PL187292B1 - Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwiInfo
- Publication number
- PL187292B1 PL187292B1 PL97327923A PL32792397A PL187292B1 PL 187292 B1 PL187292 B1 PL 187292B1 PL 97327923 A PL97327923 A PL 97327923A PL 32792397 A PL32792397 A PL 32792397A PL 187292 B1 PL187292 B1 PL 187292B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aspirin
- clopidogrel
- active ingredients
- ticlopidine
- combination
- Prior art date
Links
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 7
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 title 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 40
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 21
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 21
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- -1 gentisane Chemical compound 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004002 Vascular Fistula Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, o czynnosci hamujacej agregacje plytek krwi, i zawierajaca kombinacje skladników czynnych, znamienna tym, ze jako skladniki czynne zawiera klopidogrel i aspiryne, przy czym oba skladniki sa obecne w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna o czynności hamującej agregację płytek krwi, zawierająca klopidogrel i aspirynę jako składniki czynne.
Składniki czynne kompozycji są obecne w stanie wolnym lub w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
W ostatnim dziesięcioleciu dużym zainteresowaniem cieszyły się badania roli odgrywanej przez płytki krwi w rozwoju chorób związanych z miażdżycą tętnic (zawał mięśnia sercowego, dusznica, udar mózgowy, choroby tętnic obwodowych, itp). Ustalenie roli, jaką odgrywają płytki krwi w zakrzepicy tętnic pozwoliło na opracowanie licznych leków, hamujących funkcje płytek, a odkrycie fundamentalnej roli ADP w procesie tworzenia skrzepu doprowadziło do odkrycia tiklopidyny, silnego środka przeciwzakrzepowego. Ta pochodna tieno[3,2-c]-pirydyny jest opisana we francuskim opisie patentowym nr FR 73 03503. Tiklopidyna hamuje selektywnie agregację płytek, indukowaną przez ADP oraz agregację indukowaną przez innych agonistów za pośrednictwem ADP. (Feliste i in., Thromb. Res., 1987,48,4^05^^4^ 15).
W wieloośrodkowych badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą tiklopidyna okazała się znacznie bardziej skuteczna niż aspiryna i placebo w zapobieganiu udarom mózgowym u pacjentów o wysokim ryzyku zdarzeń naczyniowych (Gent i in., Lancet, 1989, 8649,1215-1220; Hass i in., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Okazała się ona także znacznie bardziej skuteczna niż placebo u pacjentów z wysokim ryzykiem ośrodkowych i obwodowych zdarzeń naczyniowych (Janzon i in., Scand. J. Int. Med., 1990,227, 301-308).
Jakkolwiek jest obecnie dobrze wiadomo, że aspiryna i tiklopidyna działają poprzez dwa różne mechanizmy działania, w różnych badaniach porównywano skuteczność tych dwóch leków i dopiero niedawno w kilku badaniach zasugerowano, że podawanie tiklopidyny w połączeniu z aspiryną mogłoby być bardzo interesujące w przypadkach ostrej zakrzepicy, gdzie mogłoby zastąpić obecnie stosowane mniej skuteczne środki u pacjentów mających metalowe implanty protez endonaczyniowych (Van Belle i in., Cor. Art. Dis., 1995, 6, 341-345).
Kombinacja tiklopidyny z aspiryną jest opisana w artykule w Expert Opin. Invest. Drugs, 1994, 3(5), 449-455, oraz w patencie francuskim nr FR2307538, do stosowania jako środek przeciw agregacji płytek, pozbawiony działania hemodynamicznego, lepszy zarówno jakościowo jak i ilościowo od samej tiklopidyny. Wyniki te zostały udowodnione na podstawie badań farmakologicznych właściwości hamowania agregacji płytek, które przeprowadzono na drodze pomiarów agregacji płytek indukowanej przez ADP lub kolagen. Otrzymane wyniki wskazują na potencjalną użyteczność kombinacji tiklopidyna-aspiryna w niektórych typach zakrzepie ostrych, zwłaszcza będących następstwem interwencji chirurgicznych, ale nie wystarczają do
187 292 uzasadnienia wskazania w zapobieganiu wtórnym zdarzeniom naczyniowym w chorobie miażdżycowej czy w przypadku endarteroktomii lub endonaczyniowych protez metalicznych.
Wiadomo jest między innymi, że inne kombinacje środków przeciwko agregacji płytek, takie jak na przykład kombinacja aspiryna-pirydamol, są przedmiotem badań klinicznych w porównaniu z samą aspiryną lub samym pirydamolem w zapobieganiu mózgowym zdarzeniom naczyniowym lub okluzji przetok naczyniowych u pacjentów. Z badań tych wyciągnięto wniosek, że kombinacja aspiryna-dipirydamol nie posiada żadnego istotnego korzystnego działania, silniejszego niż działanie obserwowane z samą aspiryną lub samym dipirydamolem we wtórnym zapobieganiu niedokrwieniu tętnic mózgowych lub w zakrzepicy (Acta Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421; Thrombosis, 1994, Alert, nr 12; Thrombosis, 1994, Alert nr 9; Thrombosis, 1993, Alert nr 9, Thrombosis, 1993, Alert nr 2).
Stosowanie metalowych protez endonaczyniowych na poziomie wieńcowym i szyjnym może być obecnie uważane za znaczny postęp terapeutyczny w profilaktyce i leczeniu obwodowych i ośrodkowych zdarzeń naczyniowych. Niemniej jednak ze względu na swój charakter metaliczny protezy te posiadają działanie protrombotyczne, któremu obecnie zapobiega się przede wszystkim za pomocą środków antytrombotycznych, a głównie środków przeciwko agregacji płytek.
Inna pochodna tienopirydyny, klopidogrel opisany w publikacji EP-099802, jest także silnym środkiem antytrombotycznym, działającym według tego samego mechanizmu co tiklopidyna (Savi i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert i in., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11, 180-198).
Jego stosowanie jest korzystne w stanach fizjologicznych takich jak zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, jak zakrzepy z zatorami związane z miażdżycą tętnic czy cukrzycą dusznicą niestabilną, udarem mózgowym, restenozą po angioplastyce, endarteroktomią lub za-łożeniem metalowych protez wewnątrznaczyniowych, nawroty zakrzepicy po trombolizie, zawał, demencja pochodzenia niedokrwiennego, choroby naczyń obwodowych, hemodializa, migotanie przedsionków, lub podczas stosowania protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub w dusznicy stabilnej lub niestabilnej.
Klopidogrel jest spośród środków przeciwagregacyjnych stosowanych u ludzi i zwierząt 10 do 50 razy silniejszy niż tiklopidyna. Ponadto, w odróżnieniu od tiklopidyny, klopidogrel posiada prawie natychmiastowe działanie, pojawiające się po 15 minutach od podania, podczas gdy tiklopidyna dla wywarcia działania wymaga podawania przez co najmniej 3 dni w dawkach dużo wyższych. Ponadto, w odróżnieniu od tiklopidyny, klopidogrel może być podawany drogą dożylną i posiada przy podawaniu tą drogą działanie przeciwagregacyjne równoważne działaniu uzyskiwanemu drogą doustną (Herbert i in., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). Inaczej jest w przypadku tiklopidyny, która może być podawana tylko drogą doustną.
Nieoczekiwanie i zaskakująco okazało się, że kombinacja klopidogrel-aspiryna według wynalazku posiada synergistyczne działanie dwóch składników czynnych. Efekt ten charakteryzuje się w stosunku do agregacji płytek królika indukowanej przez kolagen, jedyny czynnik agregujący, który może być zastosowany ze względu na jego łączną zależność od ADP i metabolizmu kwasu arachidonowego.
Ponadto, podobny efekt synergiczny zaobserwowano w stosunku do tworzenia zakrzepu pochodzenia tętniczego, indukowanego przez implantację powierzchni zakrzepogennej (nitka jedwabna), implantowanej wkateterze łączącym tętnicę szyjną i żyłę jarzmową królika.
Zgłaszający stwierdził, że znana, ze stanu techniki kombinacja tiklopidyny z aspiryną daje jedynie addytywny efekt obu składników. W oparciu o nauki płynące ze stanu techniki, w szczególności przynależność klopidogrelu i tiklopidyny do tej samej klasy chemicznej i działanie poprzez ten sam mechanizm, można byłoby oczekiwać, że łączne podawanie klopi-dogrelu i aspiryny, dając nieco wyższy poziom hamowania niż tiklopidyna i aspiryna, podobnie dawałoby również efekt wyłącznie addytywny.
Jest jednak inaczej. Zaskakująco i nieoczekiwanie łączne podawanie klopidogrelu (10 mg/kg) i aspiryny (1 mg/kg) daje aż 98% hamowania, co dowodzi dobitnie bardzo silnego efektu synergistycznego. Uzyskany % hamowania jest o 50% wyższy niż wynikałoby z prostego zsumowania pojedynczych efektów obu produktów (98% w porównaniu z 63% hamowania).
187 292
Kompozycja według wynalazku nie podwyższa ryzyka krwotoku ocenianego przez wydłużenie czasu krwawienia i ponadto jest mało toksyczna. Jej toksyczność jest adekwatna do jej stosowania jako leku w leczeniu zaburzeń i chorób pochodzenia zakrzepowego wymienionych powyżej.
Zgodnie z wynalazkiem klopidogrel i aspiryna mogą być obecne w kompozycji w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli. %
Sole te są to sole obecnie stosowane w farmacji, takie jak octan, benzoesan, fumaran, maleinian, cytrynian, winian, gentyzan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, laurylosulfonian, dobesylan i paratoluenosulfonian.
Poniżej ilości klopidogrelu i aspiryny są wyrażane w równoważnikach klopidogrelu i aspiryny w postaci wolnej, nie przeprowadzonej w sól.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera klopidogrel i aspirynę w stosunku molowym (aspiryna/kłopidogrel) zawartym w zakresie między 2,5 a 11,5, korzystnie między 5 a 9, szczególnie korzystnie między 7 a 8.
Kompozycja według wynalazku może być stosowana w dawkach dziennych klopidogrelu lub aspiryny od 0,1 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka.
W przypadku istoty ludzkiej dawka każdego ze składników wynosi od 1 do 500 mg dziennie, zależnie od wieku podmiotu leczonego oraz rodzaju zastosowania: profilaktycznego lub leczniczego.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku składniki czynne są generalnie formułowane w postaci jednostek dawkowanych, zawierających od 0,1 do 500 mg składnika czynnego na jednostkę dawkowaną.
Kompozycja według wynalazku jest korzystnie realizowana w sposób umożliwiający podawanie drogą doustną lub pozajelitową.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, transdermalnego, miejscowego lub doodbytniczego, składnik czynny może być podawany zwierzętom lub istotom ludzkim w postaci jednostkowych form dawkowania, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi. Formy jednostkowe odpowiednie do podawania obejmują formy do podawania drogą doustną, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego i doocznego oraz formy do podawania doodbytniczego.
Jeśli sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, miesza się główny składnik czynny z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, amidon, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobne. Można otoczyć tabletki powłoką z sacharozy lub innych odpowiednich substancji albo można poddać je obróbce nadającej czynność przedłużoną lub opóźnioną albo zdolność uwalniania w sposób ciągły ustalonej ilości składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i napełniając otrzymaną mieszaniną twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe.
Preparat w formie syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny razem ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparaben lub propyloparaben jak konserwant, jak również środek nadający odpowiedni smak i zapach.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, lub środkami utrzymującymi w zawiesinie, jak poliwinylopirolidon, również ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Dla podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się z lepiszcza topiącego się w temperaturze odbytu, na przykład masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Dla podawania pozajelitowego, donosowego lub doocznego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory w solance lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające dopuszczalne farmakologicznie środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Składnik czynny może być również formułowany w formie mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.
187 292
Składniki czynne kombinacji mogą mieć także formę kompleksu z cyklodekstryną, na przykład a-, (3- lub γ-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryną lub metylo-β-cyklodekstryną.
Jeśli kompozycje według wynalazku podaje się człowiekowi w formie pozajelitowej i/lub doustnej, korzystnie dawka dzienna klopidogrelu będzie zawarta między 50 a 100 mg, dawka dzienna aspiryny między 100 a 500 mg.
Korzystnie dawka dzienna klopidogrelu podawana człowiekowi drogą pozajelitową i/lub doustną jest zawarta między 65 a 100 mg, zwłaszcza między 65 a 85 mg, zaś dawka dzienna aspiryny podawana drogą pozajelitową zawarta między 200 a 400 mg, zwłaszcza między 315 a 335 mg.
Korzystnie dawka klopidogrelu wynosi w tym przypadku 75 mg dziennie, a dawka aspiryny 325 mg dziennie.
Kombinacja składników czynnych według wynalazku była przedmiotem badań farmakologicznych. Przeprowadzono test agregacji płytek krwi królika pod wpływem kolagenu, opisany poprzednio (Bom i in., J. Physiol., 1963, 168, 178-95). W skrócie, test ten polegał na tym, że królikom nowozelandzkim o wadze 2,5 do 3 kg podawano doustnie przez 3 dni tiklopidynę (100 mg/kg/dzień) lub dożylnie klopidogrel (10 mg/kg). W godzinę po ostatnim podaniu zwierzętom podawano dożylnie aspirynę (1 mg/kg).
Pięć minut po podaniu aspiryny zwierzęta, uśpiono eterem, pobrano z tętnicy środkowej usznej 2 ml krwi i zmieszano ją z 0,2 ml 3,8% wodnego roztworu cytrynianu sodu. Osocze bogate w płytki otrzymano przez wirowanie krwi przy 500 g w ciągu 10 minut w 15°C. Następnie ustawiono liczbę płytek na wartość 106 komórek na (al za pomocą osocza ubogiego w płytki, otrzymanego przez wirowanie krwi antykoagulowanej (3000 g, 15 minut).
Agregację płytek mierzono metodą Borna (Bom i in., J. Physiol., 1963, 168, 178-95) za pomocą agregometru z podwójnym kanałem (Chrono Log) z mieszaniem (900 obr/min) w 37°C. Agregację płytek indukowano za pomocą kolagenu (12,5 pg/ml).
Efekt przeciwzakrzepowy kombinacji klopidogrel lub tiklopidyna z aspiryną oznaczano na podstawie tworzenia zakrzepu na nitce jedwabnej wprowadzonej do pomostu tętniczożylnego, implantowanego między tętnicę jarzmową i żyłę szyjną królika w sposób opisany przez Umetsu i in. (Thromb. Haemostasis., 1978, 39, 74-83). W skrócie test polegał na tym, że królikom nowozelandzkim o wadze 2,5 do 3 kg podawano drogą doustną przez 3 dni tiklopidynę (100 mg/kg/dzień) lub drogą dożylną klopidogrel (10 mg/kg).
Zwierzęta uśpiono przez podanie podskórne pentobarbitalu sodowego (30 mg/kg). Pomiędzy tętnicę jarzmową prawą a żyłę szyjną lewą umieszczono dwie rurki z polietylenu o długości 12 cm (średnica wewnętrzna 0,6 mm; średnica zewnętrzna 0,9 mm), zawierające nitkę jedwabną o długości 5 cm. W godzinę po ostatnim podaniu tiklopidyny lub klopidogrelu zwierzętom podano drogą dożylną aspirynę (1 mg/kg). Część środkową pomostu umieszczono następnie w krążeniu krwi w pomoście, a po 20 minutach wyjęto. Następnie oznaczono ciężar skrzepu obecnego na nitce jedwabnej.
Wyniki przedstawione w tabeli 1 wskazują, że klopidogrel (10 mg/kg) lub aspiryna (1 mg/kg) podawane królikowi drogą dożylną w jednej dawce hamują agregację płytek indukowaną przez kolagen. Tiklopidyna, podawana drogą doustną przez 3 dni (100 mg/kg/dzień) również wykazuje silne działanie hamujące agregację płytek indukowaną kolagenem.
We wszystkich przypadkach, łączne podawanie klopidogrelu i aspiryny daje silny efekt synergiczny w stosunku do agregacji płytek indukowanej kolagenem. To jest, jeśli produkty podawane są w kombinacji, uzyskane działanie przeciwagregacyjne jest zawsze silniejsze od prostej sumy działań dwóch produktów testowanych oddzielnie.
W porównaniu ze zwykłym efektem addytywnym, obserwowanym dla działania przeciwagregacyjnego tiklopidyny i aspiryny i opisanym w opisie patentowym FR 73 03503, czynność ta jest całkiem nowa i nieoczekiwana.
Podobnie, czynność przeciwzakrzepowa klopidogrelu i aspiryny jest wzmagana przez kombinację z aspiryną. W tych warunkach w teście agregacji płytek indukowanej kolagenem, zaobserwowano znaczący efekt synergiczny (tabela 2).
187 292
Tabela 1
Wpływ produktów samych lub w kombinacji na agregację płytek krwi królika, indukowaną kolagenem
| Składniki czynne | Dawki | % hamowania |
| Tiklopidyna | 100 mg/kg/dzień | 35 ± 3% |
| Klopidogrel | 10 mg/kg | 42 ± 6% |
| Aspiryna | 1 mg/kg | 21 ±2% |
| Tiklopidyna + Aspiryna | 100 + 1 mg/kg | 52 ± 6% |
| Klopidogrel + Aspiryna | 10 + 1 mg/kg | 98 ± 1% |
Wartości wskazane w tabeli są wartościami średnimi dla pięciu eksperymentów ± błędy standartowe (n = 5).
Tabela 2
Wpływ produktów samych lub w kombinacji na tworzenie zakrzepu tętniczego na nitce jedwabnej w pomoście tętniczo-żylnym królika
| Składniki czynne | Dawki | % hamowania |
| Tiklopidyna | 100 mg/kg/dzień 3 dni | 25 ± 9% |
| Klopidogrel | 10 mg/kg | 34 ± 4% |
| Aspiryna | 1 mg/kg | 19 ±5% |
| Tiklopidyna + Aspiryna | 100 + 1 mg/kg | 45 ± 3% |
| Klopidogrel + Aspiryna | 10 + 1 mg/kg | 82 ± 1% |
Wartości wskazane w tabeli są wartościami średnimi dla pięciu eksperymentów ± błędy standartowe (n = 5).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
1. Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi, i zawierająca kombinację składników czynnych, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera klopidogrel i aspirynę, przy czym oba składniki są obecne w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składniki czynne w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać do podawania drogą pozajelitową lub drogą doustną.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera klopidogrel i aspirynę w stosunku molowym klopidogrel/aspiryna w zakresie między 2,5 a 11,5, korzystnie między 5 a 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602027A FR2744918B1 (fr) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
| PCT/FR1997/000296 WO1997029753A1 (fr) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Nouvelles associations de principes actifs contenant du clopidogrel et un antithrombotique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327923A1 PL327923A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL187292B1 true PL187292B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=9489354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97327923A PL187292B1 (pl) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989578A (pl) |
| EP (1) | EP0881901B1 (pl) |
| JP (1) | JP3662028B2 (pl) |
| KR (1) | KR100295345B1 (pl) |
| CN (1) | CN1116042C (pl) |
| AT (1) | ATE218870T1 (pl) |
| AU (1) | AU715655B2 (pl) |
| BR (1) | BR9707556A (pl) |
| CA (1) | CA2246289C (pl) |
| CZ (1) | CZ292363B6 (pl) |
| DE (2) | DE69713287T2 (pl) |
| DK (1) | DK0881901T3 (pl) |
| EE (1) | EE03513B1 (pl) |
| ES (1) | ES2176684T3 (pl) |
| FR (1) | FR2744918B1 (pl) |
| HK (1) | HK1017850A1 (pl) |
| HU (1) | HU225036B1 (pl) |
| IL (1) | IL125848A (pl) |
| IS (1) | IS1892B (pl) |
| NO (2) | NO317747B3 (pl) |
| NZ (1) | NZ331444A (pl) |
| PL (1) | PL187292B1 (pl) |
| PT (1) | PT881901E (pl) |
| RU (1) | RU2184547C2 (pl) |
| SI (1) | SI0881901T1 (pl) |
| SK (1) | SK284285B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801608T2 (pl) |
| UA (1) | UA51695C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997029753A1 (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| WO1999065500A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
| US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| FR2832929A1 (fr) * | 2001-12-05 | 2003-06-06 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un agent antithrombotique et un derive d'amines cycliques |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US20070243632A1 (en) * | 2003-07-08 | 2007-10-18 | Coller Barry S | Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents |
| ATE536889T1 (de) | 2003-07-08 | 2011-12-15 | Accumetrics Inc | Kontrollierte thrombozyten-aktivierung zur überwachung der behandlung von adp-antagonisten |
| HUP0400982A2 (en) * | 2004-05-17 | 2006-08-28 | Chemor Kutato | New veterinary product for honeybees |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2008048083A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Espinosa Abdala Leopoldo De Je | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas |
| DE102006051625A1 (de) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
| KR100949273B1 (ko) * | 2008-02-22 | 2010-03-25 | 한올제약주식회사 | 복합제제 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| US8236782B2 (en) * | 2009-05-13 | 2012-08-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| EA021588B1 (ru) | 2009-06-25 | 2015-07-30 | Тетра Сиа | Бетаиновые соли ацетилсалициловой кислоты |
| US8563574B2 (en) | 2009-12-07 | 2013-10-22 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulation of clopidogrel |
| CN102389436A (zh) * | 2011-09-09 | 2012-03-28 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血小板聚集的药物组合物 |
| KR101675501B1 (ko) * | 2011-11-02 | 2016-11-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| US8513278B2 (en) | 2011-11-26 | 2013-08-20 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral dextrose formulation of clopidogrel |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| WO2013133620A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Yuhan Corporation | Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same |
| CN103720700A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| KR101502588B1 (ko) | 2013-05-01 | 2015-03-16 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| WO2015015062A1 (fr) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) * | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| RU2745774C1 (ru) * | 2020-08-14 | 2021-03-31 | Алексей Викторович Марочков | Способ лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (covid-19) |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307538A1 (fr) * | 1975-04-18 | 1976-11-12 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveau medicament anti-agregant plaquettaire |
-
1996
- 1996-02-19 FR FR9602027A patent/FR2744918B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-17 EE EE9800247A patent/EE03513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 HU HU9901144A patent/HU225036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-17 IL IL12584897A patent/IL125848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 WO PCT/FR1997/000296 patent/WO1997029753A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-17 CA CA002246289A patent/CA2246289C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 JP JP52906097A patent/JP3662028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 RU RU98117511/14A patent/RU2184547C2/ru active
- 1997-02-17 SK SK1105-98A patent/SK284285B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 PL PL97327923A patent/PL187292B1/pl unknown
- 1997-02-17 NZ NZ331444A patent/NZ331444A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AT AT97905218T patent/ATE218870T1/de active
- 1997-02-17 SI SI9730355T patent/SI0881901T1/xx unknown
- 1997-02-17 CZ CZ19982499A patent/CZ292363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 UA UA98094800A patent/UA51695C2/uk unknown
- 1997-02-17 DE DE69713287T patent/DE69713287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 CN CN97192393A patent/CN1116042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 DK DK97905218T patent/DK0881901T3/da active
- 1997-02-17 KR KR1019980706556A patent/KR100295345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AU AU18844/97A patent/AU715655B2/en not_active Revoked
- 1997-02-17 DE DE201012000030 patent/DE122010000030I2/de active Active
- 1997-02-17 EP EP97905218A patent/EP0881901B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 BR BR9707556A patent/BR9707556A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 PT PT97905218T patent/PT881901E/pt unknown
- 1997-02-17 US US09/117,904 patent/US5989578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 TR TR1998/01608T patent/TR199801608T2/xx unknown
- 1997-02-17 ES ES97905218T patent/ES2176684T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-18 IS IS4827A patent/IS1892B/is unknown
- 1998-08-19 NO NO19983812A patent/NO317747B3/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-08 HK HK99102920A patent/HK1017850A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-09 NO NO2010015C patent/NO2010015I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187292B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi | |
| US5576328A (en) | Method for the secondary prevention of ischemic events | |
| Defreyn et al. | Pharmacology of ticlopidine: a review | |
| SK286311B6 (en) | Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents | |
| CZ20031660A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující aspirin | |
| PL204560B1 (pl) | Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi | |
| PL188739B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA | |
| HU193793B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2012158003A1 (en) | Novel factor xii inhibitor | |
| AU2004277734B8 (en) | Novel association consisting of an anti-atherothrombotic agent and of a platelet antiaggregating agent | |
| CA2199642C (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| US20020160981A1 (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-Xz oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| MXPA97001943A (en) | Compositions containing an acetilsalicilic acid association and an anti-xa oligosacarid and use of an anti-xa oligosacaride optionally in combination with acetilsalicil acid | |
| Feuerstein et al. | Cardiovascular & renal: clopidogrel: a novel antiplatelet drug for prevention and treatment of thrombotic disorders | |
| JPH04346923A (ja) | ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 | |
| Keyser | Platelet aggregation inhibitors in neurology | |
| Czuba | Antithrombotic agents | |
| JPH0219806B2 (pl) | ||
| Warren | Antiplatelet Drugs Some Mechanisms and Indications | |
| JPH10251153A (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 |