DE102008032361A1 - Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie - Google Patents

Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Gabe von Gerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor (vWF) bzw. allein vWF enthaltenden Medikamenten für den therapeutischen Einsatz bei der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierten Koagulopathie. Die Gabe kann sowohl prophylaktisch als auch nachfolgend der anti-Trombocyten Behandlung zur Reduzierung der Blutungsrisiken bei Patienten verabreicht werden. Es wird ein Therapieprinzip beschrieben, welches die unerwünschte Wirkung der anti-Thrombocyten Wirkung im Sinne der Blutungsneigung antagonisiert.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Gabe von Gerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor (vWF) bzw. allein vWF enthaltenden Medikamenten für den therapeutischen Einsatz bei der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierten Koagulopathie. Die Gabe kann sowohl prophylaktisch als auch nachfolgend der anti-Thrombocyten Behandlung zur Reduzierung der Blutungsrisiken bei Patienten verabreicht werden. Es wird ein Therapieprinzip beschrieben, welches die unerwünschte Wirkung der anti-Thrombocyten Wirkung im Sinne der Blutungsneigung antagonisiert.
  • Ungleichgewichte der Komponenten der Gerinnung und der Fibrinolyse manifestieren sich klinisch zum einen in Thromboseneigungen und zum anderen in Blutungsneigungen. Beide pathologischen Zustände können sich lebensbedrohlich auswirken. Im Falle der Thromboseneigung, wie z. B. beim akuten Myokardinfarkt, wird in vielen Fällen versucht, regulierend in das aktuelle Lyse- und Gerinnungsungleichgewicht einzugreifen. Das fibrinolytische System wird z. B. durch Gaben von Streptokinase (SK) oder Plasminogen-Activatoren (tPA, uPA), unterstützt, um bereits bestehende Blutgerinnsel aufzulösen. Die thrombocytäre Gerinnung wird durch Thrombocyten-Inhibitoren unterdrückt bzw. gedämpft. Dadurch wird eine Öffnung der thrombotisch verschlossenen Gefäße erreicht und die erneute Bildung eines Thrombus vermieden. Inhibitoren der Thrombocytenfunktionen können an unterschiedlichen Stellen angreifen. Inhibitoren der Cyclooxigenase (z. B. Acetylsalicylsäure) verhindern die Bildung von Thromboxan A2 (TXA2) welches ein potenter Aktivator der Thrombocytenfunktion ist. Antagonisten von ADP-Rezeptoren auf der Thrombocytenoberfläche (Clopidogrel, Ticlopidin) verhindern die Bindung des Thrombocyten-Aktivators ADP an seinen Rezeptor und verhindern die Aktivierung der Thrombocyten. Der Fibrinogenrezeptor auf der Thrombocytenoberfläche, das Glycoprotein IIb/IIIa bewirkt nach der Bindung seines Agonisten Fibrinogen (oder vWF) die Aggregation der Thrombocyten. Monoclonale Antikörper gegen GpIIb/IIIa (z. B. Abciximab) oder Rezeptorantagonisten wie Eptifibatid oder Tirofiban verhindern ebenfalls die Thrombocytenaggregtion.
  • Allerdings ist ein gewisses Maß Thrombusbildungsfähigkeit bei Gefäßläsionen notwendig, um Blutungen an diesen Stellen zu verhindern. Gemäß des Standes der Technik versucht man, möglicherweise auftretenden, lebensbedrohenden Blutungen bei Therapie mit Thrombocyten-Inhibitoren durch Abbrechen der Therapie und durch Applikation von Koagulationsförderern (Antidote) entgegenzuwirken. Solche Koagulationsförderer bestehen unter anderem aus teilweise bereits aktivierten Gerinnungsfaktoren wie in dem Handelsprodukt FEIBA® (Baxter), oder dem rekombinanten Faktor VIIa (NovoSeven). Diese Antidote bewirken, dass in erster Linie die therapeutischen Wirkungen der Thrombocyten-Inhibitoren und dadurch auch die wirkstoffbedingten Nebenwirkungen reduziert werden. Dickneite et al. (Platelets 1996, Thromb Haemost. 1998) beschreiben die Verwendung von vWF und Haemate als Antidote bei der durch den Thrombininhibitor rHirudin induzierten Blutung.
  • Ein quantitatives Maß für die antikoagulierende und fibrinolytische Wirkung in der Klinik sind verschiedene diagnostische Messverfahren wie die Thromboelastographie, der Thrombengenerierungstest, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), oder die Prothrombinzeit (PT). Eine auch klinisch im Menschen gut reproduzierbare Methode zur Bestimmung der Blutungszeit ist die Messung der Hautblutungszeit nach der Simplate-Methode (Lethagen S. und Kling S, 1993, Thrombosis Haemostasis 70, 595–597).
  • Aus mechanistischen Untersuchungen zum Ablauf der Blutstillung nach einer Gefäßläsion ergibt sich, dass die Blutplättchen in der Phase der Primärhämostase in der Hauptsache an subendotheliale Kollagenfasern mit Hilfe des von Willebrand Faktors (vWF) binden. vWF ist der einzige Faktor, der in der Lage ist, Blutplättchen effizient sowohl bei niedrigen (z. B. im venösen Bereich) als auch bei hohen Scherraten (z. B. im arteriellen, koronaren Bereich oder bei plaquebedingten Verengungen der Gefäße) an das exponierte Kollagen zu binden (Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994, 31, 229–239). Eine nachfolgende Plättchenaggregation und eine Retraktion und Kontraktion der aggregierten Plättchen durch Mitwirkung von Thrombin bildet in der Sekundärhämostase einen blutstillenden Verschluss (Hemker HC, und Poliwoda H, 1993, 1–18, Bartheis M und Polidowa H, Herausgeber, Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland).
  • vWF ist das größte z. Z. bekannte lösliche Plasmaprotein. Es ist ein multimeres Glykoprotein mit zwei biologischen Eigenschaften. Es vermittelt bei lokalen Gefäßverletzungen die Plättchenadhäsion mit nachfolgender Thrombusbildung und es dient als ”Carrier” für den prokoagulatorischen Gerinnungsfaktor VIII (Ruggeri ZM. 1993 Current Opinion in Cell Biology, 5, 898–906). vWF kommt in gewissen Mengen im Subendothel vor und wird ebenfalls in Faktor VIII-freier Form in den α-Granula der Blutplättchen gespeichert. Blutplättchen besitzen zwei Rezeptoren für vWF: 1. GP Ib im GP Ib-IX-V Komplex und 2. GP IIb-IIIa (Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31, 229–239). vWF vermittelt über den ersteren Rezeptor eine Plättchenadhäsion an der Stelle der Gefäßverletzung, wobei nachfolgend vWF und/oder Fibrinogen mit dem GP IIb-IIIa Rezeptor die nachfolgende Plättchenaggregation unterstützt. Mit diesem Hintergrund wird in der Literatur diskutiert, Inhibitoren für die Bindung von vWF als Prinzip für ein Antikoagulans zu verwenden (Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, McIntire IV, 1993, Blood, 81, 1263–1276; Grainick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel LI, 1992 Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7880–7884).
  • Nach wie vor besteht aber die Aufgabe, die Blutungsnebenwirkungen bei Gabe von Thrombocyten-Inhibitoren zurückzudrängen bzw. ganz zu verhindern.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass im Schwein (Ratte) bei einem Therapieprotokoll mit Thrombocyten-Inhibitoren z. B. Clopidogrel und Acetylsalicylsäure durch die Gabe eines FVIII/vWF-Konzentrates die Blutungsnebenwirkung abnahm.
  • Die Lösung der Aufgabe der Erfindung besteht somit in einem Verfahren bei der Thrombocyten-Inhibitoren Therapie, welches durch geeignete Supplementierung mit einem FVIII und vWF-enthaltenen ggfls. allein vWF enthaltenden Konzentrat der unerwünschten Nebenwirkung der verstärkten Blutung entgegenwirkt. Die durch die Wirkung der Antikoagulantien oder Fibrinolytika hervorgerufenen Nebenwirkungen werden minimiert.
  • Die Erfindung betrifft deshalb die Verwendung eines vWF-Konzentrats oder eines FVIII/vWF-Konzentrates zur Herstellung eines als Antidot wirkenden Mittels bei durch Gabe von Thrombocyten-Inhibitoren erzeugten Blutungen.
  • Das eingesetzte vWF-Konzentrat bzw. vWF/FVIII-Konzentrat kann z. B. das Handelsprodukt Haemate® P (CSL Behring), das neben vWF auch FVIII enthält, sein, oder auch vWF Produkte wie Willefact oder recombinant hergestellte vWF bzw. vWF/FVIII-Präparate umfassen.
  • Beispiel 1:
  • Verlauf der Blutung nach der Gabe von Clopidogrel und Aspirin und nach Koinfusion von vWF-Lösung (Haemate® P).
  • Insgesamt 20 männlichen kastrierten Schweinen wird über einen Zeitraum von 3 Tagen jeweils 75 mg Clopidogrel (Plavix®) oral über eine Schlundsonde verabreicht. Am dritten Tag wird Acetylsalicylsäure (Aspirin®) in einer Dosierung von 200 mg/kg intravenös appliziert. 15 Minuten später wird ein intravenöser Bolus eines FVIII/vWF-enthaltenden Konzentrates (40 FVIII-Einheiten/kg) behandelt. 10-Tiere bekommen statt vWF ein entsprechendes Volumen an Kochsalzlösung appliziert (Placebo-Gruppe). Während des Versuches wird die PT und aPTT im Plasma bestimmt, die Thromboelastographie und die Thrombocyten Aggregation wird im Vollblut durchgeführt, für die Thrombin Generierung wurde ein Test im plättchenreichen Plasma angewendet.
  • Es wird erwartet, dass in der Plaebo-Gruppe signifikant erhöhte Blutungszeiten gegenüber der mit Verum behandelten Tiergruppe gefunden werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Dickneite et al. (Platelets 1996, Thromb Haemost. 1998) [0003]
    • - Lethagen S. und Kling S, 1993, Thrombosis Haemostasis 70, 595–597 [0004]
    • - Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994, 31, 229–239 [0005]
    • - Hemker HC, und Poliwoda H, 1993, 1–18, Bartheis M und Polidowa H, Herausgeber, Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland [0005]
    • - Ruggeri ZM. 1993 Current Opinion in Cell Biology, 5, 898–906 [0006]
    • - Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31, 229–239 [0006]
    • - Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, McIntire IV, 1993, Blood, 81, 1263–1276 [0006]
    • - Grainick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel LI, 1992 Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7880–7884 [0006]

Claims (4)

  1. Verwendung von vWF- oder FVIII/vWF-Konzentraten zur Herstellung eines als Antidot wirkenden Mittels bei durch Gabe von Thrombocyten-inhibierenden Substanzen erzeugten Blutungen.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, bei der das vWF- oder FVIII/vWF-Konzentrat aus humanem Blutplasma isoliert wurde.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, bei der das vWF- oder FVIII/vWF-Konzentrat als rekombinantes Protein hergestellt wurde.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzelkomponenten vWF und FVIII in getrennten Einheitsdosierungsformen vorliegen.
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