NO317747B3

NO317747B3 - Farmasoytisk preparat samt anvendelse derav

Info

Publication number: NO317747B3
Application number: NO19983812A
Authority: NO
Inventors: Andre Bernat; Jean-Marc Herbert; Pierre Savi
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2011-10-03
Also published as: TR199801608T2; IL125848A; IS4827A; EE03513B1; PT881901E; NO317747B1; NO2010015I2; EE9800247A; BR9707556A; PL187292B1; HUP9901144A3; UA51695C2; EP0881901B1; SI0881901T1; SK110598A3; HUP9901144A2; ATE218870T1; HU225036B1; JPH11510818A; FR2744918B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat som inneholder en kombinasjon av aktive bestanddeler. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av preparatet.

Foreliggende oppfinnelsen vedrører således et farmasøytisk preparat som inneholder en ny kombinasjon av aktive bestanddeler med anti-plateaggregeringsaktivitet som omfatter clopidogrel og aspirin.

De aktive bestanddeler som utgjør kombinasjonen er til stede i den frie tilstand eller i form av et av deres farmakologisk tålbare salter, hvor nevnte aktive bestanddeler er formulert i doseenheter inneholdende 0,1 til 500 mg av nevnte aktive bestanddeler pr. doseenhet og dosene av clopidogrel og aspirin er uttrykt som den ekvivalente mengde av clopidogrel og aspirin i fri tilstand.

I løpet av de siste ti år har der vært stor interesse i forbindelse med studier av den rolle som blodplatene har i utviklingen av sykdommer forbundet med aterosklerose (hjerte-infarkt, angor, hjerneslag, sykdommer i perifere arterier og lignende). Den vel etablerte rollen til blodplatene i forbindelse med arteriell trombose har tillatt utviklingen av en rekke medikamenter som inhiberer funksjonene av blodplatene og oppdagelsen av den vesentlige rollen som ADP har i den trombotiske prosess har ført til utviklingen av tiklopidin, et potent antitrombotisk middel. Dette tieno[3,2-clpyridinderivat er beskrevet i FR patent 73 03503. Tiklopidin inhiberer selektivt plateaggregeringen indusert ved ADP så vel som aggregeringen fra andre agonister, mediert ved ADP (Féliste et al., Thromb. Res., 1987, 48, 403-415).

I kliniske multisenter doble blindstudier, viste tiklopidin seg å være betydelig mere effektiv enn aspirin eller en placebo når det gjelder å forebygge hjerneslag hos pasienter med en høy risiko for vaskulære skader (Gent et al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220; Hass et al., N. Eng. J. Med., 1989, 321, 501-507). Den viste seg også å være signifikant mere effektiv enn placebo i pasienter med en høy risiko for sentrale eller perifere vaskulære skader (Janzon et al., Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308).

Skjønt det til nå har vært kjent at aspirin og tiklopidin virker via to forskjellige virkningsmekanismer, har en rekke studier sammenlignet effektiviteten av disse to medikamenter og det er kun i den aller seneste tid at noen få studier har foreslått at tiklopidin, administrert i kombinasjon med aspirin, kunne være av interesse i forbindelse med akutt trombose, som en erstatning for de nåværende lite effektive behandlinger, hos pasienter hvor en metall-endovaskulær protese er blitt implantert (Van Belle et al., Cor. Art. Dis., 1995, 6, 341-345).

Kombinasjonen av tiklopidin og aspirin er omtalt i FR patent 75 12084 for anvendelse derav som et anti-plateaggregerings-middel utstyrt med en hemodynamisk effekt som kvalitativt og kvantitativt er betydelig overlegen effekten til tiklopidin alene. Disse resultater ble demonstrert med hjelp av farmakologiske studier som relaterte til de plateaggregerings-inhiberende egenskaper ved å gjennomføre målinger av plateaggregeringen indusert ved ADP eller kollagen. De resultater som ble oppnådd gir en indikasjon om en terapeutisk viktighet av tiklopidin-aspirin-kombinasjonen i enkelte typer av akutt trombose som spesielt følger etter enkelte operative inngrep, men resultatene er ikke tilstrekkelig til å utlede derfra en indikasjon om en sekundær forebygging av vaskulære skader ved ateromatose eller alternativt ved endarterektomi eller ved innsetting av endovaskulære metallproteser.

Det er dessuten kjent at andre kombinasjoner av anti-plateaggregeringsmidler, som for eksempel kombinasjonen av aspirin-dipyridamol, er blitt underkastet kliniske studier mot dipyridamol alene eller aspirin alene i forbindelse med undersøkelser som vedrører forebygging av cerebral vaskulær skade eller av okklusjon av den vaskulære shunt i pasienter. Konklusjonen fra disse studier var at aspirin-dipyridamol-kombinasjonen ikke utviste noen signifikant fordelaktig effekt som var bedre enn den som ble observert med dipyridamol alene eller aspirin alene i forbindelse med den sekundære forebygging av cerebral aterotrombotisk ischemi eller overfor trombose (Acta. Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421; Thrombosis, 1994, Alert No. 12; Thrombosis, 1994, Alert No. 9; Thrombosis, 1993, Alert No. 9; Thrombosis, 1993, Alert No. 2.

Anbringelsen av endovaskulære metallproteser på koronart nivå eller karotidnivå betraktes i dag som et viktig terapeutisk fremskritt når det gjelder forebygging og behandling av sentrale perifere vaskulære skader. Disse proteser utviser imidlertid en potent protrombotisk effekt på grunn av deres metallnatur noe som det er viktig å forebygge ved hjelp av antitrombotiske midler og hovedsakelig ved hjelp av anti-plateaggregeringsmidler.

Et annet tienopyridinderivat, clopidogrel som er beskrevet i EP 099 802 har også vist seg å være et potent antitrombotisk middel som virker gjennom en virkningsmekanisme som er identisk med den hos tiklopidin (Savi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198).

Anvendelsen derav kan være fordelaktig i forbindelse med patologi ti ls tander som lidelser i det kardiovaskulære eller cerebrovaskulære system slik som tromboemboli-lidelser forbundet med aterosklerose eller med diabetes som ustabil angina, hjerneslag, restenose som følge av angioplasti, endarterektomi eller anbringelse av endovaskulære metall-

proteser, med retrombose som følge av trombolyse, med infarkt,

med demens av ischemisk opprinnelse, med sykdommer i for-

bindelse med det perifere arteriesystem, med hemodialyser, med arterieflimmer eller under bruk av vaskulære proteser eller aorta-koronar by-pass eller i forbindelse med stabil eller ustabil angor.

Avhengig av de aggregeringsmidler som anvendes, er clopidogrel

i dyr og i mennesker fra 10 til 50 ganger mere effektiv enn tiklopidin. Videre, til forskjell fra den sistnevnte, utviser clopidogrel en praktisk talt umiddelbar anti-aggreger-

ingsaktivitet som fremkommer innen 15 minutter etter

administrering mens tiklopidin, for å være effektiv, krever en forlenget administrering på minst 3 døgn ved mye større doser.

Videre, til forskjell fra tiklopidin, kan clopidogrel

administreres intravenøst og utviser, ved denne administrer-

ingsmåte, anti-aggregeringseffekter som er fullstendig ekviva-

lente med dem oppnådd ved oral tilførsel (Herbert et al.,

Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). Dette er ikke

tilfellet med tiklopidin som kun kan administreres oralt.

Helt overraskende og uventet har det vist seg at clopidogrel-aspirin-kombinasjonen inneholdt i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen er utstyrt med en synergistisk aktivitet fra de to aktive bestanddeler. Denne effekt utmerker seg i forbindelse med aggregeringen av kanin-blodplater med

kollagen, eneste aggregeringsmiddel som kan anvendes på grunn av dets felles dependens med ADP og med arakidonsyremetabo-

1ismen.

Videre ble en lignende synergistisk effekt observert vis-å-vis dannelsen av en trombe av arteriell opprinnelse indusert ved implantasjonen av en trombogen overflate (silketråd) implantert i et kateter som forbinder karotidarterien og jugularvenen i kaninen.

De foran beskrevne fordeler oppnås med det farmasøytiske preparat og dets anvendelse ifølge oppfinnelsen slik de er definert med de i kravene anførte trekk.

Kombinasjonene øker ikke risikoen for blødning som vurdert ved forlengelse av blødningstiden og er dessuten ikke svært toksiske. Deres toksisitet er kompatibel med deres anvendelse som medikament for behandling av lidelser og av sykdommer av trombotisk opprinnelse som nevnt over.

Kombinasjonene kan formuleres til farmasøytiske preparater for administrering til pattedyr, inkluderende mennesker, for behandling av de ovennevnte sykdommer.

Clopidogrel og aspirin kan administreres i form av et farmasøytisk tålbart salt.

Disse salter er dem som er vanlig anvendt innen det farmasøyt-iske området som acetat, benzoat, fumarat, maleat, sitrat, tartrat, gentisat, metansulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, laurylsulfonat, dobesilat og paratoluensulfonat.

I den etterfølgende beskrivelse, er mengdene av clopidogrel og av aspirin uttrykt som clopidogrel- og aspirin-ekvivalenter i fri, ikke-saltform.

Fordelaktig omfatter preparatene i henhold til oppfinnelsen clopidogrel og aspirin i et molart forhold (aspirin/ clopidogrel) på mellom 2,5 og 11,5, foretrukket mellom 5 og 9, og ytterligere foretrukket mellom 7 og 8.

Kombinasjonene kan anvendes i daglige doser av clopidogrel eller av aspirin på fra 0,1 til 100 mg pr. kg av kroppsvekten av det pattedyr som skal behandles.

I mennesker kan dosen for hver av komponentene variere fra 1 til 500 mg pr. døgn, avhengig av alderen til det individ som behandles og av typen behandling, profylaktisk eller kurativ.

I de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, er de aktive bestanddeler generelt utformet i doseenheter som inneholder fra 0,1 til 500 mg av nevnte aktive bestanddel pr. enhetsdose.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er derfor farma-søytiske preparater som, som aktiv bestanddel, inneholder en kombinasjon av clopidogrel og aspirin. Disse preparater er foretrukket tildannet slik at de kan administreres oralt eller parenteralt.

I de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intra-dermal, lokal eller rektal administrering, kan den aktive bestanddel administreres i enhetsformer for administrering, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr eller til mennesker. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral administrering som tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler eller orale oppløsninger eller suspensjoner, formene for sublingval eller bukkal administrering, formene for subkutan, intramuskulær, intravenøs, intranasal eller intraokulær administrering og formene for rektal administrering.

Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blir den viktigste aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk vehikkel som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og lignende. Tablettene kan belegges med sukrose og andre passende materialer eller de kan alternativt behandles slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel.

Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås med å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og ved å helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, foretrukket kalorifritt, metylparaben eller propylparaben som antiseptisk middel, så vel som med en smaksforsterker og et passende fargestoff.

De vanndispergerbare granuler eller pulvere kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller med suspensjonsmidler, som polyvinylpyrrolidon, så vel som søtningsstoffer eller smakskorrigenter.

For rektal administrering, anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved temperaturen i rektum, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral, internasal eller intraokulær administrering, anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger, sterile og injiserbare oppløsninger som inneholder disper-sjonsmidler og/eller fuktemidler som er farmakologisk forene-lige, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Den aktive bestanddel kan også formuleres i form av mikro-kapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.

De aktive bestanddeler i kombinasjonene kan også tilveie-bringes i form av et kompleks med cyklodekstrin, for eksempel -, - eller -cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl- -cyklodekstrin eller metyl- -cyklodekstrin.

Når preparatene i henhold til oppfinnelsen administreres til mennesker ved parenteral eller oral tilførsel, er det foretrukket at den daglige dosen av clopidogrel er mellom 50 og 100 mg, og den daglige dosen av aspirin er mellom 100 og 500 mg.

Det skal bemerkes at clopidogrel og aspirin begge kan administreres ved oral tilførsel, eller begge ved parenteral tilførsel eller den ene kan administreres oralt (foretrukket aspirin) og den andre parenteralt (foretrukket clopidogrel).

I henhold til en foretrukket utførelsesform, er den daglige

dose av clopidogrel som administrert til mennesker ved parenteral og/eller oral tilførsel, mellom 65 og 100 mg, ytterligere foretrukket mellom 65 og 85 mg, og den daglige dose av aspirin som administrert parenteralt er 200 og 400 mg, ytterligere

foretrukket mellom 315 og 335 mg.

Dosen av clopidogrel er i dette tilfelle foretrukket 75 mg pr. dag og dosen av aspirin er 325 mg pr. dag.

Kombinasjonene av de aktive bestanddeler er blitt underkastet farmakologiske forsøk. Tester ble utført og sammenlignet med testen vedrørende aggregering av kanin-blodplater med kollagen som beskrevet over (Born et al., J. Physiol., 1963, 168, 178-95). Kort fortalt ble 2,5 til 3 kg New Zealand kaniner behandlet oralt med tiklopidin (100 mg/kg/d) i 3 døgn eller behandlet intravenøst med clopidogrel (10 mg/kg). En time etter den siste administrering ble dyrene behandlet intravenøst med aspirin (1 mg/kg).

Fem minutter etter administrering av aspirin ble dyrene bedøvet med eter og 2 ml blod ble samlet fra medianarterien i øret og blandet med 0,2 ml av en 3,8% oppløsning av natrium-sitrat i vann. Det blodplaterike plasma ble oppnådd ved sentrifugering av blodet ved 500 x g i 10 minutter ved 15°C. Antall blodplater ble deretter innstilt til 10^ celler pr. ul ved hjelp av plasma med lavt blodplatetall som oppnådd ved sentrifugering (3.000 x g, 15 minutter) av antikoagulert blod.

Aggregeringen av blodplatene ble målt i henhold til metoden til Born (Born et al., J. Physiol., 1963, 168, 178-95) med hjelp av et aggregometer med dobbel kanal (Chrono Log), med omrøring (900 opm) ved 37°C. Aggregering av blodplatene ble indusert med kollagen (12,5 ug/ml).

Den antitrombotiske effekt av clopidogrel eller tiklopidin i kombinasjon med aspirin ble bestemt med hensyn til dannelsen

av en trombe på en silketråd til stede i en arteriovenøs shunt implantert mellom karotidarterien og jugularvenen i kanin som beskrevet av Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 1978, 39, 74-83). Kort fortalt ble New Zealand kaniner som veide fra 2,5 til 3 kg behandlet oralt med tiklopidin (100 mg/kg/d) i 3 døgn eller intravenøst med clopidogrel (10 mg/kg).

Dyrene ble bedøvet ved subkutan administrering av natrium-pentobarbital (30 mg/kg). To polyetylenrør med lengde 12 cm (indre diameter: 0,6 mm, ytre diameter: 0,9 mm) forbundet ved

hjelp av en midtre del med lengde 6 cm (indre diameter:

0,9 mm) inneholdende en silketråd med lengde 5 cm ble anbragt mellom den høyre karotidarterien og den venstre jugularvenen. En time etter den siste administrering av tiklopidin eller av clopidogrel, ble dyrene behandlet intravenøst med aspirin

(1 mg/kg). Den midtre del av shunten ble deretter plassert og deretter fjernet etter 20 minutters sirkulasjon av blod i shunten. Vekten av trombe til stede på silketråden ble deretter bestemt.

Resultatene som vist i tabell 1 indikerer at clopidogrel

(10 mg/kg) eller aspirin (1 mg/kg) administrert intravenøst i en enkelt dose i kanin inhiberte aggregeringen av blodplatene som er indusert ved kollagen. Tiklopidin, administrert oralt (100 mg/kg/d) i 3 døgn utviser også en signifikant inhiberende virkning overfor aggregeringen av blodplatene med kollagen.

I alle tilfeller, resulterte den felles administrering av clopidogrel og aspirin i en signifikant synergistisk effekt overfor aggregeringen av blodplatene med kollagen. Det vil si at når produktene administreres i kombinasjon, var den anti-aggregerende effekt som ble oppnådd alltid høyere enn kun summen av effekten av de to testprodukter tatt separat.

Sammenlignet med den kun additive effekten observert mellom anti-aggregeringseffekten av tiklopidin og aspirin oppnådd og omtalt i FR patent 73 03503, er denne aktivitet helt ny og uventet.

På samme måte ble den antitrombotiske aktivitet av clopidogrel forsterket ved kombinasjon med aspirin. Under disse forhold og i forbindelse med aggregeringen av platene med kollagen, ble en signifikant synergistisk effekt observert (tabell 2). Verdiene som er indikert i tabellen er gjennomsnittsverdien av fem forsøk ± standardavvik (n = 5).

Verdiene som er indikert i tabellen er gjennomsnittsverdien av fem forsøk ± standardavvik (n = 5).

Claims

1. Farmasøytisk preparat som inneholder en kombinasjon av aktive bestanddeler, karakterisert vedat de aktive bestanddeler er clopidogrel og aspirin og idet begge bestanddeler er til stede i den frie tilstand eller i form av et farmasøytisk tålbart salt, hvor nevnte aktive bestanddeler er formulert i doseenheter inneholdende 0,1 til 500 mg av nevnte aktive bestanddeler pr. doseenhet og dosene av clopidogrel og aspirin er uttrykt som den ekvivalente mengde av clopidogrel og aspirin i fri tilstand.

2. Farmasøytisk preparat som inneholder en kombinasjon av aktive bestanddeler som angitt i krav 1,karakterisert vedat de er i kombinasjon med minst en farmasøytisk eksipiens.

3. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat det er i en form som administreres parenteralt eller oralt.

4. Farmasøytisk preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert vedat clopidogrel og aspirin er til stede i et aspirin/clopidogrel molart forhold på mellom 2,5 og 11,5 foretrukket mellom 5 og 9.

5. Farmasøytisk preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert vedat det er egnet for behandling av en patologi indusert ved blodplateaggregering som inkluderer stabil eller ustabil angor, lidelser i det kardiovaskulære og cerebrovaskulære system slik som de trombo- emboliske lidelser forbundet med aterosklerose eller med diabetes som ustabil angina, hjerneslag, restenose etter angioplasti, endarterektomi eller anbringelse av endovaskulære metallproteser eller tromboembolilidelser forbundet med retrombose som følge av trombolyse, med infarkt, med demens av ischemisk opprinnelse, med perifer arteriell sykdom, med hemodialyse, med arterieflimmer eller under bruk av vaskulære proteser eller aorta-koronar by-pass.

6. Anvendelse av et preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav for fremstilling av et medikament for behandling av en patologi indusert ved blodplateaggregering omfattende stabil eller ustabil angor, lidelser i det kardiovaskulære og cerebrovaskulære system som tromboembolilidelser forbundet med aterosklerose eller med diabetes som ustabil angina, hjerneslag, restenose etter angioplasti, endarterektomi eller anbringelse av endovaskulære metallproteser eller tromboembolilidelser forbundet med retrombose etter trombolyse, med infarkt, med demens av ischemisk opprinnelse,med perifere arterielle sykdommer, med hemodialyse, med arterieflimmer eller under bruk av vaskulære proteser, av aorta-koronar by-pass, hvor nevnte behandling involverer administrering til mennesker av fra 1 til 500 mg pr. døgn av clopidogrel og fra 1 til 500 mg pr. døgn av aspirin, idet dosene er uttrykt i en ekvivalent mengde av clopidogrel og av aspirin i fri form.

7. Anvendelse som angitt i krav 6 hvor behandlingen involverer den parenterale og/eller orale administrering av fra 50 til 100 mg clopidogrel pr. døgn og fra 100 til 500 mg aspirin pr. døgn.

8. Anvendelse som angitt i krav 6 hvor behandlingen involverer den parenterale og/eller orale administreringen av fra 65 til 100 mg, foretrukket fra 65 til 85 mg clopidogrel pr. døgn og fra 200 til 400 mg, foretrukket fra 315 til 335 mg aspirin pr. døgn.