PL186796B1 - Nowe selektywne taksany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe taksanyoraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe selektywne taksany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe taksanyoraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL186796B1 PL186796B1 PL97328055A PL32805597A PL186796B1 PL 186796 B1 PL186796 B1 PL 186796B1 PL 97328055 A PL97328055 A PL 97328055A PL 32805597 A PL32805597 A PL 32805597A PL 186796 B1 PL186796 B1 PL 186796B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- mixture
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 5
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical group C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 6
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001637 borneol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- WRXIAPRHOWZGIA-JKSUJKDBSA-N (3r,4s)-4-pyridin-4-yl-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1C1=CC=NC=C1 WRXIAPRHOWZGIA-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Cl CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N [(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl] 2-tri(propan-2-yl)silyloxyacetate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC(=O)O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013208 measuring procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000012169 negative regulation of microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
1. Nowe taksany o ogólnym wzorze I w którym: Sk moze oznaczac grupe -OC (O) CHOHCH (NHCOR3 ) R 1 moze oznaczac atom wodoru lub grupe C1 C1 0 acylowa, R2 oznacza grupe a-OH, R3 moze oznaczac C 1 -C1 0 alkilowa, X-podstawiony fenyl, grupe C 1 -C 1 0 alkoksylowa, X moze oznaczac atom wodoru, atom chlorowca, -N3 lub CN, i wolne grupy hydroksy. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy farmaceutycznie aktywnych związków nowych pochodnych taksanu, które mają zdolność wywierania wpływu na polimeryzację i depolimeryzację tubuliny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te nowe taksany oraz ich zastosowania.
Wiele naturalnych toksyn mitozy już stosuje się jako czynniki przeciwnowotworowe Iub są w trakcie testowania klinicznego. Jest wiele takich rodzajów toksyn mitozy, które przejawiają działanie cytotoksyczne demonstrowane albo jako hamowanie polimeryzacji mikrotubul w układzie wrzeciona (na przykład, alkaloidy Vinca, kolchicyna) albo wywierają działanie cytotoksyczne poprzez GTP-niezależny wzrost polimeryzcji tubuliny i przez zapobieganie depolimeryzacji mikrotubul (na przykład, taksol, taksotery). Dzięki ich właściwościom fizyko-chemicznym, dotychczas niewyjaśnionym i jako rezultat charakterystyk komórek neoplastycznych, toksyny mitozy mają pewną wybiórczość w stosunku do komórek nowotworowych, ale wciąż nie jest brana pod uwagę ich cytotoksyczność w stosunku do komórek nie transformowanych.
Badania nad bardziej selektywnymi związkami, które łatwo się wytwarza i podobnie jak substancje z klasy związków taksanu, są zdolne do hamowania depolimeryzacji mikrotubul, doprowadziły nieoczekiwanie do odkrycia estrów borneolu, jak opisano w R 4416374.6 i 195130440.5. Strukturalna modyfikacja tej klasy związków ujawniła, ze istnieje znaczący powód do optymistycznego założenia, ze związki te oddziałowują na mikrotubule. Odmienne wyniki były otrzymane, inter alia, przy formalnej esteryfikacji borneoli kwasami typu Sk-H. Poza syntetyzowaniem, opisanych tutaj, pochodnych taksolu, w których łańcuch izoseryny taksolu był zastąpiony przez Sk, w wynalazku zbadano także czy jest również możliwe osiągnięcie, w tej klasie substancji, polepszonej w porównaniu do taksolu stabilizacji mikrotubul.
W poniższych dokumentach ujawniono związki wykazujące aktywność farmakologiczną: WO-A-94 21 252; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4 (11), 1381-1384; EP-A-0 534 708; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33 (1), 15-44; WO-A-95 13 053; WO-A-95-19 994; J. Pharm. Sci. (1995) 84 (10), 1223-1230; WO-A-96 00 724.
Związki ujawnione w WO-A-94 21 252 stanowią najbliższy stan techniki.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że nowe związki taksanu o wzorze I według wynalazku, w porównaniu z taksolem, mają korzystnie zmieniony profil aktywności. Poza wyraźnie poprawioną trwałością mikrotubul, związki o wzorze I wykazują dodatkowy wpływ na polimeryzację tubuliny.
Nowe taksany według wynalazku są scharakteryzowane ogólnym wzorem I.
186 796
R3 może oznaczać grupę C1-C1()alkilową, X-podstawiony fenyl, grupę C1-C1()alkoksylową,
X może oznaczać atom wodoru, atom chlorowca, -N3, lub CN, i wolne grupy hydroksylowe.
Jako grupa alkilowa R3 rozpatrywany jest tutaj łańcuch prosty albo grupa alkilowa o łańcuchu rozgałęzionym mająca od 1 do 10 atomów węgla, jak na przykład: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heptyl, heksyl, i decyl.
Korzystne są grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla. Grupy acylowe i grupy alkoksylowe zawarte odpowiednio w Rii R3 w ogólnym wzorze I zawierają od 1 do 10 atomów węgla, z grupą formylową, acylową, propionową i izopropionylową i preferowanymi grupami odpowiednio: metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy i t-butoksy.
Atom chlorowca w określeniu X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Korzystnym związkiem o ogólnym wzorze I jest:
3'-desfenylo-3'- (4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-epitaksol.
Nowe selektywne taksany (pochodne borneolowe), związki o wzorze I według wynalazku otrzymuje się w reakcji alkoholu o ogólnym wzorze II,
II w którym R1 i R2 mają takie oznaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I, a grupy hydroksy zawarte we wzorze II są ewentualnie chronione, ze związkiem o ogólnym IIIa, Illb, lub IIIc,
w którym R3 ma takie znaczenie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I i X' może oznaczać grupę hydroksy, grupę O-alkilową lub atom chlorowca i w którym wolne grupy
186 796 hydroksylowe są chronione przez eteryfikację albo eśtryfikację, i wytwarza się związek o ogólnym wzorze I, w którym wolne grupy hydroksy mogą być następnie funkcjonalnie modyfikowane przez eteryfikację albo eśtryfikację.
W celu estryfikacji grup alkohowych we wzorze II, przeprowadza się odprotonowanie zasadą, taką jak na przykład: wodorek metalu (na przykład wodorek sodu), zasadowy alkoholan metalu (na przykład metanolan sodu, tert-butanolan potasu), metale alkaliczne heksametylodisilazan (naprzykład heksametylodisilazan sodu), l,5-dizabicyklo[4.3.0]non-5-en(DBN), l,8-dizabicyklo[5.4.0]undec-7-en(DBU), trietylamina, 4-(dimetyloamino)pirydyna (DMAP) lub l,4-dizabicyklo-[2.2.2]oktan (DABCO) i reakcję prowadzi się z pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze III w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, dichlorometan, dietyloeter lub tetrahydrofuran w temperaturze od -70°C do +50°C. Korzystnie reakcja jest prowadzona z wodorkiem sodu jako zasadą, cyklicznym amidem kwasowym jako pochodną kwasu karboksylowego i tetrahydrofuranem jako rozpuszczalnikiem w temperaturze od -10°C do +25°C.
Wolne grupy hydroksylowe we wzorze I mogą być następnie funkcjonalnie modyfikowane zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom ze stanu techniki, na przykład przez eteryfikację lub eśtryfikację. Na przykład, wolne grupy hydroksylowe mogą podlegać przemianie z tolerowanymi fizjologicznie kwasami w sole pirydyny, w fosforany lub ich sole z tolerowanymi fizjologicznie zasadami lub w ich estry, w siarczany lub ich sole z fizjologicznie tolerowanymi zasadami lub w ich estry lub w estry i etery z rozpuszczalnymi w wodzie polimerami. Można także otrzymywać etery i estry związków, które same są zdolne do działania przeciwnowotworowego.
Efekty biologiczne i dziedziny zastosowania nowych pochodnych taksolu
Nowe związki o wzorze I są cennymi lekami. Leki te współdziałają z tubuliną poprzez wpływanie na polimeryzację tubuliny jak też stabilizowanie wytworzonych mikrotubul i przez to mających zdolność wywierania wpływu na podział komórkowy w sposób specyficzny w odniesieniu do fazy podziału komórki. Szczególnie uszkadzają one, szybko rosnące komórki nowotworowe, wzrost których w dużej mierze nie podlega wewnątrzkomórkowemu mechanizmowi regulacyjnemu. Aktywne związki tego typu są przede wszystkim odpowiednie do leczenia chorób przy których wpływ na podział komórkowy może być wskazany jako działanie terapeutyczne.
Można tutaj przytoczyć jako przykład, leczenie nowotworów złośliwych, malarii, leczenie chorób wywołanych przez bakterie gram-ujemne, i także leczenie chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, które jest oparte na mechanizmach ekscytotoksycznych, takie jak na przykład leczenie ostrych objawów neurozwyrodnieniowych, takie jak na przykład wynikających z udarowego lub urazowego uszkodzenia mózgu, leczenie chronicznych objawów neurozwyrodnieniowych włączając w to chorobę Alzheimera i także leczenie amiotroficznego stwardnienia bocznego.
Przykładami zastosowania nowych taksanów o wzorze I, według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nowotworów złośliwych, są: nowotwory jajnika, żołądka, okrężnicy, gruczołu piersi, płuc, i raków szyi, czerniaka złośliwego i ostrej białaczki limfocytowej i białaczki szpikowej.
Związki według wynalazku mogą być stosowane ogólnie ze względu na ich własne działanie albo w celu otrzymania dodatkowego lub synergicznego efektu, w połączeniu z innymi aktywnymi związkami i klasami substancji, które mogą być stosowane w przewidzianej terapii. Można tutaj wskazać jako przykład w terapii nowotworu, połączenie związku według wynalazku z:
- kompleksami platyny, takimi jak na przykład, cisplatyna albo karboplatyna;
- substancjami wtrącającymi, na przykład, z klasy antracyklin, takimi jak na przykład, doksorubicyna lub z klasy antrapirazoli, takimi jak na przykład, Cl-941;
186 796
- substancjami wchodzącymi w interakcje z tubuliną, na przykład, z klasy alkaloidów Vinca, takich jak na przykład, winkrystyna i winblastyna lub z nową klasą estrów borneoli opisanych w P. 4416374.6 i 19513040.5 lub z klasą makrolidów, takich jak na przykład, rhizoxin lub innymi związkami takimi jak na przykład, kolchicyna, combretastyna A-4 i epothilon A i B;
- inhibitorami topoizomerazy DNA, takimi jak na przykład, kamptotecyna, etopozyd, topotektan i tenipozyd;
- antymetabolitami kwasu foliowego Iub pirymidyny, takimi jak na przykład, lometrexol i gemcitubina;
- związkami alkilującymi DNA, takimi jak na przykład, adozelesin i dystamycin A;
- inhibitormi czynnika wzrostu (na przykład, inhibitory PDGF, EGF, TGFb, EGF), takimi jak na przykład, antagoniści somatostatyny, suraminy, bombezyny;
- inhibitorami proteinowej kinazy tyrozyny lub kinaz proteinowych A i C, takimi jak na przykład, erbstatina, genisteina, staurosporina, ilmofosin i 8-Cl-cAMP,
- anty-hormonami z klas antygestagenów, takimi jak na przykład, mifepryston, onapriston, lub z klas anty-estrogenów, takimi jak na przykład, tamoksyfen, albo z klas anty-androgenów, jak na przykład, octan cyproteronu;
- związkami inhibitującymi metastazę, na przykład, z klas eikozanoidów, takimi jak na przykład, PGl2, PGEp 6-okso-PGE, i trwałymi ich pochodnymi (na przykład, iloprost, cicaprost, beraprost);
- inhibitorami przezbłonowego napływu Ca2+, takimi jak na przykład, werapamil, galopamil, flunaryzyna, diltiazem, nifedipina i nimodipina;
- neuroleptykami, takimi jak na przykład, chlorpromazyna, trifluorperazyna, tiorydazyna i perfenazyna;
- miejscowymi środkami znieczulającymi, takimi jak na przykład, carbanilate-Ca7, cinchocaine, carbanilate-Ca3, artycaina, carbanilate, lidocaina;
- substancjami inhibitującymi angiogenezę (rozwój naczyń), takimi jak na przykład, przeciwciała anty-VEGF, endostatyna B, interferon a, AGM 1470 i,
- inhibitorami proliferacji komórkowej w łuszczycy, mięsaku Kaposiego i nerwiaku niedojrzałym.
Nowe taksany według wynalazku stosuje się do leków opartych na związkach o ogólnym wzorze l, które są akceptowalne farmaceutycznie, to znaczy na związkach, które nie są toksyczne w zastosowanych dawkach, same lub ewentualnie razem z tradycyjnymi zarobkami, nośnikami i dodatkami.
Nowe związki według wynalazku mogą być przetwarzane zgodnie z metodami farmacji galenowej znanymi per se do sporządzania preparatów do podawania dojelitowego, przezskórnego, pozajelitowego lub miejscowego. Można je podawać w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, granulek, czopków, implantów', sterylnych wodnych lub olejowych roztworów, zawiesin lub emulsji, maści, kremów i żeli.
Nowe związki według wynalazku, jako aktywne składnik(i) mogą być mieszane z zarobkami, które są tradycyjnie używane w farmacji galenowej, takimi jak na przykład, guma arabska, talk, skrobia, mannitol, metyloceluloza, laktoza, środki powierzchniowo czynne takie jak Tween lub Myrj, stearynian magnezowy, nośniki wodne lub nie wodne, pochodne parafiny, zwilżacze, dyspergenty, czynniki emulgujące i konserwujące, i dodatki smakowe do smaku (na przykład olejki eteryczne).
Nowe związki według wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych i lekach są zawarte co najmniej jako jeden związek jako czynnik aktywny. Dawka jednostkowa zawiera w przybliżeniu od 0,1 do 100 mg czynnika(ów) aktywnego(ych). Dla człowieka dawka związku według wynalazku wynosi w przybliżeniu od 0,1 do 1000 mg na dzień.
186 796
Ί
Przedstawiona figura pokazuje przebieg zmian w absorpcji jako funkcji czasu i temperatury (3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-epitaksol, zastosowanie Przykład 2).
Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wytwarzania związków według wynalazku lecz nie ograniczają wynalazku do tych przykładów.
Przykład 1
3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylotaksol
8,6 (μΐ 0,1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie dodaje się w 3°C w atmosferze suchego argonu, do roztworu 3,1 mg (2,9 μmol) związku przygotowanego zgodnie z Przykładem la w 0,5 ml odwodnionego tetrahydrofuranu, i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się przez 30 minut. Mieszanina jest nalewana do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrakcję prowadzi się dichlorometanem, ekstrakt organiczny zatęża się i pozostałość oczyszcza chromatograficznie na pół analitycznych cienkowarstwowych płytkach. Octan etylu jest stosowany jako faza ruchoma i mieszanina dichlorometanu i metanolu jest stosowana jako czynnik eluujący. Wyizolowano 0,4 mg (0,5 μmola, 17%) związku nazwanego jak w tytule.
]H-NMR (CDCL3): d = 1.16 (3H), 1.25 (3H), 1.70 (3H), 1.75 (1H), 1.84 (3H), 1.90 (1H), 2.26 (3H), 2.25-2.38 (2H), 2.38 (3H), 2.48 (1H), 2.56 (1H), 3.62 (3H), 3.81 (1H), 4.19 (1H), 4.31 (1H), 4.40 (1H), 4.71 (1H), 4.95 (1H), 5.37 (1H), 5.66 (1H), 5.69 (1H), 6.28 (1H), 6.31 (1H), 7.40 (2H), 7.51 (2H), 7.61 (1H), 8.11 (2H), 8.66 (2H), ppm.
Przykład 1a
2'-triisopropylosililo-3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-trietylosililotaksol mg około 60% dyspersji wodorku sodu dodaje się w 3°C, w atmosferze suchego argonu, do roztworu 4,2 mg (6,0 (ęimol) i 11,4 mg związków, przygotowanych zgodnie z Przykładami 1b i 1c, w 0,1 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, i mieszaninę tę ogrzewana się do 30°C przez 30 minut. Mieszaninę ponownie oziębia się do 3°C, dodaje się 30% wodny kwas octowy i prowadzi się wielokrotną ekstrakcję w eterze etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się w nasyconym roztworze chlorku sodu i suszy się nad siarczanem magnezu. Po odfiltrowaniu i usunięciu rozcieńczalników, pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na dwóch analitycznych cienkowarstwowych płytkach. Mieszanina n-hexanu i octanu etylu jest stosowana do jako faza ruchoma, i mieszanina dichlorometanu i matanolu jest stosowana jako czynnik eluujący. Wyizolowano 3,7 mg (3,4 μmol, 57%) związku nazwanego w tytule.
*H-NMR (CDCL3) : d = 0.60 (6H), 0.80-1.02 (30H), 1.25 (6H), 1.70 (3H), 1.91 (1H), 2.03 (3H), 2.14 (1H), 2.20 (3H), 2.36 (1H), 2.49 (3H), 2.53 (1H), 3.54 (3H), 3.84 (1H), 4.18 (1H), 4.30 (1H), 4.49 (1H), 4.85 (1H), 4.93 (1H), 5.30 (1H), 5.60 (1H), 5.70 (1H), 6.32 (1H), 6.47 (1H), 7.28 (2H), 7.49 (2H), 7.59 (1H), 8.13 (2H), 8.64 (2H) ppm.
Przykład 1b
7-trójetylosililobakatyna III μl trójetylochlorosilanu i 10,3 mg imidazolu dodaje się w 3°C, w atmosferze suchego argonu do roztworu 3,7 mg (6,3 μmol) chromatograficznie oczyszczonej bakatyny III (Calbiochem Corp.) w 0,3 ml bezwodnego dimetyloformamidu, i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się przez jedną godzinę.
Mieszaninę tą nalewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, ekstrakcję prowadzi się wielokrotnie w dieterze etylowym, a następnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, i połączone ekstrakty organiczne zatęża się. Pozostałość otrzymaną po odfiltrowaniu i usunięciu rozcieńczalnika oczyszcza się chromatograficznie na pół analitycznych cienkowarstwowych płytkach. Jako fazę ruchomą stosuje się mieszaninę n-heksanu i octanu etylu, a jako czynnik eluujący stosuje się mieszaninę dichlorometanu i matanolu. Wyizolowano 3,0 mg (5,6 μmoI, 88%) związku nazwanego w tytule.
186 796 'H-NMR (CDCL3) : d = 0.59 (6H), 0.92 (9H), 1.06 (3H), 1.20 (3H), 1.62 (1H), 1.69 (3H), 1.88 (1H), 2.04 (1H), 2.19 (6H), 2.28 (2H), 2.29 (3H), 2.53 (1H), 3.88 (1H), 4.14 (1H), 4.31 (1H), 4.50 (1H), 4.83 (1H), 4,98 (1H), 5.63 (1H), 6.47 (1H), 7.49 (2H),
7.61 (1H), 8.11 (2H) ppm.
Przykład 1c (3R,4S)-1-(metoksykarbonyl)-3-triizopropylosililoksy)-4-(4-pirydyl)-2-azetidinon
573 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 193 pl estru metylowego kwasu chloromrówkowego dodaje się w temperaturze 3°C w atmosferze argonu do roztworu 250 mg (0,78 mmola) związku przygotowanego zgodnie z przykładem 1d w 10 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 23°C i wytrząsa się przez dalsze 16 godzin. Mieszaninę tę nalewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrakcję prowadzi się wielokrotnie w dieterze etylowym, a następnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i połączone ekstrakty organiczne zatęża się. Pozostałości otrzymane po filtracji i usunięciu rozcieńczalnika oczyszcza się chromatograficznie na około 150 ml drobnego żelu silikonowego stosując jako fazę ruchomą mieszaninę n-heksanu i octanu etylu. Wyizolowano 251 mg (0.66 mmola, 85%) związku nazwanego w tytule.
Ή-NMR (CDCL3) : d = 0.82-1.07 (21H), 3.82 (3H), 5.11 (1H), 5.26 (1H), 7.23 (2H),
8.61 (2H) ppm.
Przykład 1d (3R,4S)-3-Triizopropylosililoksy-4-(4-pirydyl)-2-azetidinon
Roztwór 67,3 g azotanu amonowego ceru w 700 ml wody dodaje się w 3°C w atmosferze argonu do roztworu 17,2 g (40,3 mmola związku przygotowanego zgodnie z przykładem 1e w 384 ml acetonitrylu i mieszaninę reakcyjną wytrząsa się przez 30 minut. Mieszaninę tę nalewa się do nasyconego wodorowęglanu sodowego, ekstrakcję prowadzi się wielokrotnie w octanie etylu i połączone ekstrakty organiczne przemywa się 1% roztworem wodorotlenku sodowego i suszy się nad siarczanem magnezowym. Pozostałości otrzymane po filtracji i usunięciu rozcieńczalnika oczyszcza się chromatograficznie na około 800 ml drobnego żelu silikonowego stosując jako fazę ruchomą mieszaninę n-heksanu i octanu etylu. Wyizolowano 7,89g (24,6 mmoli, 61%) związku nazwanego w tytule.
‘H-NMR (CDCL3): d = 0.78-1.07 (21H), 4.81 (1H), 5.23 (1H), 6.39 (1H), 7.28 (2H), 8.59 (2H) ppm.
Przykład 1e (3R,4S)-1-(metoksyfenyl)-3-triizopropylosililooksy)-4-(4-pirydyl)-2-azetidinon
Roztwór 12,6 ml świeżo destylowanej diizopropyloaminy w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu schładza się do -30°C w atmosferze suchego argonu, dodaje się 37,6 ml 2,4M roztworu n-butylku litu w n-heksanie i mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 0°C. Po 30 minutach, mieszaninę tę oziębia się do -78°C, i roztwór 22,1 g (56,6 mmola) (1R, 2S)-2-fenylo-1-cykloheksylotriizopropylosililoksyoctanu przygotowanego analogicznie do procesu opisanego w Tetrahedron tom 48, nr 34, strony 6985-7012, 1992, w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się kroplami i mieszaninę tę wytrząsa się przez 3 godziny. Następnie dodaje się, przygotowany zgodnie z Przykładem 1f, roztwór 15,6 g (73,5 mmola) aldiminy w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mieszaninę tę ogrzewa się do 23°C przez 16 godzin. Mieszaninę tę nalewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego, prowadzi się ekstrakcję wielokrotną octanem etylu, a następnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i połączone ekstrakty organiczne zatęża się. Pozostałości otrzymane po filtracji i usunięciu rozcieńczalnika oczyszcza się chromatograficznie na około 1,8 l drobnego żelu silikonowego stosując jako fazę ruchomą mieszaninę n-heksanu i octanu etylu. Wyizolowano 17,2 g (40,3 mmol, 71%) związku nazwanego w tytule.
'H-NMR (CDCL3) : d = 0.82-1.12 (21H), 3.76 (3H), 5.12 (1H), 5.29 (1H), 6.80 (2H), 7.19-7.30 (4H), 8.60 (2H) ppm.
186 796
Przykład 1f
N-(4-metoksyfenyl)-(4-pirydyl)aldimina
7,8 ml pirydyno-4-aldehydu i 8,4 g siarczanu magnezu dodaje się w atmosferze suchego argonu do roztworu 10 g (81,1 mmola) 4-anizydyny w 120 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę tę wytrząsa się przez 4 godziny w temperaturze 23°C. Pozostałości otrzymane po filtracji i usunięciu rozcieńczalnika są rekrystalizowane z n-heksanu. Wyizolowano 15,9g (74,9 mmola, 92%) związku nazwanego w tytule.
Ή-NMR (CDCL3) : d = 3.83 (3H), 6.95 (2H), 7.29 (2H), 7.73 (2H), 8.47 (1H), 8.73 (2H) ppm.
Przykład 2
3'-desfenylo-3'-(4-pirydył)-3'-N-debenzolio-3'-N-metoksy-kabonylo-7-epitaksol (A) μΐ 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie dodaje się w 3°C w atmosferze suchego argonu do roztworu 15 mg (13,9 ^mola) związku przygotowanego zgodnie z Przykładem la w 0,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mieszaninę tę wytrząsa się przez 30 minut w 3°C, ogrzewa się do 23°C i wytrząsa się przez dalsze 30 minut. Mieszaninę tę nalewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, ekstrakcję prowadzi się dichlorometanem, ekstrakty organiczne zatęża się i pozostałości oczyszcza się chromatograficznie na dwóch analitycznych cienkowarstwowych płytkach. Mieszaninę octanu etylu i metanolu stosuje się jako fazę ruchomą i mieszaninę dichlorometanu i metanolu stosuje się jako czynnik eluujący. Wyizolowano 3,8 mg (4,7 μΉΘώ, 34%) związku (A).
’H-NMR (CDCL3) dla A : d = 1,18 (3H), 1.23 (3H), 1.68 (3H), 1.71 (1H), 1.80 (1H), 1.83 (3H), 2.15-2.48 (4H), 2.21 (3H), 2.49 (3H), 3.56 (3H), 3.71 (1H), 3.92 (1H), 4.37 (2H), 4.63 (1H), 4.71 (1H), 4.91 (1H), 5.37 (1H), 5.67 (1H), 5.76 (1H), 6.34 (1H), 6,81 (2H), 7.33 (2H), 7.51 (2H), 7.61 (1H), 8.16 (2H), 8.63 (2H) ppm.
Przykład 3
3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-10-desacetylotaksol
20,4 ul 4N kwasu chlorowodorowego dodaje się, w atmosferze argonu, do roztworu 9,0 mg (10,2 μmola) związku A przygotowanego zgodnie z Przykładem 3a w 0,8 ml etanolu i w 0,2 ml tetrafydrofuranu, i tą mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w 23°C przez 1 godzinę. Dodawanie kwasu chlorowodorowego powtarza się następnie dwukrotnie, za każdym razem po 1 godzinie wytrząsania, dodaje się nasycony wodorowęglan sodowy, ekstrakcję prowadzi się dichlorometanem, ekstrakty organiczne zatęża się i pozostałości oczyszcza się chromatograficznie na dwóch analitycznych cienkowarstwowych płytkach. Mieszaninę octanu etylu i etanolu stosuje się jako fazę ruchomą i mieszaninę dichlorometanu i metanolu stosuje się jako czynnik eluujący. Wyizolowano 6,5 mg (8,5 (umola 83%) związku oznaczonego w tytule.
Ή-NMR (CDO3) : d = 1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,78 (3H), 1,83 (3H), 1,73-1,96 (3H), 2,25 (2H), 2,37 (3H), 2,60 (1H), 3,62 (3H), 3,92 (1H), 4,14-4,28 (2H) , 4,20 (1H), 4,32 (1H), 4,69 (1H), 4,94 (1H), 5,21 (1H), 5,36 (1H), 5,68 (1H), 5, 83 (1H), 6,30 (1H), 7,34 (2H), 7,50 (2H), 7,62 (1H), 8,10 (2H), 8,61 (2H), ppm.
Przykład 3a
3’-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3’-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-trietylosililo10-desacetylotaksol (A) i
3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-2,3'-N-bisdebenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-trietylosililo10-desacetylotaksol (B) mg (23 pmola) surowego produktu przygotowanego zgodnie z Przykładem 3b poddaje się reakcji w -10°C analogicznie jak w przykładzie 1 i po przeprowadzeniu reakcji oraz oczyszczeniu izoluje się 9,0 mg (10,2 μmola, 44%) związku A oznaczonego w tytule, 2,5 mg (3,3 μmola, 14%) związku B oznaczonego w tytule i także 2,2 mg (2,9 μmola, 12%) związku oznaczonego w tytule Przykładu 3.
186 796 'H-NMR (CDCL3) dla A : d = 0,43-0,67 (6H), 0,94 (9H), 1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,70 (1H), 1,76 (3H), 1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,24 (2H) , 2,36 (3H), 2,48 (1H), 3,62 (3H), 3,87 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 4,34 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 5,12 (1H), 5,36 (1H), 5,63 (1H), 5,77 (1H), 6,29 (1H), 7,33 (2H), 7,49 (2H), 7,60 (1H), 8,10 (2H), 8,60 (2H) ppm.
Ή-NMR (CDCL3) dla B : d = 0.45-0,64 (6H), 0,94 (9H), 1.02 (3H), 1,25 (4H), 1,67 (1H), 1.72 (3H), 1,82 (3H), 1.88-2.12 (2H), 2,18 (4H), 2,47 (1H) 3,50 (1H), 3.67 (1H), 3.70 (3H), 3,90 (1H), 4.26 (1H), 4.30 (1H), 4.59 (1H), 4.61 (1H), 4.66 (1H), 4.91 (1H), 5.03 (1H), 5.27 (1H), 5.65 (1H), 6.25 (1H), 7.32 (2H), 8.62 (2H) ppm.
Przykład 3b
2'-triisopropylosililo-3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N- debenzoilo-3' -N-metoksykarbonylo-7-trietylosililo-10-desacetylotaksol
0,23 ml wodorotlenku hydrazyny dodaje się w atmosferze argonu do roztworu 25 mg (23,2 Limola) związku przygotowanego zgodnie z Przykładem la w 1,2 ml etanolu i mieszaninę tę wytrząsa się w 23 °C przez 24 godziny. Mieszaninę tę nalewa się do nasyconego roztworu chlorku sodowego, ekstrakcję prowadzi się wielokrotnie octanem etylu i suszy się nad siarczanem magnezowym. Pozostałości otrzymane po filtracji i usunięciu rozcieńczalnika są dalej poddawane reakcji bez oczyszczania. Wyizolowano 22 mg (max. 21 pmol, max. 91%), związku opisanego w tytule zawierającego małe ilości materiału wyjściowego.
Następujące przykłady zastosowania dokumentują biologiczną aktywność nowych taksanów o wzorze I według wynalazku nie ograniczając tego wynalazku do tych przykładów
Przykład Zastosowania 1
Izolowanie i oczyszczanie tubuliny
Mózgi wołu (każdy 330 g) usunięte ze świeżo obciętych głów krów transportowano w oziębionym lodem buforze PM-4. Każdy mózg uwolniono z opon i z jakichkolwiek skrzepów i zhomogenizowano w zimnej komorze, w odpowiednim buforze PM4-M. Zhomogenizowany materiał z dwóch mózgów wołowych został doprowadzony do objętości 1,0 litra przy pomocy 500 ml buforu i odwirowany (wirówka GSA, 15 minut, 4°C, 6500 g). Powierzchnię supematantu uwalniano z łoju skórnego, sączono przez 4 warstwy muślinu, przenoszono do zrównoważonych probówek wirówkowych (420 ml) i wirowano ponownie (wirówka Ti 45, 96000g/75 minut, 4°C). Supematant usuwano pipetą z pod osadu i sączono przez 6 warstw muślinu i dodawano 50 mM roztworu GTP w 0,01 M w dwuwęglanie/PBS do otrzymania końcowego stężenia l mM. Pierwsza polimeryzacja jest prowadzona w zrównoważonych probówkach wirówkowych przez 45 minut w ciepłej łaźni wodnej przy 37°C. Utworzone mikrotubule usuwa się przez wirowanie (wirówka Ti 45, 27°C, 96000 g, 60 minut), supernatant usuwa się ostrożnie pipetą i bardzo miękki opalizujący osad jest ostrożnie oddzielany szpatułką od ścianek. Do osadu dodawano następnie 40 ml zimnego buforu PM i homogenizowano przy użyciu małego szklanego moździerza a następnie inkubowano przez noc (od 12 do 16 godzin) w zrównoważonych probówkach wirówkowych w zimnej komorze. Produkt depolimeryzacji usuwano przez wirowanie w wirówce Ti 60 (4°C, 96000g, 60 minut) i supematant rozcieńczano w buforze PM8-M w stosunku 1:1, inkubowano w zrównoważonych probówkach wirówkowych w 37°C przez 45 minut i ponownie wirowano (wirówka Ti 45, 27°C, 96000g, 60 minut). Supernatant ostrożnie usuwano pipetą i bardzo miękki opalizujący osad przenoszono do 20 ml zimnego buforu PM, homogenizowano ostrożnie przy użyciu małego szklanego moździerza i inkubowano w lodzie przez 30 minut. Po ponownym wirowaniu (rotor Ti 45, 4°C, 96000g, 60 minut) otrzymuje się tubulinę, zawartość białka określa się zgodnie z metodą Pearcea i pomiarów fotometrycznych przy 280 nm. Stosowane w pomiarach zawartości białka rozcieńczenie w buforze PM wynosiło 1:10, 1:20 i 1:40. Bufor Pm posiada własną ekstynkcję i przy ocenie ilości białka jest ona odejmowana jako wartość zerowa od zawartości białka. Izolowany materiał jest rozcieńczony w buforze PM do żądanego stężenia białka (2mg/ml).
186 796
Przykład Zastosowania 2
Efekt biologiczny wywierany na tubulinę przez 3'-desfenylo-3'-(4-pirydyl)-3'-N-debenzoilo-3'-N-metoksykarbonylo-7-epitaksol
Pomiary polimeryzacji tubuliny i depolimeryzacji mikrotubul prowadzone były fotometrycznie. Przed pomiarem, tublinę wytworzoną zgodnie z Przykładem Zastosowania 2 rozmrażano i odgazowywano przez 15 minut. Fotometr nastawiano na 350 nm. 3 (al próbki/rozpuszczalnika, 6 pl GTP (0-25 pmola/l końcowej objętości) i 291 pl tubuliny (2mg białka/ml) pipetowano do suchych i czystych naczynek (10 mm). Próbkę ostrożnie wstrząsano (bez powodowania pojawienia się pęcherzyków powietrza), natychmiast umieszcza w statywie i rozpoczyna się procedurę pomiarową w 37°C. Kiedy osiągnięto maksimum polimeryzacji (rozpuszczalnik jako próba kontrolna i taksol 1E-5 mola/l po 20 minutach), depolimeryzację inicjowano przez zredukowanie temperatury do 15°C. Operację pomiarową zatrzymuje się na koniec depolimeryzacji i kierunek zmian w absorbcji jest przedstawiany w posaci wykresu, jako funkcja czasu i temperatury (patrz. Fig.).
Na Rysunku pokazano jasno, że taksol przyspiesza polimeryzację tubuliny w porównaniu do kontroli i hamuje depolimeryzację, podczas gdy związek według wynalazku 3'-desfenylo-3'--4-pirydyl)-3'-N-debenzoiio-3'-N-metoksykarbonylo-7-epitaksol powoduje dużo bardziej wyraźne przyśpieszenie polimeryzacji tabulmy i stabilizuje wytworzone mikrotubule dużo lepiej niż taksol.
Przykład Zastosowania 3
Efekt anty-proliferacyjny wywierany na linie komórkowe raka przez 3'-yesfbnylo33'(43piryyyl)-3'-N-ιeebenzoilo-3'-N-mbtoksykarbozylo373epitaksol (2)
Komórki raka piersi MDA MB 435 (5000 komórek/studzienkę) są umieszczane w płytkach do mikromiareczkwania (dzień 0, pożywka RPMl, 1% zibniezbędzych aminokwasów, 1% piogronianu, 10%o płodowej surowicy cielęcej). Dodawanie substancji o poszczególnych stężeniach jest prowadzone przez 1 dzień. AztyprolifeyacyJzy efekt jest oznaczany w 3 dniu przy zastosowaniu metody MTT. Obliczono z niej wartości, lC50 są obliczane z nich. Wyniki przedstawiono w Tabeli.
Tabela
| Związek | Komórki MDA-MB 435 ICm [nM] |
| 2 | 0,8 |
| taksol (odnośniki) | 3 |
3'3desfbZdlo-3'3(4-pirydyl)-3'-N-ybbezzoilo-3'-N3metoksykarbozdlo-73bpitaksol wykazuje znacząco lepszą aktywność hamującą w porównaniu do taksolu.
186 796 (Absorbcja 350nm)
Warunki testowania
Zawartość białka Roztwór podstawowy-taksol Roztwór podstawcwy-prćbka.
Stężenie końcowe DMSO
O Kontrola • 1E-5 mol/l taksol
1E-5 mol/l związek
Czas (minuty)
2mq/ml 10% DMSO 10% DMSO
0.1% z Przykładu 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe taksany o ogólnym wzorze I w którym:Sk może oznaczać grupę -OC (O) CHOHCH (NHCO://R1 może oznaczać atom wodoru lub grupę Cj-C^jacylową,R2 oznacza grupę α-OH,R3 może oznaczać Cj-Ckalkilową, X-podstawiony fenyl, grupę Ci-Ci()alkoksylową,X może oznaczać atom wodoru, atom chlorowca, -N3 lub CN, i wolne grupy hydroksy.
- 2. Związek według zastrz. 1, korzystnie:3'-desfenylo-3'- (4-pirydyl) -3'-N-debenzoilo-3' -N-metoksykarbonylo-7-epitaksol.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu o ogólnym wzorze I, znamienny tym, że alkohol o ogólnym wzorze IIII w którym Ri i R2 mają takie znaczenie jak powyżej we wzorze I i grupy hydroksylowe zawarte we wzorze II są ewentualnie chronione, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze IIIa, Illb, albo IIIc,186 796 w których R3 mają znaczenie takie jak powyżej we wzorze I, a X' może oznaczać grupę hydroksy, O-alkil Iub atom chlorowca, i przy czym wolne grupy hydroksy są chronione przez eteryfikację lub estryfikację i wytwarza się związek o ogólnym wzorze I.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia raka zawierająca związek aktywny, znamienna tym, że zawiera jako związek aktywny, jeden Iub więcej nowych taksanów o ogólnym wzorze I określonych jak w zastrz. 1.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, nośniki i dodatki.
- 6. Zastosowanie nowych taksanów o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do leczenia raka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605024A DE19605024A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| PCT/EP1997/000440 WO1997028156A1 (en) | 1996-01-31 | 1997-01-31 | Taxane derivatives having a pyridyl substituted c13 side chain, their preparation and their use as anti-tumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328055A1 PL328055A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL186796B1 true PL186796B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=7785142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328055A PL186796B1 (pl) | 1996-01-31 | 1997-01-31 | Nowe selektywne taksany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe taksanyoraz ich zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162920A (pl) |
| EP (1) | EP0896577B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001505527A (pl) |
| KR (1) | KR19990082151A (pl) |
| CN (1) | CN1073108C (pl) |
| AT (1) | ATE233757T1 (pl) |
| AU (1) | AU714313B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708295A (pl) |
| CA (1) | CA2244746A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292504B6 (pl) |
| DE (2) | DE19605024A1 (pl) |
| DK (1) | DK0896577T3 (pl) |
| ES (1) | ES2192261T3 (pl) |
| HK (1) | HK1018778A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9901027A3 (pl) |
| IL (1) | IL124951A (pl) |
| NO (1) | NO983509D0 (pl) |
| PL (1) | PL186796B1 (pl) |
| PT (1) | PT896577E (pl) |
| RU (1) | RU2163599C2 (pl) |
| SK (1) | SK101198A3 (pl) |
| TR (1) | TR199801415T2 (pl) |
| TW (1) | TW444015B (pl) |
| UA (1) | UA49007C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997028156A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA97847B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002070512A1 (fr) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Daiichi Pharmaceutical Co, Ltd. | Procede de fabrication d'un derive d'azetidinone-2 |
| EP1605866B1 (en) | 2003-03-03 | 2016-07-06 | Syntach AG | Electrical conduction block implant device |
| CN1296391C (zh) * | 2004-03-04 | 2007-01-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
| US8658203B2 (en) | 2004-05-03 | 2014-02-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes useful for drug delivery to the brain |
| KR101462825B1 (ko) | 2004-05-03 | 2014-11-21 | 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 | 약물 전달에 유용한 리포좀 |
| AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
| US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
| US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
| RU2760185C2 (ru) | 2015-08-20 | 2021-11-22 | Ипсен Биофарм Лтд. | Комбинированная терапия с применением липосомального иринотекана и ингибитора parp для лечения рака |
| WO2017034957A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating metastatic pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan and oxaliplatin |
| EP3362049A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Ipsen Biopharm Ltd. | Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions |
| SG10201912338RA (en) | 2016-11-02 | 2020-02-27 | Ipsen Biopharm Ltd | Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0690712B1 (en) * | 1993-03-22 | 2001-11-28 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| FR2715307B1 (fr) * | 1994-01-25 | 1996-04-05 | Commissariat Energie Atomique | Procédé de solubilisation dans un milieu aqueux d'agents antitumoraux de la famille du taxol, et cyclodextrines ramifiées utilisables pour cette solubilisation. |
| MX9700026A (es) * | 1994-06-28 | 1997-04-30 | Upjohn Co | Analogos de 7-eter-taxol, su uso antineoplastico y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
-
1996
- 1996-01-31 DE DE19605024A patent/DE19605024A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-31 CA CA002244746A patent/CA2244746A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-31 CZ CZ19982426A patent/CZ292504B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 ES ES97902286T patent/ES2192261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 TW TW086101169A patent/TW444015B/zh active
- 1997-01-31 KR KR1019980705874A patent/KR19990082151A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 HU HU9901027A patent/HUP9901027A3/hu unknown
- 1997-01-31 US US09/117,506 patent/US6162920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 CN CN97192006A patent/CN1073108C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 PT PT97902286T patent/PT896577E/pt unknown
- 1997-01-31 EP EP97902286A patent/EP0896577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 ZA ZA9700847A patent/ZA97847B/xx unknown
- 1997-01-31 IL IL12495197A patent/IL124951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 AT AT97902286T patent/ATE233757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 RU RU98116122/04A patent/RU2163599C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 DK DK97902286T patent/DK0896577T3/da active
- 1997-01-31 AU AU15984/97A patent/AU714313B2/en not_active Ceased
- 1997-01-31 SK SK1011-98A patent/SK101198A3/sk unknown
- 1997-01-31 PL PL97328055A patent/PL186796B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 DE DE69719502T patent/DE69719502T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 BR BR9708295A patent/BR9708295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 UA UA98084638A patent/UA49007C2/uk unknown
- 1997-01-31 TR TR1998/01415T patent/TR199801415T2/xx unknown
- 1997-01-31 WO PCT/EP1997/000440 patent/WO1997028156A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 JP JP52730897A patent/JP2001505527A/ja active Pending
-
1998
- 1998-07-30 NO NO983509A patent/NO983509D0/no unknown
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103795A patent/HK1018778A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1786773B1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| KR100863667B1 (ko) | 아민 화합물 및 그 용도 | |
| EA000567B1 (ru) | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU2003233899B2 (en) | Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative | |
| JP2001525406A (ja) | 新規な化合物 | |
| JPH06211823A (ja) | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 | |
| PL186796B1 (pl) | Nowe selektywne taksany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe taksanyoraz ich zastosowanie | |
| CN111295372A (zh) | 硝羟喹啉前药及其用途 | |
| EP2055703A1 (en) | Novel pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and pharmaceutical comprising the compound | |
| JP2007538102A (ja) | 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体 | |
| RU2361855C2 (ru) | Аминобензофеноны | |
| AU2003217373A1 (en) | Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
| EP3950677A1 (en) | Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof | |
| WO2004087716A1 (en) | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| CN116438177A (zh) | 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| AGENT et al. | International application published under the patent cooperation treaty (PCT) | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance | |
| EP0817769B1 (de) | Borneolester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| JP4334403B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 | |
| JP2018523660A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の合成 | |
| JPH10273464A (ja) | 置換カテコール誘導体 | |
| WO1998042700A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| TW202340167A (zh) | 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型 | |
| CN117412952A (zh) | Metap-2抑制剂、药物组合物及其治疗方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050131 |