WO2001012194A1 - ASSOCIATIONS A ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE CONSTITUEES DE L'HYDROGENOSULFATE DE CLOPIDOGREL ET D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS GPIIb/IIIa - Google Patents

ASSOCIATIONS A ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE CONSTITUEES DE L'HYDROGENOSULFATE DE CLOPIDOGREL ET D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS GPIIb/IIIa Download PDF

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thiazol
phenyl
clopidogrel
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André Bernat
Jean Marc Herbert
Jean Pierre Maffrand
Pierre Savi
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Sanofi-Synthelabo
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the subject of the present invention is an association with antithrombotic activity of two anti-platelet aggregating active principles, constituted by clopidogrel hydrogen sulfate and a fibnnogen GpIIb / IIIa receptor antagonist (anti-GPIlb / ffla).
  • the anti-GPIlb / IIIa used are 3 - [(4- ⁇ 4- [amino (ethoxycarbonylimino) methyl] phenyl ⁇ -1, 3-thiazol-2-yl) - (1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl) amino] ethyl propionated (hereafter called compound 1) or 3 - [ ⁇ 4- [4- (aminoiminomethyl) phenyl] -1, 3-thiazol-2-yl ⁇ - (1-carboxymethylpiperidin-4-yl) acid amino] propionic (hereinafter called compound 2) in free form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate.
  • compound 2 in free form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate.
  • the combination of clopidogrel hydrogen sulfate and compound 1 is preferred.
  • compositions containing this combination of active principles form an integral part of the invention.
  • compositions containing clopidogrel hydrogen sulfate and compound 1 in the form of a tablet, capsule, or powder for a dose sachet is preferred.
  • Clopidogrel hydrogen sulphate or (+) - (S) - ⁇ - (2-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro thieno [3,2-c] methyl pyridinyl-5-acetate, described in EP 281459, is an ADP (adenosine diphosphate) inhibitor.
  • the clopidogrel hydrogen sulfate used in the present invention is in any of its polymorphic forms, Form 1 (F1) or Form 2 (F2) described in patent application FR 98 07464.
  • Compound 1, and its active metabolite compound 2, anti-GpIIb / IIIa are described in patent application EP 719775.
  • Compound 2 is active for several hours by intravenous administration by bolus and the prodrug compound 1 has similar properties by oral administration ( Badorc et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3393-3401).
  • antiplatelet aggregation compounds protects patients with artery problems from diseases related to thrombosis.
  • Many antiplatelet agents are currently in development. Their effects in the prevention of thrombosis are significant but limited on the one hand by their effectiveness and on the other hand by the appearance of side effects including excessive bleeding, thrombocytopenia or neutropenia.
  • the association of antiplatelet agents with different mechanisms of action has already been studied: for example the associations ticlopidine / acetylsalicylic acid (Circulation, 1995, 92, 1-489) or acetylsalicylic acid / dipyridamole (J. Med. Assoc. Thai, 1998, S7 (1), 42-46) are commonly used.
  • anti-GpIIb IIIa the combination of anti-GpIIb / IIIa with acid.
  • acetylsalicylic acid has for example been described in patent application WO 97/35592.
  • Umenura et al. have published in Thromb. Haemost. 1997, 78, 1381 -1384, that intravenous administration of tirofiban (anti-GpIIb / IIIa) in combination with ticlopidine (ADP inhibitor) in healthy volunteers, increases the inhibition of platelet aggregation.
  • tirofiban anti-GpIIb / IIIa
  • ticlopidine ADP inhibitor
  • compound 2 can be administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt of the hydrochloride, mesylate, tosylate or besylate type.
  • Rabbits are anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg iv).
  • a segment of the left carotid artery (approximately 10 mm in length) is dissected in the absence of surrounding tissue.
  • a small piece of insulating film and two pure steel electrodes are inserted under the artery.
  • a partial narrowing of the artery producing a 20% reduction in blood flow is positioned upstream of the site of electrical stimulation.
  • the artery is stimulated at 2.5 mA for 3 minutes.
  • the animals receive an intravenous injection by bolus of the hydrochloride of compound 2 (3 mg / kg, iv), or the same volume of one saline solution.
  • the blood flow is measured for 45 minutes with an RT-500 electromagnetic device (Narco Bio Systems, Houston, TX, USA). Result:
  • clopidogrel clopidogrel hydrogen sulfate and by anti-GPIIb / IIIa is meant the hydrochloride of compound 2.
  • Arterial thrombosis test Method The oral antithrombotic activities of compound 1, hydrogen sulfate of clopidogrel, and their association are determined in an arterovenous model in rabbits as described previously by Herbert et al. Thromb. Haemost. 1993, 69, 262-267.
  • two 12 cm polyethylene tubes are placed between the right carotid artery and the left jugular vein of animals anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg iv).
  • the tubes are attached to a central part (6 cm in length, internal diameter of 0.9 mm) containing a 5 cm silk thread and filled with heparin saline at 50 IU / ml. The blood flow is maintained for a period of 20 minutes of observation.
  • the combinations according to the invention are particularly advantageous for their antithrombotic activity and can be used to treat stable or unstable angina, disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such unstable angina, stroke, restenosis after angiopiasty, endarterectomy or fitting of metal endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis, infarction, ischemic dementia, peripheral diseases, in hemodialysis, atrial fibrillation or even when using vascular prostheses, bypass surgery, or even during radiotherapy to reduce side effects.
  • disorders of the cardiovascular and cerebrovascular system such as thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such unstable angina, stroke, restenosis after angiopiasty, endarterectomy or fitting of metal endovascular prostheses or thromboembolic disorders associated with rethrombosis, infarction, ischemic dementia, peripheral diseases, in hemodialysis, atrial fibrillation or even when
  • the combinations may be used for the preparation of a medicament intended to treat the disorders and diseases of thrombotic origin mentioned above and for the treatment of these said pathologies.
  • the combinations according to the invention can be formulated in pharmaceutical compositions for oral, parenteral or intravenous administration to mammals, said compositions being intended to treat the abovementioned diseases.
  • the amounts of active ingredients are expressed as the amount of active ingredients in free, non-salified form.
  • the daily dose of clopidogrel may vary from 1 to 500 mg and the dose of anti-GPUb / IIIa from 0, 1 to 200 mg.
  • clopidogrel is administered at doses between 1 and 100 mg per patient per day, preferably 20 to 75 mg and anti-GpIlb / IIIa at doses between 1 and 100 mg per patient and per day , preferably 10 to 50 mg.
  • the active principles of the association are present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • compositions according to the invention which are particularly preferred are pharmaceutical compositions which can be administered orally, containing in combination clopidogrel hydrogen sulfate and compound 1. These compositions preferably contain 75 mg of clopidogrel, ie 98.875 mg of clopidogrel hydrogen sulfate and 5 at 10 mg of compound 1.
  • compositions are in the form of powder for sachets or preferably capsules or tablets. These compositions are prepared according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the EXAMPLES of compositions below illustrate the invention without however limiting it.
  • Mannitol can be replaced in an equivalent amount by anhydrous lactose ⁇ .
  • Anhydrous lactose ⁇ can be replaced in an equivalent amount with mannitol.
  • e) 10 mg of compound 1, 148.5 g of anhydrous ⁇ lactose, 20 mg of microcrystalline cellulose and 20 mg of weakly formed hydroxypropyicellulose are mixed with the calibrated grain
  • 7 g of castor oil hydrogenated are added before final mixing g) the final mixture is compressed to the theoretical unit mass of 400 mg

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Abstract

L'invention a pour objet une association à activité anti-thrombotique de deux principes actifs antiagrégants plaquettaires, constituée par l'hydrogénosulfate de clopidogrel et un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa du fibrinogène (anti-GPIIb/IIIa).

Description

ASSOCIATIONS A ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE CONSTITUEES DE L'HYDROGENOSULFATE DE CLOPIDOGREL ET D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS GPIIb/IIIa
La présente invention a pour objet une association à activité antithrombotique de deux principes actifs antiagrégants plaquettaires, constituée par l'hydrogénosulfate de clopidogrel et un antagoniste des récepteurs GpIIb/IIIa du fibnnogène (anti-GPIlb/ffla). Les anti-GPIlb/IIIa utilisés sont le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylimino)méthyl]phényl} -1 ,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionated'éthyle (nommé par la suite composé 1 ) ou l'acide 3-[{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1 ,3- thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino]propionique (nommé par la suite composé 2) sous forme libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvat ou hydrate. L'association constituée de l'hydrogénosulfate de clopidogrel et du composé 1 est préférée.
Les compositions pharmaceutiques contenant cette association de principes actifs font partie intégrante de l'invention.
Une composition administrable par voie orale, contenant l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le composé 1 sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou d'une poudre pour sachet dose est préférée.
L'hydrogénosulfate de clopidogrel ou (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro thiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle, décrit dans le brevet EP 281459, est un inhibiteur de l'ADP (adénosine diphosphate). L'hydrogénosulfate de clopidogrel utilisé dans la présente invention est sous l'une quelconque de ses formes polymorphes, la Forme 1 (F1) ou la Forme 2 (F2) décrites dans la demande de brevet FR 98 07464. Le composé 1 , et son métabolite actif le composé 2 , anti-GpIIb/IIIa sont décrits dans la demande de brevet EP 719775. Le composé 2 est actif pendant plusieurs heures par administration intraveineuse par bolus et la prodrogue le composé 1 présente des propriétés similaires par administration par voie orale (Badorc et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3393-3401).
Une thérapie utilisant des composés antiagrégants plaquettaires protège les patients atteints de problèmes d'artères contre les maladies liées à la thrombose. De nombreux antiagrégants plaquettaires sont actuellement en développement. Leurs effets dans la prévention de la thrombose sont significatifs mais limités d'une part par leur efficacité et d'autre part par l'apparition d'effets secondaires incluant des saignements excessifs, une thrombocytopénie ou une neutropénie. L'association d'agents antiagrégants plaquettaires de mécanismes d'action différents a déjà été étudiée : par exemple les associations ticlopidine/acide acétylsalicylique (Circulation, 1995, 92, 1-489) ou acide acétylsalicylique/dipyridamole (J. Med. Assoc. Thai, 1998, S7(1 ), 42-46) sont couramment utilisées. En ce qui concerne les anti-GpIIb IIIa, l'association d'anti-GpIIb/IIIa avec l'acide . acétylsalicylique a par exemple été décrite dans la demande de brevet WO 97/35592. Umenura et al. ont publié dans Thromb. Haemost. 1997, 78, 1381 -1384, que l'administration par voie intraveineuse de tirofiban (anti-GpIIb/IIIa) en association avec la ticlopidine (inhibiteur ADP) chez des volontaires sains, augmente l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Cependant, l'effet mis en évidence n'est qu'additif et aucun effet antithrombotique n'a été démontré.
Il a maintenant été trouvé que l'association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec un anti-Gpïïb/IHa, en particulier le composé 2, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates, ou de préférence le composé 1 , potentialise les effets antithrombotiques obtenus avec le clopidogrel ou i'anti-GpUb/IIIa seul. Selon l'invention, le composé 2 peut être administré sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de type chlorhydrate, mésylate, tosylate ou besylate. L'effet synergique de l'association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec un anti-GpIIb/IIIa, en particulier le chlorhydrate du composé 2 et le composé 1 a été mis en évidence in vivo en utilisant un test de thrombose artérielle et de lyse du thrombus chez le lapin. Test de Ivse du thrombus Méthode : Des lapins mâles de Nouvelle Zélande (3 à 3,5 kg, Lago, France) sont traités avec 100 mg/kg d'hydrogénosulfate de clopidogrel par voie orale ou par le véhicule seul, deux heures avant l'induction de la thrombose. La formation du thrombus est induite par stimulation électrique de la carotide selon une méthode décrite par Hladovec et al. Thromb. Diathes Hemorrh. 1971 , 26, 407-410. Les lapins sont anesthésiés au pentobarbital (30 mg/kg en i.v.). Un segment de l'artère carotide gauche (environ 10 mm de longueur) est disséqué en l'absence de tissus environnants. Une petite pièce d'un film isolant et deux électrodes en acier pur sont insérées sous l'artère. Un rétrécissement partiel de l'artère produisant une réduction de 20% du débit sanguin est positionné en amont du site de la stimulation électrique. Utilisant une source de courant constant, l'artère est stimulée à 2,5 mA pendant 3 minutes. 20 minutes après la fin de la stimulation électrique, les animaux reçoivent une injection intraveineuse par bolus du chlorhydrate du composé 2 (3 mg/kg, en i.v.), ou le même volume d'une solution saline. Le débit sanguin est mesuré pendant 45 minutes avec un appareil électromagnétique RT-500 (Narco Bio Systems, Houston, TX, USA). Résultat :
Chez les animaux témoins, la stimulation électrique de l'artère carotide produit une forte réduction du débit sanguin. L'occlusion de l'artère est pratiquement complète 15 minutes après la stimulation et reste inchangée pendant 30 minutes supplémentaires. Lorsque le chlorhydrate du composé 2 (3 mg/kg, i.v.) est injecté 20 minutes après la stimulation électrique de l'artère carotide, aucun changement significatif n'est obtenu dans les cinétiques d'occlusion de l'artère. Des expériences similaires sont effectuées chez des lapins traités à l'hydrogénosulfate de clopidogrel (100 mg/kg, p.o.), deux heures avant la stimulation électrique. L'hydrogénosulfate de clopidogrel prévient partiellement la diminution du débit sanguin (30% d'inhibition). Sous ces conditions, une injection par bolus du chlorhydrate du composé 2 (3 mg/kg, i.v.), 20 minutes après l'induction de la thrombose restaure le débit sanguin en moins de 5 minutes, allant jusqu'à plus de 60% du débit normal (FIGURE 1 ).
Dans la FIGURE 1 , par clopidogrel on entend l'hydrogénosulfate de clopidogrel et par anti-GPIIb/IIIa, on entend le chlorhydrate du composé 2. Test de thrombose artérielle Méthode : Les activités antithrombotiques par voie orale du composé 1 , de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, et de leur association sont déterminées dans un modèle artéroveineux chez le lapin comme décrit précédemment par Herbert et al. Thromb. Haemost. 1993, 69, 262-267. Deux heures après l'administration orale des doses indiquées (hydrogénosulfate de clopidogrel : 5 à 20 mg/kg et composé 1 : 1 à 10 mg/kg) des composés, 2 tubes de 12 cm en polyéthylène (diamètre interne/externe 0,6/0,9 mm) sont placés entre l'artère carotide droite et la veine jugulaire gauche d'animaux anesthésiés au pentobarbital (30mg/kg en iv). Les tubes sont attachés à une partie centrale (6 cm de longueur, diamètre interne de 0,9 mm) contenant un fil de soie de 5 cm et rempli avec une solution saline d'héparine à 50 Ul/ml. Le débit sanguin est maintenu pendant un temps de 20 minutes d'observation. Après 20 minutes, la partie centrale du "shunt" est enlevée, le fil de soie portant le thrombus est enlevé, et le poids sec du thrombus est déterminé. Résultat : Le traitement oral avec l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou le composé 1 est suivi par une activité antithrombotique significative chez les lapins. L'hydrogénosulfate de clopidogrel et le composé 1 inhibent tous les deux la thrombose et leur effet respectif est dépendant de la dose. Leur DE50 (dose inhibant 50% de la thrombose) est respectivement de 19,4 et 12,5 mg/kg.
Leur association accroit très significativement leur effet antithrombotique (figure 2). La synergie de l'association est démontrée sur la base de la comparaison des sioréponses (TABLEAU 1 ), calculées selon la méthode de Berenbaum MC. Criteria for analysing interactions between biologically active agents. Advances in cancer research 1981 , 35.
TABLEAU 1
Figure imgf000005_0001
Les résultats des deux expériences présentés ci-dessus mettent en évidence que l'association de l'hydrogénosulafte de clopidogrel avec le composé 1 par voie orale ou avec le chlorhydrate du composé 2 par voie intraveineuse potentialise leur effet antithrombotique.
Ainsi, les associations selon l'invention sont particulièrement intéressantes pour leur activité antithrombotique et pourront être utilisées pour traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angiopiastie, l'endarterectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à Phémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
Les associations pourront être utilisées pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles et maladies d'origine thrombotique ci-dessus mentionnées et pour le traitement de ces dites pathologies. Les associations selon l'invention peuvent être formulées dans des compositions pharmaceutiques pour administration orale, parenterale ou intraveineuse aux mammifères, lesdites compositions étant destinées à traiter les maladies susdites. Dans la suite, les quantités de principes actifs sont exprimées en quantité de principes actifs sous forme libre, non salifiée.
Chez l'être humain, selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement (prophylactique ou curatif), la dose journalière de clopidogrel peut varier de 1 à 500 mg et la dose d'anti-GPUb/IIIa de 0,1 à 200 mg. De préférence, le clopidogrel est administré à des doses comprises entre 1 et 100 mg par patient et par jour, de préférence 20 à 75 mg et l'anti-GpIlb/IIIa à des doses comprises entre 1 et 100 mg par patient et par jour, de préférence de 10 à 50 mg. Dans les compositions selon l'invention, les principes actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général, chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévue, par exemple comprimés, gélules, poudre pour sachets, ampoules, sirops, gouttes, solutions injectables, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,25 à 100 mg de clopidogrel, de préférence de 5 à 75 mg, et de 0,25 à 100 mg d'anti-GPIIb/IIIa, de préférence de 2,5 à 50 mg, ladite unité de dosage pouvant être administrée une à quatre fois par jour.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention particulièrement préférées sont des compositions pharmaceutiques administrables par voie orale contenant en association l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le composé 1. Ces compositions contiennent de préférence 75 mg de clopidogrel, soit 98,875 mg d'hydrogenosulfate de clopidogrel et 5 à 10 mg de composé 1.
Ces dernières compositions se présentent sous la forme de poudre pour sachet ou de préférence de gélules ou comprimés. Ces compositions sont préparées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les EXEMPLES de compositions ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1
Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 10 mg de composé 1. Procédé par simple mélange Formulation unitaire
Figure imgf000007_0001
* Le mannitol peut être remplacé à quantité équivalente par du lactose β anhydre. a) 97,875 g d'hydrogenosulfate de clopidogrel sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 10 g de composé 1 , 40 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 243,1 g de mannitol sont ajoutés à a) et mélangés c) le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) 7 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés à c) avant le mélange final e) le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 400 mg
EXEMPLE 2
Gélule contenant 75 mg de clopidogrel base et 20 mg décomposé 1. Procédé par simple mélange Formulation unitaire
Figure imgf000008_0001
Le mode de préparation est le même que pour l'EXEMPLE 1.
EXEMPLE 3
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 10 mg de composé 1. Procédé de granulation par compactage Formulation unitaire
Figure imgf000008_0002
* Le lactose β anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. a) 97,875 g d'hydrogenosulfate de clopidogrel sont mélangés avec 2 g de silice colloïdale anhydre b) 20 g d'amidon de maïs prégélatinisé et 74,6 g de lactose β anhydre sont ajoutés à a) et mélangés c) le mélange b) est calibré puis mélangé à nouveau d) le mélange est compacté puis calibré sur 1 ,000 mm d'ouverture de maille e) 10 mg de composé 1 , 148,5 g de lactose β anhydre, 20 mg de cellulose microcristalline et 20 mg d'ydroxypropyicellulose faiblement constituée sont mélangés au grain calibré f) 7 g d'huile de ricin hydrogénée sont ajoutés avant mélange final g) le mélange final est comprimé à la masse unitaire théorique de 400 mg
EXEMPLE 4
Comprimé contenant 75 mg de clopidogrel base et 20 mg de composé 1. Procédé de granulation par compactage Formulation unitaire
Figure imgf000009_0001
* Le lactose β anhydre peut être remplacé à quantité équivalente par du mannitol. Le mode de préparation est le même que pour l'EXEMPLE 3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une association de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec l'acide 3-[{4- [4-(aminoiminométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl) aminojpropionique ou le 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylimino)méthyl]phényl}-1 ,3- thiazol-2-yl)-(1 -éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les troubles ou maladies d'origine thrombotique.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire, les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète, l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angiopiastie, l'endarterectomie ou pose de prothèses endovascuiaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisée en ce que l'association est constituée par l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylimino)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonyl méthylpiperidin-4-yl)amino] propionate d'éthyle.
4. Composition pharmaceutique contenant une association d"hydrogénosulfate de clopidogrel et d'acide 3-[{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-(1- carboxyméthylpipéridin-4-yl)amino]propionique ou de 3-[(4-{4-[amino(éthoxy carbonylimino)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-(1 -éthoxycarbonylméthylpiperidin-4- yl)amino]propionate d'éthyle ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvats ou hydrates.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce quelle contient une association d'hydrogenosulfate de clopidogrel et de 3-[(4-{4- [amino(éthoxycarbonylimino)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-(1-éthoxycarbonyl méthylpiperidin-4-yl)amino] propionate d'éthyle.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 sous forme comprimé ou gélule.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisée en ce qu'elle contient 75 mg de clopidogrel sous forme de base et 10 à 20 mg de 3-[(4-{4-[amino(éthoxycarbonylimino)méthyl]phényl}-1 ,3-thiazol-2-yl)-(1- éthoxycarbonylméthylpiperidin-4-yl)amino]propionate d'éthyle.
9. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles ou maladies d'origine thrombotique.
10. Utilisation d'une composition selon la revendication 9 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'angor stable ou instable, les troubles du système cardio-vasculaire et cérébrovasculaire, les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète, l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angiopiastie, l'endarterectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ou encore lors de radiothérapie pour en réduire les effets secondaires.
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