SK284285B6

SK284285B6 - Farmaceutická zmes obsahujúca spojenie aktívnych látok, v ktorom aktívne látky sú clopidogrel a aspirín, a použitie tejto zmesi na prípravu liečiva

Info

Publication number: SK284285B6
Application number: SK1105-98A
Authority: SK
Inventors: Andr Bernat; Jean-Marc Herbert; Pierre Savi
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 2005-01-03
Also published as: ES2176684T3; AU1884497A; RU2184547C2; DE122010000030I1; HU225036B1; EE03513B1; BR9707556A; HUP9901144A2; NO317747B3; DE69713287D1; HUP9901144A3; UA51695C2; KR100295345B1; PL327923A1; CN1211922A; PL187292B1; CZ292363B6; NZ331444A; CA2246289C; DE69713287T2

Abstract

Farmaceutická zmes obsahujúca spojenie aktívnych látok, v ktorom aktívne látky sú clopidogrel a aspirín prítomné vo voľnom stave alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli v molárnom pomere aspirín/clopidegrel rovnajúcom sa 2,5 až 11,5 a aspoň jeden farmaceuticky prijateľný excipient, vo forme spôsobilej na podávanie parenterálnou cestou alebo orálnou cestou. Použitie zmesi na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby indukovanej agregáciou krvných doštičiek.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej zmesi obsahujúcej spojenie aktívnych látok, v ktorom aktívne látky sú clopidogrel a aspirín. Vynález sa ďalej týka použitia uvedenej farmaceutickej zmesi na prípravu liečiva.

Doterajší stav techniky

Počas posledného desaťročia bol veľký záujem o štúdium úlohy krvných doštičiek vo vývoji ochorení spojených s aterosklerózou (infarktom myokardu, angor, mozgovou mŕtvicou, ochoreniami periférnych ciev ...). Dobré vysvetlenie úlohy krvných doštičiek pri trombóze ciev umožnilo vyvinúť množstvo liečiv, ktoré potlačujú funkciu krvných doštičiek a objav podstatnej úlohy ADP v trombocitnom procese viedlo k vývoju ticlopidínu, silného antitrombotického činidla. Tento derivát tién (3,2 - clopyridínu je opísaný vo francúzskom patentovom spise FR 73 03503. Ticlodipín potlačuje selektívne agregáciu krvných doštičiek indukovanú ADP, ako aj inými agonistami, sprostredkovanú ADP. (Féliste a spol., Thromb. Res., 1987,48, 403 až 415).

V klinických multicentrických štúdiách dvojitej slepoty sa ticlopidín ukázal ako značne účinnejší ako aspirín alebo ako placebo pri prevencii mozgovej mŕtvice u pacientov s vysokým rizikom vaskulámych príhod (Gent a spol., Lancet, 1989, 8643, 1215 - 1220, Hass a spol., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 501 - 507). Rovnako sa ukázal významným a účinnejším ako placebo u pacientov s vysokým rizikom centrálnych aj periférnych vaskulámych príhod (Janzon a spol, Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301 - 308).

Aj keď je v súčasnosti známe, že aspirín aj ticlopidín pôsobia dvoma rôznymi akčnými mechanizmami, početné štúdie porovnávajú účinnosť týchto dvoch liečiv a až v nedávnej dobe niektoré štúdie ukázali, že ticlopidín podávaný spoločne s aspirínom by mohol byť veľmi zaujímavý v prípade silnej trombózy ako náhrada súčasných postupov liečenia málo účinných u pacientov, ktorým boli implantované kovové endovaskulámc protézy (Van Belie a spol. Cor. Art. Dis., 1995,6, 341 -345).

Spojenie ticlopidínu a aspirínu je nárokované vo francúzskom patentovom spise FR 75 12084 na jeho využitie ako činidla proti agregácii krvných doštičiek majúceho hemodynamický účinok značne kvalitatívne a kvantitatívne vyšší ako je účinok samotného ticlopidínu. Tieto výsledky boli oznámené vo farmakologických štúdiách, ktoré pojednávali o inhibičných vlastnostiach agregácie krvných doštičiek ovplyvňujúcich miery agregácie krvných doštičiek indukované ADP alebo kolagénom. Výsledky, ktoré boli dosiahnuté, predpovedajú terapeutický význam spojenia ticlodipínu a aspirínu v niektorých typoch po sebe nasledujúcich silných trombóz, najmä pri niektorých chirurgických zásahoch, nestačia však na odvodenie indikácie v sekundárnej prevencii vaskulámych príhod v aterimatickej chorobe alebo ešte v endarterektómii alebo ukladaní kovových endovaskulámych protéz.

Napokon je známe, že z iných spojení látok proti agregácii krvných doštičiek, tvorili predmet klinických štúdií oproti samotnému dipyridamolu alebo samotnému aspirínu napríklad spojenie aspirínu a dipyridamolu, v štúdii o prevencii vaskulámych cerebrálnych príhod alebo oklúzii vaskulámeho bočníka u pacientov. Záver týchto štúdií bol, že spojenie aspirínu a dipyridamolu nemá žiadny dobrý významnejší a dôležitejší účinok ako účinok pozorovaný so samotným dipyridamolom alebo samotným aspirínom v sekundárnej prevencii aterotromickej cerebrálnej ischémie alebo proti trombóze (Acta. Neurol. Scand., 1987, 76 (6),

413 - 421, Thrombosis, 1994, Alert no912, Thrombose,

1993, Alert no9, Thrombose, 1993, Alert no2).

Uloženie kovovej endovaskulámej protézy na úrovni koronárnych ciev a karotídnych ciev môže byť v súčasnosti chápané ako významný terapeutický krok v prevencii a liečení centrálnych aj periférnych vaskulámych príhod. Ale tieto protézy majú silný pro - trombózny účinok, ktorý je spôsobený ich kovovým charakterom a ktorý je v súčasnosti treba primáme potlačiť pomocou antitrombických látok a látok proti agregácii krvných doštičiek.

Iný derivát tienopyridínu, clopidogrel opísaný v spise EP 099 802 sa rovnako prejavil ako mocný činiteľ proti trombóze pôsobiaci akčným účinkom mechanizmu rovnakým ako ticlopidín (Savi a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther.,

1994, 269, 772 - 777, Herbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11, 180- 198).

Jeho použitie bolo účinné proti patologickým stavom ako sú ťažkosti kardiovaskulárneho systému a cerebrovaskulámeho systému ako ťažkosti tromboembolické spojené s aterosklerózou alebo s diabetes ako je nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenóza po angioplastike, endartorektómia alebo uloženie kovových endovaskulámych protéz, s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s chorobami periférnych ciev, s hemodialýzou s aurikulámymi fibriláciami alebo ešte po používaní vaskulámych protéz premostenia koronárnych ciev aorty alebo proti stabilnej alebo nestabilnej angor.

Clopidogrel je podľa použitých agregačných činidiel pre zvieratá a pre človeka asi 10 - krát až 50 - krát účinnejší ako ticlopidín. Okrem toho na rozdiel od ticlopidínu má clopidogrel antiagregačnú aktivitu takmer okamžitú, objavujúcu sa do 25 minút po podaní, zatiaľ čo ticlopidín potrebuje na aktiváciu predĺžené podanie aspoň tri dni pri veľmi vysokých dávkach. Ďalej, na rozdiel od ticlopidínu môže byť clopidogrel podávaný intravenóznou cestou a dáva touto cestou antiagregačné účinky celkom ekvivalentné účinkom získaným orálnou cestou (Herbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11, 180 - 198). To nie je prípad ticlopidínu, ktorý môže byť podávaný iba orálnou cestou.

Prekvapujúci a neočakávaný spôsob spojenia clopidogrelu a aspirínu podľa predloženého vynálezu ukázal synergickú aktivitu dvoch aktívnych látok. Tento účinok sa vyskytuje proti agregácii krvných doštičiek pri králikovi s kolagénom, samotným činidlom agregácie, ktoré môže byť použité pre svoju závislosť spojenú prostredníctvom ADP a metabolizmu kyseliny arašidovej.

Okrem toho bol podobný synergický účinok pozorovaný pri formácii trombu arteriálneho pôvodu indukovaného implantáciou trombogénneho povrchu (hodvábne vlákno) implantovaného do katétru spojujúceho karotídnu tepnu a jugulámu cievu králika.

Podstata vynálezu

Vynález teda vyvára farmaceutickú zmes obsahujúcu spojenie aktívnych látok, v ktorom aktívne látky sú clopidogrel a aspirín, obe zložky sú prítomné vo voľnom stave alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.

Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu farmaceutická zmes obsahuje spojenie aktívnych látok definované v spojení s aspoň jedným farmaceutickým excipientom.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je farmaceutická zmes vo forme spôsobilej na podávanie parenterálnou cestou alebo orálnou cestou.

SK 284285 Β6

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu clopidogrel a aspirín sú prítomné v molámom pomere aspirín/clopidogrel rovnajúcom sa 2,5 až 11,5, prednostne 5 až 9.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je farmaceutická zmes určená na liečenie choroby indukovanej agregáciou krvných doštičiek, zahrnujúcej stabilnú alebo nestabilnú angor, ťažkosti kardiovaskulárneho a cerebrovaskulámeho systému ako tromboembóliu spojenú s aterosklerózou a diabetes, ako nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenózy po angioplastike, endartorektómia alebo uloženie kovových endovaskulámych protéz, alebo ťažkosti tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s chorobami periférnych ciev, s hemodialýzou, s aurikulárnymi fibriláciami alebo ešte po používaní vaskulámych protéz, premostenia koronárnych ciev aorty.

Vynález ďalej vytvára použitie definovanej zmesi na prípravu liečiva určeného na liečenie choroby indukovanej agregáciou krvných doštičiek zahrnujúcej stabilnú alebo nestabilnú angor, ťažkosti kardiovaskulárneho a cerobrovaskulámeho systému ako tromboembóliu spojenú s aterosklerózou a diabetes ako nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenáza po angioplastike, endartorestómia alebo uloženie kovových endovaskulámych protéz, alebo ťažkosti tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s chorobami periférnych ciev, s hemodialýzou, s aurikulárnymi fibriláciami alebo ešte po používaní vaskulámych protéz, premostenia koronárnych ciev aorty, ktorých liečenie zahŕňa podávanie pacientovi denne 1 až 500 mg clopidogrelu a denne 1 až 500 mg aspirínu, pričom dávky sú vyjadrené ako ekvivalentné množstvo clopidogrelu a aspirínu vo voľnej forme.

Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu liečenie zahŕňa podávanie parenterálnou cestou a/alebo orálnou cestou 50 až 200 mg clopidogrelu denne a 100 až 500 m aspirínu denne.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu liečenie zahŕňa podávanie parenterálnou cestou a/alebo orálnou cestou 65 až 100 mg, prednostne 65 až 85 mg clopidogrelu denne a 200 až 400 mg, prednostne 315 až 330 mg aspirínu denne.

Vynález ďalej vytvára spôsob liečenia choroby indukovanej agregáciou krvných doštičiek zahrnujúcej podávanie účinného množstva clopidogrelu a súčasné podávanie účinného množstva aspirínu, pričom clopidogrel a aspirín sa podávajú vo voľnom stave alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.

Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je spôsob určený na liečenie stabilnej alebo nestabilnej angor, ťažkostí kardiovaskulárneho a cerebrovaskulámeho systému alebo ťažkostí po používaní vaskulámych protéz alebo premostení koronárnych ciev aorty.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je spôsob určený na liečenie tromboembolických ťažkostí spojených s aterosklerózou pri diabetes, ťažkostí tromboembolických spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s chorobami periférnych ciev, s hemodialýzou, s aurikulámymi fibriláciami.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je spôsob určený na liečenie ťažkosti tromboembolických ťažkostí spojených s aterosklerózou a s diabetes zvolených medzi nestabilnou angínou, mozgovou mŕtvicou, restenózou po angioplastike, endarterektómiou a po uložení kovových endovaskulámych protéz.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu spôsob zahŕňa podávanie človeku 1 až 500 mg denne clopidogrelu a 1 až 500 mg denne aspirínu, pričom dávky sú vyjadrené ako ekvivalentné množstvo clopidogrelu a aspirínu vo voľnej forme.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu spôsob zahŕňa podávanie človeku parenterálnou cestou a/alebo orálnou cestou 50 až 100 mg clopidogrelu denne a 100 až 500 mg aspirínu denne, pričom dávky sú vyjadrené v ekvivalentvom množstve clopidogrelu a aspirínu vo voľnej forme.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu spôsob zahŕňa podávanie človeku parenterálnou cestou a/alebo orálnou cestou 65 až 100 mg, prednostne 65 až 85 mg clopidogrelu denne a 200 až 400 mg, prednostne 315 až 330 mg aspirínu denne, pričom dávky sú vyjadrené v ekvivalentnom množstve clopidogrelu a aspirínu vo voľnej forme.

Spojenia podľa predloženého vynálezu nezvyšujú hemorragické nebezpečenstvo odhadnuté na predĺženie času krvácania a sú napokon málo toxické. Ich toxicita je kompatibilná s ich použitím ako liečiv na liečenie ťažkostí a uvedených chorôb trombotického pôvodu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Spojenia podľa predloženého vynálezu môžu byť formulované vo farmaceutických zmesiach podávaných cicavcom vrátane človeka, na liečenie uvedených chorôb.

Podľa vynálezu môžu byť clopidogrel a aspirín podávané vo forme farmaceutický prijateľných solí.

Tieto soli sú soli bežne používané vo farmácii, ako acetát, benzoát, fumarát, maleát, citrát, tartarát, gentisát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, laurylsulfonát, dobesilát a paratoluénsulfonát.

Ďalej sú uvedené množstvá clopidogrelu a aspirínu v ekvivalentoch clopidogrelu a aspirínu vo voľnej forme, nie vo forme solí.

Podľa vhodného spôsobu zmesi podľa predloženého vynálezu obsahujú clopidogrel a aspirín v molámom pomere (aspirín / clopidogrel) 2,5 až 11,5, výhodne 5 až 9, výhodnejšie 7 až 8.

Spojenia podľa predloženého vynálezu môžu byť použité v denných dávkach clopidogrelu alebo aspirínu 0,1 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti liečeného cicavca.

Pre ľudské bytosti môže byť denná dávka pre každú zložku rovnajúca sa 1 až 500 mg podľa veku pacienta alebo podľa typu liečenia: prolyfaktického alebo kuratívneho.

Vo farmaceutických zmesiach podľa predloženého vynálezu sú aktívne princípy všeobecne formulované v jednotkách dávkovania obsahujúcich 0,1 až 500 mg uvedeného aktívneho princípu na jednotku dávkovania.

Predmetom predloženého vynálezu sú teda farmaceutické zmesi obsahujúce ako aktívny princíp spojenie clopidogrelu a aspirínu. Tieto zmesi sú prednostne vytvorené tak, aby ich bolo možné podávať orálnou cestnou alebo parenterálnou cestou.

Vo farmaceutických zmesiach podľa predloženého vynálezu na podávanie orálnou cestou, sublinguálnou cestou, podkožnou cestou, intramuskulámou cestou, intravenóznou cestou, transdermálnou cestou, lokálnou alebo rektálnou cestou môže byť aktívna zložka podávaná zvieratám aj človeku v jednotných formách podávania, v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotné formy podávania sú formy orálnou cestou ako tablety, gély, prášky, granuly a roztoky alebo orálne suspenzie, formy sublingu álneho a ústneho podávania, formy podkožného intramuskulámeho , intravenózneho, intranazálneho a intraokulárneho podávania a formy rektálneho podávania.

Keď sa pripravuje pevná zmes vo forme tabliet, zmieša sa základná aktívna látka s farmaceutickým spojivom ako je želatína, amidón, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo analogické látky. Tablety môžu byť povlečené sacharózou alebo inými vhodnými materiálmi, alebo môžu byť spracované tak, aby mali predĺženú alebo oneskorenú aktivitu alebo uvoľňovali plynulým spôsobom vopred určené množstvo aktívnej látky.

Príprava v gólových puzdrách sa uskutoční zmiešaním aktívnej látky s rozpúšťadlom a vliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gólových puzdier.

Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu látku v spojení so sladidlom, prednostne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikum, ako aj činidlo dávajúce chuť a vhodné farbivo.

Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu látku v zmesi s dispergačným činidlom alebo zmäkčovacím činidlom, alebo so suspenzačnými činidlami ako je polyvinylpyrolidín alebo so zmäkčovadlami alebo chuť upravujúcimi látkami.

Na rektálne podávanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami taviteľnými pri teplote konečníka, napríklad z kakaového masla alebo z polyetylénglykolov.

Na parenterálne, intranasálne alebo intraokuláme podávanie sa používajú vodné suspenzie, sterilné a na vstrek spôsobilé izotonické soľné roztoky, ktoré obsahujú disperzné činidlo a/alebo farmakologicky kompatibilné vlhčiace činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.

Aktívna látka môže byť formulovaná rovnako vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami.

Aktívne látky spojenia môžu byť rovnako prítomné vo forme komplexov s cyklodextrínom, napríklad alfa, beta alebo gamma cyklodextrínom, 2 - hydroxypropyl - β - cyklodextrinom alebo metyl -β - cyklodextrínom.

Ak sú zmesi podľa predloženého vynálezu podávané človeku parenterálnou a/alebo orálnou cestou, prednostne je denná dávka clopidogrelu 50 až 100 mg, denná dávka aspirínu je 100 až 500 mg.

Treba poznamenať, že podľa predloženého vynálezu clopidogrel aj aspirín môžu byť podávané orálnou cestou alebo oba parenterálnou cestou, alebo jeden môže byť podávaný orálnou cestou (prednostne aspirín) a druhý parenterálnou cestou (prednostne clopidogrel).

Podľa jedného výhodného spôsobu uskutočnenia vynálezu denná dávka clopidogrelu podávaná človeku parenterálnou a/alebo orálnou cestou je 65 až 100 mg, lepšie 65 až 85 mg, denná dávka aspirínu podávaná parenterálnou cestou je 200 až 400 mg, lepšie 315 až 335 mg.

Výhodne je denná dávka clopidogrelu v tomto prípade 75 mg a denná dávka aspirínu je 325 mg.

Spojenia aktívnych látok podľa predloženého vynálezu majú tvoriť predmet farmakologických štúdií. Boli uskutočnené pokusy týkajúce sa agregácie krvných doštičiek králika kolagénom už skôr opísané (Bom a spol., J. Physiol., 1963, 168, 178 - 195). Králiky Neo - Zelenda s telesnou hmotnosťou 2,5 až 3 kg boli liečené orálnou cestou ticlopidínom (100 mg / kg / i) počas 3 dní alebo intravenóznou cestou clopidogrelom (10 mg / kg). Za jednu hodinu po poslednom podaní lieku bol zvieratám podaný intravenóznou cestou aspirín (1 mg / kg).

Päť minút po podaní aspirínu boli zvieratá podrobené anestézii éterom a 2 ml krvi boli odobraté zo strednej cievy ucha a zmiešané s 0,2 ml roztoku obsahujúceho 3,8 % citrátu sodného vo vode. Plazma bohatá na krvné doštičky bola získaná odstredením krvi pri 500 g po 10 minútach pri 15 °C. Potom bol počet krvných doštičiek nastavený na 10⁶buniek na pl pomocou plazmy chudobnej na krvné doštičky získané odstredením pri 13 000 g po 15 minútach nekoagulujúcej krvi.

Agregácia krvných doštičiek bola meraná spôsobom podľa Boma (Bom a spol., J., Physiol., 163., 168, 178 - 195 pomocou agregometra s dvojitým kanálom (Chrono Log) pri pohybe (900 ot./min.) pri 37 °C. Agregácia krvných doštičiek bola indukovaná kolagénom (12,5 pg/ml).

Antitrombotický účinok spojenia clopidogrelu alebo ticlopidínu s aspirínom bol určený proti tvorbe trombu na hodvábnom vlákne prítomnom v arterio - vénickom bočníku implantovanom medzi karotídnou tepnou a jugulámou žilou králika, ako je opísané autormi Unetsu a spol. (Thromb. Haemastas., 1978, 39, 74 - 83). Novozélandské králiky s telesnou hmotnosťou 2,5 až 3,0 kg boli liečené ticlopidínom orálnou cestou (100 mg/kg/deň) počas 3 dní alebo intravenóznou cestou clopidogrelom (10 mg/kg).

Zvieratá boli podrobené anestézii podkožným podaním pentobarbitalu sodného (30 mg/kg). Dve rúrky z polyetylénu majúce dĺžku 12 cm, vnútorný priemer 0,6 mm, vonkajší priemer 0,9 mm, pripojené strednou časťou s dĺžkou 6 cm a vnútorným priemerom 0,9 mm obsahujúce hodvábnu niť s dĺžkou 5 cm boli uložené medzi pravú karotídnu tepnu a ľavú jugulámu žilu. Za jednu hodinu po poslednom podaní ticlopidínu alebo clopidogrelu bol zvieratám podaný intravenóznou cestou aspirín (1 mg/kg). Stredná časť bočníka bola potom uložená a vytiahnutá po 20 minútach obehu krvi v bočníku. Potom bola stanovená hmotnosť trombu prítomného na hodvábnej niti.

Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že clopidogrel (10 mg/kg) alebo aspirín (1 mg/kg) podávané intravenóznou cestou v jedinej dávke králikom potlačujú agregáciu krvných doštičiek indukovanú kolagénom. Ticlopidín podávaný orálnou cestou (100 mg/kg/deň) počas 3 dní, ukazuje taktiež významný potlačovací účinok proti agregácii krvných doštičiek spôsobenej kolagénom.

Vo všetkých prípadoch súčasné podávanie clopidogrelu a aspirínu malo za následok významný synergický účinok proti agregácii krvných doštičiek spôsobenej kolagénom. To znamená, že keď boli liečivá podávané v spojení, bol antiagregačný účinok obidvoch liečiv vždy vyšší ako samotný súčet účinkov obidvoch liečiv skúšaných jednotlivo.

Porovnateľne s jednoduchým súčtovým účinkom pozorovaným medzi antiagregačným účinkom ticlopidínu a aspirínu získaným a nárokovaným v patentovom spise FR 73 03553 je táto aktivita zrejme nová a neočakávaná.

Týmto spôsobom bol antitromboidný účinok clopidogrelu zvýšený spojením s aspirínom. Za týchto podmienok a ako proti agregácii krvných doštičiek na kolagéne bol pozorovaný významný synergický účinok (tabuľka 2)

Tabuľka 1

Účinok liečiv samotný alebo v spojení, proti agregácii krvných doštičiek králika, spôsobenej kolagénom.

Aktívne látky	Dávky	% potlačenia
Ticlopidín	100 mg/kg/deň - 3	35 + 3 %
Clopidogrel	10 mg/kg	42 ± 6 %
Aspirín	1 mg/kg	21 ±2%
Ticlopidín + Aspirín	100+1 mg/kg	52 + 6 %
Clopidogrel + Aspirín	10 + 1 mg/kg	90+ 1 %

Hodnoty uvedené v tabuľke sú stredné hodnoty z 5 pokusov + štandardnej odchýlky (n=5).

Tabuľka 2

Účinok liečiv samotných alebo v spojení proti tvoreniu tepnového trombu na hodvábnom vlákne uloženom v arteriovenóznom bočníku králika.

Aktívne látky	Dávky	% potlačenia
Ticlopidín	lOOmg/kg/deň - 3	25 ± 9 %
Clopidogrel	10 mg/kg	34 ±4%
Aspirín	1 mg/kg	19 + 5%
Ticlopidín + Aspirín	100 + 1 mg/kg	45 ± 3 %
Clopidogrel + Aspirín	10 + 1 mg/kg	82 + 1 %

Hodnoty uvedené v tabuľke sú stredné hodnoty z 5 pokusov + štandardné odchýlky (n=5).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická zmes obsahujúca spojenie aktívnych látok, v ktorom aktívne látky sú clopidogrel a aspirín, vyznačujúca sa tým, že obe zložky sú prítomné vo voľnom stave alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli v molámom pomere aspirín/clopidogrel rovnajúcom sa 2,5 až 11,5, výhodne 5 až 9.
2. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahujúce obidve aktívne látky v spojení s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom.
3. Farmaceutická zmes podľa aspoň jedného z nárokov la 2, vyznačujúca sa tým, že je vo forme spôsobilej na podávanie parenterálnou alebo orálnou cestou.
4. Farmaceutická zmes podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že je v jednotkovej forme spôsobilej na podávanie orálnou cestou ako zlisovaný produkt, gél, prášok, granuly a ústny roztok alebo suspenzia.
5. Použitie zmesi podľa aspoň jedného z nárokov 1 a 4 na prípravu liečiva na liečenie choroby indukovanej agregáciou krvných doštičiek, ako sú stabilná alebo nestabilná angína pectoris, ťažkosti kardiovaskulárneho a cerebrovaskulámeho systému ako tromboembólia, spojená s aterosklerózou a s diabetes, nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenáza po angioplastike, endartorektómia alebo uloženie kovových endovaskulámych protéz, alebo ťažkosti tromboembolické spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s chorobami periférnych ciev, s hemodialýzou, s aurikulámymi fibriláciami alebo po používaní vaskulámych protéz premostenia koronárnych ciev aorty.