KR100295345B1 - 클로피도그렐및아스피린의활성성분을함유하는항혈소판응집활성을갖는약학적조성물 - Google Patents
클로피도그렐및아스피린의활성성분을함유하는항혈소판응집활성을갖는약학적조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성성분의 조합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서,
상기 활성성분은 클로피도그렐 및 아스피린이며, 상기 두 구성물은 유리형태 또는 약학적으로 수용가능한 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 클로피도그렐(clopidogrel) 및 아스피린으로 조성된 항-혈소판응집활성을 갖는 활성성분의 새로운 조합 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 조합을 구성하는 활성성분은 유리상태(free state) 또는 약물학적으로 수용가능한 염 중 하나의 형태로 존재한다.
지난 10년간, 아테롬성 동맥경화증(심근경색증, 앙기나, 뇌발작(cerebral attack), 말초동맥질병 등)과 관련된 질병발생시 혈소판이 하는 역할에 대한 연구에 많은 관심이 있어왔다. 동맥 혈전증에 있어서 혈소판의 역할이 알려짐으로써 혈소판의 기능을 억제하는 다양한 약제를 개발하고, 혈전 과정에 있어서 ADP의 필수적인 역할을 발견함으로써 효능있는 항혈전제인 티클로피딘(ticlopidin)을 개발하였다. 이 티에노[3,2-c]피리딘 유도체는 특허 FR 73 03503에 기술되어 있다. 티클로피딘은 ADP에 의해 유도된 혈소판 응집 뿐만 아니라 ADP에 의해 매개되는 다른 작용약물들의 혈소판 응집을 선택적으로 억제한다(Feliste 등, Thromb. Res., 1987, 48, 403-415).
다중앙 이중차단 임상연구에서, 티클로피딘은 혈관사고를 당한 위독한 환자의 뇌발작을 억제하는데 있어서 아스피린 또는 위약보다 상당히 효과적이라고 입증되었다(Gent 등, Lancet, 1989, 8649, 1215-1220; Hass 등, N. Eng. J. Med., 1989, 321, 501-507). 또한 중앙 또는 말초혈관사고를 당한 위독한 환자에서도 위약보다 더 효과적이라고 입증되었다(Janzon 등, Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308).
오늘날까지 아스피린과 티클로피딘이 두 개의 다른 작용기작을 통해 작용한다고 공지되었어도, 많은 연구들은 상기 두 개의 약제의 효능을 비교했고, 최근에와서야 아스피린과 함께 투여된 티클로피딘이 금속성 내혈관계 보철이 이식된 환자내에서 현재 거의 치료 효과가 없는 대체용으로서 급성 혈전증에 있어서 주 관심대상이 될 수 있다는 것이 몇몇 연구에서 제안되었다(Van Belle 등, Cor. Art. Dis., 1995, 6, 341-345).
티클로피딘과 아스피린의 조합은 티클로피딘 단독의 혈액동태 효과보다 질과 양적으로 상당히 우수한 혈액동태 효과가 부여된 항-혈소판 응집제로서의 용도는 특허 FR 75 12084에 청구되어 있다. 상기 결과는 ADP 또는 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 측정함으로써 혈소판 응집억제 특성에 관련된 약물학적 연구의 도움으로 증명되었다. 얻어진 결과는 몇가지 유형의 급성 혈전증, 특히 몇몇 외과 수술에서 티클로피딘-아스피린 조합의 치료적 중요성을 예측할 수는 있지만, 죽종성 질병 또는 선택적으로 금속성 내혈관 보철 조립 또는 혈관내막절제술에 있어서 혈관사고를 이차 예방할 때 증상을 감소시키기에는 충분하지 않다.
예를 들어 아스피린-디피리다몰의 조합과 같은 항-혈소판 응집제중 다른 조합은 뇌혈관사고의 예방 또는 환자내 혈관단락(shunt) 폐색의 연구에서 디피리다몰 단독 또는 아스피린 단독에 대한 임상연구의 대상이 되었다고 알려져 있다. 상기 연구결과는 아스피린-디피리다몰 조합이 뇌동맥경화성 국소빈혈 또는 혈전증의 이차예방에 있어서 디피리다몰 단독 또는 아스피린 단독으로 관찰된 것보다 더 우수하고 유리한 효과를 가지지 않는다는 것이다(Acta. Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421; 혈전증, 1994, Alert No. 12; 혈전증, 1994, Alert No. 9; 혈전증, 1993, Alert No. 9; 혈전증, 1993, Alert No. 2).
관상 및 경동맥 수준에서 금속성 내혈관 보철 조립은 오늘날 중앙 및 말초 혈관사고의 예방 및 치료에 있어서 중요한 치료적 진보로서 간주될 수 있다. 그러나 상기 보철은 항혈전제 및 주로 항-혈소판 응집제의 도움으로 예방하기 위해 오늘날 필수적인 그들의 금속성질로 인한 효능있는 전혈전(prothrombotic) 효과를 나타낸다.
EP 099 802에 기술되어 있는 다른 티에노피리딘(thienopyridine) 유도체인 클로피도그렐도 또한 티클로피딘의 기작과 동일한 작용기작을 통해 작용하는 효능있는 항혈전제인 것으로 증명되었다(Savi 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert 등, Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198).
상기를 사용함으로써 아테롬성동맥경화증, 또는 혈관혈성술, 혈관내막절제술 또는 금속성 내혈관 보철 조립에 따른 불안정한 앙기나, 뇌발작, 협착증과 같은 당뇨병, 혈전붕괴에 따른 재혈전증, 경색증, 허혈원의 치매, 말초 동맥질병, 혈액투석, 혈관계 보철 또는 관상대동맥 대체혈관을 사용하는 동안 심방성세동과 연관된 혈전색전증과 같은 심장혈관계 및 뇌혈관계의 질병과 같은 병리학적 상태 또는 안정하거나 불안정한 앙기나에 관해 유익할 수 있었다.
클로피도그렐은 사용되는 응집제에 따라서, 동물 및 사람내에서 티클로피딘보다 약 10 내지 50배 더 효과적이다. 게다가 티클로피딘과는 달리 클로피도그렐은 투여후 15분내에 항-응집활성을 나타내며, 반면에 티클로피딘은 효과적이기 위해서 더 많이 투여할때에도 적어도 3일의 연장된 투여기간을 요구한다. 게다가 티클로피딘과 달리 클로피도그렐은 정맥내경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 경로에 의해서 경구경로에 의해 얻어지는 효과와 동일한 항-응집 효과를 나타낸다(Herbert 등, Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). 이는 경구경로에 의해서만 투여될 수 있는 티클로피딘의 경우와 다르다.
본 발명의 클로피도그렐-아스피린 조합은 두 개의 활성성분의 상승작용이 부여되는 것으로 증명된다. 상기 효과는 아라키돈산 대사 및 ADP에 의한 그의 결합의존성 때문에 사용될 수 있는 유일한 응집제인 콜라겐을 갖는 토끼 혈소판의 응집과 관련하여 특징이 있다.
그리고 유사한 상승효과는 토끼의 경동맥 및 경정맥을 결합시키는 카테터내에 이식된 혈전형성 표면(견사(silk thread))의 이식에 의해 유도된 동맥원의 혈전형성에 관해 관찰되었다.
본 발명에 따른 조합은 혈류시간의 확장에 의해 부과되는 출혈위험을 증가시키지 않으며, 게다가 그다지 독성이지 않다. 이들의 독성은 상기혈전원(thrombotic origin)의 장해 및 질병을 치료하기 위한 약제로서의 그들의 용도와 양립할 수 있다.
본 발명에 따른 조합은 사람을 포함한 포유류에 투여하고, 상기 질병들을 치료하기 위해 약학적 조성물내에서 배합될 수 있다.
본 발명에 따라서, 클로피도그렐과 아스피린은 약학적으로 수용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
상기 염들은 아세테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말레이트, 시트레이트, 타트레이트, 겐티세이트, 메탄 설포네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트, 라우릴 설포네이트, 도베실레이트 및 파라톨루엔 설포네이트와 같이 제약업에서 보통 사용되는 것들이다.
본 명세서에서, 클로피도그렐 및 아스피린의 정량은 비-염화되고, 유리형태의 클로피도그렐 및 아스피린 당량으로 표현된다.
본 발명의 조성물은 2.5 내지 11.5, 바람직하게 5 내지 9, 더 바람직하게 7 내지 8의 몰비율(아스피린/클로피도그렐)로 클로피도그렐과 아스피린으로 구성된다.
본 발명에 따른 조합물은 처리되는 포유류의 체중의 1㎏당 아스피린 또는 클로피도그렐 0.1 내지 100㎎을 1일 투여량으로 사용될 수 있다.
사람에 있어서는, 처리되는 대상의 연령 및 처리유형: 예방 또는 치료에 따라 성분 각각에 대해 하루당 1 내지 500㎎으로 투여량이 다양할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 활성성분은 일반적으로 단위투여당 상기 활성성분 0.1 내지 500㎎을 함유하는 투여단위내에서 배합된다.
그러므로 본 발명의 대상은 활성성분으로서 클로피도그렐과 아스피린을 함유하는 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 경구 또는 비경구경로에 의해 투여가능하도록 바람직하게 제조된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 혈내, 국부적 또는 직장투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물에서, 활성성분은 투여를 위한 단위형태로 투여될 수 있고, 동물 및 사람에게는 종래의 약학적 운반체와 혼합되어 투여될 수 있다. 투여하기에 적당한 단위형태는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구액 또는 현탁액과 같은 경구투여용 형태, 설하 또는 경구 투여용 형태, 피하, 근육내, 정맥내, 코속 또는 눈속 투여용 형태 및 직장 투여용 형태를 포함한다.
정제형태로 고체 조성물이 제조될 때, 주 활성성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아고무 등과 같은 약학적 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 다른 적당한 물질로 코팅될 수 있으며, 또는 선택적으로 이들은 길어진 또는 연장된 활성을 가지고, 예정된 정량의 활성성분을 계속 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐형태로 제조하는 것은 활성성분을 희석제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 연하거나 단단한 젤라틴 캡슐에 부음으로써 얻어진다.
시럽 또는 엘릭설제 형태로 제조한 것은 방부제로서, 바람직하게는 칼로리가 없는 메틸파라벤 또는 프로필파라벤인 감미료 뿐만 아니라 맛 증강제 및 적당한 착색제를 갖는 활성성분을 함유할 수 있다.
수중분산가능한 과립 또는 분말은 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제 뿐만 아니라 감미료 또는 향미 수집제를 함유할 수 있다.
직장투여를 위해서, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같이 직장온도에서 녹는 결합제로 제조되는 좌약들이 사용된다.
비경구, 코속 또는 눈속 투여를 위해, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜과 같이 약물학적으로 양립가능하고, 분산제 및/또는 습윤제를 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염용액, 무균 및 주입가능한 용액이 사용된다.
활성성분은 또한 마이크로캡슐의 형태로 선택적으로 하나 또는 그 이상의 운반체 또는 첨가제와 배합될 수 있다.
조합물의 활성성분은 또한 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린과의 복합물 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 비경구 또는 경구경로에 의해 사람내에 투여될 때, 클로피도그렐의 하루 투여량은 50 내지 100㎎이고, 아스피린의 하루 투여량은 100 내지 500㎎인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 클로피도그렐과 아스피린은 모두 경구경로 또는 모두 비경구경로에 의해 투여될 수 있으며, 또는 하나(아스피린이 바람직함)는 경구경로에 의해 투여될 수 있고, 다른 하나(클로피도그렐이 바람직함)는 비경구경로에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에 따라, 비경구경로 및/또는 경구경로로 사람내에 투여된클로피도그렐의 하루 투여량은 65 내지 100㎎, 바람직하게 65 내지 85㎎이며, 비경구경로에 의해 투여된 아스피린의 하루 투여량은 200 내지 400㎎, 바람직하게 315 내지 335㎎이다.
바람직하게 클로피도그렐의 투여량은 상기 경우, 하루당 75㎎이며, 아스피린의 투여량은 하루당 325㎎이다.
본 발명에 따른 활성성분의 조합은 약물학적 연구의 대상이 되어왔다. 상기된 바와 같이 토끼 혈소판의 콜라겐과의 응집 테스트와 연관하여 시험을 실시하였다(Born 등, J. Physiol., 1963, 168, 178-95). 간단히 말해서, 2.5 내지 3㎏의 뉴질랜드산 토끼를 3일동안 티클로피딘(100㎎/㎏/d)으로 경구경로에 의해, 또는 클로피도그렐(10㎎/㎏)로 정맥내 경로에 의해 처리하였다. 마지막 투여하고 1시간후, 상기 동물을 아스피린(1㎎/㎏)으로 정맥내 경로에 의해 처리하였다.
아스피린을 투여하고 5분후, 상기 동물을 에테르로 마취시키고, 귀의 중동맥으로부터 혈액 2㎖를 채취하고, 이를 물내에서 3.8% 시트르산 나트륨 용액 0.2㎖와 혼합하였다. 15℃에서 10분동안 혈액 500g을 원심분리함으로써 혈소판-풍부 혈장을 얻었다. 그리고 나서 항응고성 혈액을 원심분리(3000g, 15분)함으로써 얻은 혈장이 적은 혈소판의 도움으로 ㎕당 106개의 세포로 혈소판 수를 조정하였다.
혈소판의 응집은 37℃에서 교반(900rpm)하면서 이중 관상 응집측정기(aggrometer)(Chrono Log)의 도움으로 Born법(Born 등, J. Physiol., 1963, 168, 178-95)에 따라 측정하였다. 혈소판 응집은 콜라겐에 의해유도되었다(12.5㎍/㎖).
클로피도그렐 또는 티클로피딘의 아스피린과의 조합의 항-혈전 효과는 우메츠(Umetsu) 등(Thromb. Haemostas., 1978, 39, 74-83)에 의해 기술된 바와 같이 토끼의 경정맥과 경동맥사이에 이식된 동정맥 단락내에 존재하는 견사상 혈전형성에 관련하여 측정하였다. 간단히 말해서, 2.5 내지 3㎏의 뉴질랜드산 토끼를 3일동안 티클로피딘(100㎎/㎏/d)으로 경구경로에 의해, 또는 클로피도그렐(10㎎/㎏)로 정맥내 경로에 의해 처리하였다.
상기 동물을 소듐 펜토바비탈(30㎎/㎏)을 피하투여함으로써 마취시켰다. 5㎝ 길이의 견사를 갖는 6㎝ 길이의 중앙부(내부직경: 0.9㎜)에 의해 부착된 12㎝ 길이의 두 개의 폴리에틸렌 튜브(내부직경: 0.6㎜; 외부직경: 0.9㎜)를 우측 경동맥 및 좌측 경정맥사이에 넣었다. 티클로피딘 또는 클로피도그렐을 마지막으로 투여하고 1시간후, 상기 동물을 아스피린(1㎎/㎏)으로 정맥내 경로에 의해 처리하였다. 그리고 나서 단락의 중앙부를 놓고, 단락내에 피를 순환시키고 20분후 제거하였다. 그리고 나서 견사상에 존재하는 혈전의 중량을 측정하였다.
표 1에 나타낸 결과는 토끼내에서 한번투여량으로 정맥내 경로에 의해 투여된 클로피도그렐(10㎎/㎏) 또는 아스피린(1㎎/㎏)은 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 억제한다는 것을 보여준다. 또한 3일동안 경구경로에 의해 투여된 티클로피딘(100㎎/㎏/d)은 혈소판과 콜라겐과의 응집과 관련해 상당한 억제효과를 나타낸다.
모든 경우에서, 클로피도그렐과 아스피린의 공동 투여로 인해 혈소판과 콜라겐과의 응집에 관련하여 상당한 상승효과를 얻었다. 즉, 생성물이 함께 투여될 때, 얻어진 항-응집 효과는 항상 각각 취해진 두 개의 시험생성물의 효과의 순수합보다 더 크다.
특허 FR 73 03503에서 청구되고, 얻어진 아스피린 및 티클로피딘의 항-응집 효과사이에서 관찰된 순 부가효과에 비해, 상기 활성은 매우 새로우며, 의외이다.
같은 방법에서, 클로피도그렐의 항혈전 활성은 아스피린과 조합함으로써 약효를 증가시켰다. 상기 조건하에서, 혈소판과 콜라겐과의 응집에 관련하여 상당한 상승효과가 관찰되었다(표 2).
| 활성성분 | 투여량 | % 억제율 |
| 티클로피딘 | 100㎎/㎏/D-3D | 35±3% |
| 클로피도그렐 | 10㎎/㎏ | 42±6% |
| 아스피린 | 1㎎/㎏ | 21±2% |
| 티클로피딘＋아스피린 | 100＋1㎎/㎏ | 52±6% |
| 클로피도그렐＋아스피린 | 10＋1㎎/㎏ | 98±1% |
표에서 나타낸 값은 5번의 실험±표준 오차(n=5)의 평균값이다.
| 활성성분 | 투여량 | % 억제율 |
| 티클로피딘 | 100㎎/㎏/D-3D | 25±9% |
| 클로피도그렐 | 10㎎/㎏ | 34±4% |
| 아스피린 | 1㎎/㎏ | 19±5% |
| 티클로피딘＋아스피린 | 100＋1㎎/㎏ | 45±3% |
| 클로피도그렐＋아스피린 | 10＋1㎎/㎏ | 82±1% |
표에서 나타낸 값은 5번의 실험±표준 오차(n=5)의 평균값이다.
Claims (5)
- 활성성분이 클로피도그렐 및 아스피린이며, 상기 두 성분은 유리상태 또는 약학적으로 수용가능한 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 활성성분을 함유하는 항-혈소판 응집활성을 갖는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 조성물은 적어도 하나의 약학적 부형제와 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 항-혈소판 응집활성을 갖는 약학적 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 조성물은 비경구 경로 또는 경구 경로에 의해 투여가능한 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 항-혈소판응집활성을 갖는 약학적 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,클로피도그렐과 아스피린은 2.5 내지 11.5, 바람직하게 5 내지 9의 아스피린/클로피도그렐 몰비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 항-혈소판 응집활성을 갖는 약학적 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단위 투여 형태당 아스피린 및 클로피도그렐 각각을 0.1 내지 500mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 항-혈소판 응집활성을 갖는 약학적 조성물.
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