HU225036B1 - Pharmaceutical compositions containing new associations of clopidogrel and an antithrombotic agent - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing new associations of clopidogrel and an antithrombotic agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU225036B1 HU225036B1 HU9901144A HUP9901144A HU225036B1 HU 225036 B1 HU225036 B1 HU 225036B1 HU 9901144 A HU9901144 A HU 9901144A HU P9901144 A HUP9901144 A HU P9901144A HU 225036 B1 HU225036 B1 HU 225036B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- clopidogrel
- aspirin
- pharmaceutical composition
- composition according
- unstable angina
- Prior art date
Links
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims description 33
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims description 33
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 39
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 20
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 20
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- -1 cyprate Chemical compound 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
A találmány hatóanyagként vérlemezkeaggregáció-ellenes új kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely kombináció klopidogrelt és aszpirint tartalmaz.
A találmány szerinti kombinációban a hatóanyagok jelen lehetnek szabad állapotukban vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójuk formájában.
Az utóbbi évtizedben igen nagy érdeklődés mutatkozott a különböző tanulmányok iránt, amelyekben vizsgálták a vérlemezkék szerepét atheroszklerózissal összefüggő különböző betegségek kialakulásában (miokardiális infarktus, szorongás, agyi rohamok, perifériális artériás betegségek stb.). A vérlemezkék igen jól definiált szerepe az artériás trombózisban lehetővé tette számos gyógyszer kifejlesztését, amelyek gátolják a vérlemezkék működését, és az ADP fontos szerepének felismerése trombotikus folyamatokban vezetett a tiklopidin kifejlesztéséhez, amely egy igen hatásos antitrombotikus szer. Ezt a tieno[3,2-c]piridin-származékot az FR 73 03503 számú szabadalmi leírásban ismertetik. A tiklopidin szelektíve gátolja az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregációt, valamint annak ADP által közvetített más agonistájának működését (Féliste és munkatársai, Thromb. Rés., 1987, 48, 403-415).
Számos kettős vakpróba klinikai vizsgálatnál bizonyították, hogy a tiklopidin szignifikáns mértékben hatásosabb, mint az aszpirin vagy a placebo az agyi rohamok meggátlásában olyan betegeknél, akiknél igen nagy a rizikó az érrendszeri történésekre (Gént és munkatársai, Láncét, 1989, 8649, 1215-1220; Hass és munkatársai, N. En. J. Med., 1989, 321, 501-507). Bizonyították azt is, hogy jelentős mértékben hatásosabb, mint a placebo olyan betegeknél, akik nagy rizikóval rendelkeznek a centrális vagy perifériális érrendszeri történésekre (Janzon és munkatársai, Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308).
Bár ismert napjainkban, hogy az aszpirin és a tiklopidin két különböző mechanizmus szerint hat, számos vizsgálattal összehasonlították ezen két gyógyszer hatásosságát, és csak legutóbb mutatták ki néhány vizsgálattal, hogy a tiklopidin aszpirinnel adagolva nagy érdeklődésre tarthat számot akut trombózis kezelésénél a jelenleg kevésbé hatásos kezeléseket kiváltandó olyan betegeknél, akiknél fém endovaszkuláris protéziseket implantáltak (Van Béllé és munkatársai, Cor. Art. Dis., 1995,6, 341-345).
A tiklopidinből és aszpirinből álló kombinációt az FR 75 12084 számú szabadalmi leírásban ismertetik, valamint itt leírják az alkalmazását is vérlemezke-aggregációt gátló szerként, valamint azt is, hogy a hemodinamikus hatása kvalitatíve és kvantitatíve egyaránt jelentős mértékben felülmúlja az önmagában adagolt tiklopidin ilyen hatását. Ezeket az eredményeket a vérlemezke-aggregációt gátló tulajdonságuk farmakológiai vizsgálatával mutatták ki úgy, hogy ADP vagy kollagén által indukált vérlemezke-aggregációt vizsgáltak. A kapott eredmények alapján várható, illetve előre jósolható a tiklopidin-aszpirin kombináció terápiás fontossága bizonyos típusú akut trombózisok esetén meghatározott sebészeti beavatkozásokat követően, de nem elegendőek ahhoz, hogy azokból levezethető legyen egy indikáció az atherometózisos betegségekben előforduló vaszkuláris történések másodlagos megelőzésére vagy felhasználhatósága az endarterektómiában vagy fémes endovaszkuláris protézisek illesztésében.
Ismert továbbá, hogy vérlemezkegátló szerek, így például aszpirin-dipiridamol kombinációját alkalmazták klinikai vizsgálatokban az önmagában dipiridamol vagy aszpirin helyett az agyi érrendszeri történések megelőzésének vagy az érátkötések elzáródásának megakadályozására vonatkozó vizsgálatokra. Ezen vizsgálatokból arra a következtetésre jutottak, hogy az aszpirin-dipiridamol kombináció nem rendelkezik semmilyen szignifikáns hatással, ami nagyobb lenne, mintha a dipiridamolt vagy az aszpirint csak önmagukban alkalmaznák az agyi aterotrombotikus károsodások vagy trombózis másodlagos megelőzésében [Acta Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421; Thrombosis, 1994, Álért No. 12; Thrombosis, 1994, Álért No. 9; Thrombosis, 1993, Álért No. 9; Thrombosis, 1993, Álért No. 2],
A fémes endovaszkuláris protézisek beillesztése a koronáriás vagy a nyaki verőérrendszerbe manapság egy igen fontos terápiás eszköz a központi és perifériális vaszkuláris történések megelőzésében és kezelésében. Azonban ezek a protézisek igen jelentős protrombotikus hatásúak fémes természetükből kifolyólag, és igen fontos ezeket megelőzni antitrombotikus szerek és főleg vérlemezke-aggregáció elleni szerek adagolásával.
Egy másik tienopiridinszármazékot, a klopidogrelt ismertetik az EP 99 802 számú szabadalmi leírásban, mint egy hatásos antitrombotikus szert, amely tiklopidinnel hasonló hatásmechanizmusú (Savi és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert és munkatársai, Cardiovasc. Drug Rév., 1993, 11, 180-198).
Ennek alkalmazása hasznos lehet különböző patológiai állapotokban, így például a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris rendszer elváltozásai esetén, így a következőknél: az atheroszklerózissal vagy diabétesszel kapcsolatos tromboembóliás elváltozások, így instabil angina, agyvérzés, angioplasztikát, endarterektómiát vagy fémes endovaszkuláris protézisek beillesztését követő resztenózis, vagy tromboemboliás elváltozások, amelyek trombolízist követő retrombózissal, infarktussal, ischaemiás eredetű dementiával, perifériális artériás betegségekkel, hemodialízissel, ventrikuláris fibrillációkkal kapcsolatosak, továbbá vaszkuláris protézisek esetén vagy aortokoronáriás bypassműtéteknél.
A klopidogrel függően az alkalmazott aggregációs szertől, állatoknál és embereknél 10-50-szer hatásosabb, mint a tiklopidin. Továbbá eltérően ez utóbbitól, a klopidogrel gyakorlatilag azonnal kifejti az aggregáció elleni aktivitását, ami 15 perccel az adagolást követően jelentkezik, míg a ciklopidin esetén a hatásosság eléréséhez ismételt adagolás szükséges legalább 3 napon át egy sokkal nagyobb dózisban. Továbbá a tiklopidintől eltérően a klopidogrelt intravénásán is lehet adagolni, és ezzel a móddal az aggregáció elleni hatás teljesen azonos az orális adagolással elért hatással (Her2
HU 225 036 Β1 bért és munkatársai, Cardiovasc. Drug Rév., 1993, 11, 180-198). Ez nem áll fenn a ciklopidin esetén, amelyet csak orálisan lehet adagolni.
Egészen meglepően és váratlanul azt találtuk, hogy a klopidogrel-aszpirin kombináció szinergetikus hatást mutat. Ezt a hatást nyulaknál a vérlemezkék kollagénnel mutatott aggregációjával kapcsolatban mutattuk ki, mint az egyetlen olyan aggregációs szer, amely alkalmazható közös függősége következtében ADP-nél és arachidonsavmetabolizmusnál.
Továbbá hasonló szinergetikus hatást figyeltünk meg artériás eredetű thrombusok kialakulásával kapcsolatban, amelyet trombogén felületek (selyemszál) implantálása vált ki, amely implantálást egy katéternek a karotid artériához és a juguláris vénához való kapcsolásánál végzünk nyulaknál.
A találmány szerinti kombináció nem növeli a haemorrhagiás veszélyt, amely a vérzési idő meghosszabbításával becsülhető, továbbá nem nagyon toxikusak. A toxicitás összeegyeztethető a gyógyszerként való alkalmazással, ha a fentiek szerinti trombotikus eredetű betegségek kezelésére alkalmazzuk őket.
A találmány szerinti kombinációt gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk és emlősöknek adagoljuk, beleértve az embereket is, a fentiekben említett betegségek kezelésére.
A találmány értelmében a klopidogrelt és az aszpirint adagolhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sójuk formájában is.
Ezek a sók lehetnek a gyógyszerészetben általában alkalmazott sók, így például a következők: acetát, benzoát, fumarát, maleát, cifrát, tartarát, gentizát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, lauril-szulfonát, dobezilát és para-toluolszulfonát.
A következő ismertetésben a klopidogrelre és aszpirinra vonatkozó mennyiségeket klopidogrel és aszpirin ekvivalensekre, a szabad vegyületre, nem sóformára adjuk meg.
Előnyösen a találmány szerinti készítményekben a klopidogrel és aszpirin mólaránya (aszpirin/klopidogrel)
2,5 és 11,5, előnyösen 5 és 9, még előnyösebben 7 és 8 közötti érték.
A találmány szerinti kombináció alkalmazásánál a klopidogrel vagy aszpirin napi dózisa 0,1-100 mg/testtömeg-kg.
Embereknél a dózis értéke mindegyik komponensre vonatkozóan 1-500 mg naponta, függően a beteg korától és a kezelés típusától: profilaktikus vagy kuratív.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában dózisegység formájúak, és 0,1-500 mg fentiek szerinti hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.
A találmány tárgya tehát gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként klopidogrel és aszpirin kombinációját tartalmazza. Ezek a készítmények előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolható készítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, nyelv alatti, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, lokális vagy rektális adagolásúak, a hatóanyagot adagolásra alkalmas egység formában adagoljuk elkeverve a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal embereknek és állatoknak. Az adagolásra alkalmas egységforma orális adagolásnál lehet például tabletta, zselatinkapszula, por, granulátum vagy orális adagolású oldat vagy szuszpenzió, továbbá lehet nyelv alatti vagy bukkális adagolásra alkalmas forma, valamint szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolásra alkalmas forma, valamint rektális adagolású készítmény.
A találmány szerinti szilárd tabletta formájú készítmények előállításánál a hatóanyagot elkeverjük gyógyszerészeti hordozóval, így például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumi arábikummal stb. A tablettákat szacharózbevonattal vagy más megfelelő anyagú bevonattal is elláthatjuk, vagy kialakíthatjuk nyújtott vagy késleltetett felszabadulású készítmény formájában is, amelyeknél a hatóanyag előre meghatározott mennyisége folyamatosan szabadul fel.
A zselatinkapszulák előállításánál a hatóanyagot a hígítóval elkeverjük, és a kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formájú készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak édesítőanyagot, előnyösen kalóriamentes édesítőt, metil-parabent vagy propil-parabent antiszeptikumként, valamint ízjavítót és megfelelő színezőanyagot.
A vízben diszpergálható granulátumok vagy porok a hatóanyaggal elkeverve diszpergálószereket vagy nedvesítőszereket, vagy szuszpendálószereket tartalmaznak, így például poli(vinil-pirrolidon)-t, édesítőkkel vagy ízjavítókkal együtt.
Rektális adagolásra a kúpkészítmények előállításához a hatóanyagot egy kötőanyaggal keverjük el, amely megolvad a rektális adagolás hőmérsékletén, ilyen például a kakaóvaj vagy különböző polietilénglikolok.
A parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagoláshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat, steril és injekciózható oldatokat alkalmazunk, amelyek farmakológiailag kompatibilis diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket tartalmaznak, így például propilénglikolt vagy butilénglikolt.
A hatóanyagokat mikrokapszulákká is alakíthatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékkal.
A hatóanyag-kombinációt komplexek formájában is kialakíthatjuk, így például ciklodextrinnel, például alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrinnel, 2-hidroxi-proρίΙ-β-ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel.
Ha a találmány szerinti készítményt embereknek parenterálisan vagy orálisan adagoljuk, a napi dózis a klopidogrelre vonatkozóan 50 és 100 mg közötti, az aszpirinre vonatkozóan 100 és 500 mg közötti érték.
Megjegyezzük, hogy a találmány értelmében a klopidogrelt és az aszpirint adagolhatjuk mindegyiket orális úton vagy mindegyiket parenterális úton, vagy az egyiket adagolhatjuk orálisan (előnyösen az aszpirint) és a másikat parenterálisan (előnyösen a klopidogrelt).
Egy előnyös kiviteli formánál a klopidogrel napi dózisa embereknél parenterális és/vagy orális adagolásnál 65-100 mg, még előnyösebben 65-85 mg közötti érték,
HU 225 036 Β1 és az aszpirin napi dózisa parenterálisan 200 és 400 mg, még előnyösebben 315 és 335 mg közötti érték.
Előnyösen a klopidogrel dózisa ebben az esetben 75 mg naponta és az aszpirin dózisa 325 mg naponta.
A találmány szerinti hatóanyag-kombinációkat farmakológiái vizsgálatoknak vetettük alá. Vizsgálatokat végeztünk a nyúl-vérlemezkeaggregációra vonatkozóan kollagénnel (Born és munkatársai, J. Physiol., 1963, 168, 178-95). A vizsgálatoknál 2,5-3 kg tömegű New Zealand nyulakat kezeltünk orálisan tiklopidinnel (100 mg/kg/nap) 3 napon át vagy intravénásán klopidogrellel (100 mg/kg). 1 órával az utolsó adagolás után az állatokat intravénásán aszpirinnel kezeltük (1 mg/kg).
perccel az aszpirin adagolását követően az állatokat éterrel elaltattuk, és 2 ml vérmintát vettünk a fül középső artériájából, és elkevertük 0,2 ml 3,8%-os vizes nátrium-citrát-oldattal. A vérlemezkében gazdag plazmát a vér centrifugálásával nyertük, a centrifugálást 2 percig 500 g mellett 15 °C-on végeztük. Ezután a vérlemezkék számát 106 sejt per pl értékre állítottuk be, vérlemezkében alacsony plazma segítségével, amelyet antikoagulált vér centrifugálásával nyertünk (3000 g, 15 perc).
A vérlemezkék aggregációját Born módszerével vizsgáltuk (Born és munkatársai, J. Physiol., 1963, 168, 178-95) kétcsatornás aggregométerrel (Chrono Lóg) keverés közben (900 fordulat/perc) 37 °C-on. A vérlemezkék aggregációját kollagénnel indukáltuk (12,5 pg/ml).
A klopidogrel vagy tiklopidin aszpirinnel való kombinációjának antitrombotikus hatását a selyemszálon kialakuló thrombusok alapján határoztuk meg, amely selyemszál egy arteriovenosus söntben van jelen, amelyet a nyulak karotid artériája és juguláris vénája közé implantáltunk Umetsu és munkatársai módszere szerint (Umetsu és munkatársai, Thromb. Haemostas., 1978, 39, 74-83). A vizsgálatnál 2,5-3 kg New Zealand nyulakat kezeltünk orálisan tiklopidinnel (100 mg/kg/nap) 3 napon át, vagy intravénásán klopidogrellel (10 mg/kg).
Az állatokat elaltattuk nátrium-pentobarbital szubkután adagolásával (30 mg/kg). Két, 12 cm hosszú, a középső 6 cm-es résznél 5 cm hosszú selyemszállal összekapcsolt polietiléncsövet (belső átmérő 0,6 mm, külső átmérő 0,9 mm) helyeztünk a jobb nyaki verőér és bal juguláris véna közé. 1 órával a tiklopidin vagy klopidogrel utolsó adagolása után az állatokat intravénásán aszpirinnel kezeltük (1 mg/kg). A sönt középső részét ezután a véráramba helyeztük, majd 20 perc elteltével eltávolítottuk. Meghatároztuk a selyemszálon jelen lévő thrombusok tömegét.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze, ezekből kitűnik, hogy a klopidogrel (10 mg/kg) vagy aszpirin (1 mg/kg) intravénásán egyetlen dózisban adagolva nyulaknak meggátolja a kollagén által indukált vérlemezke-aggregációt. A tiklopidint orálisan adagolva 3 napon át (100 mg/kg/nap) szintén jelentős gátlóhatást fejt ki a kollagénes vérlemezke-aggregációra.
Mindegyik esetben a klopidogrel és aszpirin együttes adagolása szignifikáns szinergetikus hatást mutat a kollagénes vérlemezke-aggregációra. Azaz ha a termékeket kombinációban adagoljuk, a kapott aggregáció elleni hatás mindig nagyobb, mint a két külön-külön adagolt termék hatásának összege.
Összehasonlítva a tisztán additív hatással, amit a tiklopidin és aszpirin esetén nyertek, és az FR 73 03503 számú szabadalmi leírásban ismertetnek, ez a hatás teljesen új és nem várt.
Hasonlóképpen, a klopidogrel antitrombotikus hatása fokozódik az aszpirinnel való kombináláskor. Ilyen körülmények között és viszonyítva a kollagénes vérlemezke-aggregációhoz, szignifikáns szinergetikus hatást figyeltünk meg (2. táblázat).
1. táblázat
A termékek hatása önmagukban vagy kombinációban nyulaknál kollagénes vérlemezke-aggregációra
| Hatóanyag | Dózis | % gátlás |
| Tiklopidin | 100 mg/kg/nap-3 nap | 35±3% |
| Klopidogrel | 10 mg/kg | 42+6% |
| Aszpirin | 1 mg/kg | 21+2% |
| Tiklopidin+aszpirin | 100+1 mg/kg | 52+6% |
| Klopidogrel+aszpirin | 10+1 mg/kg | 98±1% |
A táblázatban megadott adatok 5 kísérlet átlagértéke +standard hiba (n=5).
2. táblázat
A termékek hatása önmagukban vagy kombinációban nyulaknál az artériás thrombusok kialakulására arteriovenosus söntként implantált selyemszálon
| Hatóanyag | Dózis | % gátlás |
| Tiklopidin | 100 mg/kg/nap-3 nap | 25±9% |
| Klopidogrel | 10 mg/kg | 34+4% |
| Aszpirin | 1 mg/kg | 19±5% |
| Tiklopidin+aszpirin | 100+1 mg/kg | 45±3% |
| Klopidogrel+aszpirin | 10+1 mg/kg | 82+1% |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként klopidogrel és aszpirin kombinációját tartalmazza, amelyek szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában vannak jelen.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyag-kombináció mellett legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely parenterális vagy orális adagolású készítmény.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a klopidogrel és aszpirin mólaránya aszpirin/klopidogrel=2,5 és 11,5 közötti érték, előnyösen 5 és 9 közötti érték.HU 225 036 Β1
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény a következő, vérlemezke-aggregáció által kiváltott patológiás elváltozások kezelésénél való alkalmazásra: stabil vagy instabil angina, a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris rendszer elváltozásai, így az atheroszklerózissal vagy diabétesszel kapcsolatos tromboembóliás elváltozások, így instabil angina, agyvérzés, angioplasztikát, endarterektómiát vagy fémes endovaszkuláris protézisek beillesztését követő resztenózis, vagy tromboembóliás elváltozások, amelyek trombolízist követő retrombózissal, infarktussal, ischaemiás eredetű dementiával, perifériális artériás betegségekkel, hemodialízissel, ventrikuláris fibrillációkkal kapcsolatosak, továbbá vaszkuláris protézisek esetén vagy aortokoronáriás bypassműtéteknél.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása gyógyszerek előállítására, amelyek alkalmasak szabad formára számított napi 1-500 mg aszpirin és napi 1-500 mg klopidogrel mennyiségben vérlemezke-aggregáció által kiváltott patológiás állapotok kezelésénél való alkalmazásra, így a következőknél: stabil vagy instabil angina, a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris rendszer elváltozásai, így az atheroszklerózissal vagy diabétesszel kapcsolatos tromboembóliás elváltozások, így instabil angina, agyvérzés, angioplasztikát, endarterektómiát vagy fémes endovaszkuláris protézisek beillesztését követő resztenózis, vagy tromboembóliás elváltozások, amelyek trombolízist követő retrombózissal, infarktussal, ischaemiás eredetű dementiával, perifériális artériás betegségekkel, hemodialízissel, ventrikuláris fibríllációkkal kapcsolatosak, továbbá vaszkuláris protézisek esetén vagy aortokoronáriás bypassműtéteknél.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a parenterális és/vagy orális adagolású készítményeknél a klopidogrel napi mennyisége 50-100 mg és az aszpirin mennyisége 100-500 mg.
- 8. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a parenterális és/vagy orális adagolású készítményeknél a klopidogrel napi mennyisége 65-100 mg, előnyösen 65-85 mg és az aszpirin mennyisége 200-400 mg, előnyösen 315-335 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602027A FR2744918B1 (fr) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
| PCT/FR1997/000296 WO1997029753A1 (fr) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Nouvelles associations de principes actifs contenant du clopidogrel et un antithrombotique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901144A2 HUP9901144A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9901144A3 HUP9901144A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU225036B1 true HU225036B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=9489354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901144A HU225036B1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Pharmaceutical compositions containing new associations of clopidogrel and an antithrombotic agent |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989578A (hu) |
| EP (1) | EP0881901B1 (hu) |
| JP (1) | JP3662028B2 (hu) |
| KR (1) | KR100295345B1 (hu) |
| CN (1) | CN1116042C (hu) |
| AT (1) | ATE218870T1 (hu) |
| AU (1) | AU715655B2 (hu) |
| BR (1) | BR9707556A (hu) |
| CA (1) | CA2246289C (hu) |
| CZ (1) | CZ292363B6 (hu) |
| DE (2) | DE69713287T2 (hu) |
| DK (1) | DK0881901T3 (hu) |
| EE (1) | EE03513B1 (hu) |
| ES (1) | ES2176684T3 (hu) |
| FR (1) | FR2744918B1 (hu) |
| HK (1) | HK1017850A1 (hu) |
| HU (1) | HU225036B1 (hu) |
| IL (1) | IL125848A (hu) |
| IS (1) | IS1892B (hu) |
| NO (2) | NO317747B3 (hu) |
| NZ (1) | NZ331444A (hu) |
| PL (1) | PL187292B1 (hu) |
| PT (1) | PT881901E (hu) |
| RU (1) | RU2184547C2 (hu) |
| SI (1) | SI0881901T1 (hu) |
| SK (1) | SK284285B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801608T2 (hu) |
| UA (1) | UA51695C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997029753A1 (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| WO1999065500A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
| US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| FR2832929A1 (fr) * | 2001-12-05 | 2003-06-06 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un agent antithrombotique et un derive d'amines cycliques |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US20070243632A1 (en) * | 2003-07-08 | 2007-10-18 | Coller Barry S | Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents |
| ATE536889T1 (de) | 2003-07-08 | 2011-12-15 | Accumetrics Inc | Kontrollierte thrombozyten-aktivierung zur überwachung der behandlung von adp-antagonisten |
| HUP0400982A2 (en) * | 2004-05-17 | 2006-08-28 | Chemor Kutato | New veterinary product for honeybees |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| EP1926736A4 (en) * | 2005-09-21 | 2010-08-25 | Chong Kun Dang Pharm Corp | NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2008048083A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Espinosa Abdala Leopoldo De Je | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas |
| DE102006051625A1 (de) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
| KR100949273B1 (ko) * | 2008-02-22 | 2010-03-25 | 한올제약주식회사 | 복합제제 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| US8236782B2 (en) * | 2009-05-13 | 2012-08-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| EA021588B1 (ru) | 2009-06-25 | 2015-07-30 | Тетра Сиа | Бетаиновые соли ацетилсалициловой кислоты |
| US8563574B2 (en) | 2009-12-07 | 2013-10-22 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulation of clopidogrel |
| CN102389436A (zh) * | 2011-09-09 | 2012-03-28 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血小板聚集的药物组合物 |
| KR101675501B1 (ko) * | 2011-11-02 | 2016-11-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| US8513278B2 (en) | 2011-11-26 | 2013-08-20 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral dextrose formulation of clopidogrel |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| WO2013133620A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Yuhan Corporation | Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same |
| CN103720700A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| KR101502588B1 (ko) | 2013-05-01 | 2015-03-16 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| WO2015015062A1 (fr) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) * | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| RU2745774C1 (ru) * | 2020-08-14 | 2021-03-31 | Алексей Викторович Марочков | Способ лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (covid-19) |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307538A1 (fr) * | 1975-04-18 | 1976-11-12 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveau medicament anti-agregant plaquettaire |
-
1996
- 1996-02-19 FR FR9602027A patent/FR2744918B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-17 EE EE9800247A patent/EE03513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 HU HU9901144A patent/HU225036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-17 IL IL12584897A patent/IL125848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 WO PCT/FR1997/000296 patent/WO1997029753A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-17 CA CA002246289A patent/CA2246289C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 JP JP52906097A patent/JP3662028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 RU RU98117511/14A patent/RU2184547C2/ru active
- 1997-02-17 SK SK1105-98A patent/SK284285B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 PL PL97327923A patent/PL187292B1/pl unknown
- 1997-02-17 NZ NZ331444A patent/NZ331444A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AT AT97905218T patent/ATE218870T1/de active
- 1997-02-17 SI SI9730355T patent/SI0881901T1/xx unknown
- 1997-02-17 CZ CZ19982499A patent/CZ292363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 UA UA98094800A patent/UA51695C2/uk unknown
- 1997-02-17 DE DE69713287T patent/DE69713287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 CN CN97192393A patent/CN1116042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 DK DK97905218T patent/DK0881901T3/da active
- 1997-02-17 KR KR1019980706556A patent/KR100295345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AU AU18844/97A patent/AU715655B2/en not_active Revoked
- 1997-02-17 DE DE201012000030 patent/DE122010000030I2/de active Active
- 1997-02-17 EP EP97905218A patent/EP0881901B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 BR BR9707556A patent/BR9707556A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 PT PT97905218T patent/PT881901E/pt unknown
- 1997-02-17 US US09/117,904 patent/US5989578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 TR TR1998/01608T patent/TR199801608T2/xx unknown
- 1997-02-17 ES ES97905218T patent/ES2176684T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-18 IS IS4827A patent/IS1892B/is unknown
- 1998-08-19 NO NO19983812A patent/NO317747B3/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-08 HK HK99102920A patent/HK1017850A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-09 NO NO2010015C patent/NO2010015I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225036B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing new associations of clopidogrel and an antithrombotic agent | |
| ES2244103T3 (es) | Remedio para enfermedades neurodegenerativas. | |
| EP0986376B1 (fr) | Utilisation d'un oligosaccharide INHIBITEUR DU FACTEUR Xa EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE pour le traitement de LA THROMBOSE ARTERIELLE | |
| AU2002217464B2 (en) | Medicinal compositions containing aspirin | |
| IE51651B1 (en) | Cerebral therapeutic agent and its use | |
| HU226245B1 (en) | Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor | |
| HU193793B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA2199642C (en) | Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| US20060122151A1 (en) | Composition containing an association of aspirin and an anti-Xa oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
| FR2640508A1 (fr) | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire | |
| WO2001012194A1 (fr) | ASSOCIATIONS A ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE CONSTITUEES DE L'HYDROGENOSULFATE DE CLOPIDOGREL ET D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS GPIIb/IIIa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: CLOPIDROGEL AND ACETIC ACID; REG. NO/DATE: EU/1/10/619/001-EU/1/10/619/014 20100315 Spc suppl protection certif: S1000007 Filing date: 20100422 Expiry date: 20170217 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: CLOPIDROGEL AND ACETIC ACID; REG. NO/DATE: EU/1/10/619/001-014 20100315 Spc suppl protection certif: S1000007 Filing date: 20100422 Expiry date: 20170217 Extension date: 20220217 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: SANOFI, FR Free format text: FORMER OWNER(S): SANOFI, FR; SANOFI-SYNTHELABO, FR; SANOFI-AVENTIS, FR |