CZ242698A3 - Taxanové deriváty obsahující pyridylem substituovaný boční řetězec obsahující třináct uhlíkových atomů, způsob jejich přípravy a jejich použití jeho protinádorových látek - Google Patents
Taxanové deriváty obsahující pyridylem substituovaný boční řetězec obsahující třináct uhlíkových atomů, způsob jejich přípravy a jejich použití jeho protinádorových látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ242698A3 CZ242698A3 CZ982426A CZ242698A CZ242698A3 CZ 242698 A3 CZ242698 A3 CZ 242698A3 CZ 982426 A CZ982426 A CZ 982426A CZ 242698 A CZ242698 A CZ 242698A CZ 242698 A3 CZ242698 A3 CZ 242698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- group
- pyridyl
- formula
- desphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 title claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 abstract description 15
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 abstract description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 14
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 abstract description 8
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 abstract description 8
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 abstract 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 abstract 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 methoxy, ethoxy , propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001637 borneol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- WRXIAPRHOWZGIA-JKSUJKDBSA-N (3r,4s)-4-pyridin-4-yl-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1C1=CC=NC=C1 WRXIAPRHOWZGIA-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Cl CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XBDMWZPDTRQNAF-XZOQPEGZSA-N COC1=C(C=CC=C1)N1C([C@@H]([C@@H]1C1=CC=NC=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N1C([C@@H]([C@@H]1C1=CC=NC=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O XBDMWZPDTRQNAF-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N [(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl] 2-tri(propan-2-yl)silyloxyacetate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC(=O)O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- SQSKEOJSXCSKHN-DLBZAZTESA-N methyl (3r,4s)-2-oxo-4-pyridin-4-yl-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[C@H]1C(=O)N(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=NC=C1 SQSKEOJSXCSKHN-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmakologicky aktivních sloučenin, které vykazují schopnost ovlivňovat polymeraci a depolymeraci tubulinu, konkrétně se týká taxanových derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, použití těchto sloučenin jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Mnohé přirozené toxiny vznikající v průběhu mitózy jsou v současné době používány jako protinádorově působící prostředky nebo procházej í procesem klinického testování. Podle dosavadního stavu poznání v tomto oboru existují různé skupiny těchto toxinů, které vykazují cytotoxický účinek bud v důsledku inhibování polymerace mikrotubul ve vřetenovém systému (například vínkové alkaloidy, kolchicin) nebo v důsledku GTP-nezávislého nárůstu polymerace tubulinu a bránění depolymerace mikrotubul (například taxol, taxotery). Vzhledem k jejich fyzikálně chemickým vlastnostem, které nebyly dosud podrobněji vysvětleny, a rovněž v důsledku charakteristik neoplastických buněk vykazuj í tyto toxiny vznikaj ící v průběhu mitózy určitý stupeň selektivity vůči nádorovým buňkám, ale současně ovšem stále ještě vykazují nikoli nevýznamnou úroveň cytotoxicity vůči nepřeměněným buňkám. Snaha o nalezení selektivněji působících sloučenin, jejichž výroba by byla jednodušší a které, obdobně jako látky ze skupiny vycházející z taxanu, ·· ···· · · • · · · · · ·· · · · ···· • · · · · »· · · · by dokázaly inhibovat depolymeraci mikrotubul, překvapivě vedla k objevu borneolesterů, jak je popsáno v P 4416374.6 a 19513040.5. Strukturní modifikace v této skupině látek odkryly značný potenciál pro optimalizaci účinku na mikrotubulus. Vynikající výsledky byly, mimo jiné, dosaženy formální esterifikací těchto borneolů s pomocí kyseliny typu Sk-H.
Cílem vynálezu je tedy provést syntézu popsaných taxolových derivátů, v nichž je isoserinový řetězec taxolu nahrazen skupinou Sk, a dále ověřit, zdali je v rámci této skupiny látek možné dosáhnout ve srovnání s taxolem zvýšené stabilizace mikrotubul.
Podstata vynálezu
V provedení podle vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny vyjádřené vzorcem I vykazují ve srovnání s taxolem výhodným způsobem změněný profil aktivity. Tyto sloučeniny vyjádřené vzorcem I potom navíc, vedle prokazatelně zlepšené stabilizace mikrotubul, také vykazují kromě výše uvedeného vliv na polymeraci tubulinu.
Taxany v provedení podle vynálezu j sou charakterizovány obecným vzorcem I
R*O
O • · · · • · · · · ···· • · ·· ·· · · · · · • · · · · · · • · · · ·· · ·· ·· ve kterém :
Sk představuj e skupinu
OC(O)CHOHCH(NHCOR3)-^/ r! představuje vodíkový atom nebo acylovou skupinu obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, o
R představuje a-OH skupinu nebo β-ΟΗ skupinu,
R představuje alkylovou skupinu obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, X-substituovanou fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahuj ící j eden až deset uhlíkových atomů,
X představuje vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -N3 nebo -CN skupinu, přičemž volné hydroxylové skupiny ve vzorci I mohou být dále funkčně modifikovány procesem etherifikace nebo esterifikace, a rovněž do rozsahu vynálezu náleží a- , βa y-cyklodextrinklatráty těchto sloučenin vyjádřených vzorcem I a rovněž také sloučeniny obecného vzorce I zapouzdřené s lipozomy.
Tato alkylová skupina R3 může v provedení podle vynálezu být představována lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu je použita alkylová skupina obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy. Tyto acylové a alkoxylové skupiny představované symboly R1 • · · · a R3 obecného vzorce I obsahují jeden až deset uhlíkových atomů, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu jsou použity formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina a isopropionylová skupina a dále methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, a t-butoxyskupina. Halogenovým atomem představovaným symbolem X je v provedení podle vynálezu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeninou představovanou obecným vzorcem I je ve výhodném provedení podle vynálezu:
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxol,
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-7-epitaxol,
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyltaxol) nebo
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbony1-10-desacetyltaxol.
Vynález se dále týká postupu přípravy borneolových derivátů obecného vzorce I, přičemž podstata tohoto postupu přípravy spočívá v tom, že alkohol charakterizovaný obecným vzorcem II
3 ve kterém mají symboly R a R stejný význam jako bylo definováno výše a hydroxylové skupiny jsou případně chráněny, se uvádí do reakce se sloučeninou, která je charakterizována obecným vzorcem lila, Illb nebo IIIc,
ve kterých :
R má stejný význam jako bylo definováno výše, a
X’ může představovat hydroxylovou skupinu,
O-alkylovou skupinu nebo halogenový atom, a kde volné hydroxylové skupiny j sou chráněny etherifikací nebo esterifikací, s tím, že touto reakcí dochází ke tvorbě sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I, u nichž mohou být volné hydroxylové skupiny dále funkčně modifikovány procesem etherifikace nebo esterifikace.
Pro esterifikací alkoholové funkční skupiny v obecném vzorci II je deprotonace provedena s pomocí bazické látky, jako je například hydrid kovu (například hydrid sodný), alkoholát alkalického kovu (například methanolát sodný, terc-butanolát draselný), hexamethyldisilazan alkalického kovu (například hexamethyldisilazan sodný),
1,5-diazabicyklo(4.3.0)non-5-en (DBN),
1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), triethylamin,
4-(dimethylamino)pyridin (DMAP) nebo l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), s tím, že tato reakce je provedena s pomocí derivátu karboxylové kyseliny • · · · • · · « ···· • ·· · · · ···· • · · « · · ··· ·· · ·· ·· charakterizovaného obecným vzorcem III v inertním rozpouštědle, jako například v dichlormethanu, diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, přičemž tato reakce je provedena při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 °C do +50 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu je tato reakce provedena s pomocí hydridu sodného, který zastává funkci bazické látky, cyklického amidu kyseliny, který zastává funkci derivátu karboxylové kyseliny a tetrahydrofuranu, který zastává funkci rozpouštědla, při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do +25 °C,
Volné hydroxylové skupiny ve sloučenině obecném vzorci I mohou být dále funkčně modifikovány v souladu s postupy, které jsou odborníkům v dané oblasti techniky známé, například procesem etherifikace nebo esterifikace. Tyto volné hydroxylové skupiny mohou být například převedeny s pomocí fyziologicky přijatelných kyselin do formy pyridiniových solí, nebo mohou být s pomocí fyziologicky tolerovatelných bazických látek převedeny do formy fosforečnanů, příslušných solí nebo esterů, nebo mohou být s pomocí fyziologicky tolerovatelných bazických látek převedeny do formy síranů, příslušných solí nebo esterů, případně mohou být s pomoci polymerů rozpustných ve vodě převedeny do formy esterů nebo etherů. V provedení podle vynálezu mohou rovněž být připraveny ethery a estery sloučenin, které samotné vykazují schopnost protinádorového působení.
Biologické účinky a oblast použití taxolových derivátů získaných podle vynálezu jsou následující.
Tyto nové sloučeniny získané postupem podle vynálezu a charakterizované obecným vzorcem I jsou hodnotnými léčivy.
• · · · · 9 9 9 9
Tyto sloučeniny vstupují do interakce s tubulinem tím, že ovlivňuj i polymeraci tubulinu a stabilizuj i vytvořený mikrotubulus a j sou tedy schopné ovlivňovat dělení buněk fázově specifickým způsobem. Tímto způsobem dochází zejména k působení na rychle rostoucí neoplastické buňky, jejichž růst není výrazněji ovlivňován vnitrobuněčnými regulačními mechanismy. Účinné látky tohoto typu jsou v zásadě vhodné pro léčbu poruch při nichž vliv na dělení buněk může být terapeuticky indikován.
Jako příklad léčebných aplikací sloučenin získaných podle vynálezu může být zmíněna léčba maligních tumorů, malárie, léčba onemocnění způsobených gram-negativními bakteriemi, dále léčba poruch centrálního a periferního nervového systému založených na excitotoxických mechanismech, jako například léčba akutních neurodegenerativních symptomů vznikající například v důsledku mrtvice nebo traumatického poškozeni mozku, léčba chronických neurodegenerativních symptomů, včetně léčby Alzheimerovy choroby, a rovněž také léčba amyotrofické laterální sklerózy.
Příkladem použití sloučenin podle vynálezu při léčbě maligních tumorů je léčba nádorů vaječníku, nádorů žaludku, nádorů tlustého střeva, nádorů žláz, nádorů prsu, nádorů plic, nádorů vznikajících v oblasti hlavy a krku, dále při léčbě maligního melanomu a léčbě akutní lymfocitní a myelocitní leukémie.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obecně být aplikovány samotné nebo mohou být za účelem dosažení dodatečného nebo synergického efektu aplikovány v kombinaci s dalšími účinnými látkami a skupinami látek použitelnými v dané oblasti terapeutického působení.
Jsou-li sloučeniny v provedení podle vynálezu aplikovány při léčbě tumorů, mohou být tyto sloučeniny použity v kombinaci s následuj ícími látkami:
- komplexními sloučeninami platiny, jako například s cis-platinou nebo karboplatinou,
- interkalujícími sloučeninami, jako například sloučeninami ze skupiny antracyklinů, jako například doxorubicinem, nebo se sloučeninami ze skupiny antrapyrazolů, jako například Cl-941,
- se sloučeninami, které reagují s tubulinem, jako například se sloučeninami ze skupiny vínkových alkaloidů, jako například vinkristinem a vinblastinem, nebo se sloučeninami z nové skupiny borneolesterů popsané v P 4416374.6 a 19513040.5, nebo se sloučeninami ze skupiny makrolidů, jako například se rhizoxinem, nebo s dalšími sloučeninami, jako například s kolchicinem, kombretastacinem A-4 a epothilonem A a B,
- s inhibitory DNA topoizomerázy, jako například s kamptothecinem, etoposidem, topotecanem a teniposidem,
- s řolatem nebo s pyrimidinovými antimetabolizy, jako například s lometrexolem a gemcitubinem,
- s DNA-alkylačními sloučeninami, jako například s adozelesinem a dystamycinem A,
- s inhibitory růstového faktoru (například s inhibitory PDGF, EGF,TGFb, EGF), jako jsou například antagonisty sómatostatinu, suraminu a bombesinu,
- s inhibitory tyrosinproteinové kinasy nebo s inhibitory proteinové kinasy A a C, jako jsou například erbstacin, genistein, staurosporin, ilmofosin a 8-Cl-cAMP,
- s antihormony ze skupiny antigestagenů, jako • · · · například s mifepristonem, onapristonem, nebo se sloučeninami ze skupiny antiestrogenů, jako například s tamoxifenem, nebo se sloučeninami ze skupiny anti-androgenů, jako například s cyproteronacetátem,
- se sloučeninami inhibujícími metastázy, jako například se sloučeninami ze skupiny eikosanoidů, jako například se sloučeninami PGI2, PGE^, 6-oxo-PGE-^, a se stabilními deriváty těchto sloučenin (například s iloprostem, cikaprostem, beraprostem),
- se sloučeninami inhibuj ícími transmembránový tok
O I
Ca iontů, jako například s verapamilem, galopamilem, flunarizinem, diltiazemem, nifedipinem a nimodipinem,
- s neurolepticky působícími sloučeninami, jako například s chlorpromazinem, trifluorperazinem, thioridazinem a perfenazinem,
- s lokálními anestetiky, jako jsou například karbanílát-Ca7, cinchokain, karbanílat-Ca^, artikain, karbanilát, lidokain,
- se sloučeninami inhibujícími angiogenesi, jako jsou například anti-VEGF protilátky, endostacin B, interferon a AGM 1470,
-as inhibitory buněčné proliferace při psoriáze, Kaposiho sarkomu a neuroblastomu.
Vynález se dále týká léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, tedy takových sloučenin, které nejsou v užívaných dávkách toxické, a to případně i s použitím obvyklých excipientů (základových materiálů), nosičových látek a přísad.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovávány v souladu s všeobecně používanými postupy galenické farmacie běžně známými a používanými pro získávání farmaceutických • · · ·
• · prostředků pro enterální, perkutánní, parenterální nebo lokální aplikace. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány ve formě tablet, dražé, želatinových kapslí, granulí, čípků, implantátů, injikovatelných přípravků, sterilních, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, mastí, krémů a gelů. Vynález se tedy rovněž týká použití těchto sloučenin podle vynálezu pro přípravu těchto léčiv.
Účinné látky mohou být v provedení podle vynálezu rovněž smíseny s excipienty (základovými materiály) obvykle používanými v oblasti galenické farmacie, jako například s arabskou gumou, mastkem, škrobem, mannitolem, methylcelulozou, laktozou, povrchově aktivními látkami, jako jsou například různé druhy prostředku Tween nebo Myrj, dále se stearátem hořečnatým, vodnými nebo nevodnými nosičovými látkami, deriváty parafinu, zvlhčovacími činidly, disperzními činidly, emulgačními činidly, konzervačními přísadami a aromatizačními přísadami pro upravení chuti (například s eterickými oleji).
Vynález se tedy rovněž týká farmaceutických prostředků a léčiv, které jako účinnou složku obsahují přinejmenším jednu sloučeninu podle vynálezu. Jednotková dávka zahrnuje množství účinné složky (složek) pohybující se přibližně v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů. Při podávání lidem je dávkování sloučenin v provedení podle vynálezu prováděno tak, aby se denní dávka pohybovala přibližně v rozmezí od 0,1 miligramu do 1000 miligramů.
• ·
Popis přiložených obrázků
Na přiložených obrázcích jsou znázorněny :
Obr. 1: Průběh změny absorpce vyjádřený jako funkce času a teploty (3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-Ndebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyltaxol, viz příklad použití 2)
Obr. 2: Průběh změny absorpce vyjádřený jako funkce času a teploty (3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl3 ’ -N-methoxykarbonyl-7-epitaxol, viz příklad použití 3),
Obr. 3: Průběh změny absorpce vyjádřený jako funkce času a teploty (3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxol, viz příklad použití 4),
Obr. 4: Průběh změny absorpce vyjádřený jako funkce času a teploty (3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-Ndebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-10-desacetyl-taxol, viz příklad použití 5).
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu a postup jejich přípravy budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-Ndebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxolu.
• · · · • · · ·
Podle tohoto příkladu bylo 8,6 μί 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu přidáno k roztoku obsahujícímu 3,1 miligramu (což je 2,9 gmolu) sloučeniny připravené postupem uvedeným v příkladu la v 0,5 mililitru bezvodého tetrahydrofuranu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, a poté byla takto vytvořená reakční směs promíchávána po dobu 30 minut. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce s pomocí dichlormethanu, načež byl organický extrakt zkoncentrován a zbytek byl podroben čištění pomocí chromatografické techniky aplikované na jedné polovině analytické desky opatřené tenkou vrstvou. Jako mobilní fáze byl použit ethylacetát a jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem bylo izolováno 0,4 miligramu požadované výše uvedené titulní sloučeniny.
Výtěžek : 0,5 μιηοΐ (17 %) ^H-NMR (CDC13) :
| d = | 1,16 | (3H), | 1,25 | (3H), | 1,70 | (3H), | 1,75 | (1H), | |||
| 1,84 | (3H) | 1,90 | (1H) | 2, | 26 | (3H) | 2, | 25 | - 2, | 38 (2H), | |
| 2,38 | (3H) | 2,48 | (1H) | 2, | 56 | (1H) | 3, | 62 | (3H) | 3,81 | (1H), |
| 4,19 | (1H) | 4,31 | (1H) | 4, | 40 | (1H) | 4, | 71 | (1H) | 4,95 | (1H) , |
| 5,37 | (1H) | , 5,66 | (1H) | 5, | 69 | (1H) | 6, | 28 | (1H) | 6,31 | (1H), |
| 7,40 | (2H) | 7,51 | (2H) | 7, | 61 | (1H) | 8, | 11 | (2H) | » |
8,66 (2H) ppm.
Přiklad la
Postup přípravy 2’-triisopropylsilyl-3’-desfenyl3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl7-triethylsilyl-taxolu *« ····
- 13 Podle tohoto provedení bylo 12 miligramů přibližně 60 % disperze hydridu sodného přidáno k roztoku obsahujícímu
4,2 miligramu (což je 6,0 pmolu) a 11,4 miligramu sloučenin připravených postupem uvedeným v příkladech lb a lc v 0,1 mililitru bezvodého tetrahydrofuranu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, a poté byla takto vytvořená reakční směs ohřátá na teplotu 30 °C a promíchávána po dobu 30 minut. Následně byla tato směs opět ochlazena na teplotu 3 C a poté byl přidán 30 % vodný roztok kyseliny octové, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí diethyletheru. Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt s pomocí nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen s pomocí síranu hořečnatého. Po provedené filtraci a odstranění rozpouštědla byly zbytkové produkty přečištěny s pomocí chromatografické techniky aplikované na dvou analytických deskách opatřených tenkými vrstvami. Jako mobilní fáze byla použita směs n-hexanu a ethylacetátu a jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem bylo izolováno 3,7 miligramu (3,4 pmolu, výtěžek 57 %) požadované výše uvedené titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) :
| d = 0,60 | (6H), 0,80 - | 1,02 (30H), | 1,25 (6H), | 1,70 | (3H), |
| 1,91 (1H) | 2,03 (3H), | 2,14 (1H), | 2,20 (3H) | 2,36 | (1H) |
| 2,49 (3H) | 2,53 (1H), | 3,54 (3H), | 3,84 (1H) | 4,18 | (1H) |
| 4,3O(1H), | 4,49 (1H), | 4,85 (1H), | 4,93 (1H), | 5,30 | (1H), |
| 5,60 (1H) | 5,70 (1H), | 6,32 (1H), | 6,47 (1H) | , 7,28 | (2H) |
| 7,49 (2H) | 7,59 (1H), | 8,13 (2H), | 8,64 (2H) | ppm. | |
| P ř í k 1 | ad 1 b |
Postup přípravy 7-triethylsilyl-baccatinu III.
• · · · • · · · • · • · • · · ·· · ···· • · · · · · c · · • · · · · · · ···· · • · ··· · · · • · ··· 6· * ·· · ·
Podle tohoto příkladu bylo 21 μΐ triethylchlorosilanu a 10,3 miligramu imidazolu přidáno k roztoku obsahujícímu
3,7 miligramu (6,3 μηιοί) chromatograficky přečištěného baccatinu III (Calbiochem Corp.) v 0,3 mililitru bezvodého dimethylformamidu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, a poté byla takto vytvořená reakční směs promíchávána po dobu jedné hodiny. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí diethyletheru, po které následovalo propláchnutí, které bylo provedeno s pomocí nasyceného roztoku chloridu sodného a takto vzniklé organické extrakty byly poté společně zkoncentrovány. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl podroben čištění s pomocí chromatografické techniky aplikované na jedné polovině analytické desky opatřené tenkou vrstvou. Jako mobilní fáze byla použita směs n-hexanu a ethylacetátu a jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem byly izolovány 3,0 miligramy (5,6 μπιοίπ, výtěžek 88 %) požadované výše uvedené titulní sloučeniny.
^-NMR (CDC13) :
| d = | 0,59 | (6H), | 0,92 | (9H), | 1,06 | (3H), | 1,20 | (3H), | ||
| 1,62 | (1H) | 1, | 69 | (3H) | , 1.88 | (1H) | , 2,04 | (1H) | , 2,19 | (6H), |
| 2,28 | (2H) | 2, | 29 | (3H) | , 2,53 | (1H) | , 3,88 | (1H) | , 4,14 | (1H) , |
| 4,31 | (1H) | , 4, | 50 | (1H) | 4,83 | (1H) | 4,98 | (1H) | , 5,63 | (1H), |
| 6,47 | (1H) | 7, | 49 | (2H) | 7,61 | (1H) | 8,11 | (2H) | ppm. |
Příklad lc
Postup přípravy (3R,4S)-1-(methoxykarbonyl)-3-triisopropylsilyloxy-4-(4-pyridyl)-2-azetidinonu.
• · · ·
Podle tohoto provedení bylo 573 miligramů
4-dimethylaminopyridinu a 193 μΐ methylesteru kyseliny chlormravenčí přidáno k roztoku obsahujícímu 250 miligramů (což je 0,78 mmolů) sloučeniny připravené postupem uvedeným v příkladu ld v 10 mililitrech bezvodého dichlormethanu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, a poté byla takto vytvořená reakční směs ohřátá na teplotu 23 °C a promíchávána po dobu šestnácti hodin. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí diethyletheru, která byla následována propláchnutím provedeným s pomocí nasyceného roztoku chloridu sodného a takto vzniklé organické extrakty byly poté společně zkoncentrovány. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl podroben čištění s pomocí chrornátografické techniky aplikované na přibližně 150 mililitrech jemného silikagelu, přičemž jako mobilní fáze byla použita směs n-hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem bylo izolováno 251 miligramů (0,66 mmolů, výtěžek 85 %) požadované titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) :
d= 0,82 - 1,07 (21H), 3,82 (3H), 5,11 (1H), 5,26 (1H) ,
7,23 (2H), 8,61 (2H) ppm.
Příklad ld
Postup přípravy (3R,4S)-3-triisopropylsilyloxy-4-(4pyridyl)-2-azetidinonu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 67,3 gramů dusičnanu amonno-ceričitého v 700 mililitrech vody, který byl přidán k roztoku obsahujícímu 17,2 gramu (40,3 mmolů) sloučeniny připravené postupem uvedeným
- 16 • · · ···· ·· ·· • · · · ♦ »··· • ·· · ·*·· • ’ · · · « · · · ř · • · · · · · · •·· ·· · ·· ·· v příkladu le ve 384 mililitrech acetonitrilu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, a poté byla takto vytvořená reakční směs promíchávána po dobu třiceti minut. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí ethylacetátu, která byla následována společným propláchnutím takto připravených organických extraktů provedeným s pomocí 1 %-ního roztoku hydroxidu sodného a poté byly tyto organické extrakty usušeny s pomocí síranu hořečnatého. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl podroben čištění s pomocí chromatografické techniky aplikované na přibližně 800 mililitrech jemného silikagelu, přičemž jako mobilní fáze byla použita směs n-hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem bylo izolováno 7,89 gramu (24,6 mmolů, výtěžek 61 %) požadované výše uvedené titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) :
d = 0,78 - 1,07 (21H), 4,81 (1H), 5,23 (1H), 6,39 (1H) ,
7,28 (2H), 8,59 (2H) ppm.
Příklad le
Postup přípravy (3R,4S)-1-(methoxyfenyl)-3-triisopropylsilyloxy-4-(4-pyridyl)-2-azetidinonu.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 12,6 mililitru čerstvě nadestilovaného diisopropylaminu v 70 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, který byl v atmosféře suchého argonu ochlazen na teplotu -30 °C, poté bylo k tomuto roztoku přidáno 37,6 mililitru 2,4 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu a teplota takto vytvořené směsi byla zvýšena na 0 °C. Po uplynutí 30 minut byla tato směs ochlazena na teplotu -78 °C a poté byl k této směsi po • · · ·
kapkách přidán roztok obsahující 22,1 gramu (56,6 mmolu) (IR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexyl-triisopropylsilyloxyacetátu, připraveného způsobem popsaným v publikaci Tetrahedron Vol.48, No.34, str. 6985-7012, 1992, v 70 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, což bylo následováno mícháním takto vzniklé směsi prováděným po dobu 3 hodin. Poté byl přidán roztok obsahující 15,6 gramu (73,5 mmolu) aldiminu připraveného postupem popsaným v příkladu lf ve 150 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu a takto vytvořená směs byla po dobu 16 hodin zahřívána při teplotě 23 °C. Dále byla tato směs nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí ethylacetátu, která byla následována propláchnutím provedeným s pomocí nasyceného roztoku chloridu sodného a takto vzniklé organické extrakty byly poté společně zkoncentrovány. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl podroben čištění s pomocí chromatografické techniky aplikované na přibližně 1,8 litru jemného silikagelu, přičemž jako mobilní fáze byla použita směs n-hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem bylo izolováno
17,2 gramu (40,3 mmol, výtěžek 71 %) požadované titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) :
d = 0,82 - 1,12 (21H), 3,76 (3H), 5,12 (1H), 5,29 (1H) ,
6,80 (2H), 7,19 - 7,30 (4H), 8,60 (2H) ppm.
Příklad lf
Postup přípravy N-(4-methoxyfeny)-(4-pyridyl)aldiminu.
Při provádění tohoto postupu bylo 7,8 mililitru pyridin-4-aldehydu a 8,4 gramu síranu hořečnatého přidáno k roztoku obsahujícímu 10 gramů (81,1 mmolu) 4-anisidinu ve • · · ·
120 mililitrech bezvodého dichlormethanu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu a poté byla takto vytvořená reakční směs míchána při teplotě 23 °C po dobu čtyř hodin. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl podroben rekrystalizaci z n-hexanu. Tímto způsobem bylo izolováno 15,9 gramu (74,9 mmolů, výtěžek 92 %) požadované výše uvedené titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13) :
d = 3,83 (3H), 6,95 (2H), 7,29 (2H), 7,73 (2H),
8,47 (1H), 8,73 (2H) ppm.
Příklad 2
Postup přípravy 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl3’-N-methoxykarbonyl-7-epi-taxolu (A) a 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-taxolu (B).
Podle tohoto příkladu bylo použito 42 μΐ 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, který byl přidán k roztoku obsahujícímu 15 miligramů (13,9 gmolu) sloučeniny připravené postupem uvedeným v příkladu la v 0,5 mililitru bezvodého tetrahydrofuranu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu při teplotě 3 °C, dále byla takto vytvořená reakční směs míchána při teplotě 3 °C po dobu 30 minut, načež byla teplota směsi zvýšena na 23 °C a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 30 minut. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce s pomocí dichlormethanu, načež byl organický extrakt zkoncentrován a zbytkový produkt byl přečištěn s pomocí chromatografické metody za použití dvou • · · · • · • * · · · ·«·· • · · · ·· · ··«· · » · · · · · ·«· ·· · · · 9 9 9 9 9 9 9 analytických desek opatřených tenkými vrstvami. Jako mobilní fáze byla použita směs ethylacetátu a methanolu a jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem bylo izolováno 3,8 miligramu (4,7 μιηοΐη, výtěžek 34 %) sloučeniny (A) uvedené v záhlaví, 2,4 miligramu (3,4 pmolu, výtěžek 25 %) sloučeniny (B) uvedené v záhlaví a rovněž 1,2 miligramu (1,5 gmolu, výtěžek 11 %) sloučeniny popsané v příkladu 1.
1H-NMR (CDC13) A :
| d = | 1,18 | (3H), | 1,23 | (3H), | 1,68 | (3H) , | 1,71 | (1H), | |
| 1,80 | (1H) | , 1,83 | (3H) | 2,15 | - 2,48 (4H), | 2, | 21 (3H), | ||
| 2,49 | (3H) | , 3,56 | (3H) | 3,71 | (1H) | 3,92 | (1H) | 4,37 | (2H), |
| 4,63 | (1H) | 4,71 | (1H) | 4,91 | (1H) | 5,37 | (1H) | 5,67 | (1H) , |
| 5,76 | (1H) | , 6,34 | (1H) | 6,81 | (1H) | , 7,33 | (2H) | , 7,51 | (2H) , |
| 7,61 | (1H) | , 8,16 | (2H) | , 8,63 | (2H) | ppm. | |||
| P ř | i k 1 | a d | 3 |
Postup přípravy 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl3’-N-methoxykarbonyl-10-desacetyltaxolu.
Podle tohoto postupu bylo použito 20,4 μΐ 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, který byl přidán k roztoku obsahujícímu 9,0 miligramů (10,2 pmolu) sloučeniny A připravené postupem uvedeným v příkladu 3a v 0,8 mililitru ethanolu a 0,2 mililitru tetrahydrofuranu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu a takto vytvořená reakční směs míchána při teplotě 23 °C po dobu jedné hodiny. Přídavek kyseliny chlorovodíkové byl ještě dvakrát opakován, pokaždé po jednohodinovém promíchávání, bylo provedeno přidání nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté byla provedena extrakce s pomocí dichlormethanu, vzniklý organický extrakt byl zkoncentrován • · · · a takto získaný zbytkový produkt byl přečištěn s pomocí chromatografické techniky aplikované na dvou analytických deskách opatřených tenkými vrstvami. Jako mobilní fáze byla použita směs ethylacetátu a ethanolu a jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem bylo izolováno 6,5 miligramu (8,5 gmol, výtěžek 83 %) výše uvedené požadované titulní sloučeniny.
1H-NMR (CDC13):
d = 1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,78 (3H), 1,83 (3H),
| 1,73 | - 1,96 | (3H), | 2,25 | (2H), | 2, | 37 | (3H), | 2,60 | (1H) , | |
| 3,62 | (3H) , | 3,92 | (1H), | 4,14 | - 4, | 28 | (2H), | 4,20 | (1H) , | |
| 4,32 | (1H) , | 4,69 | (1H) , | 4,94 | (1H) | 5,21 | (1H) , | 5,36 | (1H) , | |
| 5,68 | (1H) , | 5,83 | (1H), | 6,30 | (1H) | 7,34 | (2H), | 7,50 | (2H), | |
| 7,62 | (1H) , | 8,10 | (2H), | 8,61 | (2H) | ppm. |
Příklad3a
Postu přípravy 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl3’-N-methoxykarbonyl-7-triethylsilyl-10-desacetyl-taxolu (A) a 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-7-triethylsilyl-10-desacetyl-taxolu (B).
Podle tohoto postupu bylo 25 miligramů (23 gmolů) surového produktu připraveného postupem uvedeným v přikladu 3b přivedeno do reakce při teplotě -10 °C stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1 a po zpracování a přečištění bylo izolováno 9,0 miligramů (10,2 gmolu, výtěžek 44 %) požadované sloučeniny (A) uvedené v záhlaví,
2,5 miligramu (3,2 gmolu, výtěžek 14 %) požadované sloučeniny (B) uvedené v záhlaví, a rovněž 2,2 miligramu (2,9 μπιοίη, výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v příkladu 3.
1H-NMR (CDC13) A :
«··· · ·· ···· · · ·· • « · ·· · · · » · • · «· ·· · ···· · ··· · · · * · * • · ··· · 4 · ·· · ·
| d = | 0,43 - | 0,67 | (6H), | 0,94 | (9H) , | 1,13 | (3H), | 1,24 (3H), 1,70 |
| (1H) | , 1,76 | (3H) , | 1,87 | (3H) , | 1,93 | (1H) , | 2,24 | (2H), 2,36 |
| (3H) | , 2,48 | (1H) , | 3,62 | (3H) , | 3,87 | (1H) , | 4,18 | (1H), 4,29 |
| (1H) | , 4,34 | (1H) , | 4,68 | (1H), | 4,91 | (1H), | 5,12 | (1H), 5,36 |
| (1H) | , 5,63 | (1H) , | 5,77 | (1H), | 6,29 | (1H) , | 7,33 | (2H),7,49 (2H), |
| 7,60 | (1H) , | 8,10 | (2H), | 8,60 | (2H) ppm. |
1H-NMR (CDC13) B :
| d = i | 0,45 - | 0,64 (6H), | 0,94 (9H), | 1,02 (3H), | 1,25 (4H), | ||||
| 1,67 | (1H) , | 1,72 | (3H) , | 1,82 | (3H) | 1,88 | - 2, | 12 (2H), | |
| 2,18 | (4H) , | 2,47 | (1H), | 3,50 | (1H) | 3,67 | (1H) | 3,70 | (3H) , |
| 3,90 | (1H), | 4,26 | (1H), | 4,30 | (1H) | 4,59 | (1H) | 4,61 | (1H), |
| 4,66 | (1H) , | 4,91 | (1H) , | 5,03 | (1H) | 5,27 | (1H) | 5,65 | (1H), |
| 6,25 | (1H), | 7,32 | (2H), | 8,62 | (2H) | ppm. |
Příklad 3b
Postup přípravy 2’-triisopropylsilyl-3’-desfenyl-3’(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-7triethylsilyl-10-desacetyltaxolu.
Podle tohoto postupu bylo 0,23 mililitru hydrazinhydroxidu přidáno k roztoku obsahuj ícimu 25 miligramů (23,2 μπιπιοίη) sloučeniny připravené postupem uvedeným v příkladu la v 1,2 mililitru ethanolu, s tím, že toto přidání bylo provedeno v atmosféře suchého argonu, a poté byla takto vytvořená reakční směs promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C. Následně byla tato směs nalita do nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byla provedena několikanásobná extrakce s pomocí ethylacetátu, po které následovalo vysušení takto získaného produktu provedené za pomoci síranu hořečnatého. Zbytkový produkt získaný po filtraci a odstranění rozpouštědel byl bez přečištění podroben dalším reakčním krokům. Tímto způsobem
bylo izolováno 22 miligramů (max. 21 gmolu, výtěžek maximálně 91 %) sloučeniny uvedené v záhlaví, která stále ještě obsahovala malé množství výchozího materiálu.
Následující příklady použití ilustrují biologickou aktivitu sloučenin připravených postupem podle vynálezu, přičemž rozsah použití není těmito příkladnými aplikacemi nij ak omezen.
Příklad použití 1
Izolace a čištění tubulinu
Z čerstvě otevřených kravských lebek byly vyjmuty mozky (každý o hmotnosti 330 gramů), které byly přepravovány v tlumícím roztoku PM4-M, který byl chlazen ledem. Každý mozek byl nejprve zbaven mozkových plen a rovněž také jakýchkoli krevních sraženin a poté byl homogenizován s pomocí dostatečného množství tlumícího roztoku PM4-M v chladící komoře. Homogenizovaný materiál ze dvou takto připravených mozků byl s pomocí 500 mililitrů tlumícího roztoku převeden do celkového objemu 1,0 litru, načež byl podroben prvnímu odstředění (GSA rotor, 15 minut, 4 °C,
6500 g). Vzniklý supernatant byl na povrchu zbaven mazového povlaku, poté byl zfiltrován přes 4 vrstvy tenkého mušelínu, převeden do vyvážených odstředivkových zkumavek o objemu 420 mililitru a opět podroben odstředění (Ti 45 rotor, 96 000 gramů, 75 minut, 4 °C). Takto vzniklý supernatant byl odstraněn s pomocí pipety přes pelety a zfiltrován přes 6 vrstev tenkého mušelínu a poté bylo přidáno 50 mM GTP roztoku ve směsi 0,01 M roztok hydrogenuhličitanu/PBS tak, aby byla dosažena výsledná koncentrace 1 mM. První polymerace byla prováděna ve vyvážených odstředivkových • ·
zkumavkách po dobu 45 minut na vodní lázni udržované na teplotě 37 °C. Vytvořené mikrotubuly byly poté odstraněny odstředěním (Ti 45 rotor, 27 °C, 96 000 g, 60 minut), supernatant byl pečlivě odstraněn s pomocí pipety a velmi měkká, opalescenční peleta byla s pomocí špachtle opatrně oddělena od stěny. Poté bylo k této peletě přidáno 40 mililitrů studeného PM tlumícího roztoku, což bylo následováno homogenizací provedenou s pomocí malé skleněné třecí misky a inkubací provedenou v časovém úseku pohybujícím se v rozmezí od 12 do 16 hodin, ve vyvážených odstředivkových zkumavkách umístěných v chladící komoře chlazené ledem. Získaný depolymerační produkt byl oddělen odstředěním v rotoru typu Ti 60 (4 °C, 96 000 g, 60 minut) a získaný supernatant byl naředěn s pomocí tlumícího roztoku PM8-M v poměru 1:1, inkubován ve vyvážených odstředivkových zkumavkách při teplotě 37 °C po dobu 45 minut a opět podroben odstředění (Ti 45 rotor, 27 °C,
000 g, 60 minut). Vzniklý supernatant byl opatrně odstraněn s pomocí pipety, velmi měkká opalescentní peleta byla odebrána a vložena do 20 mililitrů studeného PM tlumícího roztoku a poté pečlivě homogenizována s pomocí malé skleněné třecí misky a inkubována za chlazení ledem po dobu 30 minut. Dalším odstředěním (Ti 60 rotor, 4 °C,
000 g, 60 minut) byl získán tubulin, u něhož byl obsah bílkovin stanoven podle Pearce nebo s pomocí fotometrického měření při vlnové délce 280 nm. Při stanovení obsahu bílkovin byl isolovaný materiál ředěn s pomocí PM tlumícího roztoku v poměrech 1 : 10, 1 : 20 a 1 : 40. PM tlumící roztok vykazoval vlastní hodnotu extinkce, která byla při stanovení obsahu bílkovin považována za nulovou hodnotu. Izolovaný materiál byl naředěn s pomocí PM tlumícího roztoku tak, aby byla získána požadovaná koncentrace bílkoviny (2 mg/ml).
• · · · · · · ···· · ·· ··· ···
Příklad použití 2
Biologický účinek 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxolu na tubulin
Sledování polymerace tubulinu a depolymerace mikrotubul bylo prováděno s pomocí fotometrické techniky. Před vlastním měřením byl tubulin připravený postupem uvedeným v příkladu použití 1 po dobu 15 minut rozmrazován a zbavován plynných složek. Fotometr byl nastaven na vlnovou délku 350 nm. Do suché a čisté misky (10 mm) byly pipetováním odměřeny 3 μΐ vzorku v rozpouštědle, 6 μΐ GTP (konečná koncentrace 0-25 μΐ/ΐ) a 291 μΐ tubulinu (2 mg bílkoviny/ml). Vzorek byl pečlivě promíchán (bez tvorby vzduchových bublin), okamžitě umístěn do měřícího zařízení a vlastní měřící proces byl zahájen při teplotě 37 °C. Jakmile bylo dosaženo polymerační maximum (srovnávací rozpouštědlo a taxol o koncentraci 1E-5 mol/1 po dvaceti minutách), byla snížením teploty na 15 °C iniciována depolymerace. Měřící proces byl ukončen na konci depolymeračního děje a průběh změny absorpce byl jako funkce času a teploty znázorněn v grafické formě (viz obrazová příloha 1).
Tato obrazová příloha jasně ukazuje, že přítomnost taxolu urychlila polymeraci tubulinu ve srovnáni s kontrolním vzorkem a naopak inhibovala depolymeraci, zatímco sloučenina podle vynálezu (3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxol) inhibovala polymeraci a stabilizovala vytvořené mikrotubuly podstatně lépe nežli taxol.
• · · ·
Příklad použití 3
Biologický účinek 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-Ndebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-7-epitaxolu na tubulin.
Podle tohoto provedení bylo zjištěno, že 3’-desfenyl-3 * -(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-7-epitaxol způsobil podstatně výraznější akceleraci polymerace tubulinu a stabilizoval vytvořené mikrotubuly podstatně lépe nežli taxol. Výsledky jsou ukázány v obrazové příloze 2.
Přiklad použití 4
Biologický účinek 3’-desfenyl-3(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyltaxolu na tubulin.
Podle tohoto provedení bylo zjištěno, že 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’ -Nmethoxykarbonyl-taxol způsobil podstatně výraznější akceleraci polymerace tubulinu a stabilizoval vytvořené mikrotubuly podstatně lépe nežli taxol. Výsledky jsou ukázány v obrazové příloze 3.
Příklad použití 5
Biologický účinek 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-Ndebenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-10-desacetyltaxolu na tubulin.
Podle tohoto provedení bylo zjištěno, že 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-10-desacetyltaxol se neodlišoval od taxolu pokud jde o působení na schopnost tubulinu podléhat polymeraci, naproti tomu ovšem vykázal schopnost stabilizovat vytvořené mikrotubuly podstatně lépe nežli • · taxol. Výsledky jsou ukázány v obrazové příloze 3.
Příklad použití 6
Antiproliferační účinek 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3 ’ N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxolu (1) ,
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-7-epi-taxolu (2), ’ - desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3’ -Nmethoxykarbonyl-taxolu (3) a
3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-Nmethoxykarbony1-10-desacetyl-taxolu (4) na nádorové buňky.
Prsní rakovinné buňky MDA MB 435 (5000 buněk na jednu jímku) byly umístěny na mikrotitrační plato (den 0, RPMI médium, 1 % neesenciální aminokyseliny, 1 % pyruvát, 10 % fetální kravské sérum). V den 1 bylo provedeno přidání substance v několika koncentracích. Antiproliferační účinek byl stanoven v den 3 s pomocí MTT metody. Na základě takto provedeného měření byly stanoveny hodnoty ICgg. Výsledky j sou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina | Buňky MDA-MB 435 IC50 (nM) |
| 1 | 2,0 |
| 2 | 0,8 |
| 3 | 8 000 |
| 4 | 60 |
| Taxol (srovnávací) | 3 |
• · ··· · · · · · · ·
- 27 Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxol vykazoval podobnou aktivitu jako taxol, zatímco 3’-desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl3 ’-N-methoxykarbonyl-7-epitaxol vykazoval ve srovnání s taxolem výrazně zvýšenou inhibiční aktivitu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Taxany obecného vzorce I ve kterém :Sk představuje skupinuOC(O)CHOHCH(NHCOR3)H^JnR3· představuje vodíkový atom nebo acylovou skupinu obsahující jeden až deset uhlíkových atomů,R představuje a-OH skupinu nebo β-ΟΗ skupinu,R^ představuje alkylovou skupinu obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, X-substituovanou fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující jeden až deset uhlíkových atomů,X představuje vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -N^ nebo -CN skupinu, přičemž volné hydroxylové skupiny v obecném vzorci I mohou být dále funkčně modifikovány procesem etherifikace nebo esterifikace, a dále α-, β-, a y-cyklodextrinklatráty odvozené od výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a rovněž také sloučeniny obecného vzorce I zapouzdřené s lipozomy.
- 2. 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-N-methoxykarbonyl-taxol podle nároku 1.
- 3. 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-7-epi-taxol podle nároku 1.
- 4. 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-2,3’-N-bisdebenzoyl-3 ’ N-methoxykarbonyl-taxol podle nároku 1.
- 5. 3’-Desfenyl-3’-(4-pyridyl)-3’-N-debenzoyl-3’-Nmethoxykarbonyl-10-desacetyl-taxol podle nároku 1.
- 6. Způsob přípravy taxanových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že alkohol obecného vzorcem II1 3 ve kterém symboly R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše, přičemž hydroxylové skupiny jsou případně chráněny, se uvede do reakce se sloučeninou, která je charakterizována obecným vzorcem lila, Illb nebo IIIc, ve kterých :R3 má stejný význam jako bylo definován výše, aX’ může představovat hydroxylovou skupinu,O-alkylovou skupinu nebo halogenový atom, přičemž volné hydroxylové skupiny jsou chráněny etherífikací nebo esterifikací, s tím, že touto reakcí dochází ke tvorbě sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I, u nichž mohou být volné hydroxylové skupiny dále funkčně modifikovány procesem etherifikace nebo esterifikace.
- 7. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 5.
- 8. Léčivo podle nároku 7 vyznačující se tím, že zahrnuje obvyklé excipienty, nosičové materiály nebo přísady.
- 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605024A DE19605024A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ242698A3 true CZ242698A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ292504B6 CZ292504B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7785142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982426A CZ292504B6 (cs) | 1996-01-31 | 1997-01-31 | Taxany, léčivo obsahující tyto taxany a použití těchto taxanů pro přípravu léčiv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162920A (cs) |
| EP (1) | EP0896577B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001505527A (cs) |
| KR (1) | KR19990082151A (cs) |
| CN (1) | CN1073108C (cs) |
| AT (1) | ATE233757T1 (cs) |
| AU (1) | AU714313B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708295A (cs) |
| CA (1) | CA2244746A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292504B6 (cs) |
| DE (2) | DE19605024A1 (cs) |
| DK (1) | DK0896577T3 (cs) |
| ES (1) | ES2192261T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018778A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901027A3 (cs) |
| IL (1) | IL124951A (cs) |
| NO (1) | NO983509L (cs) |
| PL (1) | PL186796B1 (cs) |
| PT (1) | PT896577E (cs) |
| RU (1) | RU2163599C2 (cs) |
| SK (1) | SK101198A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801415T2 (cs) |
| TW (1) | TW444015B (cs) |
| UA (1) | UA49007C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997028156A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97847B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7126003B2 (en) | 2001-03-07 | 2006-10-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing 2-azetidinone derivative |
| EP1605866B1 (en) | 2003-03-03 | 2016-07-06 | Syntach AG | Electrical conduction block implant device |
| CN1296391C (zh) * | 2004-03-04 | 2007-01-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用 |
| US8658203B2 (en) | 2004-05-03 | 2014-02-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes useful for drug delivery to the brain |
| KR101376895B1 (ko) | 2004-05-03 | 2014-03-25 | 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 | 약물 전달에 유용한 리포좀 |
| AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
| US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
| US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
| CA2992789A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Ipsen Biopharm Ltd. | Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment |
| EP3791876A1 (en) | 2015-08-21 | 2021-03-17 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating metastatic pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan and oxaliplatin |
| MX2018004328A (es) | 2015-10-16 | 2018-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd | Composiciones farmaceuticas estabilizantes de camptotecina. |
| SG11201903615WA (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Ipsen Biopharm Ltd | Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2164100T3 (es) * | 1993-03-22 | 2002-02-16 | Univ Florida State | Taxanos con una cadena lateral de piridina sustituida. |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| FR2715307B1 (fr) * | 1994-01-25 | 1996-04-05 | Commissariat Energie Atomique | Procédé de solubilisation dans un milieu aqueux d'agents antitumoraux de la famille du taxol, et cyclodextrines ramifiées utilisables pour cette solubilisation. |
| NZ288802A (en) * | 1994-06-28 | 1998-05-27 | Upjohn Co | Ether taxol derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-01-31 DE DE19605024A patent/DE19605024A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-31 PL PL97328055A patent/PL186796B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 BR BR9708295A patent/BR9708295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 US US09/117,506 patent/US6162920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 ES ES97902286T patent/ES2192261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 ZA ZA9700847A patent/ZA97847B/xx unknown
- 1997-01-31 HU HU9901027A patent/HUP9901027A3/hu unknown
- 1997-01-31 EP EP97902286A patent/EP0896577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 IL IL12495197A patent/IL124951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 DE DE69719502T patent/DE69719502T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 AU AU15984/97A patent/AU714313B2/en not_active Ceased
- 1997-01-31 CA CA002244746A patent/CA2244746A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-31 CN CN97192006A patent/CN1073108C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 SK SK1011-98A patent/SK101198A3/sk unknown
- 1997-01-31 KR KR1019980705874A patent/KR19990082151A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 TR TR1998/01415T patent/TR199801415T2/xx unknown
- 1997-01-31 PT PT97902286T patent/PT896577E/pt unknown
- 1997-01-31 WO PCT/EP1997/000440 patent/WO1997028156A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 TW TW086101169A patent/TW444015B/zh active
- 1997-01-31 UA UA98084638A patent/UA49007C2/uk unknown
- 1997-01-31 AT AT97902286T patent/ATE233757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 DK DK97902286T patent/DK0896577T3/da active
- 1997-01-31 JP JP52730897A patent/JP2001505527A/ja active Pending
- 1997-01-31 CZ CZ19982426A patent/CZ292504B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 RU RU98116122/04A patent/RU2163599C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 NO NO983509A patent/NO983509L/no unknown
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103795A patent/HK1018778A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6159350B2 (ja) | 治療薬として有用なレゾルシン酸ラクトンの合成 | |
| EP1847540A1 (de) | Neue Epothilonderivate, Herstellungsverfahren dafür und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| EA000567B1 (ru) | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| JP2002518504A5 (cs) | ||
| JPH07285967A (ja) | ６，７−エポキシパクリタキセル類 | |
| CZ242698A3 (cs) | Taxanové deriváty obsahující pyridylem substituovaný boční řetězec obsahující třináct uhlíkových atomů, způsob jejich přípravy a jejich použití jeho protinádorových látek | |
| DE69302137T2 (de) | Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung | |
| HUT74069A (en) | Novel method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thus obtained and compositions containing them | |
| JP3423002B2 (ja) | タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物 | |
| JP3342012B2 (ja) | 新規なインドリノン誘導体，その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 | |
| EP1608663A1 (en) | Pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| US6025507A (en) | Borneol derivatives, methods of manufacturing them, and their pharmaceutical use | |
| WO1997035839A1 (de) | Neue borneole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| EP0758316B1 (de) | Tubulin-polymerisation bzw. -depolymerisation beeinflussende borneolderivate | |
| EP0817769B1 (de) | Borneolester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| WO2021226465A1 (en) | Glucocorticoid receptor modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050131 |