uso de tratamiento tópico con corticosteroides en la inflamación de la piel. Los efectos negativos del uso prolongado de corticosteroides son bien conocidos.

Se consiguieron resultados algo mejores en la reducción de la reactividad al parche de prueba (76%) en otro estudio (12) donde se usó pretratamiento con una crema que contenía 10% de Na_{2}H_{2}EDTA. Sin embargo, la concentración de provocación máxima en este estudio fue de solo 1% de sulfato de níquel, comparada con el 5% que se usa normalmente en pruebas de parche. Un estudio de prueba de parche (13) en 21 sujetos sensibilizados al níquel en los que se aplicaron discos de níquel sobre geles de barrera de Carbopol que contenía 10% de CaNa_{2}EDTA, mostró que los discos sin pretratamiento dieron una reacción positiva en 11 de los 21 sujetos. Todos los sujetos dieron una reacción positiva al sulfato de níquel al 5%. Puesto que solo 11 de los 21 sujetos reaccionaron a los discos, parece que la liberación de iones de níquel de los discos fue insuficiente para inducir una reacción positiva. Los 11 sujetos positivos a la provocación por el disco no reaccionaron cuando se puso el disco encima de la gel de barrera. Una gel sin CaNa_{2}EDTA también mostró una reducción en la sensibilidad cuando 3 de 11 sujetos mostraron una reacción positiva en la provocación al disco y 7 pacientes mostraron una reacción reducida cuando fueron tratados con el vehículo.

Un experimento in vitro mostró que las geles causan un aumento de la liberación de los iones de níquel de las aleaciones. Esto se considera un efecto no deseado, puesto que contrarresta el efecto de barrera de la formulación.

Estudios que han usado complejos de estaño con EDTA, el ácido ciclohexano-1,2-diaminotetraácético (CDTA) y el ácido dietilentriaminopentaacético mostraron solo escasos resultados en la quelación del níquel, cromo y cobalto (14). El hecho de que ninguna de las cremas anteriormente mencionadas haya originado productos comercializados subraya además la necesidad de desarrollar una crema activa de barrera de níquel eficaz.

La alergia al cobalto está a menudo asociada con la alergia al níquel ya que los metales están a menudo asociados el uno al otro. Una prueba positiva al cobalto ocurre 20 veces más frecuentemente en los alérgicos al níquel que en los no alérgicos. La frecuencia de pacientes positivos a la prueba del parche de cobalto es alrededor del 7%, y de estos alrededor del 50% son reacciones aisladas. Sin embargo el cobalto existe también como único elemento en varios productos tales como tintas de imprimir, pinturas, resinas de poliéster, electroplateado, arcillas alcalinas mojadas en cerámica, tinturas de porcelana y piensos de animales.

El cromo trivalente penetra muy poco a través de la piel y se une a proteínas en la superficie de la piel, mientras que el cromo hexavalente penetra la piel fácilmente pero se une mal a las proteínas en la superficie de la piel. Se piensa que el cromo hexavalente penetra la epidermis y es a continuación reducido por enzimas a la forma trivalente que se combina con las proteínas para formar el compuesto alergénico.

La frecuencia verdadera de pacientes positivos a la prueba del parche al cromato está probablemente en el intervalo de 2-4%. La causa más corriente de alergia al cromato es el contacto con pegamento. Otras fuentes son el cuero curado con cromo, la pintura antioxidante, los preservantes de maderas, las cerillas con cromato en la cabeza de la cerilla, los refrigerantes y aceites de máquinas y muchas otras fuentes.

La dermatitis debida a la sensibilidad al cromato es normalmente bastante seria y tiene mala prognosis.

Se conocen también reacciones alérgicas en la piel y en la mucosa oral inducidas por el oro, esto es, los iones Au^{+} y Au^{3+}, y es un problema para varias personas, especialmente en los tratamientos dentales.

Se ha estudiado la hiposensibilización oral en la alergia al níquel con dosis orales repetidas de sulfato de níquel (15). Se descubrió que el grado de sensibilización de contacto disminuía especialmente cuando se administraban dosis más altas de sulfato de níquel (5 mg/semana). Sin embargo la mayoría de las pacientes sufrieron una reacción corta de recaída de su dermatitis y se concluyó que las dosis orales altas no son convenientes para los pacientes. Se han evaluado otros modelos contra los alergenos de Rhus en donde se encontró una disminución moderada en la sensibilidad a Rhus después de la administración oral o intramuscular de alergenos de Rhus (16). Se realizó otro estudio de hiposensibilización en sujetos sanos de América del Norte sensibilizados al alergeno de la hiedra venenosa y del roble venenoso, urushiol (17). Se administraron dosis orales cada vez mayores de urushiol durante un período largo lo que originó una disminución en la reactividad en la prueba del parche. Las principales complicaciones fueron efectos secundarios en forma de urticarias y picores anales.

Por la discusión anterior es evidente que no hay un tratamiento actual eficaz o producto que no cause efectos secundarios no deseados, que pueda usarse eficazmente en la prevención de la dermatitis de níquel o dermatitis de metales relacionadas con ella o dermatitis causadas por alergenos orgánicos que se encuentran en materiales como el Rhus o la hiedra venenosa o el roble venenoso. Estas plantas que contienen alergenos causan muchas dermatitis en muchos sujetos especialmente en América del Norte.

Todo esto subraya la importancia de desarrollar productos que pueden activamente facilitar la prevención de dermatitis de contacto de metales o alergenos orgánicos o por medio de una función de barrera activa vía propiedades fuertes de quelación o por inducción de tolerancia en individuos sensibilizados. Además hay una necesidad urgente de una formulación de barrera que proteja de la irritación causada por varios agentes tales como detergentes, productos ácidos y alcalinos y disolventes, combinada con un agente activo quelante de metales que previene la sensibilización por el metal. Esto se debe al hecho de que la dermatitis irritativa coexiste a menudo con la dermatitis de contacto alérgica causada por los metales, y de que estas dos condiciones agravan los síntomas de los pacientes. Se ha desarrollado un modelo para probar la eficacia de cremas generales de barrera (sin la adición de ningún agente quelante activo) contra los irritantes (18). Se usaron como irritantes el laurilsulfato sódico (SLS), hidróxido sódico (NaOH), ácido láctico y tolueno. Se mostró protección parcial con dos cremas comerciales al SLS, NaOH y ácido láctico, pero no al tolueno. En general, las cremas de barrera "no activas" contra la irritación pueden de hecho aumentar la penetración de los alergenos tales como el níquel a través de la piel, aunque algunas se comercializan como eficaces también como protección a los alergenos. Este hecho pone un énfasis adicional en la importancia de una formulación combinada que incluya un agente quelante activo en una crema de barrera contra los irritantes.

Además, actualmente enfermedades de la piel tales como el fotoenvejecimiento, cáncer de la piel, quemadura del sol, fototoxicidad de fármacos, hiperpigmentación, inmunosupresión inducida por luz ultravioleta y las enfermedades agravadas por la luz solar se tratan protegiendo la piel contra la radiación UV A y UV B. Los agentes protectores son varios bloqueantes solares que absorben la radiación UV A y UV B tales como benzofenonas, dibenzoilmetano, metilantranilato, padimato-O o bloqueantes solares físicos tales como óxido de zinc u óxido de titanio. También se usan tretinoína, agentes inductores de la pigmentación (5-MOP), antioxidantes y secuestradores de radicales libres. Sin embargo estos agentes protectores proporcionan una protección inadecuada y varios agentes son también sensibilizadores de contacto y fotocontacto. Una formulación tópica eficaz para la proteción de la radiación UV A y UV B de baja toxicidad y alergenicidad sería una valiosa adición a los agentes actuales para la protección contra enfermedades inducidas por la radiación UV A y UV B.

Hay también un ímpetu constante en la necesidad y desarrollo de agentes antivíiricos mejores y menos tóxicos para la terapia de las infecciones víricas. Un avance importante fue el desarrollo del aciclovir que posee selectividad a bajas concentraciones en la inhibición de la replicación de los virus. Aunque este agente se ha usado en varias dosis y formas de administración contra los virus 1 y 2 del Herpes simplex y el virus varicela zoster, tiene sus limitaciones debido a su poca absorción desde el tracto gastrointestinal, acción débil frente al virus de la varicela zoster y a que es inactivo contra el citomegalovirus además de que los virus muestran un patrón de resistencia al fármaco. Una formulación tópica de baja toxicidad y alergenicidad sería una valiosa adición a los agentes actuales en el tratamiento de infecciones víricas.

Además, los derivados del imidazol tales como ketoconazol, econazol, miconazol y clotrimazol así como terbinafina se usan actualemente en tratamientos tópicos contra enfermedades fúngicas inducidas por dermatofitos y Pitiriasis versicolor las cuales causan infecciones de la piel y las uñas así como por Cándida que también causa infección de las mucosas. Las infecciones más serias se tratan con agentes orales tales como griseofulvina, ketoconazol, terbinafina, itraconazol y fluconazol. Se han notado efectos no deseados con los agentes orales tales como hepatotoxicidad, función hepática alterada, efectos secundarios gastrointestinales y reacciones de la piel y se han mostrado reacciones alérgicas de contacto con los derivados del imidazol. Una formulación tópica activa de baja toxicidad y alergenicidad sería una valiosa adición a los agentes actuales en el tratamiento de infecciones fúngicas.

Antecedentes de la técnica

Algunas formulaciones de la técnica anterior contienen quitosán o derivados del quitosán en combinación con el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA).

La compañía Nihon Mediphysics ha propuesto en el documento de patente japonés JP 08-0112579 el uso de agentes tópicos en la radioterapia del cáncer. La formulación se basa en un polímero que forma una gel hidrofílica, por ejemplo quitosán, unido covalentemente a un ión metálico radioactivo vía un agente complejante. Se especifica que el ión metálico radioactivo es el isótopo (III) del indio. Esta solicitud de patente es clara en cuanto a su limitación al tratamiento tópico del cáncer en combinación con la terapia de radiación. Contrariamente, no se intenta que los productos según la presente invención se usen en tratamientos médicos radioterapéuticos. El propósito es entre otros la protección contra el desarrollo de la dermatitis de contacto, o el tratamiento farmacéutico de la misma. Además, en una realización de la presente invención, la formulación se basa en un agente quelante soluble metálico aniónico, esto es DTPA, y no en el DTPA unido covalentemente al polímero. El DTPA aniónico interacciona con un polímero hidrofílico catiónico, por ejemplo quitosán, y no con los derivados sin carga del mismo.

El grupo Catalysta & Chemical Ind Co ha propuesto en otro documento de patente japonés JP 07-112128, el uso de agentes de adsorción en la separación del níquel, cobalto y aluminio en procedimientos de ingeniería química o procedimientos químicos. Esta publicación se refiere también a un derivado covalente del quitosán por reacción con el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o DTPA. Esta aplicación ni se intenta ni es aplicable a ningún uso médico de ningún tipo, solo se aplica para la separación de iones metálicos en procedimientos químicos.

Se han propuesto en el documento de patente francés FR 2 610 626 cosméticos de la piel antioxidantes que contienen ésteres de ascorbilo, tioles y agentes complejantes, por ejemplo DTPA, para proteger especialmente los lípidos de la piel de la oxidación. El propósito de esta invención es la protección a la interacción química con el oxígeno y especies oxigenadas, en donde los agentes que forman el complejo estabilizan, por ejemplo, a los iones férricos endógenos impidiendo su participación en reacciones oxidativas de la piel, y ciertamente no se intenta que formen quelados con iones metálicos alergénicos exógenos.

En el documento de patente internacional WO 92/09636, se propone un método para proteger la piel y minimizar la irritación de la piel causada por el uso tópico de composiciones protectoras. Esta publicación se refiere a una formulación de barrera física, compuesta por compuestos con propiedades protectoras de formación de películas. Se pretende que la formulación proteja la piel del contacto con agentes irritantes alergénicos o tóxicos. Sin embargo, la formulación es deficiente en la protección activa de compuestos de peso molecular bajo o alto. Se pretende que la protección se consiga solo usando derivados del quitosán, o en combinación con polímeros aniónicos, pero no con el quitosán nativo. Se supone que la combinación de los distintos tipos de polímeros optimiza las propiedades de formación de película de la composición. Sin embargo, en estudios clínicos en seres humanos con dermatitis de contacto causada por el roble/hiedra venenosa, el efecto protector ejercido por las composiciones probadas no fue significativo. Los resultados indican que el efecto de barrera basado en mecanismos físicos es insuficiente, esto es, los compuestos alergénicos pueden aún transferirse a través de la barrera de la piel y provocar la reacción alérgica inflamatoria.

El efecto inhibidor de varios agentes quelantes tópicos en dermatitis de contacto con el níquel se ha revisado recientemente (Cont. Derm. 32: 257-265: 1995) y se ha estudiado anteriormente después del tratamiento con ungüentos de barrera que contenían EDTA (J. Am. Acad. Dermatol. 30: 560-565: 1994; Cont. Derm. 26: 197: 1992 y Cont. Derm. 11: 311-314: 1984). Los resultados de los estudios clínicos indican que EDTA bloquea significativamente los efectos alergénicos del níquel en algunos pacientes sensibilizados al níquel. Sin embargo, este agente complejante no es suficientemente eficaz en todos los pacientes. Se han estudiado también los efectos quelantes de los complejos de estaño con, por ejemplo, DTPA, y se encontró que los compuestos eran ineficaces como quelantes del níquel. No se ha descrito anteriormente la combinación única de DTPA, o agentes análogos complejantes de iones metálicos, con polímeros catiónicos hidrofílicos que contienen grupos amino, lo que constituye una formulación activa de barrera de níquel con eficacia real.

Resumen de la invención

El objeto de la invención es eliminar o aliviar los problemas anteriormente mencionados asociados con diferentes trastornos dermatológicos de la piel y mucosas inducidos por alergenos, agentes irritantes de la piel, radiación ultravioleta, virus, hongos y factores inductores de la inflamación.

Este objetivo se consigue según la presente invención con una composición médica que se define en la parte descriptiva de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferentes de la presente invención se definen también en las reivindicaciones dependientes.

Breve descripción de los dibujos

La presente invención y las diferentes realizaciones de la misma se describirán en más detalle a continuación en relación con los dibujos que la acompañan, en los que:

la Fig. 1 muestra la estructura de una composición según la presente invención basada en quitosán y DPTA que se ha complejado con níquel,

la Fig. 2 muestra la estructura de una composición según la presente invención basada en PEI y DTPA que se ha complejado con níquel,

la Fig. 3A muestra el espectro de absorción de UV de los complejos quitosán-DTPA-Fe^{2+} y quitosán-DTPA-Cu^{2+} ,

la Fig. 3B muestra el espectro de absorción de UV de polietilen-N-PABA,

la Fig. 4 muestra el efecto de la crema de barrera activa después de la exposición al níquel,

las Fig. 5A y 5B muestran la eficacia de las cremas de barrera de la piel después de pruebas de irritación con hidróxido sódico,

la Fig. 6 muestra la eficacia de las cremas de barrera de la piel después de pruebas de irritación con ácido láctico,

la Fig. 7 muestra la eficacia de las cremas de barrera de la piel después de pruebas de irritación con tolueno,

la Fig. 8 muestra la capacidad de secuestro de radiación UV del polietilen-N-PABA y EHD-PAVA aplicados en una crema en la piel humana, y

la Fig. 9 muestra la estructura de DTPA unido covalentemente al quitosán y PEI formando complejos metálicos Zn^{2+} y Fe^{2+}, respectivamente, y metoxi-PEG unido a cualquier sustancia que contiene un grupo carboxílico.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la presente invención

La presente invención se refiere a una composición para uso como un medicamento en una formulación tópica de barrera, una formulación que absorbe la radiación UV, y una formulación antivírica, antifúngica o antiinflamatoria, caracterizada porque comprende un polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino, escogido del grupo que consiste en el quitosán nativo y los derivados catiónicos del mismo; compuestos catiónicos de polietileno; DEAE-4; o poliornitina; unido a una sustancia secuestradora aniónica, que es:

a) o escogida del grupo que consiste en compuestos aniónicos de la etilenamina, ácidos tetraazocicloalcano-N,N,N,N-tetraacéticos; y derivados poliméricos de las porfirinas, o

b) es un compuesto endógeno, escogido del grupo que consiste en taurina, hipotaurina y los derivados clorados o carbamilados de las mismas, cisteamina, cisteína, N-acetilcisteína y los metabolitos ácidos de las poliaminas con la condición de que el quitosán nativo o los derivados del mismo no está/están unidos covalentemente a DTPA o EDTA.

Las realizaciones preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

En una realización de la presente invención, la composición médica se usa en una formulación de barrera tópica protectora y/o terapéutica en el tratamiento de trastornos dermatológicos inducidos por alergenos y agentes irritantes de la piel, o se usa en la fabricación de dicha formulación.

En otra realización de la presente invención, la composición médica se usa como una formulación protectora de la absorción de la radiación UV en la prevención y/o tratamiento de trastornos dermatológicos inducidos por la radiación UV, o se usa en la fabricación de dicha formulación.

En todavía otra realización de la presente invención, la composición médica se usa como una formulación protectora y/o terapéutica antivírica, antifúngica y/o antiinflamatoria en el tratamiento de trastornos dermatológicos inducidos por virus, hongos y/o condiciones inflamatorias, o se usa en la fabricación de dicha formulación.

La composición según la presente invención es nueva, excepto en la realización específica en donde el quitosán nativo o los derivados del mismo está/están unidos covalentemente a EDTA o DTPA.

El concepto de invención común en las diferentes realizaciones de la presente invención es que un polímero catiónico hidrofílico y una sustancia aniónica secuestradora, unidos por enlaces iónicos, tienen una capacidad única para secuestrar o capturar sustancias ajenas al cuerpo, tales como alergenos orgánicos e inorgánicos y agentes irritantes de la mucosa o de la piel, así como la radiación UV, cuando se aplican a la piel y las mucosas de los seres humanos y animales. Alternativamente, el polímero catiónico hidrofílico tiene la habilidad de capturar por separado sustancias ajenas al cuerpo.

El término "composición médica" usado en la descripción y reivindicaciones significa una composición útil en la técnica y ciencia de diagnóstico, profilaxis y protección contra y tratamiento de enfermedades y mantenimiento de la salud. Este término incluye las preparaciones según la presente invención para apliación externa al cuerpo.

El término "polímero hidrofílico catiónico que contiene grupos amino" usado en la descripción y reivindicaciones significa un polímero que forma una película , no tóxico, que no penetra y es biocompatible con la piel cuando se administra como un vehículo polimérico de varias sustancias con funciones secuestradoras.

El término "sustancia secuestradora aniónica" usado en la descripción y reivindicaciones significa una sustancia endogena o exógena, soluble, opcionalmente complejante, con funcionalidades químicas bifuncionales, de tal forma que la entidad aniónica de la molécula es retenida por fuerzas iónicas por el esqueleto hidrofílico del polímero catiónico o como una interacción entre el polímero y las proteínas cutáneas o de la mucosa o unida covalentemente al polímero, mientras que la entidad secuestradora de la molécula opera por separado.

El término "antialergénico" usado en la descripción y reivindicaciones significa una sustancia de bajo peso molecular endógena o exógena o un polímero que contiene uno o más grupos funcionales con reactividad química alta para varios alergenos orgánicos o alta avidez por la quelación de iones metálicos para alergenos metálicos, y que anula la alergenicidad de los alergenos.

El término "sustancia exógena" usado en la descripción y reivindicaciones significa una sustancia desarrollada u originada fuera del organismo.

El término "sustancia endógena" usado en la descripción y reivindicaciones significa una sustancia producida por u originada dentro del organismo, o que se origina por algo causado dentro del organismo.

El término "animales" usado en la descripción y reivindicaciones significa animales domésticos, animales para el deporte o animales criados para la producción de carne animal.

El término "agentes irritantes de la piel" usado en la descripción y reivindicaciones significa sustancias que causan una reacción de irritación o dermatitis de contacto irritativa aguda, definida como una reacción inflamatoria no alérgica de la piel o mucosa.

El término "homólogo" usado en la descripción y reivindicaciones significa una serie de compuestos, cada uno de los cuales se forma del anterior por adición de un elemento constante o un grupo de elementos constante.

Formulación tópica de barrera

La sustancia aniónica secuestradora cuando se usa en una formulación tópica de barrera protectora y/o terapéutica para el tratamiento de trastornos dermatológicos inducidos por alergenos y agentes irritantes de la piel según una realización de la presente invención, es un compuesto antialergénico o un secuestrador de agentes irritantes de la piel, unido iónicamente al polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino. La formulación tópica de barrera también comprende una o más sustancias lipofílicas protectoras de la piel y se aplica preferentemente en la piel humana o animal y en las mucosas en forma de crema, aceite, gel o ungüento.

El polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino no es tóxico y no penetra en la piel y forma una gel o película en la piel. El polímero se escoge del grupo que consiste en quitosán nativo y los derivados del mismo que tienen un carácter catiónico, o sea, ácido carbámico de quitosán, cloruro de quitosán, 6-O-carboximetilquitosán, 6-O-dihidroxipropilquitosán, 6-O-hidroxietilquitosán, 6-O-sulfatoquitosán, N-sulfatoquitosán y N-carboxi-butilquitosán; compuestos de polietileno, por ejemplo, PEI (polietilenimina), PEG aminado (polietilenglicol), MPEG (PEG monometoxisustituido), derivados de fosfato y carbamato del mismo, o un polisacárido escogido del grupo que consiste en DEAE-4, y poliornitina.

La sustancia antialergénica aniónica es el principio activo en la formulación tópica de barrera y está compuesta por compuestos químicamente activos de alto o bajo peso molecular de origen exógeno y endógeno. Las sustancias antialergénicas exógenas se escogen del grupo que consiste en DTPA (ácido dietilaminopentaacético) o las sales sódicas y cálcicas del mismo, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), ácido trietilentriaminohexaacético, ácido etilendiaminotetra(metilfosfórico), DTPMPA (ácido dietilentriaminopenta(metilfosfórico)) y los homólogos del mismo, ácido tetraetilentetraaminohexaacético, ácidos tetraazacicloalcano-N,N,N,N-tetraacético, preferiblemente DOTA, TRITA y TETA; y derivados poliméricos de las porfirinas, preferiblemente tetra(4-carboxifenil)-porfirina. Estas sustancias tienen la habilidad de quelar diferentes metales alergénicos, particularmente Ni^{2+}, Cr^{3+}, Cr^{6+}, Co^{2+}, Au^{+} y Au^{3+}. La sustancia antialergénica endógena se escoge del grupo que consiste en taurina, hipotaurina, cisteína, cisteamina, panteteína, N-acetilcisteína y ciertos metabolitos aniónicos poliaminados.

La sustancia antialergénica anula la alergenicidad de los alergenos. La formulación tópica de barrera protege la piel y las mucosas del contacto, entre otros, de metales sensibilizadores por contacto, varios alergenos orgánicos, incluyendo proteínas alergénicas, y agentes que irritan la piel. Las sustancias antialergénicas inactivan la reactividad de los compuestos alergenos en el volumen del espacio de una gel polimérica hidrofílica. Una formulación tópica de barrera preferida comprende el quitosán nativo como polímero, unido iónicamente a DTPA como sustancia aniónica secuestradora en el tratamiento protector y/o terapéutico de la dermatitis de contacto inducida por iones de níquel.

A continuación se presentan en detalle la formulación tópica de barrera y los mecanismos químicos y biológicos de la misma.

El polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino tiene al menos dos propiedades que le hacen superior como protector en combinación con sustancias aniónicas activas antialergénicas, en relación con, entre otros, el contacto con alergenos sensibilizadores. Estudios anteriores han mostrado que los polímeros catiónicos, por ejemplo el quitosán, poli-L-lisina y polietilenimina, promueven adhesión a varios tejidos biológicos y superficies, aunque los mecanismos no se entienden bien. Los cationes inorgánicos, por ejemplo Na^{+} y Mg^{2+}, inhiben la adhesión a las membranas celulares mediada por el quitosán, se supone que por interferencia con las interacciones electrostáticas responsables de la adhesión del polímero a las proteínas de superficie en las membranas celulares aniónicamente cargadas. En presencia de estos cationes inorgánicos o los (poli)cationes poliméricos, el microentorno de la superficie de la membrana celular se torna altamente hidrofóbico, probablemente debido a la pérdida de electronegatividad en la superficie de los restos proteínicos carboxilados cargados negativamente. Este fenómeno hace que ocurra una interacción adhesiva de una hidrogel del polímero catiónico con las proteínas no solo de la piel, sino también de la mucosa del tejido humano. El polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino forma una hidrogel estacionaria, que es fuertemente retenida por fuerzas de intercambio iónico entre la gel y las proteínas de la piel. Dentro del intervalo normal de pH (5,0-7,0) de la piel humana, el quitosán nativo forma una película hidro-gelatinosa con una carga catiónica a valores del pH por debajo del pKa del quitosán, 6,3. Las sustancias aniónicas antialergénicas, por ejemplo compuestos exógenos, esto es quelantes de metales, o compuestos endógenos, son preferiblemente solubles en agua y tienen grupos funcionales activos dirigidos a reacciones con compuestos alergénicos. Además se disuelven fácilmente en el espacio del volumen acuoso de la hidrogel. Además, debido a su carga negativa en el intervalo de pH de la piel humana, estos compuestos aniónicos son retenidos principalmente por las cargas catiónicas del polímero, y por lo tanto ejercen su función inocua hacia los alergenos en el esqueleto estructural de la hidrogel. Es imperativo que el pH de la formulación se mantenga inferior al pKa del quitosán para mantener la carga catiónica del polímero. Si no es así, el polímero pierde sus cualidades de permanencia con las sustancias aniónicas. A un pH óptimo, el alergeno es capturado por fuerzas químicas activas en la superficie de la piel, y su transporte y penetración a través de la barrera epidérmica es así inhibido.

Como se ha dicho anteriormente, el polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amínicos se elige, entre otros, del grupo que consiste en el quitosán nativo, el ácido carbámico del quitosán, cloruro del quitosán, polietilenimina, polietilenglicol (PEG) aminado y MPEG. De particular interés es el quitosán nativo que tiene un intervalo de peso molecular de 1-1.000 kilodaltons (kd), preferiblemente 50-250 kilodaltons (kd). El quitosán nativo está compuesto de quitina parcialmente desacetilada, que se extrae del caparazón de las gambas y los cangrejos, y se transforma en quitosán para obtener un producto soluble en agua. El quitosán es un biopolímero lineal, que consiste en dos monosacáridos, N-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina, unidos por enlaces glicosídicos. La cantidad relativa de los dos monosacáridos puede variar, lo que da productos de distintos grados de desacetilación. Los quitosanes comerciales tienen un grado de desacetilación de 75-95%. Preferiblemente, el grado de desacetilación del quitosán nativo puede variar entre 0 y 100%, lo más preferible entre 40 y 95%. El quitosán nativo y los otros polímeros mencionados forman soluciones viscosas o hidrogeles. La viscosidad depende del tamaño (grado de polimerización) así como de la conformación del polímero. La aplicabilidad cosmética de formulaciones dermatológicas tópicas es altamente dependiente de la percepción táctil del consumidor o paciente. La percepción táctil envuelve el contacto o movimiento de las puntas de los dedos sobre la superficie de la piel en contacto con la formulación, y el movimiento relativo de las dos superficies de la piel está afectado o restringido por la fricción. La experiencia de esta fricción juega un papel importante en la evaluación objetiva de los atributos de la piel percibidos por el consumidor. La sensación táctil debe ser agradable, no resbalante o demasiado dura. Aumentando el peso molecular del quitosán nativo hasta por encima de aproximadamente 250 kd, se aumenta exponencialmente la viscosidad aparente y esto influye la percepción táctil, lo que proporciona una formulación menos aceptable. Por lo tanto, es importante que la formulación contenga quitosán nativo de peso molecular menor de 250 kd. Sin embargo, en soluciones de sales la viscosidad del quitosán es menor, y consecuentemente es más soluble que en soluciones sin sales. Con el uso apropiado de sales de quitosán, que no son irritantes y son aceptables para la piel, junto con lípidos esenciales y humectantes en mezcla, puede obtenerse una formulación con alta preferencia para el consumidor. Más preferiblemente, se formula la composición como una gel o crema, basada en emulsiones de aceite/agua o agua/aceite. Sales no activas adecuadas de quitosán son los acetatos, citrato, formiato, bicarbonato, fumarato, glicinato, glicolatos, hidrocloruro, lactato, malato, malonato, oxalato, palmitato, fosfato, piruvato, estearato, succinato o sales de varios aminoácidos. Durante la preparación debe mantenerse el pH de la solución por debajo de 8,0, ya que la mayoría de las sales del quitosán son insolubles por encima de este pH. El quitosán es también compatible con alcoholes y acetona a concentraciones de hasta el 50% con viscosidad sostenida sin ninguna precipitación.

Otro polímero ramificado útil biocompatible con la piel es PEI (véase la Fig. 2), en el que preferiblemente alrededor del 25% de las aminas son aminas primarias, 50% son secundarias y 25% son terciarias. El PEI es catiónico a pH fisiológico, y es mas apropiado como un retenedor aniónico en el intervalo de peso molecular de 1-200 kd, preferiblemente alrededor de 50 kd. El PEI se disuelve libremente en agua y varios disolventes orgánicos con viscosidad moderada. Los grupos amino primarios son más reactivos que las aminas secundarias, y son más reactivos a varios grupos funcionales alergénicos en un medio apropiado. Muchas sustancias químicas alergénicas tienen propiedades electrofílicas y pueden reaccionar con varios nucleófilos endógenos para formar enlaces covalentes. Considerando los tejidos humanos desde un punto de vista químico, particularmente los ácidos nucleicos y las proteínas contienen muchos grupos ricos en electrones (nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre). Las dianas más nucleofílicas son la lisina y la cisteína, pero también aminoácidos con heteroátomos, como la histidina, metionina y tirosina, reaccionan con electrófilos, induciendo efectos alergénicos. Los grupos químicos electrofílicos más reactivos encontrados frecuentemente en alergenos pueden dividirse en tres grupos. El primer grupo reacciona por sustitución nucleofílica en un centro saturado, e incluye haluros de alquilo y epóxidos. El segundo grupo reacciona por sustitución nucleofílica en un centro insaturado, lo que incluye haluros aromáticos, lactonas, lactamas o ésteres. El tercer grupo reacciona por adición nucleofílica lo que incluye derivados carbonílicos, por ejemplo aldehídos y cetonas y sistemas \alpha/\beta insaturados, como quinonas. A causa de la alta reactividad, particularmente de las aminas primarias de PEI, en las reacciones con varios grupos funcionales electrofílicos alergénicos, estos alergenos pueden ser rápidamente directamente neutralizados cuando se unen con PEI. Alternativamente, al pH de la piel humana, la reactividad de PEI es menor (el pKa es alrededor de 9,8 para las aminas primarias y alrededor de 8 para las aminas secundarias), y por lo tanto los alergenos son mas probablemente retenidos por fuerzas iónicas similares a las del quitosán nativo.

Además del efecto secuestrador directo hacia alergenos electrofílicos de por ejemplo PEI, aminopolisacáridos activados de, por ejemplo, quitosán podrían también usarse como agentes para la formación de aductos de alergenos. En el intervalo de pH de la piel humana, normalmente inferior al pKa del quitosán, el grupo amino protonado del quitosán se estabiliza, y es por lo tanto casi no reactivo hacia la mayor parte de los alergenos electrofílicos. Sin embargo, activando el grupo amino del quitosán nativo, usando uno de dos agentes biológicos de activación, dióxido de carbono o hipoclorito sódico, la reactividad del grupo amino es grandemente aumentada. Se ha identificado la carbamoilación de grupos amino en los péptidos, proteínas y ciertos metabolitos de fármacos como un fenómeno de activación general y funcionalmente importante en reacciones químicas biológicas. La formación in vivo de compuestos estables del ácido carbámico depende del pH y la pCO_{2} del entorno intracelular de la célula. Durante estrés oxidativo, la mieloperoxidasa de los neutrófilos (un leucocito) cataliza la formación del ácido hipocloroso (HOCl) a partir del peróxido de hidrógeno y aniones cloruro. El ácido hipocloroso es un potente agente oxidante y clorante con propiedades biocidas. Puede directamente clorar varias moléculas biológicamente significativas, formando agentes clorantes secundarios con propiedades destoxificadoras, secuestradoras y reguladoras. Ambos procesos de activación descritos deben por lo tanto considerarse como métodos nuevos promotores de reacciones químicas de alta significación biológica y de alta aceptación desde la perspectiva del medio ambiente.

El quitosán nativo se carbamoila en solución acuosa por el dióxido de carbono gaseoso, burbujeado a través de la solución a temperatura ambiente. Se monitoriza continuamente el pH de la solución, y se ajusta a un pH en el intervalo 5,5-6,5 durante la reacción, añadiendo hidróxido sódico. Normalmente la reacción está finalizada en de 3-4 horas. El quitosán carbamoilado forma un compuesto de alta estabilidad en soluciones acuosas a pH fisiológico. La cloración del quitosán se hace en solución acuosa, por la adición cuidadosa de una cantidad menor de la estequiométrica (1:10-1:500) de hipoclorito sódico en relación a la cantidad de grupos amino en el quitosán (para evitar el entrecruzamiento). La reacción es rápida y está finalizada en 5 minutos a temperatura ambiente. Los derivados del quitosán carbamoilados y clorados son compuestos que además de tener alta solubilidad en agua, son también muy solubles en alcoholes, acetona y varios disolventes orgánicos, y en las mezclas de los mismos. El rendimiento de la reacción de los dos procesos de activación puede seguirse determinando la cantidad de grupos amino libres, antes y después de la activación.

Además de las aplicaciones dermatológicas del quitosán y de los quitosanes activados previamente mencionadas, resultados preliminares de estudios clínicos piloto después de la administración tópica indican también que los quitosanes activados, particularmente el carbamoilo de quitosán, interrumpen la fase activa de las infecciones del Herpes simplex, aceleran el proceso de curación de las lesiones psoriásicas de la piel y promueven un aumento de la permeabilidad cutánea, que puede aumentar la absorción de fármacos aplicados tópicamente. Estas observaciones, que se ilustrarán en detalle a continuación, son congruentes con anteriores propiedades curativas de la piel de productos del quitosán. Ejemplos incluyen efectos curativos en quemaduras, curación de heridas, regeneración de tejidos (reconstrucción de tejido paradental), efectos bacteriostáticos, antivíricos y antimicóticos y actividad inmunoestimuladora. El aumento de la permeabilidad cutánea obtenido por medio del ácido carbámico del quitosán, probablemente promueve también la absorción cutánea de varios aeroalergenos, y por lo tanto puede usarse en la diagnosis mediante la prueba de parche de la dermatitis atópica.

Como se ha mencionado anteriormente, la sustancia secuestradora, esto es la sustancia aniónica antialergénica según la realización actualmente descrita de la invención, tiene la habilidad de quelar o complejar los iones de Ni^{2+}, Cr^{3+}, Cr^{6+}, Co^{2+}, Au^{+}, y Au^{3+}. Por lo tanto el DTPA y las sales de calcio y sodio del mismo son las sustancias antialergénicas más preferidas, esto es como quelantes aniónicos de iones metálicos alergénicos. El DTPA es un ácido pentacarboxílico de la dietilentriamina con valores de pKa en el intervalo de 2,0-10,3. Debido a su estructura pentacarboxílica, los iones metálicos alergénicos, especialmente el Ni^{2+}, Cr^{3+}, Cr^{6+}, Co^{2+}, Au^{+} y Au^{3+}, son quelados con constantes muy altas de estabilidad en el intervalo de pKas 19-20 (25ºC, I=0,15). Solo dos de los cinco grupos carboxílicos están extensivamente implicados en la formación del complejo con el catión metálico, mientras que al menos dos de los otros tres grupos carboxílicos con valores de pKa inferiores a 6,3 están menos involucrados, y tienden más, por lo tanto, a interaccionar con el polímero policatiónico (véase la Fig. 1). Este fenómeno explica probablemente la retención del complejo DTPA con el ión metálico dentro del volumen del espacio de la hidrogel. La capacidad de unión de los quelantes metálicos ácidos depende del valor de pKa de los ácidos, y por lo tanto está altamente influenciada por el pH en su entorno. La disminución del pH por debajo de los valores críticos del pKa origina la disminución o la pérdida total de la capacidad de unión.

Cuando está solubilizado en la hidrogel polimérica catiónica, particularmente en el quitosán, la capacidad de unión del DTPA es bastante estable, debido a las propiedades naturales de tampón del quitosán. Otras sustancias quelantes de aniones metálicos que pueden usarse en combinación con la hidrogel policatiónica son por ejemplo EDTA, el ácido trietilentriaminohexaacético y los homólogos del mismo, el ácido etilendiaminotetra(metil)fosfórico, el ácido dietilentriaminopenta(metil)fosfórico (DTPMPA) y los homólogos del mismo, y los derivados de fosfato y carbamato de los polímeros anteriormente mencionados. La toxicidad de DTPA y DTPMPA es extremadamente baja, la toxicidad aguda y subaguda es menor de 6 g/kg en ratones, ratas y conejos. El DTPA está caracterizado en la Farmacopea Europea como un componente de soluciones estériles, que contienen por ejemplo Tecnecium 99 o Indio 111 para la formación de complejos, cuyo uso es como inyectables en seres humanos en conexión con el diagnóstico radiofarmacéutico.

Además de la neutralización de iones metálicos alergénicos mediante la formación de complejos con quelantes metálicos solubles en agua, contenidos en la hidrogel, otros compuestos alergénicos de origen orgánico variado pueden ser capturados por moléculas pequeñas aniónicas antialergénicas, en forma parecida a la sensibilización de contacto por metales. Preferiblemente, los antioxidantes endógenos, los antialergenos u otras moléculas secuestradoras, por ejemplo, taurina, hipotaurina (y sus derivados clorados o carbamoilados), cisteamina, cisteína, N-acetilcisteína (y los metabolitos ácidos de las poliaminas, por ejemplo, el ácido \gamma-aminobutírico, hipusina, putreamina y ácido espérmico), son sustancias no tóxicas solubles en agua, que fácilmente se asocian con la hidrogel policatiónica (véase la fig. 1). Todas estas sustancias tienen grupos ácidos no protonados en el intervalo de pH de la piel humana, y son por lo tanto aniónicas y retenidas por el polímero. Los grupos secuestradores son aminas primarias o tioles, los dos nucleófilos más parecidos a compuestos endógenos con alta eficacia en la formación de aductos. Los tioles tienen tendencia a la autooxidación a valores de pH superiores a 7,0, y por lo tanto es imperativo mantener el pH de la formulación por debajo de este punto crítico, para evitar la oxidación de los tioles. Preferentemente, la formulación también se estabiliza mediante la adición de un antioxidante no alergénico.

Las sustancias lipofílicas incluidas en la formulación tópica de barrera le confieren un carácter cremoso, y consisten, por ejemplo, de ácidos esteáricos o derivados de los mismos. Estas sustancias penetran las áreas lipofílicas de la capa superior del estratum corneum, crean una red con los lípidos endógenos de la membrana celular, y estabilizan la fase lípida lamelar entre las células queratinizadas de la capa córnea de la epidermis.

La concentración del polímero catiónico, hidrofílico que contiene grupos amino, usado en la preparación de las formulaciones previstas para la fabricación de las composiciones protectoras de la piel de esta invención, por ejemplo para la formulación de barrera tópica y para la formulación de absorción de radiación UV, varía de 0,05 hasta 15 por ciento en peso, preferiblemente de 0,5 a 5,0% basado en el peso total de la composición. El polímero está preferentemente disuelto en solución salina fisiológica. Cuando DTPA se usa como sustancia secuestradora aniónica, se podría añadir o como la sal pentasódica o como la sal dicálcica/trisódica. La sustancia secuestradora iónica activa se añade a la concentración de 0,5 hasta 20 por ciento en peso, preferiblemente de 5 a 15%. La formulación protectora está preferiblemente compuesta de una gel o una emulsión agua/aceite (crema) o aceite/agua (ungüento).

En la forma de gel, la composición está basada preferiblemente en quitosán nativo en combinación con el compuesto activo, además de humectantes, por ejemplo urea, ácido L-láctico, glicerina, propilenglicol, glicerol y sorbitol.

Estos compuestos humectantes se añaden a una concentración que varía de 0,5 hasta 10 por ciento en peso. La adición de humectantes facilita una interacción y adhesión entre las proteínas de superficie cargadas negativamente en el espacio extracelular de la capa córnea de la piel, y el polímero catiónico, lo que también influye en la resistencia a la fricción sobre la superficie de la piel y la percepción táctil de la formulación por el consumidor. Pueden añadirse también gelificantes auxiliares, tales como carboximetil celulosa y goma de gelán, en una concentración que varía de 0,5 hasta 5%, basado en el peso, para aumentar la estabilidad de la gel.

Las formulaciones basadas en crema están basadas en composiciones, que además de su carácter cremoso, también aumentan la resistencia física y química a los agentes irritantes, corrosivos, disolventes y tóxicos. Los ingredientes hidrofóbicos de la composición penetran las áreas lipofílicas de la capa superior del stratum corneum, y crean una red con los lípidos endógenos de la membrana celular. Estabiliza la fase lípida lamelar entre las células queratinizadas de la capa córnea de la epidermis, como los ladrillos de una pared embebidos y mantenidos juntos por la argamasa. Además, la hidrogel formada mediante por ejemplo el quitosán o los derivados de quitosán constituye una capa tamponada sobre la superficie de la piel. La red de quitosán ofrece una gran capacidad neutralizante frente a compuestos ácidos y básicos y soluciones, y por tanto protege la epidermis de los agentes corrosivos dañinos.

Los componentes hidrofóbicos tales como el ácido esteárico y la parafina; emulgentes tales como el alcohol cetilestearílico, tensioactivos tales como el polioxietilen-2-esteariléter; emolientes tales como el dimetilpolisiloxan y el alcohol cetílico, pueden añadirse a concentraciones que van de 0,5 a 20%, basadas en peso. Otros ingredientes como los preservantes autorizados y fragancias pueden añadirse también en diferentes cantidades para hacer una composición estable.

Un ejemplo de un diseño adecuado de formulación de barrera activa tópica puede componerse preferiblemente en forma de una crema que tiene los ingredientes básicos y proporciones siguientes.

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(I)

1

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Otras formas adecuadas pueden estar incluidas en las dos composiciones siguientes.

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(II)

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3

\newpage

(III)

4

Un ejemplo de un diseño adecuado de formulación de barrera activa tópica puede componerse preferiblemente en forma de gel que tiene los ingredientes básicos y proporciones siguientes.

(IV)

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*Quitosán puede reemplazarse por sus derivados, u otros polímeros y sus derivados.

**DTPA puede excluirse o reemplazarse por antialergenos según la patente.

Formulaciones antivíricas, antifúngicas y antiinflamatorias

Se han encontrado también un número de tratamientos derivados de varias modificaciones de los principios activos básicos de la composición médica según la presente invención. Estas indicaciones médicas adicionales cubren la prevención y/o tratamiento de trastornos dermatológicos de la piel, tales como infecciones por herpes, infecciones por hongos y psoriasis.

Cuando se emplea en una formulación terapéutica antivírica, antifúngica o antiinflamatoria para el tratamiento de los trastornos dermatológicos inducidos por virus, hongos, y condiciones inflamatorias, según una realización de la presente invención, el polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino es el quitosán activado, o está iónicamente unido a compuestos endógenos que contienen tiol elegidos del grupo que consiste en taurina, hipotaurina o sus derivados activados, cisteína, cisteamina, panteteína, N-acetilcisteína, y los metabolitos ácidos de las poliaminas. El polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino puede elegirse también del mismo grupo que para la formulación de barrera tópica y la formulación de absorción de la radiación UV.

Puesto que varios trastornos degenerativos de la piel, por ejemplo las infecciones víricas tales como las infecciones por Herpes simplex, las enfermedades por hongos tales como las infecciones de Tinea y Cándida, y los trastornos psoriásicos de la piel, se han tratado inadecuadamente mediante medicaciones farmacológicas por vía tópica y sistémica, es atractivo investigar los beneficios terapéuticos de particularmente un derivado de quitosán activado aplicado por vía tópica sobre trastornos de la piel dependientes de la inmunodeficiencia. El polímero propuesto activo en la piel no tiene ninguna biodisponibilidad sistémica, y el beneficio terapéutico se induce probablemente sobre el tejido linfoide local del sistema inmune activo en la superficie o sea en la epidermis y la dermis. El factor clave es la habilidad de penetración del polímero catiónico, a través de la capa córnea de la epidermis. Las células inmunocompetentes estimuladas migran rápidamente a través del tejido de la piel y están parcialmente estacionadas en la epidermis. Aparentemente, el polímero debe de penetrar la capa córnea, pero no necesariamente migrar dentro de la epidermis o más lejos a otras capas de la piel para entrar en contacto con estas células, probablemente a lo largo de la ruta de la epidermis menos rígida que va entre los conjuntos de los queratinocitos. Esta parte de la epidermis es más flexible y permite la pérdida trascutánea de agua y probablemente también el trasporte de varios componentes, que son necesarios para las defensas químicas de la piel. Aparentemente, esta ruta también facilita el trasporte en la dirección opuesta de los compuestos aplicados sobre la superficie de la piel. Se propone por tanto que los polímeros policatiónicos o sus derivados, particularmente los derivados del ácido carbámico, que pueden mejorar la absorción trasnasal de los péptidos, por ejemplo la insulina y la calcitonina (Illium, L., Farraj, N. F. Davis, S. S. Pharm. Res. 11, 1994, 1186 - 1189; Aspden, T. J., Illum, L. y Skagrud. Eur. J. Pharm. Sci. 4, 1996, 23 - 31), por adhesión a mucosas y ampliación transitoria de las ajustadas uniones de las membranas, pueden usar la ruta entre el conjunto de los queratinocitos, para hacer contacto e interaccionar con las células inmunocompeten-
tes.

Según por ejemplo el DTPA, cualquier ácido carboxílico de bajo peso molecular, puede unirse al polímero que contiene grupos aminos por el método de Krejcarek y Tucker (para detalles véase la parte 1 de esta invención). Las sustancias con grupos funcionales hidroxílicos y amino pueden convertirse en un derivado de ácido carboxílico por reacción con yodo o ácido cloroacético según el método de Grud (Methods in Enzymology XI, páginas 532-541). El derivado de ácido carboxílico formado puede unirse al polímero por el método descrito. Alternativamente, el derivado de ácido del polímero, por ejemplo el fosfato o los derivados del ácido carbámico, pueden formarse directamente por reacción con pentóxido de fósforo o dióxido de carbono según métodos sintéticos conocidos. Los complejos de metal poliméricos con iones Zn^{2+} se obtienen fácilmente como se describió anteriormente. El quitosán nativo tiene cualidades de unión preferencial para los iones de Zn^{2+} especialmente y puede ser una alternativa a los quelantes de metal poliméricos sintéticos.

La formulación antivírica según la presente invención es particularmente útil en el tratamiento de infecciones inducidas por Herpes Simplex.

La formulación antifúngica según la presente invención es particularmente útil en el tratamiento de las enfermedades de la piel por dermatomicosis de Tinea y Cándida.

La formulación antiinflamatoria según la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de la psoriasis crónica.

Las formulaciones antivírica, antifúngica y antiinflamatoria pueden también incluir sustancialmente los mismos componentes adicionales como formulación de barrera tópica. Además, las proporciones del polímero y del secuestrador aniónico en estas formulaciones son sustancialmente las mismas que en la formulación de barrera tópi-
ca.

Formulaciones médicas

La formulación de barrera tópica usada según la presente invención se administra preferiblemente por vía dérmica sobre la piel en forma de crema, ungüento, gel o aceite.

La formulación usada para absorber la radiación UV A y B según la presente invención se administra preferentemente por vía dérmica sobre la piel y los labios en forma de una crema, ungüento, gel, linimento, loción, aceite, o preparación de labios.

La formulación antivírica, antifúngica y antiinflamatoria usada según la presente invención se administra preferiblemente por vía dérmica, oftálmica, sobre los labios, o en la región de la mucosa membrano-anal y la región vulvo-vaginal, en forma de una crema, ünguento, gel, lilimento, loción, aceite, preparación oftálmica, supositorio, o preparación de labios.

Las cantidades de ingredientes activos y el nivel de dosis específica para cualquier individuo que se trate dependerán de una variedad de factores que incluyen el uso particular de la formulación y la ruta de administración.

Ejemplos

Las diferentes realizaciones de la presente invención se describirán ahora en detalle en los ejemplos no limitativos a continuación. Las cantidades establecidas a través de los ejemplos están dadas todas como porcentajes en peso, a menos que se especifique de otra forma.

Ejemplo 1 Una formulación de barrera activa basada en crema para la protección contra la exposición al níquel

Se disuelven 7,5 g de DTPA (sal sódica/cálcica) y 2,0 g de urea en 29,25 ml de solución fisiológica salina (pH 6,5). Se disuelven en solución fisiológica salina y se mezclan hasta que el polímero está completamente disuelto, 1,25 g de hidrocloruro de quitosán (Pm: aproximadamente 180 kd). Se mezclan 6 g de alcohol cetilestearílico, 2,5 g de polioxietilen-2-esteariléter, 1 g de glicerol y 0,5 g de parafina líquida y se mezclan y funden juntos en un baño de agua a 70 - 75ºC. La solución de DTPA/gel se calienta a 60ºC y mezcla con los ingredientes hidrofóbicos a 60ºC hasta que aparece una consistencia cremosa. Se puede añadir también un preservante, pero no es necesario ya que el DTPA tiene en si mismo actividad como preservante.

En el caso de la preparación de una gel, 1 gramo de carboximetil celulosa puede añadirse junto con quitosán a la solución de agua para hacer una formulación de gel estable. Durante la disolución, la solución puede calentarse a 60ºC hasta que los polímeros están completamente disueltos. Al enfriar se forma espontáneamente una gel esta-
ble.

Para investigar el efecto protector de barrera de las formulaciones de barrera activas anteriormente mencionadas, 21 pacientes supuestamente sensibilizados al níquel se enfrentaron a un parche de prueba con carga de níquel, aplicado sobre la piel de la espalda de los pacientes.

Se trató a los pacientes previamente con las dos formulaciones de barrera activas y una formulación en crema como blanco sin adición de DTPA. Se aplicó 0,5 ml de cada formulación sobre la misma área de 45,5 cm^{2} de piel sobre las espaldas de los pacientes. Se uso también un área de control sin tratamiento previo. El sulfato de níquel (20 \mul) se aplicó en cámaras IQ de plástico (Chemotechnique Diagnostics, Malmö, Suecia) sobre las cuatro áreas de la piel a cinco concentraciones diferentes, 0,08, 0,25, 0,8, 2,5 y 8% (p/p), disuelto en agua purificada mediante Milli Q. Las cinco concentraciones se aplicaron al azar sobre cada área de la piel. Los pacientes fueron expuestos después durante 48 horas al parche de prueba. Se evaluó el resultado por puntuación visual, basada en una escala de 0 a 6, por dos dermatólogos experimentados, a las 72 horas y 4 y 7 días después de comenzar la exposición. Las escalas de puntuación: 0 = ninguna reacción; 1 = reacción positiva débil que envuelve eritema, infiltración, pápulas posibles (+); 2 = reacción positiva débil más intensa que envuelve eritema, infiltración, posiblemente pápulas +; 3 = reacción positiva de débil a fuerte que envuelve eritema, infiltración, pápulas + (+); 4 = reacción fuertemente positiva que envuelve eritema, infiltración, pápulas, vesículas ++; 5 = reacción fuerte a extremadamente positiva que envuelve eritema, infiltración, pápulas, vesículas y alguna vesícula coalescente ++(+); 6 = reacción extremadamente positiva que envuelve eritema intenso e infiltración, y vesículas coalescentes
+++.

Los resultados se muestran en la Tabla 2 y la Fig. 5. En la Tabla 2, los resultados se evalúan en dos dosis de carga de níquel. Las dos dosis fueron \leq 2,5% de níquel aplicado, esta concentración está por debajo de la capacidad de unión máxima del quelante aplicado; además a una dosis de 8% de níquel, esta dosis es mayor que la capacidad de unión máxima del quelante aplicado, que está calculado para aplicar en una dosis de aproximadamente 5% de níquel. De los 21 pacientes examinados, 17 pacientes continuaron la prueba durante el tiempo del estudio. Todos los 17 pacientes reaccionaron con una puntuación significativamente positiva y casi lineal en relación a la dosis de níquel aplicada (Tabla 2). La protección contra el níquel sobre el área de la prueba pretratada con el gel activo en 15 de 17 pacientes, fue completa a los niveles de dosis \leq 2,5% de níquel. Remarcablemente, tres de esos pacientes fueron también protegidos frente a la dosis más alta de 8% de níquel. La protección fue aún mejor sobre el área pretratada con la crema activa. En estas circunstancias, 16 de 17 pacientes fueron completamente protegidos frente al contacto al níquel, a dosis de níquel \leq 2,5%. Cinco de esos pacientes no fueron tampoco afectados a dosis mayores. El paciente 17 que reaccionó a la dosis de 2,5% de níquel, no fue, sin embargo afectado a las dosis más bajas de 0,8% de níquel. Además este paciente era extremadamente sensible al níquel, como se muestra por la máxima puntuación a todas las dosis de níquel sobre el área de prueba del blanco de crema. La Fig. 4 también muestra que la protección frente a la exposición de níquel es persistente en el tiempo. La altura de la columna de las exposiciones de control decrece con el tiempo, indicando la formación de un complejo estable entre el DTPA y los iones de níquel. Aparentemente, el complejo es completamente estable y no se afecta por la degradación biológica y el metabolismo durante el tiempo del estudio.

Durante este estudio, la crema del blanco fue completa y dermatológicamente biocompatible, sin ningún signo de irritación o picor sobre la piel en ninguno de los pacientes de la prueba.

TABLA 2 Efecto de la crema/gel de barrera en la puntuación media después de la exposición al Ni durante 48 horas

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*Conc. Ni < capacidad de unión máxima. del quelante

**Conc. de Ni > capacidad de unión máxima. de quelante

TABLA 2 Resultados del estudio de la crema de barrera de níquel (Ejemplo 1)

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TABLA 2 (continuación) Resultados del estudio de la crema de barrera de níquel (Ejemplo 1)

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En conclusión, la formulación de prueba de esta composición de barrera activa tiene una eficacia protectora extremadamente alta frente al níquel, en pacientes con un diagnóstico clínico de dermatitis de contacto por níquel.

Ejemplo 1 b) Una formulación agua/aceite de barrera activa basada en crema para la protección frente a la exposición al níquel

Se disuelven 75 g de DTPA y 23 g de hidróxido sódico en 657 g de agua purificada y 30 g de glicerol al 85%. Se disuelven 25 g de hidrocloruro de quitosán en la solución de DTPA (pH = 5-6). Esta solución se añade a 90 g de parafina líquida, 60 g de isohexadecan y 40 g de polioxipropilenpolioxietilen glicerol sorbitan hidroxiisoestearato. La mezcla se homogeniza hasta que aparece una consistencia de crema. Puede también añadirse un preservante (por ejemplo ácido sórbico). Las cremas que contienen cantidades bajas de DTPA tienen que estabilizarse por medio de una sal (por ejemplo cloruro magnésico).

Ejemplo 1 c) Una formulación aceite/agua de barrera activa basada en crema para protección frente a la exposición a níquel

Se disuelven 75 g de DTPA y 23 g de hidróxido sódico en 702 g de agua purificada y 15 g de glicerol al 85%. Se disuelven 25 g de hidrocloruro de quitosán en la solución de DTPA (pH = 5-6). Se mezclan y funden juntos a 70ºC, 15 g de polioxietilen-2-esteariléter, 10 g de polioxietilen-21-esteariléter, 50 g de parafina líquida, 50 g de alcohol polioxipropilen-15-estearilo y 35 g de alcohol cetoestearílico. La solución de DTPA se calienta a 70ºC y se mezcla con los ingredientes hidrofóbicos (70ºC). La mezcla se enfría a 40-45ºC durante la homogenización. Durante la agitación la crema se enfría por debajo de 30ºC. Puede también añadirse un preservante (por ejemplo ácido sórbico y/o fenoxietanol).

Ejemplo 2 Una formulación de barrera (activa) basada en crema para protección frente a agentes irritantes, corrosivos, disolventes e intoxicantes

La formulación está basada en ingredientes similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1. Sin embargo, el antialergeno, DTPA, puede excluirse o intercambiarse por otros antialergenos, dependiendo del uso a que se destine esta formulación. Si los agentes dañinos son químicamente reactivos, la formulación puede suministrarse con, por ejemplo, una sustancia secuestrante, por ejemplo taurina, hipotaurina, cisteamina, o por adición de quitosán activado.

Se disuelven 1,0 g de taurina y 4,0 g de urea en 69,15 ml de solución fisiológica salina (pH 6,5). Se disuelven en solución fisiológica salina 1,85 g de carbamato de quitosán (Pm: aproximadamente 180 kd), se añaden 4,0 ml de ácido clorhídrico 1,0 mol/l, y la solución se mezcla hasta que el polímero está completamente disuelto. Se mezclan y funden juntos en un baño de agua a 70-75ºC, 12 g de alcohol cetilestearílico, 5 g de polioxietilen-2-esteariléter, 1,5 g de glicerol y 1,5 g de parafina líquida. La solución de gel se calienta a 60ºC y se mezcla con los ingredientes hidrofóbicos a 60ºC hasta que aparece una consistencia cremosa. Puede añadirse también un preservante autorizado.

La irritación cutánea se probó por el método de la prueba de irritación repetitiva (RIT) propuesto por Frosch (Cont. Derm. 29: 1993: 113-118) en dos voluntarios. Se investigaron tres formulaciones protectoras, y las composiciones básicas estaban de acuerdo con las formulaciones descritas en el ejemplo 2 (22:6 = F1). En la primera de las formulaciones adicionales, se excluyó la taurina (22:4 = F2), y en la segunda, la taurina y el carbamato de quitosán, y se sustituyó por quitosán nativo (22:1 = F3). El área de prueba fue la piel paravertebral del medio de la espalda, con cuatro campos de prueba separados. Los campos fueron distribuidos al azar para cada formulación, y tratados con 0,35 ml de la formulación escogida, sobre un área de la piel de 33 cm^{2}. Un área sirvió como un control no tratado. La RIT fue llevada a cabo con cuatro irritantes estándar, laurilsulfato sódico al 10% (SLS), hidróxido sódico al 1,0% (NaOH), ácido láctico al 30% (LA) y tolueno no diluido (Tol). Los irritantes se aplicaron después de 30 minutos en cámaras de IQ (81 mm^{2}), que contenían 40 \mul del detergente, base y ácido y 30 \mul del disolvente orgánico. Las cámaras se retiraron trascurridos 30 minutos de la exposición, y la piel se limpió con un pañuelo de papel suave. Se usó este esquema de aplicación repetidamente y los voluntarios fueron tratados en tres días consecutivos. La puntuación de eritema se realizó diariamente por observación visual sobre la escala 0-5 (0 = ninguna reacción; 5 efectos epidérmicos muy severos). Los resultados se muestran en las Figs 5-7. Los resultados de la irritación SLS (no mostrada en las figuras) mostraron una protección completa durante los cinco días completos para todas las formulaciones, comparada con los sitios no tratados. La Fig. 6 muestra los resultados para la NaOH, y el menor efecto protector comparado con la irritación SLS. La mayor eficacia se observó para F1 con casi la protección completa durante los tres días. Desde los campos de control, la puntuación del eritema máximo se alcanzó en el día número dos en un voluntario y en el día número tres en el otro. El resultado obtenido para LA se muestra en la Fig. 7.

El tratamiento con todas las tres formulaciones dio una protección completa frente a la carga de LA. Ninguna de las formulaciones mostró protección completa frente al Tol (Fig. 8). Sin embargo, la irritación de la piel fue menor después del tratamiento con F1 y F2, y hubo una tendencia a una protección progresiva por F1 particularmente, indicando que puede obtenerse máxima protección frente a la irritación causada por la acción de disolventes orgánicos, después de la administración repetida de la formulación 1.

Ejemplo 3 Una formulación activa basada en crema para la protección frente a lactonas de sesquiterpeno (alergeno de planta)

Se disuelven 2,0 g de urea en 7,1 ml de solución fisiológica salina (pH 6,5) 0,5 g de cloruro de quitosan (Pm: aproximadamente 50 kd) en solución fisiológica salina y se mezclan hasta que el polímero está completamente disuelto. Se mezclan y funden juntos en un baño de agua a 70-75ºC, 1,2 g de alcohol cetilestearílico, 0,5 g de polioxietilen-2-esteariléter, 0,2 g de glicerol y 0,1g de parafina líquida. La solución de la gel se calienta a 60ºC y se mezcla con los ingredientes hidrofóbicos a 60ºC hasta que aparece una consistencia cremosa. Puede añadirse un preservante autorizado.

Se trató un paciente con hipersensibilidad de contacto verificada clínicamente frente a las lactonas sesquiterpénicas con 0,1 ml de la formulación basada en cloruro de quitosán, sobre un área de piel de 9 cm^{2} sobre el lado derecho de la espalda. Después de 30 minutos el paciente fue sometido a la prueba del parche utilizando tres cámaras IQ, que contienen 15 mg de mezcla de lactona sesquiterpénica (0,1% pet. Mx-18; Chemotechnique Diagnostics, Mälmo, Suecia). Un parche de prueba se aplicó sobre el área tratada, el segundo sobre la piel no tratada 10 cm por debajo del campo de prueba. La tercera prueba se aplicó en la parte izquierda de la espalda, también sobre un área no tratada de piel. El paciente fue expuesto durante 12 horas. La evaluación de los resultados de la prueba se llevó a cabo por puntuación visual, sobre la escala (0, \pm, +, ++, ++\pm, +++) a 24 y 48 horas y 7 días después del tratamiento.

Los resultados se muestran en la tabla 3.

TABLA 3 Protección del cloruro de quitosán frente a lactonas sesquiterpénicas

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El resultado muestra que el cloruro de quitosán es una barrera muy eficaz frente a las lactonas sesquiterpénicas en las condiciones de la prueba del parche in vivo. Se observa una protección completa en todos los días de la puntuación.

Ejemplo 4 Una formulación activa basada en crema para la protección frente a la radiación UV B dañina

Se disolvieron 0,5 g y 1,0 g de ácido PE-N-aminobenzoico (P-PABA) (Pm: aproximadamente 60 kdal) en dos viales separados que contenían cada uno 2 ml de etanol. La mayoría del etanol se evaporó hasta que quedó un residuo viscoso. Se añadió petrolatum para dar una concentración final del 5% y 10% (p/p) en la formulación, respectivamente. La formulación se mezcló en un baño de agua a 70-75ºC.

El factor de protección biológico a la luz de la formulación de filtro de luz solar se determinó a dos concentraciones del agente activo, P-PABA. Las dos formulaciones se prepararon y probaron a una concentración del 5,0% y 10% (p/p). Para efectos de comparación, se estudió también un agente de filtro solar de control. El agente de protección UV B, el ácido etilhexil-4-dimetilaminobenzoico (EHD-PABA) se preparó a una concentración del 5,0% (p/p) en petrolatum. La prueba se llevó a cabo sobre la piel de dos voluntarios, en condiciones estándar mediante la aplicación de 0,1 ml de la formulación por 100 cm^{2} de área de piel sobre sus espaldas.

Se usó como fuente de luz una lámpara de Ultravitalux Osram. El factor de protección a la luz se determinó y comparó con el vehículo y la piel no tratada después de la exposición a la luz sobre áreas de piel cilíndricas (1,0 cm d. i.) durante 16 y 32 segundos. Los resultados se evaluaron a partir de la intensidad de la puntuación de eritema (Fig. 8); a) control de no tratados, b) P-PABA al 10%, c) P-PABA al 5%, d) vehículo, y e) EHD-PABA. Se realizó la exposición a la luz como se indicó sobre cada área de piel durante 16 segundos (izquierda) y 32 segundos (derecha). La protección biológica frente a la radiación UV B por un absorbente EHD-PABA estándar fue casi similar a la protección por el derivado P-PABA polimérico. Añadido a la concentración baja (5,0% p/p), la protección por p-PABA fue completa frente a la exposición a la luz durante 16 y 32 segundos, mientras que la protección por EHD-PABA fue insuficiente a 32 segundos en uno de los voluntarios. El resultado indica que los absorbentes UV B solubles pueden ser reemplazados por compuestos secuestrantes UV B poliméricos con capacidad sostenida para mitigar UV B.

Ejemplo 5 Una formulación activa basada en crema para el tratamiento de las infecciones del Herpes simplex y la dermatomicosis de Tinea

Se disuelven 2,0 g de urea en 37,0 ml de solución salina fisiológica (pH 6,5). Se disuelven 1,25 g de carbamato de quitosán (Pm: aproximadamente 180 kd) en solución fisiológica salina y se mezclan hasta que el polímero está completamente disuelto. Se mezclan y funden juntos en un baño de agua a 70-75ºC, 6,0 g de alcohol cetiestearílico, 2,5 g de polioxoetilen-2-esteariléter, 1,0 g de glicerol y 0,5 g de parafina líquida. La solución del gel se calienta a 60ºC y mezcla con los ingredientes hidrofóbicos a 60ºC hasta que aparece una consistencia cremosa. Se puede añadir un preservante autorizado.

En estudios piloto se trataron tres sujetos con infecciones regulares por Herpes simplex y dos sujetos con micosis severa por Tinea en ambos pies por vía tópica con la formulación de carbamato de quitosán. Para el tratamiento exitoso de la infección del virus de Herpes simplex, es imperativo comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible, preferiblemente en la fase prodrómica de la infección por la aplicación de la formulación sobre el área de la piel expandida alrededor del tejido infectado. El tratamiento puede repetirse varias veces durante el primer día de la infección, para asegurar la cobertura completa del área infectada. La infección avanzada con necrosis de tejido iniciada no puede ser tratada exitosamente. El resultado del tratamiento(s) único y repetido de las lesiones de la piel, indica que es imperativo la inmediata medicación del tejido infectado para la completa inhibición de la fase de replicación vírica. Un retraso en el comienzo del tratamiento de una o dos horas origina una infección progresiva normal.

La infección por Tinea puede tratarse mediante la aplicación de la formulación sobre la piel, de forma que cubra completamente el área de la piel afectada, dos veces al día, por la mañana y por la tarde, frotando la crema sobre la piel. El tratamiento tiene que ser aplicado continuamente por al menos siete a diez días, o hasta que cesa la infección, usualmente en la primera semana del tratamiento. La recaída puede tratarse eficientemente mediante un régimen repetido de corta duración.

Las composiciones del ejemplo 1 también muestran buenos efectos en el tratamiento del Herpes simplex en algunos sujetos tratados.

Ejemplo 6 Una formulación activa basada en crema para el tratamiento de las placas crónicas de psoriasis

La formulación del ejemplo 2 se usó en un estudio piloto. Se estudió un sujeto con psoriasis vulgaris tipo placa en los brazos y extremidades inferiores. El paciente no había estado sometido a otra medicación antipsoriasis tópica durante las dos últimas semanas. El paciente fue sometido a automedicación. En las áreas de la piel tratadas afectadas por la enfermedad, se consiguió una aclaración completa o mejora, cuando se evaluó después de siete días de tratamiento. El sujeto experimentó un escalado hiperproliferativo menor de la piel y cesó la inflamación.

Referencias

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14. Resl. (SR) V, Sykora J. Resl Jr. Effectiveness of tin chelates of EDTA, CDTA, and DTPA in the detoxification of chromium, nickel and cobalt compounds and their application in dermatology. Cs Dermatologie 50:95, 1975.

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Claims (22)

1. Una composición para uso como un medicamento en una formulación tópica de barrera, una formulación absorbente de la radiación UV y una formulación antivírica, antifúngica o antiinflamatoria caracterizada porque comprende un polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino, escogido del grupo que consiste en el quitosán nativo y los derivados catiónicos del mismo; compuestos catiónicos de polietileno; DEAE-4; o poliornitina; unido a una sustancia secuestradora aniónica, que es:

a) o escogida del grupo que consiste en compuestos aniónicos de la etilenamina, ácidos tetraazocicloalcano-N,N,N,N-tetraacéticos; y derivados poliméricos de las porfirinas, o

b) es un compuesto endógeno, escogido del grupo que consiste en taurina, hipotaurina y los derivados clorados o carbamilados de las mismas, cisteamina, cisteína, N-acetilcisteína y los metabolitos ácidos de las poliaminas con la condición de que el quitosán nativo o los derivados del mismo no está/están unidos covalentemente a DTPA o
EDTA.

2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los derivados catiónicos del quitosán se eligen del grupo que consiste en el ácido carbámico de quitosán, cloruro de quitosán, 6-O-carboximetilquitosán, 6-O-dihidroxipropilquitosán, 6-O-hidroxietilquitosán, 6-O-sulfatoquitosán, N-sulfatoquitosán y N-carboxibutilquitosán; y el compuesto polietilénico se escoge del grupo que consiste en polietilenimina (PEI), PEG aminado, MPEG y los derivados de fosfato y carbamato de los mismos.

3. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el quitosán nativo tiene un peso molecular de 1-1.000 kdal y la polietilenimina (PEI) tiene un peso molecular de 5-200 kdal y alrededor de 25% de aminas primarias, alrededor de 50% de aminas secundarias y alrededor de 25% de aminas terciarias.

4. Una composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el quitosán nativo tiene un peso molecular de 50-250 kdal y la polietilenimina (PEI) tiene un peso molecular de alrededor de 50 kdal.

5. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos aniónicos de etilenamina se escogen del grupo que consiste en DTPA y las sales sódicas y de calcio del mismo, EDTA, ácido trietilentriaminohexaacético, ácido etilendiaminotetra(metilfosfórico), DTPMPA y los homólogos del mismo, ácido tetraetilentetraaminohexaacético; los ácidos tetraazacicloalcano-N,N,N,N-tetraacéticos se escogen del grupo que consiste en DOTA, TRITA y TETA; el derivado polimérico de la porfirinas es preferiblemente tetra(4-carboxifenil)-porfirina.

6. Una composición según la reivindicación 5, caracterizada porque los metabolitos ácidos de las poliaminas son el ácido gamma-aminobutírico, la hiposina, putreamina o ácido espérmico.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en una formulación tópica de barrera protectora y/o terapéutica para la protección contra trastornos dermatológicos inducidos por alergenos inorgánicos y orgánicos y/o agentes irritantes de la piel, preferiblemente contra la dermatitis de contacto inducida por

a) Ni^{2+}, Cr^{3+}, Cr^{6+}, Co^{2+}, Au^{+} y Au^{3+};

b) lactonas sesquiterpénicas, urushiol, látex, compuestos de epoxi y acrilato; y

c) detergentes, productos alcalinos, productos ácidos y disolventes, caracterizada porque el polímero hidrofílico catiónico está unido iónicamente a la sustancia aniónica secuestradora, y es preferiblemente el quitosán nativo unido iónicamente al DTPA.

8. Una composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la formulación tópica de barrera es una crema, ungüento, gel o aceite.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en una formulación protectora y/o terapéutica antivírica, antifúngica o antiinflamatoria, caracterizada porque el polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino o

a) está unido a un compuesto que contiene un tiol según la reivindicación 5, o

b) es el quitosán activado por carbamoilación o cloración.

10. Una composición según la reivindicación 9, en una formulación antivírica para la prevención y/o tratamiento de infecciones inducidas por el Herpes simplex.

11. Una composición según la reivindicación 9, en una formulación antifúngica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inducidas por Tinea y Cándida.

12. Una composición según la reivindicación 9, en una formulación antiinflamatoria para la prevención y/o tratamiento de las placas crónicas de la psoriasis.

13. Una composición según las reivindicaciones 10 y 11, en donde la composición comprende el quitosán carbamoilado, o el quitosán unido iónicamente a un compuesto escogido del grupo que consiste en taurina, hipotaurina o sus derivados activados, cisteína, cisteamina, panteteína, N-acetilcisteína y los metabolitos ácidos de las poliaminas.

14. Una composición según la reivindicación 12, en donde la composición comprende el carbamato de quitosán y la taurina.

15. Una composición según las reivindicaciones 9-14, caracterizada porque la formulación es una crema, ungüento, gel, lilimento, loción, aceite, preparación oftálmica, supositorio o una preparación para los labios.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende alrededor de 0,05-15, preferiblemente 0,5-5,0 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición, del polímero catiónico hidrofílico que contiene grupos amino, y alrededor de 0,5-20, preferiblemente 5-15 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición, de la sustancia aniónica secuestradora.

17. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende también una sustancia lipofílica y, opcionalmente, uno o más aditivos escogidos del grupo que consiste en un emulgente, tensioactivo, emoliente, preservante, humectante, antioxidante y fragancia.

18. El uso de una composición según las reivindicaciones 7 y 8, para la fabricación de una formulación tópica de barrera protectora y/o terapéutica.

19. El uso de una composición según las reivindicaciones 9, 13 y 14, para la fabricación de una formulación antivírica, antifúngica o antiinflamatoria para la prevención y/o tratamiento de trastornos dermatológicos y de mucosas inducidos por virus, hongos y factores inductores de inflamación, respectivamente.

20. El uso según la reivindicación 19 de la composición en una formulación antivírica, para la prevención y/o tratamiento de infecciones inducidas por el Herpes simplex.

21. El uso según la reivindicación 19 de la composición en una formulación antifúngica, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inducidas por Tinea y Cándida.

22. El uso según la reivindicación 19 de la composición en una formulación antiinflamatoria, para la prevención y/o tratamiento de placas crónicas de la soriasis.