CZ292363B6 - Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva - Google Patents
Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292363B6 CZ292363B6 CZ19982499A CZ249998A CZ292363B6 CZ 292363 B6 CZ292363 B6 CZ 292363B6 CZ 19982499 A CZ19982499 A CZ 19982499A CZ 249998 A CZ249998 A CZ 249998A CZ 292363 B6 CZ292363 B6 CZ 292363B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aspirin
- clopidogrel
- pharmaceutical composition
- composition according
- administration
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 43
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 5
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 5
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 23
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 23
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 210000000077 angora Anatomy 0.000 description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 4
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052664 Vascular shunt Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Farmaceutick sm s obsahuj c jako aktivn l tku clopidogrel a aspirin ve voln m stavu nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli v mol rn m pom ru aspirin/clopidogrel 2,5 a 11,5 a alespo jeden farmaceuticky p°ijateln² excipient, ve form pro parenter ln nebo or ln pod n a jej pou it pro p° pravu l iva ur en ho na l en nemoc navozen²ch agregac krevn ch desti ek.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické směsi obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin. Vynález se dále týká užití uvedené farmaceutické směsi pro přípravu léčiva. Vynález se dále týká způsobu léčení podáváním uvedeného léčiva.
Dosavadní stav techniky
Během posledního desetiletí byl velký zájem o studium úlohy krevních destiček ve vývoji nemocí spojených s aterosklerózou (infarkt myokardu, angora, mozková mrtvice, nemoci periferních cév...). Dobré vysvětlení úlohy krevních destiček při trombóze cév umožnilo vyvinout řadu léčiv, která potlačují funkci krevních destiček a objev podstatné úlohy ADP v trombotickém procesu vedlo k vývoji ticlopidinu, silného antitrombotického činidla. Tento derivát thieno[3,2cjpyridinu je popsán ve francouzském patentovém spise FR 7 303 503. Triclopidin potlačuje selektivně agregaci krevních destiček indukovanou ADP, jakož i jinými agonisty zprostředkovanou ADP. (Féliste a spol., Thromb. Res., 1987,48, 403^415).
V klinických multicentrických dvojitě slepých studiích se ticlopidin ukázal jako značně účinnější než aspirin nebo než placebo při prevenci mozkové mrtvice u pacientů s vysokým rizikem vaskulámích příhod (Gent a spol., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220, Hass a spol., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Stejně se ukázal významným a účinnějším než placebo u pacientů s vysokým rizikem centrálních i periferních vaskulámích příhod (Janzon a spol., Scand. J. Med., 1990, 227, 301-308).
Ačkoliv je v současnosti známo, že aspirin i ticlopidin působí dvěma různými akčními mechanismy, četné studie srovnávají účinnost těchto dvou léčiv a teprve v nedávné době některé studie ukázaly, že ticlopidin podávaný společně s aspirinem by mohl být velmi zajímavý v případě silné trombózy jako náhrada současných postupů léčení málo účinných u pacientů, kterým byly implantovány kovové endovaskulámí protézy (Van Belle a sol. Cor. Art. Dis., 1995, 6,341-345).
Spojení ticlopidinu a aspirinu je nárokováno v francouzském patentovém spise FR 7 512 084 pro jeho využití jako činidla proti agregaci krevních destiček majícího hemodynamický účinek značně kvalitativně a kvantitativně vyšší než je účinek samotného ticlopidinu. Tyto výsledky byly uvedeny ve známost pomocí farmakologických studií, které pojednávaly o inhibičních vlastnostech agregace krevních destiček ovlivňujících míry agregace krevních destiček indukované ADP nebo kolagenem. Výsledky, které byly dosaženy, předpovídají terapeutický význam spojení ticlopidinu a aspirinu v některých typech po sobě následujících silných trombóz, zejména u některých chirurgických zásahů, nestačí však pro odvození indikace v sekundární prevenci vaskulámích příhod v aterimatózní nemoci nebo ještě v endarterektomii nebo ukládání kovových endovaskulámích protéz.
Ostatně je známo, že z jiných spojení látek proti agregaci krevních destiček, jako jsou například spojení aspirinu a dipyridamolu, tvořily předmět klinických studií proti samotnému dipyridamolu nebo samotnému aspirinu ve studii o prevenci vaskulámích cerebrálních příhod okluzi vaskulárního bočníku u pacientů. Závěr těchto studií byl, že spojení aspirinu a dipyridamolu nemá žádný významnější a důležitější účinek než onen pozorovaný se samotným dipyridamolem nebo se samotným aspirinem v sekundární prevenci aterotrombotické cerebrální ischemie nebo proti trombóze (Acta. Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421, Trombosis, 1994, Alert no912, Trombose, 1993, Alert no9, Trombose, 1993, Alert no2).
-1CZ 292363 B6
Uložení kovové endovaskulámí protézy na úrovni koronárních cév a karotických cév může být v současnosti chápáno jako významný terapeutický pokrok v prevenci a léčení centrálních i periferních vaskulámích příhod. Nicméně tyto protézy mají silný pro-trombózní účinek, který je způsoben jejich kovovým charakterem a který je v současnosti třeba primárně potlačit pomocí s antitrombotických látek a látek proti agregaci krevních destiček.
Jiný derivát thienopyridinu, clopidogrel, popsaný ve spise EP 099 802, se rovněž projevil jako mocný činitel proti trombóze působící akčním účinkem mechanismu stejným jako ticlopidin (Savi a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777, Herbert a spol., Cardiovasc. Drug 10 Rev., 1993,11,180-198).
Jeho použití bylo účinné proti patologickým stavům jako jsou potíže kardiovaskulárního systému a cerebrovaskulámího systému jako potíže tromboembolické spojené s aterosklerózou nebo s diabetes jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, endarte15 rektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po užívání vaskulámích protéz, přemostění koronárních cév aorty nebo proti stabilní nebo nestabilní angoře.
Clopidogrel je podle použitých agregačních činidel pro zvířata a pro člověka asi 1 Okřát až 50krát účinnější než ticlopidin. Kromě toho na rozdíl od ticlopidinu má clopidogrel antiagregační aktivitu téměř okamžitou, objevující se do 25 minut po podání, zatímco ticlopidin potřebuje k aktivaci prodloužené podání alespoň tři dny při velmi vysokých dávkách. Dále, na rozdíl od ticlopidinu, může být clopidegrel podáván intravenózní cestou a dává touto cestou antiagregační účinky zcela 25 ekvivalentní účinkům získaným orální cestou (Herbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). To není případ ticlopidinu, který může být podáván pouze orální cestou.
Překvapujícím a neočekávaným způsobem spojení clopidogrelu a aspirinu podle předloženého vynálezu ukázalo synergickou aktivitu dvou aktivních látek. Tento účinek se vyskytuje proti 30 agregaci krevních destiček u králíka s kolagenem, samotným činidlem agregace, které může být použito pro svou závislost spojenou prostřednictvím ADP a metabolismu kyseliny arachidonové.
Kromě toho byl podobný synergický účinek pozorován při formaci trombu arteriálního původu indukovaného implantací trombogenního povrchu (hedvábné vlákno) implantovaného do katétru 35 spojujícího karotickou tepnu a jugulámí cévu králíka.
Podstata vynálezu
Vynález tudíž vytváří farmaceutickou směs obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin, obě složky jsou přítomné ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu farmaceutická směs obsahuje spojení aktiv45 nich látek definované výše ve spojení s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je farmaceutická směs ve formě způsobilé k podávání parenterální cestou nebo orální cestou.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu clopidogrel a aspirin jsou přítomny v molámím poměru aspirin/clopidogrel rovném 2,5 až 11,5, přednostně 5 až 9.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je určena pro léčení choroby indukované agregací krevních destiček, zahrnující stabilní nebo nestabilní angoru, potíže kardio55 vaskulámího a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie, spojené s aterosklerózou
-2CZ 292363 B6 a diabetes jako nestabilní angíny, mozkové mrtvice, restenózy po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo potíže tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po používání vaskulámích protéz přemostění koronárních cév aorty.
Vynález dále vytváří užití směsí definované výše pro přípravu léčiva určeného k léčení choroby indukované agregací krevních destiček zahrnující stabilní nebo nestabilní angoru, potíže kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie spojené s aterosklerózou a diabetes jako nestabilní angíny, mozkové mrtvice, restenózy po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo potíže tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po používání vaskulámích protéz přemostění koronárních cév aorty, kteréžto léčení zahrnuje podávání pacientovi denně 1 až 500 mg clopidogrelu a denně 1 až 500 mg aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu léčení zahrnuje podávání parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 200 mg clopidogrelu denně a 100 až 500 mg aspirinu denně.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu léčení zahrnuje podávání parenterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 85 mg clopidogrelu denně a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denně.
Vynález dále vytváří způsob léčení choroby indukované agregaci krevních destiček zahrnující podávání účinného množství clopidogrelu a současné podávání účinného množství aspirinu, přičemž clopidogrel a aspirin se podávají ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení stabilní nebo nestabilní angory, potíží kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému nebo potíží po používání vaskulámích protéz nebo přemostění koronárních cév aorty.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení tromboembolických potíží spojených s aterosklerózou při diabetes, potíží tromboembolických spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení potíží tromboembolických spojených s aterosklerózou a s diabetes zvolených mezi nestabilní angínou, mozkovou mrtvicí, resterózou po angioplastice, endarterektomií a po kovových endovaskulámích protéz.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku 1 až 500 mg denně clopidogrelu a 1 až 500 mg denně aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 100 mg clopidogrelu denně a 100 až 500 mg aspirinu denně, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku parenterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 85 mg clopidogrelu
-3CZ 292363 B6 denně a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denně, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.
Spojení podle předloženého vynálezu nezvyšují hemorragické nebezpečí odhadnuté na prodlou5 žení doby krvácení a jsou ostatně málo toxické. Jejich toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv pro léčení potíží a nemocí trombotického původu uvedených výše.
Příklady provedení vynálezu
Spojení podle předloženého vynálezu mohou být formulována ve farmaceutických směsích podávaných savcům včetně člověka, pro léčení nemocí uvedených výše.
Podle vynálezu mohou být clopidogrel a aspirin podávány ve formě farmaceuticky přijatelných 15 solí.
Tyto soli jsou soli běžně užívané ve farmacii, jako acetát, benzoát, fumarát, maleát, citrát, tartarát, gentisát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, laurylsulfonát, dobesilát a paratoluensulfonát.
Dále jsou uvedena množství clopidogrelu a aspirinu v ekvivalentech clopidogrelu a aspirinu ve volné formě, ne ve formě solí.
Podle vhodného způsobu směsi podle předloženého vynálezu obsahují clopidogrel a aspirin 25 v molárním poměru (aspirin/clopidogrel) 2,5 až 11,5, přednostně 5 až 9, výhodněji 7 až 8.
Spojení podle předloženého vynálezu mohou být použita v denních dávkách clopidogrelu nebo aspirinu 0,1 až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti léčeného savce.
Pro lidské bytosti může být denní dávka pro každou složku rovna 1 až 500 mg podle věku pacienta nebo podle typu léčení: profylaxního nebo kurativního.
Ve farmaceutických směsích podle předloženého vynálezu jsou účinné látky obecně formulovány v jednotkách dávkování obsahujících 0,1 až 500 mg uvedené účinné látky na jednotku dávkování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tudíž farmaceutické směsi obsahující jako účinnou látku spojení clopidogrelu a aspirinu. Tyto směsi jsou přednostně vytvořeny tak, aby je bylo možno podávat orální cestou nebo parenterální cestou.
Ve farmaceutických směsích podle předloženého vynálezu pro podávání orální cestou, sublinguální cestou, podkožní cestou, intramuskulámí cestou, intravenózní cestou, transdermickou cestou, lokální nebo rektální cestou může být aktivní složka podávána zvířatům i člověku v jednotných formách podávání, ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotné formy podávání jsou formy orální cestou jako tablety, gely, prášky, granule a roztoky nebo orální suspenze, formy sublinguálního a ústního podávám, formy podkožního intramuskulámího, intravenózního, intranasálního a intraokulámího podávání a formy rektálního podávání.
Když se připravuje pevná směs ve formě tablet, smíchá se základní aktivní složka s farmaceutickým pojivém jako je želatina, amidon, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo 50 analogické látky. Tablety mohou být povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými materiály, nebo mohou být zpracovány tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu nebo uvolňovaly plynulým způsobem předem určené množství aktivní látky.
Příprava v gelových pouzdrech se provede smícháním aktivní látky s rozpouštědlem a vlitím 55 získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových pouzder.
-4CZ 292363 B6
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparaben a propylparaben jako antiseptikum, jakož i činidlo dávající chuť a vhodné barvivo.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku ve směsi s dispergačním činidlem nebo změkčovacím činidlem nebo se suspenzačními činidly jako je polyvinylpyrrolidin nebo se změkčovadly nebo chuť upravujícími látkami.
Pro rektální podávání se používají čípky, které se připravují s pojivý tavitelnými při teplotě konečníku, například z kakaového másla nebo polyethylenglykolů.
Pro parenterální, intranasálnx nebo intraokulámí podávání se používají vodné suspenze, sterilní a ke vstřiku způsobilé izotonické solné roztoky, které obsahují disperzní činidlo a/nebo farmakologicky kompatibilní vlhčící činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Aktivní látka může být formulována stejně ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Aktivní látky mohou být rovněž přítomny ve formě komplexů s cyklodextrinem, například alfa, beta nebo gama cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinem nebo methyl-B-cyklodextrinem.
Jsou-li směsi podle předloženého vynálezu podávány člověku parenterální a/nebo orální cestou, přednostně je denní dávka clopidogrelu 50 až 100 mg, denní dávka aspirinu je 100 až 500 mg.
Budiž poznamenáno, že podle předloženého vynálezu clopidogrel i aspirin mohou být oba podávány orální cestou nebo oba parenterální cestou, nebo jeden může být podáván orální cestou (přednostně aspirin) a druhý parenterální cestou (přednostně clopidogrel).
Podle jednoho výhodného způsobu provedení vynálezu denní dávka clopidogrelu podávaná člověku parenterální a/nebo orální cestou je 65 až 100 mg, lépe 65 až 85 mg, denní dávka aspirinu podávaná parenterální cestou je 200 až 400 mg, lépe 315 až 335 mg.
S výhodou je denní dávka clopidogrelu v tomto případě 75 mg a denní dávka aspirinu je 325 mg.
Spojení aktivních látek podle předloženého vynálezu mají tvořit předmět farmakologických studií. Byly provedeny pokusy týkající se agregace krevních destiček králíka kolagenem dříve popsané (Bom a spol., J. Physiol., 1963,168, 178-195). Novozélandští králíci tělesné hmotnosti 2,5 až 3 kg byli léčeni orální cestou ticlopidinem (100 mg/kg/i) po 3 dny nebo intravenózní cestou clopidogrelem (10 mg/kg). Za jednu hodinu po posledním podání léku byl zvířatům podán intravenózní cestou aspirin (1 mg/kg).
Pět minut po podání aspirinu byla zvířata podrobena anestezi éterem a 2 ml krve byly odebrány ze střední cévy ucha a smíchány s 0,2 ml roztoku obsahujícího 3,8 % citrátu sodného ve vodě. Plazma bohatá na krevní destičky byla získána odstředěním krve při 500 g po 10 minut při 15 °C. Potom byl počet krevních destiček nastaven na 106 buněk na μΐ pomocí plazmy chudé na krevní destičky získané odstředěním nekoagulující krve při 13 000 g po dobu 15 minut.
Agregace krevních destiček byla měřena způsobem podle Boma (Bom a spol., J. Physiol., 1963, 168, 178-195 s pomocí agregometru s dvojitým kanálem (Chrono Log) při pohybu (900 ot/min) při 37 °C. Agregace krevních destiček byla indukována kolagenem (12,5 pg/ml).
Antitrombotický účinek spojem clopidogrelu nebo ticlopidinu s aspirinem byl určen proti tvorbě trombu na hedvábném vlákně přítomném v arterio-venickém bočníku implantovaném mezi
-5CZ 292363 B6 karotickou tepnou a jugulámí žílou králíka, jak je popsáno autory Unetsu a spol. (Tromb. Haemastas., 1978, 39, 74-83). Novozélandští králíci o tělesné hmotnosti 2,5 až 3,0 kg byli léčeni ticlopidinem orální cestou (100 mg/kg/den) po 3 dny nebo intravenózní cestou clopidogrelem (10 mg/kg).
Zvířata byla podrobena anestézi podkožním podáním pentobarbitalu sodného (30 mg/kg). Dvě trubky z polyethylenu mající délku 12 cm, vnitřní průměr 0,6 mm, vnější průměr 0,9 mm, připojené střední částí o délce 6 cm a vnitřním průměru 0,9 mm obsahující hedvábnou nit o délce 5 cm byly uloženy mezi pravou karotickou tepnu a levou jugulámí žílu. Za jednu hodinu po 10 posledním podání ticlopidinu nebo clopidogrelu byl zvířatům podán intravenózní cestou aspirin (1 mg/kg). Střední část bočníku byla potom uložena a vytažena po 20 minutách oběhu krve v bočníku. Hmotnost trombu přítomného na hedvábné niti byla potom určena.
Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že clopidogrel (10 mg/kg) nebo aspirin (1 mg/kg) 15 podávané intravenózní cestou v jediné dávce králíkům potlačují agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Ticlopidin podávaný orální cestou (100 mg/kg/den) po 3 dny ukazuje také významný potlačující účinek proti agregaci krevních destiček způsobené kolagenem.
Ve všech případech současné podávání clopidogrelu a aspirinu mělo za následek významný 20 synergický účinek proti agregaci krevních destiček způsobené kolagenem. To znamená, že když byla léčiva podávána ve spojení, byl antiagregační účinek obou léčiv vždy vyšší než pouhý součet účinků obou léčiv zkoušených jednotlivě.
Srovnatelně s jednoduchým součtovým účinkem pozorovaným mezi antiagregačním účinkem 25 ticlopidinu a aspirinu získaným a nárokovaným v patentovém spise FR 7 303 503 je tato aktivita zřejmě nová a neočekávaná.
Tím způsobem byl antitromboidní účinek clopidogrelu zvýšen spojením s aspirinem. Za těchto podmínek a jako proti agregaci krevních destiček na kolagenu byl pozorován významný syner30 gický účinek (tabulka 2).
Tabulka 1
Účinek léčiv samotný nebo ve spojení proti agregaci krevních destiček králíka způsobené kolagenem.
| Aktivní látky | Dávky | % potlačení |
| Ticlopidin | 100 mg/kg/den-3 | 35 ± 3 % |
| Clopidogrel | 10 mg/kg | 42±6% |
| Aspirin | 1 mg/kg | 21 ± 2 % |
| Ticlopidin + Aspirin | 100 + 1 mg/kg | 52 ± 6 % |
| Clopidogrel + Aspirin | 10+1 mg/kg | 90 ± 1 % |
Hodnoty uvedené v tabulce jsou střední hodnoty z 5 pokusů ± standardní odchylky (n = 5).
-6CZ 292363 B6
Tabulka 2
Účinek léčiv samotných nebo ve spojení proti tvoření tepenního trombu na hedvábném vláknu uloženém v arteriovenózním bočníku králíka.
| Aktivní látky | Dávky | % potlačení |
| Ticlopidin | 100 mg/kg/den - 3 | 25 ± 9 % |
| Clopidogrel | 10 mg/kg | 34±4% |
| Aspirin | 1 mg/kg | 19 ± 5 % |
| Ticlopidin + Aspirin | 100 + 1 mg/kg | 45 ± 3 % |
| Clopidogrel + Aspirin | 10+1 mg/kg | 82 ± 1 % |
Hodnoty uvedené v tabulce jsou střední hodnoty z 5 pokusů ± standardní odchylky (n = 5).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku clopidogrel a aspirin ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli v molámím poměru aspirin/clopidogrel 2,5 až 11,5, s výhodou 5 až 9.
- 2. Farmaceutická směs podle nároku 1,vyznačující se tím,že obsahuje obě aktivní látky a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
- 3. Farmaceutická směs podle nároků la 2, vyznačující se tím, že je ve formě pro podávání parenterální nebo orální cestou.
- 4. Farmaceutická směs podle nároku 3,vyznačující se tím, že je v jednotkové formě pro podávání orální cestou jako slisovaný produkt, gel, prášek, granule a ústní roztok nebo suspenze.
- 5. Použití farmaceutické směsi podle nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva určeného na léčení nemocí navozených agregací krevních destiček jako jsou stabilní nebo nestabilní angína pektoris, těžkosti kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie spojená s aterosklerózou a s diabetes, nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo těžkosti tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, chorobami periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fibrilacemi nebo po používání vaskulámích protéz a přemostění koronárních cév aorty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602027A FR2744918B1 (fr) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ249998A3 CZ249998A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ292363B6 true CZ292363B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=9489354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982499A CZ292363B6 (cs) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989578A (cs) |
| EP (1) | EP0881901B1 (cs) |
| JP (1) | JP3662028B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295345B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116042C (cs) |
| AT (1) | ATE218870T1 (cs) |
| AU (1) | AU715655B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707556A (cs) |
| CA (1) | CA2246289C (cs) |
| CZ (1) | CZ292363B6 (cs) |
| DE (2) | DE69713287T2 (cs) |
| DK (1) | DK0881901T3 (cs) |
| EE (1) | EE03513B1 (cs) |
| ES (1) | ES2176684T3 (cs) |
| FR (1) | FR2744918B1 (cs) |
| HU (1) | HU225036B1 (cs) |
| IL (1) | IL125848A (cs) |
| IS (1) | IS1892B (cs) |
| NO (2) | NO317747B3 (cs) |
| NZ (1) | NZ331444A (cs) |
| PL (1) | PL187292B1 (cs) |
| PT (1) | PT881901E (cs) |
| RU (1) | RU2184547C2 (cs) |
| SI (1) | SI0881901T1 (cs) |
| SK (1) | SK284285B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801608T2 (cs) |
| UA (1) | UA51695C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997029753A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1061908A4 (en) * | 1998-03-13 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS |
| EP1087775B1 (en) | 1998-06-17 | 2005-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
| US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ATE407675T1 (de) * | 2000-12-25 | 2008-09-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Aspirin enthaltende medizinische zusammensetzungen |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| FR2832929A1 (fr) * | 2001-12-05 | 2003-06-06 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un agent antithrombotique et un derive d'amines cycliques |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| US20070243632A1 (en) * | 2003-07-08 | 2007-10-18 | Coller Barry S | Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents |
| US7790362B2 (en) * | 2003-07-08 | 2010-09-07 | Accumetrics, Inc. | Controlled platelet activation to monitor therapy of ADP antagonists |
| HUP0400982A2 (en) * | 2004-05-17 | 2006-08-28 | Chemor Kutato | New veterinary product for honeybees |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| RU2303980C2 (ru) * | 2005-06-03 | 2007-08-10 | ОАО "Щелковский витаминный завод" | Лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления |
| KR100736024B1 (ko) * | 2005-09-21 | 2007-07-06 | 주식회사종근당 | 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법 |
| WO2008048083A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Espinosa Abdala Leopoldo De Je | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas |
| DE102006051625A1 (de) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| NZ581362A (en) * | 2007-04-27 | 2011-07-29 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| WO2009104932A2 (ko) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 한올제약주식회사 | 복합제제 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| HUE047755T2 (hu) * | 2009-05-13 | 2020-05-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra |
| NZ597510A (en) | 2009-06-25 | 2012-12-21 | Tetra Sia | NOVEL ACETYLSALICYLIC ACID SALTS, the salts are 4-trimethylammoniobutanoate, L-carnitine and meldonium |
| WO2011071853A2 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Academic Pharmaceuticals Incorporated | Parenteral formulation of clopidogrel |
| CN102389436A (zh) * | 2011-09-09 | 2012-03-28 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血小板聚集的药物组合物 |
| KR101675501B1 (ko) * | 2011-11-02 | 2016-11-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| US8513278B2 (en) | 2011-11-26 | 2013-08-20 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral dextrose formulation of clopidogrel |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| KR101473268B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-12-16 | 주식회사유한양행 | 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| CN103720700A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| KR101502588B1 (ko) | 2013-05-01 | 2015-03-16 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| WO2015015062A1 (fr) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| RU2745774C1 (ru) * | 2020-08-14 | 2021-03-31 | Алексей Викторович Марочков | Способ лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (covid-19) |
| WO2023012479A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Liqmeds Worldwide Limited | An oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307538A1 (fr) * | 1975-04-18 | 1976-11-12 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveau medicament anti-agregant plaquettaire |
-
1996
- 1996-02-19 FR FR9602027A patent/FR2744918B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-17 DE DE69713287T patent/DE69713287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 KR KR1019980706556A patent/KR100295345B1/ko not_active Ceased
- 1997-02-17 IL IL12584897A patent/IL125848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 EP EP97905218A patent/EP0881901B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 SK SK1105-98A patent/SK284285B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 RU RU98117511/14A patent/RU2184547C2/ru active
- 1997-02-17 EE EE9800247A patent/EE03513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 JP JP52906097A patent/JP3662028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 ES ES97905218T patent/ES2176684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 HU HU9901144A patent/HU225036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-17 SI SI9730355T patent/SI0881901T1/xx unknown
- 1997-02-17 US US09/117,904 patent/US5989578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 AT AT97905218T patent/ATE218870T1/de active
- 1997-02-17 WO PCT/FR1997/000296 patent/WO1997029753A1/fr not_active Ceased
- 1997-02-17 PT PT97905218T patent/PT881901E/pt unknown
- 1997-02-17 BR BR9707556A patent/BR9707556A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AU AU18844/97A patent/AU715655B2/en not_active Revoked
- 1997-02-17 UA UA98094800A patent/UA51695C2/uk unknown
- 1997-02-17 CA CA002246289A patent/CA2246289C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 PL PL97327923A patent/PL187292B1/pl unknown
- 1997-02-17 NZ NZ331444A patent/NZ331444A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 DE DE201012000030 patent/DE122010000030I2/de active Active
- 1997-02-17 DK DK97905218T patent/DK0881901T3/da active
- 1997-02-17 TR TR1998/01608T patent/TR199801608T2/xx unknown
- 1997-02-17 CZ CZ19982499A patent/CZ292363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 CN CN97192393A patent/CN1116042C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-18 IS IS4827A patent/IS1892B/is unknown
- 1998-08-19 NO NO19983812A patent/NO317747B3/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-09 NO NO2010015C patent/NO2010015I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292363B6 (cs) | Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva | |
| US5576328A (en) | Method for the secondary prevention of ischemic events | |
| KR100692934B1 (ko) | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 | |
| ES2299209T3 (es) | Utilizacion de un oligosacarido inhibidor del factor xa en combinacion con un antiagregante plaquetario para el tratamiento de la trombosis arterial. | |
| JP2014518260A (ja) | 抗血栓症化合物 | |
| PL188739B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA | |
| CZ283259B6 (cs) | Použití //4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyl/hydrazono/-propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiva | |
| HU193793B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2004277734B8 (en) | Novel association consisting of an anti-atherothrombotic agent and of a platelet antiaggregating agent | |
| HK1017850B (en) | An associations of active principles containing clopidogrel and an antithrombotic agent | |
| HK1093900B (en) | Novel association consisting of an anti-atherothrombotic agent and of a platelet antiaggregating agent | |
| HK1056118B (en) | Medicinal compositions containing aspirin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20120725 |