RU2563236C2 - Фактор фон виллебранда или фактор viii и фактор фон виллебранда для лечения коагулопатии, индуцированной ингибиторами тромбоцитов - Google Patents

Фактор фон виллебранда или фактор viii и фактор фон виллебранда для лечения коагулопатии, индуцированной ингибиторами тромбоцитов Download PDF

Info

Publication number
RU2563236C2
RU2563236C2 RU2011104705/15A RU2011104705A RU2563236C2 RU 2563236 C2 RU2563236 C2 RU 2563236C2 RU 2011104705/15 A RU2011104705/15 A RU 2011104705/15A RU 2011104705 A RU2011104705 A RU 2011104705A RU 2563236 C2 RU2563236 C2 RU 2563236C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vwf
fviii
platelet
administered
inhibitor
Prior art date
Application number
RU2011104705/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011104705A (ru
Inventor
Герхард ДИКНАЙТЕ
Инго ПРАГСТ
Энрике ЛЕССА
Торстен ХААС
Штефан ЦАЙТЛЕР
Original Assignee
Цсл Беринг Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41171229&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2563236(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Цсл Беринг Гмбх filed Critical Цсл Беринг Гмбх
Publication of RU2011104705A publication Critical patent/RU2011104705A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2563236C2 publication Critical patent/RU2563236C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/13—Tumour cells, irrespective of tissue of origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается применения фактора фон Виллебранда в комбинации с фактором VIII для лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, где веществом, ингибирующим тромбоциты, является ингибитор рецептора АДФ или комбинация из ингибитора рецептора ФДФ и ингибитора циклооксигеназы. Изобретение относится также к композиции и способу лечения и/или профилактики расстройства, связанного с кровотечением, ассоциированным с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты. Группа изобретений обеспечивает уменьшение или предотвращение нежелательных явлений кровотечений после введения антикоагулянтов или фибринолитиков. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к фактору фон Виллебранда для применения в лечении и/или профилактике кровотечений, ассоциированных с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты. Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройства, связанного с эпизодами кровотечения, ассоциированными с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, включающему введение фармацевтически эффективного количества фактора фон Виллебранда (vWF) пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей vWF, и композиции, включающей FVIII, для одновременного, раздельного или последовательного применения для использования в лечении и/или профилактике эпизодов кровотечений, ассоциированных с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты.
В настоящем описании указаны документы, включая патентные заявки и руководства производителей. Описание таких документов в части, нерелевантной настоящему изобретению, включено в виде ссылки полностью. В частности, все цитированные документы включены в виде ссылок в той же степени, как если бы каждый отдельный документ был специально и отдельно показан для включения в виде ссылки.
Дисбаланс компонентов системы свертывания или фибринолиза будет проявляться клинически в виде или тромбоза, или кровотечения соответственно. Обе патологические ситуации могут быть угрожающими жизни. После тромботического события, например во время острого инфаркта миокарда, стараются вмешиваться в текущий лизис и баланс коагуляции. Фибринолитическая система поддерживается, например, путем введения стрептокиназы (SK) или активаторов плазминогена (t-PA, u-PA) для растворения существующего сгустка крови. Активация тромбоцитов ингибируется или подавляется ингибиторами тромбоцитов. Посредством этого реканализируются сосуды, закрытые тромбом, и предотвращается образование нового тромба. Ингибиторы функций тромбоцитов могут действовать в различных местах. Ингибиторы циклооксигеназы (например, ацетилсалициловая кислота) предотвращают образование тромбоксана А2 (TXA2), который является сильным активатором функции тромбоцитов. Антагонисты рецепторов АДФ на поверхности тромбоцитов (например, клопидогрель, тиклопидин) предотвращают связывание активатора тромбоцитов АДФ с его рецептором и предотвращают активацию тромбоцитов. Рецептор фибриногена на поверхности тромбоцитов, гликопротеин IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), индуцирует агрегацию тромбоцитов после связывания своего агониста фибриногена (или vWF). Моноклональные антитела к GP IIb/IIIa (например, Абсиксимаб) или антагонисты рецепторов, как Эптифибатид или Тирофибан, также предотвращают агрегацию тромбоцитов.
С другой стороны, определенная возможность образовывать тромб после повреждения сосуда является необходимой для предотвращения кровотечения в таких местах. Терапия потенциально прогрессирующего угрожающего жизни кровотечения во время лечения ингибиторами тромбоцитов включает прекращение такого лечения и введение усилителей коагуляции. Такие усилители коагуляции состоят, среди остальных, из частично преактивированных факторов коагуляции, как в имеющемся на рынке продукте FEIBA® (Baxter) или рекомбинантном факторе коагуляции VIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk). Главным образом такие усилители коагуляции приводят к уменьшению терапевтических эффектов ингибирования тромбоцитов. Dickneite et al. (Dickneite G., Friesen H.-J., Kumpe G., Reers M. 1996 Platelets 7, 283-290, Dickneite G., Nicolay U., Friesen H.-J., Reers M. 1998 thromb Haemost 80, 192-9) описывает применение vWF и Haemate® (CSL Behring) в качестве усилителя коагуляции во время эпизода кровотечения, индуцированного рекомбинантным ингибитором тромбина гирудином.
Количественным показателем для антикоагулянтных и фибринолитических эффектов в клинике являются различные диагностические процедуры, как тромбоэластография, исследование образования тромбина, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ (aPTT)) или протромбиновое время (ПВ (PT)). Способом оценки профилактики тяжелых кровотечений в экспериментальных условиях является кровотечение в органах после травматического повреждения (Dickneite G., Doerr B., Kaspereit F. 2008 Anesth Analg 106, 1070-7).
В соответствии с механистическими исследованиями, касающимися развития гемостаза после повреждения сосудов, тромбоциты связываются преимущественно с субэндотелиальными волокнами коллагена посредством фактора фон Виллебранда (vWF). vWF является единственным фактором, способным связывать тромбоциты эффективно при низких (например, в венозных областях), а также при высоких скоростях сдвига (например, в артериальном, коронарном русле или вместе индуцированного бляшками сужения сосудов) путем связывания обнаженного коллагена (Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994, 31, 229-239). Последующая агрегация тромбоцитов и последующая ретракция и сокращение агрегированных тромбоцитов под действием тромбина индуцирует гемостатическую пробку во время вторичного гемостаза (Hemker HC, and Poliwoda H, 1993, 1-18, Barthels M and Poliwoda H, Thieme, Stuttgart, Germany).
В настоящее время vWF является самым крупным известным белком плазмы. Это мультимерный гликопротеин с двумя биологическими свойствами. В местах повреждений сосудов он опосредует адгезию тромбоцитов с последующим образованием тромбов и действует как носитель для прокоагулянтного фактора коагуляции VIII (Ruggeri ZM, 1993 Current Opinion in cell Biology, 5, 898-906). vWF обнаруживается в определенных количествах в форме, свободной от фактора VIII, в субэндотелиальных клетках и хранится в форме, свободной от фактора VIII, в α-гранулах тромбоцитов. Тромбоциты имеют два рецептора для vWF: первый GP Ib в комплексе GP Ib-IX-V и второй GP IIb-IIIa (Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31, 229-239). Посредством его первого рецептора vWF индуцирует адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда, за чем следует связывание vWF и/или фибриногена с рецептором GP IIb/IIIa и поддержание последующей агрегации тромбоцитов. В соответствии с такими предпосылками в литературе обсуждают применение ингибиторов связывания vWF в качестве действующего вещества антикоагулянтного препарата (Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie B, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, McIntire IV, 1993, Blood 81, 1263-1276M; Grainick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A, Garfinkel LI, 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7880-7884).
Все еще существует выраженная медицинская необходимость в уменьшении или предотвращении нежелательных явлений кровотечений после введения ингибиторов тромбоцитов. Следовательно, технической проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление средств и способов для успешного лечения эпизода кровотечения, вызванного введением веществ, ингибирующих тромбоциты.
Решение такой технической проблемы достигают обеспечением вариантов осуществления изобретения, охарактеризованных в формуле изобретения.
Неожиданно обнаружили, что нежелательные явления кровотечения или геморрагии во время или после введения вещества, ингибирующего тромбоциты, уменьшались после введения фактора фон Виллебранда (vWF). Следовательно, подходящее введение vWF-содержащей фармацевтической композиции будет антагонизировать нежелательные явления усиленного кровотечения после антитромбоцитарной терапии. Нежелательные явления, возникающие в результате эффектов антикоагулянтов или фибринолитиков, следовательно, уменьшаются или предотвращаются. Для уменьшения риска кровотечения у пациентов vWF можно вводить или профилактически, или после антитромбоцитарного лечения.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фактору фон Виллебранда (vWF) для лечения и/или профилактики кровотечения, ассоциированного с коагулопатией, особенно тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты.
Термин «тромбопатия» в соответствии с настоящим изобретением относится к дисфункции тромбоцитов, тогда как количество тромбоцитов является нормальным или незначительно измененным. Это считают отличительной характеристикой от тромбоцитопении, также известной как тромбопения, где в крови присутствует относительно небольшое количество тромбоцитов. Относительно тромбопатии существует ряд препаратов, ограничивающих функцию(и) тромбоцитов, например ацетилсалициловая кислота, диклофенак, гепарин, пенициллин и другие. Тромбопатия также известна как тромбоцитопатия, такой термин также используется в настоящем описании.
В отношении плазматической коагуляции тромбоциты имеют две важные характеристики или функции: адгезия к субэндотелию с одной стороны и агрегация друг с другом с другой стороны. В соответствии с настоящим изобретением термин «вещества, ингибирующие тромбоциты» относится к веществам, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. В общем такие вещества также известны как ингибиторы тромбоцитов или антитромбоцитарные лекарственные препараты или ингибиторы агрегации тромбоцитов и их вводят пациентам для профилактики роста тромбов, особенно в артериях, т.е. их вводят для предотвращения, например, инсульта, инфаркта миокарда или другого связанного заболевания.
Следовательно, в соответствии с изобретением термин «тромбопатия, индуцированная веществами, ингибирующими тромбоциты» относится к дисфункции агрегации тромбоцитов, тогда как количество тромбоцитов является нормальным или незначительно измененным. Напротив тромбоцитопения связана со снижением количества тромбоцитов. Тромбопатия индуцируется одним, двумя или более веществами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов. Предпочтительно такие вещества ингибируют циклооксигеназу и/или рецептор АДФ.
Термин «тромбопатия», как используется в настоящем описании, предпочтительно не включает наследственные заболевания, как тромбастения, вызванная дефицитом гликопротеинов мембраны тромбоцитов (GP) IIb/IIIa (тромбастения Гланцманна), или синдром Бернарда-Сулье, вызванный дефицитом GP Ib. Тромбастения является наследственным нарушением тромбоцитов крови, характеризуемым особенно нарушенной ретракцией сгустка и часто удлиненным временем кровотечения.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения и/или профилактики расстройства, связанного с эпизодом кровотечения, ассоциированным с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, включающему введение фармацевтически эффективного количества фактора фон Виллебранда (vWF) пациенту, нуждающемуся в этом.
В предпочтительном варианте осуществления применения фактора фон Виллебранда или способа по изобретению vWF используют или вводят в комбинации с фактором VIII в виде комбинации фактора VIII/фактора фон Виллебранда (FVIII/vWF).
Предпочтительно vWF или комбинацию FVIII/vWF рецептируют в фармацевтической композиции, необязательно включающей фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель.
Термин «фармацевтическая композиция», как используется в настоящем описании, относится к композиции для введения пациенту, предпочтительно пациенту человеку. Фармацевтическая композиция альтернативно предусматривает смеси vWF или комбинации vWF и FVIII. В случаях, когда в композиции содержится более чем одно соединение, понимают, что ни одно из этих соединений не обладает ингибирующим эффектом на другие соединения, также содержащиеся в композиции.
Предпочтительно, чтобы указанная фармацевтическая композиция включала фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель. Примеры подходящих фармацевтических носителей, вспомогательных веществ и/или разбавителей хорошо известны в области техники и включают фосфатные буферные солевые растворы, эмульсии, такие как эмульсии типа масло-в-воде, различные типы увлажняющих средств, стерильные растворы и др. Композиции, включающие такие носители, могут быть рецептированы хорошо известными обычными методами. Такие фармацевтические композиции можно вводить пациенту в подходящей дозе. Введение подходящих композиций может быть осуществлено различными путями, например путем внутривенного, интраперитонеального, подкожного или внутримышечного введения. Особенно предпочтительно, чтобы указанное введение осуществляли путем инъекции и/или введения, например, на месте в кровоток. Схему введения определяет лечащий врач и клинические факторы. Как хорошо известно в области медицинской техники, дозировки для любого пациента зависят от множества факторов, включая размеры пациента, площадь поверхности тела, возраст, определенное вводимое соединение, пол, время и путь введения, общее состояние здоровья и другие лекарственные препараты, вводимые одновременно.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить пациенту в диапазоне доз от 10 до 1000 единиц vWF на кг массы тела. Альтернативно, если используют комбинацию FVIII/vWF, диапазон вводимой дозы составляет от 5 до 400 единиц FVIII на кг массы тела и от 10 до 1000 единиц vWF на кг массы тела.
Предпочтительный диапазон дозировки составляет между 30 и 500 единиц vWF на кг массы тела или альтернативно для комбинации FVIII/vWF вводят дозу от 20 до 200 единиц FVIII и от 30 до 500 единиц vWF на кг массы тела.
В качестве фармацевтической композиции, включающей vWF или vWF и FVIII соответственно, используемой в соответствии с изобретением, может быть использован любой имеющийся на рынке продукт, включающий vWF или vWF и FVIII, например, Haemate® и Humate® P (CSL Behring), который содержит кроме vWF также FVIII или другие продукты плазматического vWF или рекомбинантно производимые продукты vWF или vWF/FVIII.
Развитие можно отслеживать с помощью периодических исследований. Композиции по изобретению можно вводить местно или системно. Препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры неводных растворителей представляют собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, водно/спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая солевые и буферные среды. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера или нелетучие масла. Внутривенные носители включают жидкие и питательные подкрепители, электролитные подкрепители (такие как на основе декстрозы Рингера) и подобные. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, антимикробные средства, антиоксиданты, комплексообразующие средства и инертные газы и подобные.
В другом предпочтительном варианте применения фактора фон Виллебранда или способа по изобретению vWF используют или вводят для действия в качестве антидота.
Термин «антидот», как используется в соответствии с настоящим изобретением, относится к веществу, которое усиливает ослабленную функцию тромбоцитов. Следовательно, антидот по изобретению не является предметом классической функции агонист/антагонист, но улучшает функцию тромбоцитов, которая была ослаблена веществами, ингибирующими тромбоциты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения vWF или FVIII/vWF используют или вводят в виде концентрата.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения vWF или FVIII/vWF выделяют из плазмы человеческой крови или альтернативно вводят в виде рекомбинантного белка.
В предпочтительном варианте применения фактора фон Виллебранда или способа по изобретению вещество, ингибирующее тромбоциты, выбирают из группы, состоящей из ингибитора циклооксигеназы, ингибитора рецептора АДФ или их комбинации. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором циклооксигеназы является ацетилсалициловая кислота и ингибитором рецептора АДФ является тиенопиридиновое производное, предпочтительно клопидогрель или тиклопидин. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения веществом, ингибирующим тромбоциты, является ацетилсалициловая кислота, клопидогрель или комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля.
Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции, включающей vWF, и композиции, включающей FVIII, для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении и/или профилактике эпизода кровотечения, вызванного введением веществ, ингибирующих тромбоциты. В соответствии с настоящим вариантом осуществления изобретения, следовательно, vWF и FVIII применяют или вводят в отдельных стандартных дозах.
На чертежах показано:
На фиг. 1 показаны столбчатые диаграммы общей кровопотери (статистическая значимость относительно группы 1 (контроль plavix®) в модели клопидогреля у крыс.
На фиг. 2 показан график Каплана-Майера общей кровопотери в модели клопидогреля у крыс.
На фиг. 3 показан эффект Haemate® 200 ЕД/кг и свежего концентрата тромбоцитов крыс (1,6 х 109 ТЦ/животное) на образование тромбина/тромбограмму в плазме, обогащенной тромбоцитами.
На фиг. 4 показаны столбчатые диаграммы кровопотери у свиней после введения Клопидогреля/Аспирина®.
На фиг. 5 показан график Каплана-Майера кровопотери у свиней после введения Клопидогреля/Аспирина®.
На фиг. 6 показан эффект введения Клопидогреля/Аспирина® на количество тромбоцитов у свиней.
Без ограничения настоящего изобретения примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1:
Влияние введенных тромбоцитов крыс в комбинации с концентратом vWF и FVIII (Haemate® P) на кровотечение в модели клопидогреля у крыс.
Исследовали, будет ли доза 120 и 200 ЕД/кг Haemate® P (в/в) в комбинации со свежеприготовленными крысиными тромбоцитами снижать кровотечение у крыс, получавших клопидогрель. Две группы крыс, получавших клопидогрель, получали Haemate® P (120 и 200 ЕД/кг) без тромбоцитов. Исследование было проведено как открытое исследование в семи группах с 115 крысами (+ 60 доноров тромбоцитов). Схема введения суммирована в таблице 1.
Таблица 1
Лечение групп
№ Лечение Доза/объем/схема/путь N (ж)
1 Изотонический солевой раствор -/1,7-2,8 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 25
Изотонический солевой раствор -/1 мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
2 Изотонический солевой раствор -/1,67 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 25
Свежие крысиные тромбоциты 2,8-3х109/1мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
3 Haemate® P 120 ЕД/кг/1,67 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 10
Свежие крысиные тромбоциты 3х109 /1мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
4 Haemate® P 200 ЕД/кг/2,8 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 15
Свежие крысиные тромбоциты 2,8х109 /1мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
5 Haemate® P 120 ЕД/кг/1,67 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 10
Изотонический солевой раствор -/1 мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
6 Haemate® P 200 ЕД/кг/2,8 мл/кг 2 раза в нед/разовая инъекция (t=d2)/в/в 25
Изотонический солевой раствор -/1 мл/животное/разовая инъекция (t=d2)/в/в
7 Отрицательный контроль для TGA, без введения клопидогреля
Изотонический солевой раствор		 2,8 мл/кг 2 раза в неделю/в/в 5
Изотонический солевой раствор 1 мл/животное/в/в
Крысиные тромбоциты
Кровь для получения концентрата тромбоцитов получали аккуратно путем прокалывания нижней полой вены крыс доноров под глубоким наркозом. 3,2 мл крови смешивали с 0,8 мл цитрата тринатрия. Образцы крови собирали и центрифугировали при 900 об/мин в течение 30 минут. Плазму, обогащенную тромбоцитами, собирали в свежую пробирку и центрифугировали при 1800-2000 об/мин в течение 15-17 минут. Осадок аккуратно ресуспендировали в Tyrode HEPES+0,3% BSA. В зависимости от выхода тромбоцитов животные получали 1,6-3 х 109 отмытых тромбоцитов внутривенно в хвостовую вену.
Модель на животных
Ингибирование тромбоцитов/кровотечение индуцировали посредством 2,5 мг/кг клопидогреля (Plavix®) в день 0 и день 1. Таблетки растворяли в изотоническом солевом растворе и вводили через зонд. На 2 день свежеприготовленные крысиные тромбоциты вводили в хвостовую вену болюсно. Haemate® P вводили непосредственно перед введением тромбоцитов. Через 15 минут после введения тромбоцитов определяли кровопотерю. Общий объем кровопотери рассчитывали путем измерения гемоглобина, присутствующего в солевом растворе, используемом для погружения кончика хвоста. Надрез кончика хвоста осуществляли с помощью скальпеля под глубоким наркозом, удаляя около 3 мм кончика хвоста. Непосредственно после повреждения кончик хвоста погружали в солевой раствор, держали при физиологической температуре тела крыс с использованием водяной бани. Период наблюдения для наблюдения за кровотечением был 30 мин.
Кровотечение
Кровопотерю определяли как общую кровопотерю (t=0-30 мин) и анализировали с помощью двухстороннего точного теста Вилкоксона, столбчатой диаграммы и графика Каплана-Майера. Пероральное введение клопидогреля приводило к увеличению общей кровопотери (фиг. 1 и 2, таблица 2). На фиг. 1 проиллюстрировано, что общая кровопотеря была существенно снижена в группе, получавшей переливание тромбоцитов (статистику см. таблицу 3). Общая кровопотеря не снижалась комбинацией введения тромбоцитов и Haemate® P по сравнению с тромбоцитами отдельно. Однако монотерапия Haemate® P приводила к существенному снижению кровопотери в группе, которая получала дозу 200 ЕД/кг.
Никакого влияния на кровопотерю не наблюдали для 120 ЕД/кг.
Таблица 2
Общая кровопотеря (мкл)
  Группа 0 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5 Группа 6
  Изотонический солевой раствор Плавикс/
изотонический солевой раствор		 Плавикс/изотонический солевой раствор+свежие крысиные тромбоциты Плавикс/
Haemate® P 120 ЕД/кг+
тромбоциты		 Плавикс/
Haemate® P 120 ЕД/кг		 Плавикс/
Haemate® P 200 ЕД/кг		 Плавикс/
Haemate® P 200 ЕД/кг+
тромбоциты
N 18 20 20 10 10 19 10
Среднее 103,9 1404,2 974,4 914,0 1403,5 1025,6 865,9
SD 125,5 624,3 626,9 676,6 573,3 553,3 483,0
Минимум 11 265 189 42 372 81 165
Медиана 65 1466 960 830 1532 940 852
Максимум 507 2345 2716 2259 2193 2002 1613
Таблица 3
Статистика общей кровопотери (точный критерий Вилкоксона)
  Группа 0 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5 Группа 6
  Изотонический солевой раствор Плавикс/ изотонический солевой раствор Плавикс/ изотонический солевой раствор+свежие крысиные тромбоциты Плавикс/Haemate® P 120 ЕД/кг+тромбоциты Плавикс/
Haemate® P 120 ЕД/кг		 Плавикс/
Haemate® P 200 ЕД/кг		 Плавикс/
Haemate® P 200 ЕД/кг+
тромбоциты
Группа 0 - <0,0001 <0,0001 0,0003 <0,0001 <0,0001 <0,0001
Группа 1 <0,0001 - 0,0231 0,0529 0,9649 0,0461 0,0278
Группа 2 <0,0001 0,0231 - 0,6284 0,0585 0,6940 0,7249
Группа 3 0,0003 0,0529 0,6284 - 0,0821 0,4629 0,9397
Группа 4 <0,0001 0,9649 0,0585 0,0821 - 0,1083 0,0494
Группа 5 <0,0001 0,0461 0,6940 0,4629 0,1083 - 0,4629
Группа 6 <0,0001 0,0278 0,7249 0,9397 0,0494 0,4629 -
Образование тромбина
Лечение клопидогрелем приводило к более позднему началу образования тромбина и к снижению пика тромбина (фиг. 3). Когда Haemate® P вводили крысам, получавшим клопидогрель, наблюдали боле раннее образование тромбина, но отсутствие увеличения пика тромбина. Введение тромбоцитов приводило к увеличению пика тромбина. Дополнительные или даже синергические эффекты наблюдали, когда комбинировали тромбоциты и Haemate® P: пик увеличивался, и тромбин начинал образовываться быстрее.
Пример 2:
Время кровотечения у свиней после введения клопидогреля и аспирина и после дополнительного введения концентрата vWF и FVIII (Haemate® P).
Кастрированным самцам свиней вводили в течение периода трех дней 75 мг клопидогреля (Plavix®) ежедневно перорально посредством зонда. На третий день ацетилсалициловую кислоту (Aspirin®) вводили внутривенно в дозе 200 мг/кг. Через 15 минут давали внутривенный болюс концентрата, содержащего FVIII/vWF (60 единиц/кг FVIII и около 150 единиц/кг vWF) (группа лечения, группа 3, n=6). Контрольные животные получали соответствующий объем солевого раствора вместо концентрата vWF и FVIII (группа плацебо, группа 2, n=4). 5 животных не получали лечения ни ингибиторами тромбоцитов, ни Haemate® P (группа 1, отрицательный контроль). Во время эксперимента в плазме определяли ПВ и АЧТВ, оценивали тромбоэластографию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Для образования тромбина использовали тест в плазме, обогащенной тромбоцитами.
Комбинированное введение клопидогреля и аспирина® приводило к тромбоцитопатии с нарушенной агрегацией тромбоцитов и образованием тромбина. После ранения селезенки тромбоцитопатией вызывалось существенное кровотечение. Наоборот, на плазматическую коагуляцию (ПВ, АЧТВ) не влияло лечение клопидогрелем/ацетилсалициловой кислотой. На фиг. 6 показано, что не наблюдали существенного снижения количества тромбоцитов после введения клопидогреля/аспирина®, следовательно, не была индуцирована тромбоцитопения.
В таблицах 4 и 5, а также на фиг. 4 и 5 может быть видно, что в настоящем исследовании лечение Haemate® P существенно снижало кровопотерю. Следовательно, было показано, что концентрат, содержащий сочетание vWF и фактора VIII, был способен частично преодолевать тромбоцитопатию, индуцированную ингибитором тромбоцитов.
Таблица 4
Кровопотеря (мл) после повреждения селезенки
  Группа 1 отрицательный контроль Группа 2
Группа плацебо (плавикс/
аспирин+солевой раствор)		 Группа 3
Группа лечения
(плавикс/
аспирин+Haemate® P
N 5 4 6
Среднее 83,2 811,3 387,7
SD 71,0 148,5 233,9
Минимум 19 616 50
медиана 40 827,5 440
Максимум 178 974 670
Таблица 5
Статистика кровопотери (критерий Вилкоксона)
Сравнение Значение р
Отрицательный контроль (группа 1)-Группа плацебо (группа 2) 0,0143
Отрицательный контроль (группа 1)-Группа лечения (группа 3) 0,0285
Группа плацебо (группа 2)-Группа лечения (группа 3) 0,0190

Claims (19)

1. Применение фактора фон Виллебранда (vWF) в комбинации с фактором VIII в виде комбинации фактор VIII/фактор фон Виллебранда (FVIII/vWF) для лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, где веществом, ингибирующим тромбоциты, является ингибитор рецептора АДФ или комбинация из ингибитора рецептора АДФ и ингибитора циклооксигеназы.
2. Применение по п. 1, где FVIII/vWF вводят для действия в качестве антидота.
3. Применение по п. 1, где FVIII/vWF используют или вводят в виде концентрата.
4. Применение по п. 1, где FVIII/vWF выделяют из плазмы человеческой крови.
5. Применение по п. 1, где FVIII/vWF вводят в виде рекомбинантного белка.
6. Применение по п. 1, где FVIII/vWF вводят пациенту в дозе 5-400 единиц FVIII и 10-1000 единиц vWF на кг массы тела.
7. Применение по п. 6, где FVIII/vWF вводят пациенту в дозе 20-200 единиц FVIII и 30-500 единиц vWF на кг массы тела.
8. Применение по п. 1, где ингибитором циклооксигеназы является ацетилсалициловая кислота и где ингибитором рецептора АДФ является производное тиенопиридина, предпочтительно клопидогрель или тиклопидин.
9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество vWF и FVIII для лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, где веществом, ингибирующим тромбоциты, является ингибитор рецептора АДФ или комбинация из ингибитора рецептора АДФ и ингибитора циклооксигеназы.
10. Комбинация, включающая фармацевтически эффективное количество vWF и фактора VIII для лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной ингибитором рецептора АДФ или комбинацией из ингибитора рецептора АДФ и ингибитора циклооксигеназы.
11. Способ лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, где веществом, ингибирующим тромбоциты, является ингибитор рецептора АДФ или комбинация из ингибитора рецептора АДФ и ингибитора циклооксигеназы, где способ включает введение фармацевтически эффективного количества фактора фон Виллебранда (vWF) в комбинации с фактором VIII.
12. Способ по п. 11, где введение осуществляют одновременно, раздельно или последовательно.
13. Способ по п. 11, где FVIII/vWF вводят для действия в качестве антидота.
14. Способ по п. 11, где FVIII/vWF используют или вводят в виде концентрата.
15. Способ по п. 11, где FVIII/vWF выделяют из плазмы человеческой крови.
16. Способ по п. 11, где FVIII и/или vWF вводят в виде рекомбинантного белка.
17. Способ по п. 11, где FVIII/vWF вводят пациенту в дозе 5-4 00 единиц FVIII и 10-1000 единиц vWF на кг массы тела.
18. Способ по п. 17, где FVIII/vWF вводят пациенту в дозе 20-200 единиц FVIII и 30-500 единиц vWF на кг массы тела.
19. Способ по п. 11, где ингибитором циклооксигеназы является ацетилсалициловая кислота и где ингибитором рецептора АДФ является производное тиенопиридина, предпочтительно клопидогрель или тиклопидин.
RU2011104705/15A 2008-07-10 2009-07-10 Фактор фон виллебранда или фактор viii и фактор фон виллебранда для лечения коагулопатии, индуцированной ингибиторами тромбоцитов RU2563236C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008032361A DE102008032361A1 (de) 2008-07-10 2008-07-10 Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie
DE102008032361.6 2008-07-10
PCT/EP2009/005027 WO2010003687A1 (en) 2008-07-10 2009-07-10 Von willebrand factor or factor viii and von willebrand factor for the treatment of coagulopathy induced by inhibitors of thrombocytes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011104705A RU2011104705A (ru) 2012-08-20
RU2563236C2 true RU2563236C2 (ru) 2015-09-20

Family

ID=41171229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011104705/15A RU2563236C2 (ru) 2008-07-10 2009-07-10 Фактор фон виллебранда или фактор viii и фактор фон виллебранда для лечения коагулопатии, индуцированной ингибиторами тромбоцитов

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8603979B2 (ru)
EP (1) EP2310043B2 (ru)
JP (1) JP5653916B2 (ru)
KR (1) KR20110043654A (ru)
CN (1) CN102088999A (ru)
AU (1) AU2009268289B2 (ru)
CA (1) CA2730290C (ru)
DE (1) DE102008032361A1 (ru)
DK (1) DK2310043T4 (ru)
ES (1) ES2395855T5 (ru)
PL (1) PL2310043T5 (ru)
RU (1) RU2563236C2 (ru)
WO (1) WO2010003687A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698392C2 (ru) * 2008-06-24 2019-08-26 Октафарма Аг Способ очистки фактора свертывания крови viii

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2244814B1 (en) * 2007-12-28 2021-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Recombinant vwf formulations
US11197916B2 (en) 2007-12-28 2021-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lyophilized recombinant VWF formulations
DE102008032361A1 (de) * 2008-07-10 2010-01-21 Csl Behring Gmbh Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie
NZ592704A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Baxter Int Lyophilized recombinant von willebrand factor (rVWF) formulation comprising buffering agents, amino acids, stabilising agents and surfactants
LT2804623T (lt) 2012-01-12 2019-12-10 Bioverativ Therapeutics Inc Chimeriniai viii faktoriaus polipeptidai ir jų panaudojimas
WO2013083858A1 (en) 2012-04-24 2013-06-13 Novo Nordisk A/S Compounds suitable for treatment of haemophilia
EP2662083A1 (en) 2012-05-08 2013-11-13 CSL Behring GmbH Sugar compositions for treating hemophilia a and/or von willebrand disease
CN102776260B (zh) * 2012-07-26 2015-04-29 上海泰龙生物医药科技有限公司 一种高效表达重组人凝血八因子的方法
ES2657291T3 (es) 2013-04-22 2018-03-02 Csl Ltd. Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro
CN103263663B (zh) * 2013-06-08 2016-05-04 兆科药业（合肥）有限公司 一种抗血小板溶栓素在制备治疗vwf缺陷型血管栓塞性疾病的药物中的应用
US10231993B2 (en) 2013-06-27 2019-03-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Biocompatible polymeric system for targeted treatment of thrombotic and hemostatic disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571784A (en) * 1994-10-20 1996-11-05 Behringwerke Aktiengesellschaft Use of VWF-containing concentrates as a therapy which is employed in combination with antithrombotic and fibrinolytic therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430205A1 (de) 1994-08-26 1996-02-29 Behringwerke Ag Zusammensetzungen, die als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet sind und deren Verwendung
US6518482B2 (en) 1994-09-13 2003-02-11 American National Red Cross Transgenic non-human mammals expressing human coagulation factor VIII and von Willebrand factor
FR2744918B1 (fr) 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
FI974321A0 (fi) * 1997-11-25 1997-11-25 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa
CN1208088C (zh) † 1999-12-24 2005-06-29 财团法人化学及血清疗法研究所 预防和治疗与血小板紊乱有关的出血性疾病的药用组合物
DE102008032361A1 (de) * 2008-07-10 2010-01-21 Csl Behring Gmbh Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571784A (en) * 1994-10-20 1996-11-05 Behringwerke Aktiengesellschaft Use of VWF-containing concentrates as a therapy which is employed in combination with antithrombotic and fibrinolytic therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNTORP ERIC et al. "A systematic overview of the first pasteurised VWF/FVIII medicinal product, Haemate (R) P/Humatee (R)-P: History and performance"// European Journal of Hematology, vol.80,no.Suppl.70, May 2008, pages 3-35. ШУМАКОВ В.А. и др. Антитромбоцитарная терапия у больных ИБС: клопидогрель и/или ацетилсалициловая кислота? Ж.Новая Медицина Тысячелетия Эндокринология, 2007 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698392C2 (ru) * 2008-06-24 2019-08-26 Октафарма Аг Способ очистки фактора свертывания крови viii

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009268289A1 (en) 2010-01-14
WO2010003687A1 (en) 2010-01-14
US20110112023A1 (en) 2011-05-12
JP2011527301A (ja) 2011-10-27
AU2009268289B2 (en) 2014-11-06
US20140128325A1 (en) 2014-05-08
EP2310043B2 (en) 2022-05-18
RU2011104705A (ru) 2012-08-20
PL2310043T5 (pl) 2024-02-05
ES2395855T3 (es) 2013-02-15
CA2730290A1 (en) 2010-01-14
DK2310043T4 (da) 2022-06-20
JP5653916B2 (ja) 2015-01-14
US9095564B2 (en) 2015-08-04
DK2310043T3 (da) 2013-01-07
EP2310043B1 (en) 2012-09-19
CA2730290C (en) 2017-02-07
US8603979B2 (en) 2013-12-10
KR20110043654A (ko) 2011-04-27
ES2395855T5 (es) 2022-09-06
PL2310043T3 (pl) 2013-02-28
EP2310043A1 (en) 2011-04-20
DE102008032361A1 (de) 2010-01-21
CN102088999A (zh) 2011-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2563236C2 (ru) Фактор фон виллебранда или фактор viii и фактор фон виллебранда для лечения коагулопатии, индуцированной ингибиторами тромбоцитов
Conran et al. Inflammation in sickle cell disease
Derhaschnig et al. Recombinant human activated protein C (rhAPC; drotrecogin alfa [activated]) has minimal effect on markers of coagulation, fibrinolysis, and inflammation in acute human endotoxemia
Franchini The use of desmopressin as a hemostatic agent: a concise review
Moore et al. Does tranexamic acid improve clot strength in severely injured patients who have elevated fibrin degradation products and low fibrinolytic activity, measured by thrombelastography?
Ikezoe et al. Recombinant human soluble thrombomodulin safely and effectively rescues acute promyelocytic leukemia patients from disseminated intravascular coagulation
Ozier et al. Pharmacological agents: antifibrinolytics and desmopressin
RU2290195C1 (ru) Средство с антикоагулянтной, антитромбоцитарной, антитромботической, фибриндеполимеризационной и фибринолитической активностями
Morser et al. Carboxypeptidase B2 and N play different roles in regulation of activated complements C3a and C5a in mice
Edelman et al. Natural history of hypercoagulability in patients undergoing coronary revascularization and effect of preoperative myocardial infarction
US20030180282A1 (en) Method of treatment of thrombotic events
HU219595B (hu) Von Willebrand-faktort tartalmazó koncentrátumok alkalmazása trombózis elleni szerek és/vagy fibrinotikus szerek okozta vérzésnél antidotumként ható szer előállítására
Levy Anti-inflammatory strategies and hemostatic agents: old drugs, new ideas
Lethagen et al. Blood loss and safety with desmopressin or placebo during aorto-iliac graft surgery
Leung et al. Evaluation and management of disseminated intravascular coagulatio n (DIC) in adults
Raja et al. Desmopressin for haemostasis in cardiac surgery: when to use?
US20040067230A1 (en) Method for treating von willebrand&#39;s disease
Pasca et al. Cristina Santoro, Isabella Cantori, Ezio Zanon; for the* FAIR Study Group
Dashtabi et al. Intracoronary Versus Intravenous Administration of Eptifibatide During Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes
Waldén The use of fibrinogen in cardiac surgery patients
Lutz et al. Bleeding in Uremia
WO2022115502A1 (en) Compositions and methods for treatment of bleeding disorders
Marcucci et al. 11 Hematologic Risk Assessment
Baud et al. Acquired von Willebrand syndrome in myeloproliferative disorder
Davis et al. Disseminated Intravascular Coagulation: Diagnosis and Management