CZ292363B6

CZ292363B6 - Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva

Info

Publication number: CZ292363B6
Application number: CZ19982499A
Authority: CZ
Inventors: André Bernat; Jean-Marc Herbert; Pierre Savi
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 2003-09-17
Also published as: PL327923A1; NO2010015I1; TR199801608T2; CA2246289C; US5989578A; HUP9901144A2; NO983812L; ATE218870T1; FR2744918A1; HU225036B1; NO317747B3; JP3662028B2; PT881901E; DE69713287D1; CN1211922A; SK284285B6; DE122010000030I1; DE122010000030I2; PL187292B1; NO2010015I2

Abstract

Farmaceutick sm s obsahuj c jako aktivn l tku clopidogrel a aspirin ve voln m stavu nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli v mol rn m pom ru aspirin/clopidogrel 2,5 a 11,5 a alespo jeden farmaceuticky p°ijateln² excipient, ve form pro parenter ln nebo or ln pod n a jej pou it pro p° pravu l iva ur en ho na l en nemoc navozen²ch agregac krevn ch desti ek.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické směsi obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin. Vynález se dále týká užití uvedené farmaceutické směsi pro přípravu léčiva. Vynález se dále týká způsobu léčení podáváním uvedeného léčiva.

Dosavadní stav techniky

Během posledního desetiletí byl velký zájem o studium úlohy krevních destiček ve vývoji nemocí spojených s aterosklerózou (infarkt myokardu, angora, mozková mrtvice, nemoci periferních cév...). Dobré vysvětlení úlohy krevních destiček při trombóze cév umožnilo vyvinout řadu léčiv, která potlačují funkci krevních destiček a objev podstatné úlohy ADP v trombotickém procesu vedlo k vývoji ticlopidinu, silného antitrombotického činidla. Tento derivát thieno[3,2cjpyridinu je popsán ve francouzském patentovém spise FR 7 303 503. Triclopidin potlačuje selektivně agregaci krevních destiček indukovanou ADP, jakož i jinými agonisty zprostředkovanou ADP. (Féliste a spol., Thromb. Res., 1987,48, 403^415).

V klinických multicentrických dvojitě slepých studiích se ticlopidin ukázal jako značně účinnější než aspirin nebo než placebo při prevenci mozkové mrtvice u pacientů s vysokým rizikem vaskulámích příhod (Gent a spol., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220, Hass a spol., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Stejně se ukázal významným a účinnějším než placebo u pacientů s vysokým rizikem centrálních i periferních vaskulámích příhod (Janzon a spol., Scand. J. Med., 1990, 227, 301-308).

Ačkoliv je v současnosti známo, že aspirin i ticlopidin působí dvěma různými akčními mechanismy, četné studie srovnávají účinnost těchto dvou léčiv a teprve v nedávné době některé studie ukázaly, že ticlopidin podávaný společně s aspirinem by mohl být velmi zajímavý v případě silné trombózy jako náhrada současných postupů léčení málo účinných u pacientů, kterým byly implantovány kovové endovaskulámí protézy (Van Belle a sol. Cor. Art. Dis., 1995, 6,341-345).

Spojení ticlopidinu a aspirinu je nárokováno v francouzském patentovém spise FR 7 512 084 pro jeho využití jako činidla proti agregaci krevních destiček majícího hemodynamický účinek značně kvalitativně a kvantitativně vyšší než je účinek samotného ticlopidinu. Tyto výsledky byly uvedeny ve známost pomocí farmakologických studií, které pojednávaly o inhibičních vlastnostech agregace krevních destiček ovlivňujících míry agregace krevních destiček indukované ADP nebo kolagenem. Výsledky, které byly dosaženy, předpovídají terapeutický význam spojení ticlopidinu a aspirinu v některých typech po sobě následujících silných trombóz, zejména u některých chirurgických zásahů, nestačí však pro odvození indikace v sekundární prevenci vaskulámích příhod v aterimatózní nemoci nebo ještě v endarterektomii nebo ukládání kovových endovaskulámích protéz.

Ostatně je známo, že z jiných spojení látek proti agregaci krevních destiček, jako jsou například spojení aspirinu a dipyridamolu, tvořily předmět klinických studií proti samotnému dipyridamolu nebo samotnému aspirinu ve studii o prevenci vaskulámích cerebrálních příhod okluzi vaskulárního bočníku u pacientů. Závěr těchto studií byl, že spojení aspirinu a dipyridamolu nemá žádný významnější a důležitější účinek než onen pozorovaný se samotným dipyridamolem nebo se samotným aspirinem v sekundární prevenci aterotrombotické cerebrální ischemie nebo proti trombóze (Acta. Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421, Trombosis, 1994, Alert no912, Trombose, 1993, Alert no9, Trombose, 1993, Alert no2).

-1CZ 292363 B6

Uložení kovové endovaskulámí protézy na úrovni koronárních cév a karotických cév může být v současnosti chápáno jako významný terapeutický pokrok v prevenci a léčení centrálních i periferních vaskulámích příhod. Nicméně tyto protézy mají silný pro-trombózní účinek, který je způsoben jejich kovovým charakterem a který je v současnosti třeba primárně potlačit pomocí s antitrombotických látek a látek proti agregaci krevních destiček.

Jiný derivát thienopyridinu, clopidogrel, popsaný ve spise EP 099 802, se rovněž projevil jako mocný činitel proti trombóze působící akčním účinkem mechanismu stejným jako ticlopidin (Savi a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777, Herbert a spol., Cardiovasc. Drug 10 Rev., 1993,11,180-198).

Jeho použití bylo účinné proti patologickým stavům jako jsou potíže kardiovaskulárního systému a cerebrovaskulámího systému jako potíže tromboembolické spojené s aterosklerózou nebo s diabetes jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, endarte15 rektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po užívání vaskulámích protéz, přemostění koronárních cév aorty nebo proti stabilní nebo nestabilní angoře.

Clopidogrel je podle použitých agregačních činidel pro zvířata a pro člověka asi 1 Okřát až 50krát účinnější než ticlopidin. Kromě toho na rozdíl od ticlopidinu má clopidogrel antiagregační aktivitu téměř okamžitou, objevující se do 25 minut po podání, zatímco ticlopidin potřebuje k aktivaci prodloužené podání alespoň tři dny při velmi vysokých dávkách. Dále, na rozdíl od ticlopidinu, může být clopidegrel podáván intravenózní cestou a dává touto cestou antiagregační účinky zcela 25 ekvivalentní účinkům získaným orální cestou (Herbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). To není případ ticlopidinu, který může být podáván pouze orální cestou.

Překvapujícím a neočekávaným způsobem spojení clopidogrelu a aspirinu podle předloženého vynálezu ukázalo synergickou aktivitu dvou aktivních látek. Tento účinek se vyskytuje proti 30 agregaci krevních destiček u králíka s kolagenem, samotným činidlem agregace, které může být použito pro svou závislost spojenou prostřednictvím ADP a metabolismu kyseliny arachidonové.

Kromě toho byl podobný synergický účinek pozorován při formaci trombu arteriálního původu indukovaného implantací trombogenního povrchu (hedvábné vlákno) implantovaného do katétru 35 spojujícího karotickou tepnu a jugulámí cévu králíka.

Podstata vynálezu

Vynález tudíž vytváří farmaceutickou směs obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin, obě složky jsou přítomné ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu farmaceutická směs obsahuje spojení aktiv45 nich látek definované výše ve spojení s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je farmaceutická směs ve formě způsobilé k podávání parenterální cestou nebo orální cestou.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu clopidogrel a aspirin jsou přítomny v molámím poměru aspirin/clopidogrel rovném 2,5 až 11,5, přednostně 5 až 9.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je určena pro léčení choroby indukované agregací krevních destiček, zahrnující stabilní nebo nestabilní angoru, potíže kardio55 vaskulámího a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie, spojené s aterosklerózou

-2CZ 292363 B6 a diabetes jako nestabilní angíny, mozkové mrtvice, restenózy po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo potíže tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po používání vaskulámích protéz přemostění koronárních cév aorty.

Vynález dále vytváří užití směsí definované výše pro přípravu léčiva určeného k léčení choroby indukované agregací krevních destiček zahrnující stabilní nebo nestabilní angoru, potíže kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie spojené s aterosklerózou a diabetes jako nestabilní angíny, mozkové mrtvice, restenózy po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo potíže tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi nebo ještě po používání vaskulámích protéz přemostění koronárních cév aorty, kteréžto léčení zahrnuje podávání pacientovi denně 1 až 500 mg clopidogrelu a denně 1 až 500 mg aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu léčení zahrnuje podávání parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 200 mg clopidogrelu denně a 100 až 500 mg aspirinu denně.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu léčení zahrnuje podávání parenterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 85 mg clopidogrelu denně a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denně.

Vynález dále vytváří způsob léčení choroby indukované agregaci krevních destiček zahrnující podávání účinného množství clopidogrelu a současné podávání účinného množství aspirinu, přičemž clopidogrel a aspirin se podávají ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení stabilní nebo nestabilní angory, potíží kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému nebo potíží po používání vaskulámích protéz nebo přemostění koronárních cév aorty.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení tromboembolických potíží spojených s aterosklerózou při diabetes, potíží tromboembolických spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fíbrilacemi.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení potíží tromboembolických spojených s aterosklerózou a s diabetes zvolených mezi nestabilní angínou, mozkovou mrtvicí, resterózou po angioplastice, endarterektomií a po kovových endovaskulámích protéz.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku 1 až 500 mg denně clopidogrelu a 1 až 500 mg denně aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 100 mg clopidogrelu denně a 100 až 500 mg aspirinu denně, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.

Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání člověku parenterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 85 mg clopidogrelu

-3CZ 292363 B6 denně a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denně, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formě.

Spojení podle předloženého vynálezu nezvyšují hemorragické nebezpečí odhadnuté na prodlou5 žení doby krvácení a jsou ostatně málo toxické. Jejich toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv pro léčení potíží a nemocí trombotického původu uvedených výše.

Příklady provedení vynálezu

Spojení podle předloženého vynálezu mohou být formulována ve farmaceutických směsích podávaných savcům včetně člověka, pro léčení nemocí uvedených výše.

Podle vynálezu mohou být clopidogrel a aspirin podávány ve formě farmaceuticky přijatelných 15 solí.

Tyto soli jsou soli běžně užívané ve farmacii, jako acetát, benzoát, fumarát, maleát, citrát, tartarát, gentisát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, laurylsulfonát, dobesilát a paratoluensulfonát.

Dále jsou uvedena množství clopidogrelu a aspirinu v ekvivalentech clopidogrelu a aspirinu ve volné formě, ne ve formě solí.

Podle vhodného způsobu směsi podle předloženého vynálezu obsahují clopidogrel a aspirin 25 v molárním poměru (aspirin/clopidogrel) 2,5 až 11,5, přednostně 5 až 9, výhodněji 7 až 8.

Spojení podle předloženého vynálezu mohou být použita v denních dávkách clopidogrelu nebo aspirinu 0,1 až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti léčeného savce.

Pro lidské bytosti může být denní dávka pro každou složku rovna 1 až 500 mg podle věku pacienta nebo podle typu léčení: profylaxního nebo kurativního.

Ve farmaceutických směsích podle předloženého vynálezu jsou účinné látky obecně formulovány v jednotkách dávkování obsahujících 0,1 až 500 mg uvedené účinné látky na jednotku dávkování.

Předmětem předloženého vynálezu jsou tudíž farmaceutické směsi obsahující jako účinnou látku spojení clopidogrelu a aspirinu. Tyto směsi jsou přednostně vytvořeny tak, aby je bylo možno podávat orální cestou nebo parenterální cestou.

Ve farmaceutických směsích podle předloženého vynálezu pro podávání orální cestou, sublinguální cestou, podkožní cestou, intramuskulámí cestou, intravenózní cestou, transdermickou cestou, lokální nebo rektální cestou může být aktivní složka podávána zvířatům i člověku v jednotných formách podávání, ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotné formy podávání jsou formy orální cestou jako tablety, gely, prášky, granule a roztoky nebo orální suspenze, formy sublinguálního a ústního podávám, formy podkožního intramuskulámího, intravenózního, intranasálního a intraokulámího podávání a formy rektálního podávání.

Když se připravuje pevná směs ve formě tablet, smíchá se základní aktivní složka s farmaceutickým pojivém jako je želatina, amidon, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo 50 analogické látky. Tablety mohou být povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými materiály, nebo mohou být zpracovány tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu nebo uvolňovaly plynulým způsobem předem určené množství aktivní látky.

Příprava v gelových pouzdrech se provede smícháním aktivní látky s rozpouštědlem a vlitím 55 získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových pouzder.

-4CZ 292363 B6

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparaben a propylparaben jako antiseptikum, jakož i činidlo dávající chuť a vhodné barvivo.

Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku ve směsi s dispergačním činidlem nebo změkčovacím činidlem nebo se suspenzačními činidly jako je polyvinylpyrrolidin nebo se změkčovadly nebo chuť upravujícími látkami.

Pro rektální podávání se používají čípky, které se připravují s pojivý tavitelnými při teplotě konečníku, například z kakaového másla nebo polyethylenglykolů.

Pro parenterální, intranasálnx nebo intraokulámí podávání se používají vodné suspenze, sterilní a ke vstřiku způsobilé izotonické solné roztoky, které obsahují disperzní činidlo a/nebo farmakologicky kompatibilní vlhčící činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Aktivní látka může být formulována stejně ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.

Aktivní látky mohou být rovněž přítomny ve formě komplexů s cyklodextrinem, například alfa, beta nebo gama cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinem nebo methyl-B-cyklodextrinem.

Jsou-li směsi podle předloženého vynálezu podávány člověku parenterální a/nebo orální cestou, přednostně je denní dávka clopidogrelu 50 až 100 mg, denní dávka aspirinu je 100 až 500 mg.

Budiž poznamenáno, že podle předloženého vynálezu clopidogrel i aspirin mohou být oba podávány orální cestou nebo oba parenterální cestou, nebo jeden může být podáván orální cestou (přednostně aspirin) a druhý parenterální cestou (přednostně clopidogrel).

Podle jednoho výhodného způsobu provedení vynálezu denní dávka clopidogrelu podávaná člověku parenterální a/nebo orální cestou je 65 až 100 mg, lépe 65 až 85 mg, denní dávka aspirinu podávaná parenterální cestou je 200 až 400 mg, lépe 315 až 335 mg.

S výhodou je denní dávka clopidogrelu v tomto případě 75 mg a denní dávka aspirinu je 325 mg.

Spojení aktivních látek podle předloženého vynálezu mají tvořit předmět farmakologických studií. Byly provedeny pokusy týkající se agregace krevních destiček králíka kolagenem dříve popsané (Bom a spol., J. Physiol., 1963,168, 178-195). Novozélandští králíci tělesné hmotnosti 2,5 až 3 kg byli léčeni orální cestou ticlopidinem (100 mg/kg/i) po 3 dny nebo intravenózní cestou clopidogrelem (10 mg/kg). Za jednu hodinu po posledním podání léku byl zvířatům podán intravenózní cestou aspirin (1 mg/kg).

Pět minut po podání aspirinu byla zvířata podrobena anestezi éterem a 2 ml krve byly odebrány ze střední cévy ucha a smíchány s 0,2 ml roztoku obsahujícího 3,8 % citrátu sodného ve vodě. Plazma bohatá na krevní destičky byla získána odstředěním krve při 500 g po 10 minut při 15 °C. Potom byl počet krevních destiček nastaven na 10⁶ buněk na μΐ pomocí plazmy chudé na krevní destičky získané odstředěním nekoagulující krve při 13 000 g po dobu 15 minut.

Agregace krevních destiček byla měřena způsobem podle Boma (Bom a spol., J. Physiol., 1963, 168, 178-195 s pomocí agregometru s dvojitým kanálem (Chrono Log) při pohybu (900 ot/min) při 37 °C. Agregace krevních destiček byla indukována kolagenem (12,5 pg/ml).

Antitrombotický účinek spojem clopidogrelu nebo ticlopidinu s aspirinem byl určen proti tvorbě trombu na hedvábném vlákně přítomném v arterio-venickém bočníku implantovaném mezi

-5CZ 292363 B6 karotickou tepnou a jugulámí žílou králíka, jak je popsáno autory Unetsu a spol. (Tromb. Haemastas., 1978, 39, 74-83). Novozélandští králíci o tělesné hmotnosti 2,5 až 3,0 kg byli léčeni ticlopidinem orální cestou (100 mg/kg/den) po 3 dny nebo intravenózní cestou clopidogrelem (10 mg/kg).

Zvířata byla podrobena anestézi podkožním podáním pentobarbitalu sodného (30 mg/kg). Dvě trubky z polyethylenu mající délku 12 cm, vnitřní průměr 0,6 mm, vnější průměr 0,9 mm, připojené střední částí o délce 6 cm a vnitřním průměru 0,9 mm obsahující hedvábnou nit o délce 5 cm byly uloženy mezi pravou karotickou tepnu a levou jugulámí žílu. Za jednu hodinu po 10 posledním podání ticlopidinu nebo clopidogrelu byl zvířatům podán intravenózní cestou aspirin (1 mg/kg). Střední část bočníku byla potom uložena a vytažena po 20 minutách oběhu krve v bočníku. Hmotnost trombu přítomného na hedvábné niti byla potom určena.

Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že clopidogrel (10 mg/kg) nebo aspirin (1 mg/kg) 15 podávané intravenózní cestou v jediné dávce králíkům potlačují agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Ticlopidin podávaný orální cestou (100 mg/kg/den) po 3 dny ukazuje také významný potlačující účinek proti agregaci krevních destiček způsobené kolagenem.

Ve všech případech současné podávání clopidogrelu a aspirinu mělo za následek významný 20 synergický účinek proti agregaci krevních destiček způsobené kolagenem. To znamená, že když byla léčiva podávána ve spojení, byl antiagregační účinek obou léčiv vždy vyšší než pouhý součet účinků obou léčiv zkoušených jednotlivě.

Srovnatelně s jednoduchým součtovým účinkem pozorovaným mezi antiagregačním účinkem 25 ticlopidinu a aspirinu získaným a nárokovaným v patentovém spise FR 7 303 503 je tato aktivita zřejmě nová a neočekávaná.

Tím způsobem byl antitromboidní účinek clopidogrelu zvýšen spojením s aspirinem. Za těchto podmínek a jako proti agregaci krevních destiček na kolagenu byl pozorován významný syner30 gický účinek (tabulka 2).

Tabulka 1

Účinek léčiv samotný nebo ve spojení proti agregaci krevních destiček králíka způsobené kolagenem.

Aktivní látky	Dávky	% potlačení
Ticlopidin	100 mg/kg/den-3	35 ± 3 %
Clopidogrel	10 mg/kg	42±6%
Aspirin	1 mg/kg	21 ± 2 %
Ticlopidin + Aspirin	100 + 1 mg/kg	52 ± 6 %
Clopidogrel + Aspirin	10+1 mg/kg	90 ± 1 %

Hodnoty uvedené v tabulce jsou střední hodnoty z 5 pokusů ± standardní odchylky (n = 5).

-6CZ 292363 B6

Tabulka 2

Účinek léčiv samotných nebo ve spojení proti tvoření tepenního trombu na hedvábném vláknu uloženém v arteriovenózním bočníku králíka.

Aktivní látky	Dávky	% potlačení
Ticlopidin	100 mg/kg/den - 3	25 ± 9 %
Clopidogrel	10 mg/kg	34±4%
Aspirin	1 mg/kg	19 ± 5 %
Ticlopidin + Aspirin	100 + 1 mg/kg	45 ± 3 %
Clopidogrel + Aspirin	10+1 mg/kg	82 ± 1 %

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku clopidogrel a aspirin ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli v molámím poměru aspirin/clopidogrel 2,5 až 11,5, s výhodou 5 až 9.
2. Farmaceutická směs podle nároku 1,vyznačující se tím,že obsahuje obě aktivní látky a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
3. Farmaceutická směs podle nároků la 2, vyznačující se tím, že je ve formě pro podávání parenterální nebo orální cestou.
4. Farmaceutická směs podle nároku 3,vyznačující se tím, že je v jednotkové formě pro podávání orální cestou jako slisovaný produkt, gel, prášek, granule a ústní roztok nebo suspenze.
5. Použití farmaceutické směsi podle nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva určeného na léčení nemocí navozených agregací krevních destiček jako jsou stabilní nebo nestabilní angína pektoris, těžkosti kardiovaskulárního a cerebrovaskulámího systému jako tromboembolie spojená s aterosklerózou a s diabetes, nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastice, endarterektomie nebo uložení kovových endovaskulámích protéz, nebo těžkosti tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, chorobami periferních cév, s hemodialýzou, s aurikulámími fibrilacemi nebo po používání vaskulámích protéz a přemostění koronárních cév aorty.