CN117412952A - Metap-2抑制剂、药物组合物及其治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP‑2)的新型抑制剂及其药物组合物，以及它们在治疗、减轻或预防与MetAP‑2相关的某些疾病或病症(例如，癌症、肥胖症、类风湿性关节炎和牛皮癣)中的应用和方法。

Description

METAP-2抑制剂、药物组合物及其治疗方法

优先权及相关申请

本申请要求2021年3月28日提交的美国临时申请(No.63/167,078)的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

发明领域

本发明总体上涉及一种化合物及其治疗应用。更具体地，本发明提供了一种新型化合物，例如甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP-2)的抑制剂及其药物组合物，以及它们在治疗、减轻或预防与MetAP-2相关的某些疾病或病症(例如，癌症、肥胖症、类风湿性关节炎和牛皮癣)中的应用和方法。

发明背景

甲硫氨酸氨肽酶(MetAPs)是细胞内金属蛋白，负责从新合成的蛋白质中去除引发剂NH₂-末端甲硫氨酸，从而促进它们从核糖体进行细胞内易位。MetAPs是不同蛋白质共翻译和/或翻译后修饰(如NH₂-末端肉豆蔻酰化或乙酰化)所必需的。

普遍发现的MetAP酶有两种，MetAP-1和MetAP-2，它们具有相似的三维结构，尽管它们的序列同源性很低(Biochim Biophys Acta 2000；1477:157-167)。近年来的研究表明，MetAP-1可能在细胞周期的G2/M期发挥重要作用，是开发新型抗癌药物的1个有前景的靶点(Proc Natl Acad Sci U S A 2006；103:18148-18153)。MetAP-2因被鉴定为抗血管生成化合物的靶分子而比MetAP-1更受关注。各种研究表明，MetAP-2可能在内皮细胞增殖中发挥核心作用，且与正常组织相比，在肿瘤中检测到了更高浓度的MetAP-2(Am J Pathol2001；159:721-731.Lab Invest 2002；82:893-901)。MetAP-2抑制能够在体外诱导肿瘤细胞的G1细胞周期停滞和细胞增殖，并在体内减少肿瘤的生长(Biochemistry 2003；42:5035-5042.Proc Natl Acad Sci U S A 2000；97:6427-6432)。此外，人们已证实MetAP-2和转移相关蛋白S100A4之间的物理相互作用，以及这种联系对内皮细胞生长和肿瘤转移的影响(J Biol Chem 2002；277:26396-26402)。MetAP-2抑制剂通过其抑制肿瘤血管生成和转移的潜在能力可用于治疗各种类型的癌症。此外，MetAP-2抑制在治疗细胞增殖性疾病(包括类风湿性关节炎和牛皮癣)方面也具有潜力。

据报道，已有多项临床前和临床研究涉及使用MetAP-2抑制剂治疗各种疾病和病症。然而，目前可用于治疗MetAP-2相关疾病或病症的疗法和方法仍然不足。人们迫切且持续地需要新颖、改良的疗法以有效治疗此类疾病和病症。

发明内容

本发明部分基于一种新型的MetAP-2抑制剂的意外发现、其合成方法、以及用于治疗、预防或减轻与MetAP-2相关的各种疾病或病症(例如，癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎和牛皮癣)的药物组合物及其方法。

一方面，本发明总体上涉及一种具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。

另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，包括本申请公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，包括一定量的具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。

另一方面，本发明总体上涉及一种包括本发明药物组合物的单位剂型。

另一方面，本发明总体上涉及一种治疗、减轻或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；

其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)的癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症中的一种或多种，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在又一方面，本发明总体上涉及本发明公开的化合物在治疗或减轻疾病或病症中的应用。

在又一方面，本发明总体上涉及本发明公开的化合物在制备用于治疗或减轻疾病或病症的药物中的应用，包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

定义

除非另有定义，这里所使用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。《有机化学》(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)和《March高等有机化学》(第5版，Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001)描述了有机化学的总体上原理，以及特定的功能基元和反应，其全部内容在此引用作为参考。

本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明所设想的这些化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-同分异构体、(l)-同分异构体、其外消旋混合物和其他混合物，都落在本发明的范围内。附加的不对称碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。

含有任何多种异构体比例的异构体混合物可按照本发明进行使用。例如，在仅结合两种异构体的情况下，本发明考虑了包括50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将容易理解，对于更复杂的异构体混合物，可以设想类似的比列。

例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生物来制备，所得非对映体混合物被分离，助剂基团裂解以提供纯对映体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基时，非对映异构体盐与合适的光学活性酸或碱形成，随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱法对形成的非对映异构体进行拆分，进而复原纯对映异构体。

本文也设想了本发明化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明化合物的溶剂化物包括，例如水合物。

具体官能团和化学用语的定义将在下面更详细地描述。所列出的范围值旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6烷基”表示包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5、和C_5-6烷基。

如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链基团，不含不饱和键，具有1至10个碳原子(例如，C1-10烷基)。本文中，诸如数字“1到10”指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、达到并包括10个碳原子，本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”。在某些实施例中，“烷基”可以是C1-6烷基。在某些实施例中，烷基具有1至10个、1至8个、1至6个或1至3个碳原子。

代表性的饱和直链烷基包括但不限于，-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于，-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2，3-二甲基丁基等。烷基通过单键与母体分子相连。

除非说明书中另有说明，否则烷基可可选地被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以可选地被取代。在非限制性实施例中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、苄基和苯乙基。

如本文所用，术语“脂肪族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有1个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有1个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃，其与分子的其余部分具有单点连接。除非另有说明，脂族基团包含1-6个脂族碳原子。在I些实施例中，脂族基团包含1-5个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子；在其他实施例中，脂族基团包含1-2个脂族碳原子。在I些实施例中，“脂环族”是指完全饱和的或含有1个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C₃-C₆烃，其与分子的其余部分具有单点连接。示例性的，脂族基团是直链或支链、取代或未取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用，术语“芳族”或“芳基”指具有6至14个环原子的原子团(例如，C_6-14芳族或C_6-14芳基)，其具有至少1个环，该环具有碳环共轭π电子系统(例如，苯基、芴基和萘基)。在某些实施例中，芳基指的是C_6-10芳基。例如，由取代苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代亚苯基。在其它实施例中，衍生自单价多环烃基(通过从具有自由价的碳原子上除去1个氢原子来命名，以“-基”结尾)的二价基团通过在相应的单价基团的名称中添加“-亚基”来命名，例如，具有两个连接点的萘基称为亚二氢萘基。在本文出现时，数字范围如“6至14个芳基”指给定范围内的每个整数；例如，“6至14个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，最多包括14个环原子。该用语包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在多环基团中，只需1个环是芳族的，因此芳基定义包括茚满基等基团。芳基的非限制性示例包括苯基、丙烯合萘基、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非说明书中另有说明，否则芳基部分可可选地被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以可选地被取代。

如本文所用，术语“环烷基”和“碳环基”各自指仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和的或部分不饱和的。如果碳环含有至少1个双键，部分不饱和环烷基可称为“环烯基”，如果碳环含有至少1个三键，则称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团(即C_3-13环烷基)。在本文出现时，数字范围如“3至10”指给定范围内的每个整数；例如，“3至13个碳原子””是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，最多包括13个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥连和螺-稠环结构。该用语还包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在某些实施例中，“环烷基”可以是C_3-8烷基。在某些实施例中，“环烷基”可以是C_3-5烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分:C_3-6碳环基包括但不限于环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。C_3-7碳环基的示例包括降冰片烯(C₇)。C_3-8碳环基的示例包括上述C_3-7碳环基以及环庚基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。C_3-13碳环基的示例包括上述C_3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非说明书中另有说明，否则环烷基可可选地被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以可选地被取代。术语“环烯基”和“环炔基”对应上面关于“环烷基”的描述，其中“基”分别被“烯基”或“炔基”取代，术语“烯基”或“炔基”如本文所述。例如，环烯基可以含有3至13个环原子，例如5至8个环原子。在某些实施例中，环炔基可以含有5至13个环原子。

本文的用语“抑制”是指生物活性可测定的降低度。因此，在本文中“抑制”或“抑制作用”可以为正常活性水平的百分比。

如本文所用，活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指足以引发期望的生物反应的量。当以适当的给药方案给药时，该有效量足以减轻或改善所治疗疾病的严重性、持续时间或进展，防止所治疗疾病的发展，促进所治疗疾病的消退，增强或改善其他疗法的预防或治疗效果。如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物的有效量可以根据诸如所需的生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药方式和患者等因素来调整。有经验的医生可轻易确定有效量，例如，首先给予低剂量的药剂，然后逐渐增加剂量，直到达到期望的治疗效果，且副作用最小或没有副作用.

如本文所用，用语“治疗”或“处理”疾病或病症是指在疾病或病症发生之前或之后减轻、延缓或改善这种状况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的I种或多种影响或症状。治疗可以减轻、并且可以但不限于完全消除疾病或症状。与同等的未进行治疗的对照组相比，这种减轻或预防程度至少为5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％(通过任何标准技术测量)。

如本文所用，用语“预防”指的是用于消除、延缓、避免或阻止疾病或病症的发作、发生率、严重性或复发的方法。例如，与未接受该方法的受试者相比，如果易患病的受试者的疾病或病症或其I种或多种症状的发作、发病率、严重性或复发情况减少或延缓，则该方法即为“预防”。与受试者接受治疗前的病情进展相比，如果接受该方法后易患病的受试者的骨质疏松症或该疾病或病症的I种或多种症状的发作、发病率、严重性或复发情况减少或延缓，则所公开的方法为“预防”。因此，骨质疏松症的发作、发生率、严重性或复发情况的减少或延缓程度大约可以是5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％，或其间的任何减少量。

本文所用的公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开化合物的药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在1个实施例中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在某些实施例中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与受试者的组织接触而没有产生过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人，在《药物科学》(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适当的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为，由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸或有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域的其它方法，如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十I酸盐、戊酸盐等。在某些实施例中，可衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

盐可以在分离和纯化所公开的化合物的过程中原位制备，或者单独制备，例如通过母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4alkyl)⁴盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。其它药学上可接受的盐包括，无毒铵、季铵和伯胺阳离子，其由抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成。可衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施例中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如水合物)。如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是复合物，其可包括，例如约1至100、1至10、1至2、3或4的溶剂或水分子。应当理解，本文使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及它们的混合物。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是前药。如本文所用，术语“前药”(或“前体药物”)是指在体内转化产生本文公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用给受试者时是无活性的，但可在体内通过水解(例如血液中的水解)转化为活性化合物。在某些情况下，前药比母体化合物具有更好的物理和/或输送性能。给药于受试者时，前药可增加所述化合物的生物药效率(例如，通过口服给药增强血液的吸收)，相对于母体化合物，其提高了到目的生物间室(例如脑或淋巴系统)的输送效率。相对于母体化合物，示例性前药包括具有较强水溶性或跨肠膜主动转运的所公开化合物的衍生物。

前药化合物在哺乳动物有机体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard,H,《前药设计》(1985年)，第7-9、21-24页(埃尔塞维尔，阿姆斯特丹)。关于前药，Higuchi，T等人《前药--新型给药系统》，A.C.S.Symposium Series,Vol.14，和药物设计中的生物可逆转载体，Edward B.Roche，美国医药协会和培格曼出版社，1987年，均提供了讨论，两者均被充分引用并入本文。前体药物的示例性优点，包括但不限于其物理性质，例如与母体化合物相比，其在生理pH下肠胃外给药的水溶性增强，或其可以增强消化道的吸收，或其可以增强药物长期储存的稳定性。

本领域通常已知的前药包括酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，反应形成酰化碱衍生物的碱性基团等。当然，其它前药衍生物可以与本申请公开的其它特征结合以提高生物药效率。因此，本领域技术人员将理解，某些本申请公开的具有游离氨基、羟基或羧基的化合物可以转化为前药。前药包括具有氨基酸残基的化合物，或具有两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键共价连接到本申请公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括具有与本申请公开的任何上述取代基共价键合的碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或烷基酯部分的化合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指药学上可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，参与将所述受试药物从身体的1个器官或部分运送或转运到身体的另1个器官或部分。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的示例包括:糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂醇硫酸酯钠盐、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、离型剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

如本文所用，用语“分离的”或“纯化的”是指基本上或大体上不含通常以其天然状态的成分存在的材料。纯度和均匀性通常运用“分析化学技术”来确定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱。

如本文所用，用语“受试者”指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿类动物等待接受特定治疗的群体。通常，用语“受试者”和“患者”在此可互换地用于人类受试者。

如本文所用，“低剂量”是指为治疗任何人类疾病或障碍，其比给定给药途径配制的特定化合物的最低标准推荐剂量少至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)。例如，用于降低葡萄糖水平并通过吸入方式给药的药剂的“低剂量”，将不同于通过口服给药的同I药剂的“低剂量”。例如，配制为通过吸入方式给药的药剂“低剂量”将不同于配制为通过口服方式给药的同种药剂的“低剂量”。

如本文所用，“高剂量”是指为治疗任何人类疾病或障碍，其比特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)。

同位素标记的化合物也在本公开的范围内。如本文所用，“同位素标记的化合物”或“同位素衍生物”是指目前公开的化合物，包括其药用盐和前药，如本文所述，1个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所取代。可结合到本申请公开的化合物的同位素例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。

通过同位素标记本申请公开的化合物，所述化合物可用于药物和/或基质组织分布分析。因其易于制备和检测，可特别优选氚(³H)和碳-14(¹⁴C)来标记化合物。此外，用较重的同位素如氘(²H)替代可带来I些治疗优势，这些优势得益于较高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或降低剂量要求，因此在某些情况下是优选的。本申请公开的同位素标记的化合物，以及其药用盐、酯和前药，可通过本领域已知的方法制备。亦可用¹³C替代通常充足的¹²C。(参见WO 2007/005643和WO 2007/005644、WO 2007/016361、WO 2007/016431)。

例如，可将氘(²H)与本申请公开的化合物结合，以便通过I级动力学同位素效应来控制化合物的氧化代谢。I级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应速率的变化，所述变化又是此同位素交换后共价键形成所需基态能量的变化引起的。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低，从而导致速率限制性键断裂减少。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，那么产物分布比率可显著改变。解释I下，如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，那么通常出现k_M/k_D＝2-7的速率差。如果该速率差被成功地应用于本申请公开的易于氧化的化合物，则该化合物在体内的性质可被显著地改变，从而改善药物动力学特性。

发现和研发治疗剂时，本领域技术人员可以优化药物代谢动力学参数，同时保持所需的活体外性质。可以合理地认为，许多药物动力学特性差的化合物易于发生氧化代谢。现有的体外肝微粒体检验提供了关于此类氧化代谢过程的珍贵信息，从而可通过抗氧化代谢合理的设计具有改善稳定性的氘代的本文公开的化合物。从而本申请公开的化合物的药物动力学特性得到显著改善，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、最大治疗效果的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)、以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来表示.

以下旨在说明上述内容:具有多个氧化代谢的潜在攻击位点的化合物，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的I部分、大多数或全部被氘原子取代。确定半衰期有利于准确地确定抗氧化代谢能力的提高程度。这样，由于这种类型的氘-氢交换，确定母化合物的半衰期可延长至100％。

本文公开的化合物中的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以减少或消除不合需求的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂出现，则可合理地认为，氘代化合物将极大减少或消除不合需求的代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢交换的信息可参见，例如Hanzliket al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994,and Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。

本公开的化合物制备完成后，优选地分离和纯化，以获得含有等于或大于95重量％的量(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所述进行使用或配制。在某些实施例中，本发明的化合物纯度大于99％。

本发明所设想的取代基和变量的组合仅指那些能导致形成稳定化合物的组合。本文中的“稳定的”是指具有可制造的稳定性的化合物，该稳定性能使化合物的完整性维持足够的时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或者预防性的给药至受试者)。

本文关于变量的定义中，对列举的化学基团的详述包括该变量作为单个基团或者所列举的基团的组合的定义。本文对变量的实施例的详述包括该实施例作为单个实施例或者与任何其他实施例或部分的组合。

发明详述

本发明提供了一种新型、选择性且有效的MetAP-2抑制剂、其合成方法和药物组合物以及其治疗、预防或减轻与MetAP-2相关的各种疾病或病症(例如癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎和牛皮癣)的方法。

本发明的MetAP-2抑制剂可口服和/或局部给药，且适合口服或局部给药。这些化合物旨在显示出良好的抗MetAP-2效力，具有良好的口服吸收和体内稳定性。

一方面，本发明总体上涉及一种具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。

在式(I)的某些实施例中，该化合物具有式(I^A)的结构式:

在式(I^A)的某些实施例中，Q是未取代或取代的5或6元芳环Q¹，且该化合物具有结构式(I^A ₁):

在式(I^A ₁)的某些实施例中，Q¹是取代的6元芳环。

在某些实施例中，该化合物具有结构式(II^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

R³是包括P(＝O)(R^’)(R^”)或S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团；

R’和R”、R’”各自独立地选自H和C_1-6烷基。

在某些实施例中，R³位于对位，且该化合物具有结构式(II^A ₁):

在某些实施例中，II^A ₁位于间位，并且该化合物具有结构式(II^A ₂):

在某些实施例中，X和Y¹、Y²各自为CH。

在某些实施例中，X和Y¹、Y²之一不是CH。

在某些实施例中，X是CH，Y¹是CH，Y²是N。

在某些实施例中，X是N，Y¹是CH，Y²是N。

在某些实施例中，X是CH，Y¹是N，Y²是CH。

在某些实施例中，R³为包括P(＝O)(R’(R”)的基团。在某些实施例中，R’和R”相同，各自为C_1-2烷基。在某些实施例中，R’和R”相同，各自为C_3-4环烷基。

在某些实施例中，R³为包括S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团。在某些实施例中，R’和R”、R’”相同，各自为C_1-3烷基。

在某些实施例中，R³是-A-P(＝O)(R^’)(R^”)，A选自单键和(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a、NR^a-(CH₂)_m、(CH₂)_m-O、O-(CH₂)_m、(CH₂)_m-C(＝O)-(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a-(CH₂)_m，其中m是0或1、2、3、4，且R^a是H或C_1-6烷基。在某些实施例中，A是单键，从而P(＝O)(R^’)(R^”)通过所述单键与Q¹结合。

在式(I^A)的某些实施例中，Q是取代或未取代的5或6元芳环Q¹，与第二个5或6元环Q²稠合，具有结构式(I^A ₂):

在(I^A ₂)的某些实施例中，Q¹是6元芳环，Q²是5元环，具有结构式(III^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

Z¹是NH或CH₂；

Z²是C＝O或S(＝O)₂、CR^’、CR^’R^”，其中R’和R”各自独立为H或C_1-3烷基；

当Z²为C＝O或S(＝O)₂、CR^’R^”时，“---”不存在，或当Z²为CR^’时表示键，其中R⁵不存在；

R⁴和R⁵(如果存在)独立地选自H和C_1-6烷基，且可选地R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3至6元脂族环。

在式(III^A)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是CH，具有结构式(III^A ₁):

在式(III^A)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是CH₂，具有结构式(III^A ₂):

在式(III^A)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是C＝O，具有结构式(III^A ₃):

/>

在式(III^A)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是S(＝O)₂，且该化合物具有结构式(III^A ₄):

在某些实施例中，X和Y¹、Y²各自为CH。

在某些实施例中，X和Y¹、Y²之一不是CH。

在某些实施例中，X是CH、Y¹是CH、Y²是N。

在某些实施例中，X是N、Y¹是CH、Y²是N。

在某些实施例中，X是CH、Y¹是N、Y²是CH。

在式(I^A ₂)的某些实施例中，Q¹是5元芳环，Q²是5元环，具有以下结构式(IV^A):

其中

Y是S或O；

Z独立地是N或CH；

R⁶是H或烷基、COOH、酰胺基。

在某些实施例中，Y是S，Z是NH。

在式(I)的某些实施例中，该化合物具有结构式(I^B):

在式(I^B)的某些实施例中，Q是未取代或取代的5或6元芳环Q¹，该化合物具有结构式(I^B ₁):

在式(I^B ₁)的某些实施例中，Q¹是取代的6元芳环。

在式(I^B ₁)的某些实施例中，该化合物具有以下结构式(II^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

R³为包括P(＝O)(R^’)(R^”)或S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团；

R’和R”、R’”各自独立地选自H和C_1-6烷基。

在式(II^B)的某些实施例中，R³位于对位，该化合物具有结构式(II^B ₁):

在式(II^B)的某些实施例中，R³位于间位，该化合物具有结构式(II^B ₂):

在某些实施例中，X和Y¹、Y²各自为CH。

在某些实施例中，X和Y¹、Y²之一不是CH。

在某些实施例中，X是CH、Y¹是CH、Y²是N。

在某些实施例中，X是N、Y¹是CH、Y²是N。

在某些实施例中，X是CH、Y¹是N、Y²是CH。

在某些实施例中，R³为包括P(＝O)(R^’)(R^”)的基团。在某些实施例中，R’和R”相同，各自是C_1-2烷基。在某些实施例中，R’和R”相同，各自是C_3-4环烷基。

在某些实施例中，R³为包括S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团。在某些实施例中，R’和R”、R’”相同，各自为C_1-3烷基。

在某些实施例中，R³是-A-P(＝O)(R^’)(R^”)，A选自单键(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a、NR^a-(CH₂)_m、(CH₂)_m-O、O-(CH₂)_m、(CH₂)_m-C(＝O)-(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a-(CH₂)_m，m是0或1、2、3、4，且R^a是H或C_1-6烷基。在某些实施例中，A是单键，从而P(＝O)(R^’)(R^”)通过所述单键与Q¹结合。

在式(I^B)的某些实施例中，Q是取代或未取代的5或6元芳环Q¹，与第二个5或6元环Q²稠合，具有结构式(I^B ₂):

在式(I^B ₂)的某些实施例中，Q¹是6元芳环，Q²是5元环，该化合物具有结构式(III^B):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

Z¹是NH或CH₂；

Z²是C＝O或S(＝O)₂、CR^’、CR^’R^”，其中R’和R”独立地是H或C_1-3烷基；

当Z²为C＝O或S(＝O)₂、CR^’R^”时，“---”不存在，或当Z²为CR^’时表示键，其中R⁵不存在；

R⁴和R⁵(如果存在)独立地选自H和C_1-6烷基，且可选地R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3至6元脂族环。

在式(III^B)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是CH，该化合物具有结构式(III^B ₁):

/>

在式(III^B)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是CH₂，该化合物具有结构式(III^B ₂):

在式(III^B)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是C＝O，该化合物具有结构式(III^B ₃):

在式(III^B)的某些实施例中，Z¹是NH，Z²是S(＝O)₂，该化合物具有结构式(III^B ₄):

在某些实施例中，X和Y¹、Y²各自为CH。

在某些实施例中，X和Y¹、Y²之一不是CH。

在某些实施例中，X是CH，Y¹是CH，Y²是N。

在某些实施例中，X是N，Y¹是CH，Y²是N。

在某些实施例中，X是CH，Y¹是N，Y²是CH。

在式(IB2)的某些实施例中，Q¹是5元芳环，Q²是5元环，具有结构式(IV^B):

其中

Y是S或O；

Z独立地是N或CH；

R⁶是H、烷基、COOH或酰胺基。

在式(IVB)的某些实施例中，Y是S，Z是NH。

本发明化合物的非限制性示例包括:

/>

本发明化合物的非限制性示例包括:

/>

另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，包括本申请公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，包括一定量的具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。

在药物组合物的某些实施例中，式(I)化合物具有结构式(I^A):

在药物组合物的某些实施例中，式(I)化合物具有结构式(I^B):

在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻癌症、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻肥胖、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻糖尿病、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻类风湿性关节炎、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的药物组合物可有效治疗、预防或减轻牛皮癣、相关疾病或病症。

在另一方面，本发明总体上涉及包含本发明药物组合物的单位剂型。

在另一方面，本发明总体上涉及一种治疗、减轻或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；

其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)的癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症中的一种或多种，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在该方法的某些实施例中，该化合物具有结构式(I^A):

在该方法的某些实施例中，该化合物具有结构式(I^B):

在另一方面，本发明总体上涉及一种治疗、预防或减轻疾病或病症的方法，可通过调节或抑制甲硫氨酸氨肽酶(MetAP-2)来进行治疗，包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请公开的化合物。

在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻选自癌症、肥胖症、糖尿病性类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻癌症、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻肥胖、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻糖尿病、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻类风湿性关节炎、相关疾病或病症。在某些实施例中，本发明的方法可有效治疗、预防或减轻牛皮癣、相关疾病或病症。

在某些实施例中，本发明的方法还包括包括向受试者施用第二治疗剂。

在又一方面，本发明总体上涉及本发明公开的化合物在治疗或减轻疾病或病症中的应用。

在另一方面，本发明总体上涉及本发明公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂在制备用于治疗或减轻疾病或病症的药物中的应用。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是癌症、肥胖症、糖尿病性类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是癌症、相关疾病或病症。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是肥胖症、相关疾病或病症。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是糖尿病、相关疾病或病症。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是类风湿性关节炎、相关疾病或病症。

在化合物应用的某些实施例中，所治疗或减轻的疾病或病症是牛皮癣、相关疾病或病症。

在某些实施例中，根据本发明的化合物可用于治疗或减轻任何具有相当程度血管化的癌，例如肺、乳腺、前列腺、头和颈、食管、胰腺、肝、结肠或肾癌或诱导转移的癌，例如结肠、乳腺、肝、头和颈和胃癌，以及黑素瘤。这些化合物可用于单一疗法，也可与放疗或化疗联合使用。

在某些实施例中，本发明的化合物还可用于治疗或减轻肝癌、胆管癌和恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈部癌和血管血管瘤。

在某些实施例中，本发明的化合物还可用于治疗或减轻II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症，或提供治疗性的体重减轻。

本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入型药盒给药。本文的用语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，该组合物通过口服、腹膜内或静脉内给药。本发明的组合物的无菌注射形式包括含水或含油悬浮液。根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。所用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。

为此，使用的任何温和的固定油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药物可接受的油如橄榄油或蓖麻油也是如此，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于包括乳液和悬浮液在内的药物可接受剂型的制剂中的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，如Tweens、Spans和其它常用于制备药物可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于制剂。

本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。例如，口服剂型是胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。口服需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可局部给药，特别是当治疗目标包括通过局部应用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。为这些区域或器官制备合适的局部制剂较为容易。

用于下肠道的局部应用可以在直肠栓剂制剂(见上文)或在合适的灌肠制剂中实现。也可使用局部透皮贴剂。

对于局部应用，前提是将药学上可接受的组合物配制在合适的软膏中，该软膏含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用这种化合物的示例性载体可以是矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或霜剂，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基月桂醇、苯甲醇和水。

本发明的药学上可接受的组合物任选通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的，并制备成盐水溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

最优选地，配制本发明的药物可接受组合物用于口服给药。这类制剂可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不经食物给药。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给药。

任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式而定。所提供的组合物可优选地配制，使得接受这些组合物的患者可以服用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的化合物。

还应当理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体上健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。

示例

如以下例子所示，在某些示例性实施例中，化合物将根据下述一般步骤来制备。应当理解，虽然大致方法已描述了本发明某些化合物的合成，但以下所述的一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法均可应用于所有化合物和这些化合物中各个亚类和种类。

下面示例中使用的化合物编号对应于上面列出的化合物编号。

使用Varian Mercury 400光谱仪以400MHz记录¹H图谱。以100MHz记录¹³C NMR图谱。CDCl3(7.26ppm)中，质子化学位移在内部参照残余质子共振。CDCl3(77.20ppm)中，碳化学位移在内部参照氘代溶剂信号。

使用流速为1mL/min的Agilent C18色谱柱(Eclipse XDB-C18,5um,2.1x 50mm)在Shimadzu LC-MS2020上记录LC-MS光谱。流动相A:0.1％甲酸水溶液；流动相B:0.1％甲酸乙腈溶液。采用了通用梯度法。

表1

使用流速为1mL/min的Zorbax Eclipse XDB C18色谱柱(2.1x 150mm)在Agilent1200HPLC上进行HPLC分析。流动相A:0.1％ TFA水溶液；流动相B:1％TFA乙腈溶液。采用了带有以下梯度的一般方法。

表2

使用流速为20mL/min的Hamilton C18 PRP-1色谱柱(15x 250mm)，在VarianProStar上进行制备型HPLC分析。流动相A:0.1％ TFA水溶液；流动相B:1％TFA乙腈溶液。采用了一般的梯度法。

表3

时间(min)	流动相A	流动相B
			0	90	10
30	30	70
			35	10	100
40	90	10
			45		停止

示例1.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1)

方案1:

步骤1:向EtOH(5mL)中的4-溴苯胺(1-1)(500mg,2.9mmol,1.0eq)混合物加入6，6-二甲基-5，7-二氧螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(1-2)(741mg,4.36mmol,1.5eq)。100℃下，将混合物在MW中回流30min。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后过滤混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH，1:1)，得到1-(4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(1-3)(670mg，82％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f＝0.2。

步骤2:向DCM(5mL)中的1-(4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(1-3)(670mg,2.37mmol,1.0eq)混合物加入(3，5-二氟苯基)甲胺(1-4)(338mg，2.37mmol，1.0eq)和EDCI(590mg,3.08mmol,1.3eq)、HOBt(989mg,3.08mmol,1.3eq)、DIEA(917mg,7.11mmol,3.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA，3:1-1:1)，得到白色固体1-(4-溴苯基)-N-(3，5-二氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-5)(590mg,61％)。TLC(PE:EA,1:1):R_f＝0.6。

步骤3:向DMF(3mL)中的1-(4-溴苯基)-N-(3，5-二氟苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-5)(300mg，0.735mmol，1.0eq)混合物中加入二甲基氧化膦(1-6)(63mg,0.808mmol,1.1eq)和Pd(OAc)₂(8.25mg,0.036mmol,0.05eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(25.5mg,0.0225mmol,0.06eq)、K₃PO₄(215mg,0.808mmol,1.1eq)。120℃下，将混合物在MW里搅拌30min。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(DCM～DCM:MeOH，30:1)，得到N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-7)(200mg,67％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f＝0.8。

步骤4:向异丙醇(3mL)中的N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-7)(200mg,0.49mmol,1.0eq)混合物中加入CeCl₃·7H₂O(73.4mg,0.196mmol,0.4eq)。将混合物在85℃、O₂条件下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH，20:1)和制备-HPLC纯化，得到黄色固体N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-8)(25mg,12％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f＝0.3.¹HNMR(DMSO,400MHz):δ8.72-8.69(t,J＝6.2Hz,1H),7.81-7.73(m,4H),7.06-7.01(m,1H),6.96-6.94(d,J＝6.4Hz,2H),4.39-4.34(dd,J＝16.0Hz,6.6Hz,1H),4.25-4.20(dd,J＝15.6Hz,5.8Hz,1H),3.89-3.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.62(s,3H),1.59(s,3H).m/z:423.2[M+H]⁺

步骤5:将N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1-8)(50mg)以100mL/min的流速加到涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)(5x25cm 20μm)上，溶剂系统为N-庚烷/乙醇＝70:30。在第一级分中收集(S)-对映异构体(化合物1)，将其浓缩得到(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1)。在第二级分中收集对映异构体1a，浓缩得到(R)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1a)。

示例2.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(2)

方案2:

步骤1:向EtOH(10mL)中的化合物2-1(1.0g，5.8mmol)混合物中加入化合物1-2(1.29g,7.6mmol)。将混合物在100℃下回流10小时。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后真空浓缩该混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用25-50％EtOAc石油醚洗脱，得到化合物2-2(1.05g,3.7mmol,64％).TLC(PE:EA＝2:1):Rf(化合物2-2)＝0.2,Rf(化合物2-1)＝0.9。

步骤2:将DCM(20mL)中的化合物2-2(930mg,3.27mmol)和化合物1-4(562mg,3.93mmol)、DIPEA(1.26g,9.81mmol)、HATU(1.86g,4.91mmol)溶液在室温下搅拌2小时。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA，3:1-1:1)，得到白色固体化合物2-3(1.16g,2.84mmol,87％)。TLC(PE:EA,2:1):Rf(化合物2-2)＝0.1,Rf(化合物2-3)＝0.3。

步骤3:向DMF(3mL)中的化合物2-3(400mg,0.98mmol)混合物中加入化合物1-6(84mg,1.08mmol)和Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(34mg,0.06mmol)、K₃PO₄(288mg,1.08mmol)。将混合物在120℃微波处理下搅拌30min。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用5％ CH₃OH在CH₂Cl₂中洗脱，得到化合物2-4(270mg,0.67mmol,66％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):Rf(化合物2-4)＝0.4,Rf(化合物2-3)＝0.8。

步骤4:向IPA(15mL)中的化合物2-4(270mg，0.66mmol)混合物中加入CeCl₃·7H₂O(99mg,0.27mmol)。将混合物在85℃、O₂条件下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物，得到黄色固体2-5(99mg,0.23mmol,36％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):Rf(化合物2-4)＝0.5,Rf(化合物2-5)＝0.3.LCMS:[M+1]:423.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,J＝6.4Hz,1H),8.02(dd,J＝13.6,1.1Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.62–7.53(m,2H),7.07(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),4.41(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),4.27(dd,J＝15.8,6.0Hz,2H),3.96–3.88(m,2H),2.63(dt,J＝11.8,5.7Hz,1H),2.17(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.69(s,3H),1.65(s,3H)。

步骤5:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物2-5涂到涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物2和2a。

示例3.(S)-1-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(3)

方案3:

采用与化合物2类似的方法制备化合物3和3a。化合物3-3，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.64(t,J＝9.2Hz,2H),7.40(s,1H),6.79(d,J＝5.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.44–4.39(m,2H),4.15–4.10(m,1H),3.87–3.81(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.03-1.84(m,4H),1.18–1.03(m,6H).LCMS:[M+1]:451。

示例4.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(4-(二异丙基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(4)

方案4:

步骤1:在0℃、N₂条件下，向化合物4-1(1.38g，10mmol)的无水乙醚(30mL)溶液中逐滴加入化合物4-2(20mL，2M THF溶液，40mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。在0℃下用1M HCl溶液(40mL)猝灭混合物。然后将混合物浓缩，残留物用10％ CH₃OH的CH₂Cl₂溶液洗涤。过滤混合物、真空浓缩滤液，得到无色油状化合物4-3(600mg,4.47mmol,44.7％)。TLC(DCM:MeOH,15:1):R_f(化合物4-1)＝0.8,R_f(化合物4-3)＝0.5。

采用与化合物2类似的方法制备化合物4和4a。外消旋化合物4-5。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(t,J＝6.3Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.66(t,J＝8.8Hz,2H),7.03(t,J＝9.4Hz,1H),6.95(d,J＝6.7Hz,2H),4.28(ddd,J＝21.6,15.8,6.3Hz,2H),3.87(t,J＝6.7Hz,2H),2.62–2.51(m,1H),2.30(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.16–1.97(m,1H),2.17–2.04(m,1H),1.01(dd,J＝14.8,7.0Hz,6H),0.86(dd,J＝15.6,7.0Hz,6H).LCMS:[M+1]:479

示例5.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-(二环丁基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(5)

方案5:

步骤1:在室温下，将DCM(100mL)中的化合物1-3(2.5g，8.83mmol)和化合物5-1(1.55g，9.71mmol)、DIPEA(3.40g，26.5mmol)、HATU(5.02g，13.25mmol)溶液搅拌2小时。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA，3:1-1:1)，得到白色固体化合物5-2(3.0g,7.08mmol,80％)。TLC(PE:EA,2:1):R_f(化合物1-3)＝0.1,R_f(化合物5-2)＝0.3。

步骤2和3:在1L的3颈烧瓶RBF上安装机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗，抽空/N₂填充(3X)，加入Mg粉末(2.23g,16.49mmol,3.3eq)和I₂(0.1mmol)，然后再次抽空/N₂填充(3X)。然后通过插管加入20mL的干Et₂O。向其中加入Et₂O(5mL)溶液中的化合物5-3(2.23g,16.49mmol,3.3eq)。回流2小时后，反应混合物的棕色变为透明，得到化合物5-4，直接用于下一步。将5-4溶液冷却至0℃，在15分钟内滴加Et₂O(10mL)中的亚磷酸二乙酯4-1(690mg,5mmol,1eq)。将混合物在25℃下搅拌18小时，然后冷却至0℃，并用0.1N HCl溶液(10mL)小心淬灭。加入50mL MTBE，并将混合物充分搅拌5分钟。从凝胶中倒出上层有机相并保存。向剩余凝胶中加入25mL CH₂Cl₂，并将混合物充分搅拌5分钟。然后将所得混合物通过硅藻土垫过滤，用CH₂Cl₂洗涤该硅藻土垫。用MgSO₄干燥合并的有机相、真空浓缩。残留物在硅胶上纯化，用3％ CH₃OH在CH₂Cl₂中洗脱，得到无色油状化合物5-5(210mg,1.62mmol,32％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f(化合物5-3)＝0.5,R_f(化合物5-5)＝0.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22–6.03(m,1H),2.69(d,J＝7.9Hz,4H),2.47–1.93(m,10H)。

步骤3-5:采用与化合物2相似的步骤制备化合物5和5a。化合物5-7，LCMS:[M+1]:519；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.58(s,2H),7.47(s,2H),7.07(s,1H),6.93(t,J＝9.2Hz,2H),4.47(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),4.33(dd,J＝15.2,5.6Hz,1H),4.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,1H),2.92-2.76(m,3H),2.48–2.36(m,3H),2.27–2.05(d,J＝45.8Hz,6H),2.00–1.83(m,4H)。

示例6.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6)

方案6:

步骤1:向乙醇(10mL)中的化合物6-1(1.0g,5.8mmol,1.0eq)混合物中加入化合物1-2(1.5g,8.8mmol,1.5eq)。在氮气气氛下，将混合物在100℃微波处理下加热45min。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后过滤混合物并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物6-2(400mg,23％).TLC(DCM:MeOH,5:1):R_f(化合物6-1)＝1；R_f(化合物6-2)＝0.3。

步骤2:向二甲基甲酰胺(5mL)中的化合物6-2(400mg,1.4mmol,1.0eq)混合物中加入化合物1-4(201mg,1.4mmol,1.0eq)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(349mg,1.82mmol,1.3eq)、1-羟基苯并三唑584mg,1.82mmol,1.3eq)和三乙胺(541.8mg,4.2mmol,3.0eq)。混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后用水(10mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯，3:1～1:1)纯化，得到白色固体的粗化合物6-3(517mg,90％)。TLC(石油醚:乙酸乙酯，1:1):R_f(化合物6-2)＝0；R_f(化合物6-3)＝0.5。

步骤3:在氮气氛下，将二甲基甲酰胺(10mL)中的化合物6-3(800mg,1.95mmol,1.0eq)、化合物1-6(168mg,2.15mmol,1.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(68mg,0.117mmol,0.06eq)、醋酸钯(II)(22mg,0.097mmol,0.05eq)、磷酸三钾(571mg,1.1mmol,1.1eq)的混合物在120℃下微波处理30分钟。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后将混合物冷却至室温并过滤。将滤液倒入水中，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化，得到化合物6-4(480mg,51％)。TLC(二氯甲烷:甲醇，10:1):R_f(化合物6-3)＝0.7；R_f(化合物6-4)＝0.4。

步骤4:向i-pranol(5mL)中的化合物6-4(600mg,1.47mmol,1.0eq)混合物中加入七水氯化铈(III)(220mg,0.588mmol,0.4eq)。将混合物在85℃氧气气氛下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。然后用水(10mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过制备-HPLC纯化，得到白色固体6-5(102mg,16％)。LCMS:[M+1]:424；¹H NMR(CD₃OD,400MHz):δ9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),8.02-8.00(m,1H),6.92-6.91(d,J＝6.0Hz,2H),6.81-6.76(t,J＝9.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.35(m,2H),4.02(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.29-2.25(m,1H),1.80(s,3H)and 1.77(s,3H)。

步骤5:采用类似于化合物1的手性分离步骤，将化合物6-5涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物6和6a。

示例7.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-(二异丙基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(7)

方案7:

步骤1:向DMF(3mL)中的化合物5-2(400mg,0.94mmol)混合物中加入化合物4-3(84mg,1.08mmol)和Pd(OAc)₂(11mg,0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(34mg,0.06mmol)、K₃PO₄(288mg,1.08mmol)。将混合物在120℃、微波处理里搅拌30min。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用5％CH₃OH在CH₂Cl₂中洗脱，得到化合物7-1(120mg,0.25mmol,27％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f(化合物7-1)＝0.4,R_f(化合物5-2)＝0.8。

步骤2:向IPA(5mL)中的化合物7-1(120mg,0.25mmol)混合物中加入CeCl₃·7H₂O(40mg,0.11mmol)。将混合物在85℃、O₂条件下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。残留物经Na₂SO₄干燥、减压浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物，得到白色固体7-2(33mg,0.07mmol,28％)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f(化合物7-1)＝0.5,R_f(7-2)＝0.3.LCMS:[M+1]:495.1HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.94(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.74(t,J＝9.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.07–6.94(m,2H),4.46(d,J＝15.6Hz,1H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.07–3.89(m,2H),2.72(ddd,J＝13.1,7.6,3.5Hz,1H),2.44(td,J＝14.5,7.1Hz,2H),2.25(dt,J＝13.1,8.1Hz,1H),1.18–1.12(m,6H),1.06–0.98(m,6H)。

步骤3:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物7-2涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物7和7a。

示例8.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-(二环丙基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(8)

方案8:

步骤1:将配有加料漏斗的100mL RB烧瓶抽空/N₂填充(3X)，然后加入环丙基氯化镁8-1(1Min THF,16.5mL,3.3eq)，并在N₂条件下将溶液冷却至0℃。在15分钟内滴加10mLTHF溶液中的亚磷酸二乙酯4-1(690mg,5mmol,1.0eq)。将混合物在0℃下搅拌15min，并在25℃下搅拌2h。将反应冷却至0℃。在20分钟内逐滴加入0.1N HCl(15mL)，然后加入MTBE(25mL)。从凝胶中倒出上层有机相并保存。向剩余凝胶中加入25mL的CH₂Cl₂，并将混合物充分搅拌5分钟。然后将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并用CH₂Cl₂洗涤垫。分离滤液相、合并有机相、干燥(MgSO₄)、并真空浓缩。残留物在硅胶上纯化，用3％ CH₃OH在CH₂Cl₂中洗脱，得到无色油状化合物8-2(210mg,1.62mmol,32％产率)。TLC(DCM:MeOH,10:1):R_f(化合物8-1)＝0.5,R_f(化合物8-2)＝0.3.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.55(d,J＝468Hz,1H),1.09–0.62(m,10H)。

采用与化合物2类似的方法制备化合物8和8a。化合物8-4,LCMS:[M+1]:491；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝7.2Hz,3H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.04(s,1H),6.92(dd,J＝22.6,8.6Hz,2H),4.43(dd,J＝15.1,6.6Hz,1H),4.32(dd,J＝15.7,6.0Hz,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(s,1H),2.77–2.68(m,1H),2.28(d,J＝12.7Hz,1H),0.90(d,J＝12.9Hz,10H)。

示例9.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(9)

方案9:

步骤1:化合物5-2(300mg，0.705mmol，1.0eq)、化合物1-6(60.51mg，0.775mmol，1.1eq)、乙酸钯(II)(9.49mg，0.042mmol，0.06eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(28.55mg，0.049mmol，0.07eq)和碳酸钾(164.51mg，0.775mmol，1反应混合物的LCMS分析显示完全转化为所需产物。过滤混合物，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇，94:6)，得到黄色固体化合物9-2(55mg，18％)。

步骤2:向化合物9-1(130mg，0.307mmol，1.0eq)在IPA(10mL)中的混合物中加入七水氯化铈(III)(45.8mg，0.123mmol，0.4eq)。将混合物在85℃氧气气氛下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。用水(10mL)稀释混合物，用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过制备-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到9-2(49.4mg，37％)白色固体。TLC(二氯甲烷:甲醇，15:1):Rf(化合物9-1)＝0.6，Rf(9-2)＝0.5。LCMS:[M+1]:439。1H核磁共振(CD3OD，400MHz):δ7.96(m，2H)，7.94-7.82(m，2H)，7.22(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，4.52-4.38(dd，J＝40.4Hz，15.6Hz，2H)，4.05-4.00(m，2H)，2.76-2.74(m，1H)，2.30-2.27(m，)

步骤3:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物9-2涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物9和9a。

示例10.(S)-1-(4-(二环丙基磷酰基)苯基)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(10)

方案10:

步骤1:在氮气氛下，将二甲基甲酰胺(5mL)中的化合物1-5(300mg,0.70mmol,1.0eq)、化合物8-2(100.1mg,0.77mmol,1.1eq)、乙酸钯(II)(9.49mg,0.042mmol,0.06eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(28.6mg，0.049mmol，0.07eq)和碳酸钾(164.5mg,0.775mmol,1.1eq)的混合物在120℃下微波处理30分钟。反应混合物的LCMS分析显示完全转化为所需产物。过滤混合物，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝94:6)，得到黄色固体化合物10-1(69.7mg,20％)。

步骤2:向IPA(10mL)中的化合物10-1(130mg,0.31mmol,1.0eq)混合物中加入七水氯化铈(III)(45.8mg,0.12mmol,0.4eq)。将混合物在85℃氧气气氛下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析显示该反应混合物完全转化为所需产物。用水(10mL)稀释混合物，用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残留物通过制备-TLC(二氯甲烷:甲醇，10:1)纯化，得到白色固体10-2(48.9mg,33％)。TLC(二氯甲烷:甲醇，15:1):R_f(化合物10-1)＝0.6,R_f(10-2)＝0.5.LCMS:[M+1]:475.¹H NMR(DMSO,400MHz):δ8.45-8.31(t,J＝6.4Hz,1H),7.83-7.76(m,4H),7.04-7.01(m,1H),6.97-6.94(m,2H),6.83(s,1H),4.39-4.34(dd,J＝15.6Hz,6.8Hz,1H),4.25-4.19(dd,J＝15.6Hz,6.0Hz,1H),3.89-3.86(t,J＝6.8Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.21-1.15(m,2H),0.80-0.67(m,6H)and 0.59-0.53(m,2H)。

步骤3:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物10-2涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物10和10a。

示例11.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(4-(三甲基硅烷基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(11)

方案11:

步骤1:在室温下，向t-BuOH(10mL)中的化合物1-5(320mg,0.781mmol)混合物中缓慢加入EtONa(EtOH中的21％,500mg,1.54mmol)和t-BuOOH(H₂O中的70％,200mg,1.55mmol)。然后将混合物在氮气气氛、40℃下搅拌1h。反应完成后，用饱和Na₂SO₃溶液淬灭混合物，并用DCM(20mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％MeOH洗脱)，得到白色固体化合物11-1(145mg,产率43％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物1-5)＝0.65；R_f(化合物11-1)＝0.55。

步骤2:氮气气氛、0℃下，向HMPT(2mL)中的化合物11-1(50mg,0.117mmol)溶液中加入KOMe(16mg,0.228mmol)。搅拌30min后，滴加六甲基二硅烷(74mg,0.467mmol)，混合物在室温下再搅拌4h。反应完成后，用饱和NH₄Cl溶液淬灭混合物，并用DCM(10mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％MeOH洗脱)，得到白色固体11-2(8.5mg,yield 17％)as a white solid.¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.74–6.68(m,1H),4.43(qd,J＝15.4,6.2Hz,2H),4.21(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),4.13(s,1H),3.86(t,J＝9.0Hz,1H),2.80(ddd,J＝12.8,7.0,1.5Hz,1H),2.31(dt,J＝12.8,9.2Hz,1H),0.28(s,9H).LCMS:m/z计算值C₂₁H₂₄F₂N₂O₃Si:418.52；查明:419.3[M+H]⁺。

步骤3:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物11-2涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物11和11a。

示例12.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(螺[环丙烷-1，3'-吲哚啉]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(12)

/>

方案12:

步骤1:0℃下，向THF(100mL)中的化合物12-1(10g,47.4mmol)溶液中逐滴加入LDA(2M,95mL,4eq.)。反应混合物搅拌0.5h，然后在0℃下加入1，2-二溴乙烷(12-2)(11.7g,62.25mmol)。将反应升温至室温并搅拌3h。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*100mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。通过柱色谱法(汽油中30％EtOAc)纯化所得残留物，得到淡红色固体化合物12-3(6g)。TLC(PE:EA＝1:3):R_f(化合物12-1)＝0.3,R_f(化合物12-3)＝0.4.LCMS[M+1]:238.10。

步骤2:0℃下，向THF(40mL)中的化合物12-3(4g,1eq)溶液加入将LAH(2.5M,34mL,5eq)，然后在50℃下将混合物搅拌16小时。LCMS显示反应转化完全，该混合物用H₂O(3.3mL)和3.3mL NaOH aq.(10％)、9.9mL H₂O猝灭、并过滤。用EtOAc(50mL*2)萃取滤液。合并的有机层经无水Na₂SO4干燥、浓缩并通过柱色谱法(汽油中30％EtOAc)纯化，得到化合物12-4(1.3g).LCMS[M+1]⁺:224.10。

步骤3:0℃下，向DCM(40mL)中的化合物12-4(3.1g,1eq)加入Boc₂O(6.0g,2eq)和TEA(4.1g,3eq)，然后在室温下搅拌该混合物2小时。LCMS显示反应转化完全，将混合物浓缩并通过柱色谱法(汽油中5％EtOAc)纯化，得到化合物12-5(2.1g)。LCMS:[M+23]⁺346.10；Rf(4,PE:EA＝5:1)＝0.8。

步骤4:在N₂条件下，向MePh(3mL)中的化合物12-5(200mg,0.62mmol)溶液中加入2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯12-6(149mg,0.95mmol)和CuI(23mg,0.12mmol)、DMEDA(10.4mg,0.12mmol)、K₃PO₄(327mg,1.55mmol)。在110℃下搅拌反应混合物4小时。用H₂O猝灭该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的25％ EtOAc)纯化，得到黄色固体化合物12-7(90mg)。LCMS:[M+23]⁺423.10。

步骤5:将化合物12-7(90mg，0.23mmol)在EtOH/H2O(1:1，3mL)冰浴中加入LiOH(11mg，0.46mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩合并的有机物，得到化合物12-8(70mg)。

步骤6:向化合物12-8(70mg，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液中加入化合物1-4(31mg，0.22mmol)、HATU(102.6mg，0.27mmol)和DIEA(74.5mg，0.56mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2小时。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*20mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的40％EtOAc)纯化，得到白色固体化合物12-9(70mg)。LCMS:[M+1]+497.10。

步骤7:向IPA(3mL)中的化合物12-9(70mg,0.14mmol)中加入CeCl₃*7H₂O(31mg,0.08mmol)，并将混合物在O₂气氛下于70℃搅拌18小时。TLC显示反应转化完全。混合物用水淬灭。用乙酸乙酯(3*5mL)萃取混合物。用水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥、并通过旋转蒸发真空浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的50％ EtOAc)纯化，得到化合物12-10(40mg)。LCMS:[M+1]+514.2。

步骤8:向DCM(2mL)中的12-10(40mg,0.1mmol)溶液中加入TFA(1mL)，并在室温下搅拌该混合物3小时。真空浓缩混合物，通过制备-HPLC纯化，得到灰白色固体化合物12-11(21mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.80(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.26(m,2H),6.91(d,J＝6.6Hz,2H),6.78(t,J＝9.1Hz,1H),4.48(dd,J＝15.7,6.6Hz,1H),4.35(dd,J＝15.7,5.8Hz,1H),4.02–3.84(m,2H),3.78(s,2H),2.74–2.62(m,1H),2.23(dt,J＝13.1,8.0Hz,1H),1.25–1.17(m,4H).LCMS:[M+1]⁺414.25。

步骤9:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物12-11涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物12和12a。

示例13.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2'-氧代螺[环丙烷-1，3'-吲哚啉]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(13)

方案13:

步骤1:0℃、氮气下，向无水DMF(80mL)中的化合物12-3(17.8g,74.76mmol)混合物中分几次加入NaH(矿物油中的60％，5.98g，149mmol)。在0℃下搅拌30min后，向混合物中加入SEM-Cl(18.7g，112mmol)。在室温下搅拌该反应16小时。反应完成后，加入冰以终止反应。将所得混合物用EtOAc(300mL)和水(100mL)分配。有机层用盐水(200mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用5％ EtOAc洗脱)，得到化合物13-1(22.8g,产率82％)，为白色晶体。TLC(石油醚:EtOAc/20:1):R_f(12-3)＝0.1；R_f(13-1)＝0.45。

步骤2:在氮气下，将二恶烷(90mL)中的化合物13-1(9.0g,24.43mmol)、化合物12-6(5g,31.82mmol)、化合物13-2(1.73g,12.16mmol)、CuI(2.32g,12.18)和K₃PO₄(15.6g,73.49mmol)混合物在115℃下搅拌4h。将混合物用硅藻土过滤，用水(100mL)稀释，用EtOAc(200mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到浅黄色油状化合物化合物13-3(6.6g,产率60％)。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物13-1)＝0.8；R_f(化合物13-3)＝0.35。

步骤3:0℃下，向化合物13-3(6.6g，14.86mmol)的EtOH(20mL)、THF(10mL)和H₂O(20mL)溶液中加入LiOH.H₂O(1.25g,29.79mmol)。在室温下搅拌混合物1h后，浓缩混合物以除去有机溶剂。将剩余水溶液调节至pH＝2，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色油状化合物13-4(5.8g,yield 93％)，直接用于下一步。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物13-3)＝0.35；R_f(化合物13-4:)＝0.1。

步骤4:将无水DCM(30mL)中的化合物13-4(3.0g,7.2mmol)、化合物5-1(1.72g,10.78mmol)、HOBt(970mg,7.18mmol)、DIPEA(2.32g,17.98mmol)和EDCI(2.47g,12.93mmol)混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，反应完成后，混合物用EtOAc(100mL)稀释，经水、1NHCl和盐水洗涤。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到泡沫状的化合物13-5(3.6g,产率90％)。

TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物13-4)＝0.1；R_f(化合物13-5)＝0.4。

步骤5:在75℃下，将异丙醇(50mL)中的化合物13-5(5.14g,9.21mmol)andCeCl₃.7H₂O(1.37g,3.67mmol)混合物在氧气氛下搅拌3h。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到白色固体化合物13-6(3.54g,产率64％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物13-5)＝0.46；R_f(化合物13-6)＝0.35。

步骤6:在100℃，将DMF(30mL)中的化合物13-6(3.5g，6.09mmol)和TBAF(1M THF溶液，30mL，30mmol)溶液在氮气氛围下于搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。分离混合物，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％MeOH洗脱)，得到白色粉末状的13-7(1.2g,产率44％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.73(t,J＝6.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.28(dt,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.10(dt,J＝9.6,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.38(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),4.24(dd,J＝15.7,6.1Hz,1H),3.80(dd,J＝7.9,5.6Hz,2H),2.57(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),2.09(dt,J＝13.0,7.5Hz,1H),1.55(t,J＝3.3Hz,2H),1.48(q,J＝4.1,3.4Hz,2H).LCMS:m/z计算值C₂₂H₁₉ClFN₃O₄:443.86；查明:444.16.[M+H]⁺.TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物13-6)＝0.35,R_f(13-7)＝0.25。

步骤7:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物13-7涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物13和13a。

示例14.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2'-氧代螺[环丁烷-1，3'-吲哚啉]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(14)

方案14:

步骤1:在-5℃、氮气气氛下，向无水THF(50mL)中的化合物12-1(5g,23.6mmol)溶液中滴加LDA(THF溶液中的2M，48mL,96mmol)。在-5℃下搅拌30分钟后，一次性加入化合物14-1(14.3g,70.8mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，缓慢加入水(150mL)以终止反应，并用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物用EtOAc研制，得到粉红色固体化合物14-2(2.6g,产率43％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物12-1)＝0.2；R_f(化合物14-2)＝0.3。

第2步:在0℃、氮气下，向无水DMF(20mL)中的化合物14-2(2.4g,9.50mmol)混合物中分次加入NaH(矿物油中的60％，759mg，18.98mmol)。在0℃下搅拌30min后，向混合物中加入SEM-Cl(2.37g，14.21mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时。反应完成后，加入冰以终止反应。将所得混合物用EtOAc(150mL)和水(100mL)分配。有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用5％ EtOAc洗脱)，得到无色油状化合物14-3(2.83g,产率77％)。TLC(石油醚:EtOAc/20:1):R_f(化合物14-2)＝0.05；R_f(化合物14-3)＝0.5。

步骤3:在氮气下，将二恶烷(20mL)中的化合物14-3(1.85g,4.83mmol)和化合物12-6(1.0g,6.36mmol)、化合物13-2(348mg,2.44mmol)、CuI(466mg,2.45mmol)、K₃PO₄(15.6g,14.70mmol)混合物在115℃下搅拌4h。反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释滤液，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％EtOAc洗脱)，得到浅黄色油状化合物14-4(1.03g,产率46％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物14-3)＝0.8；R_f(化合物14-4)＝0.2。

步骤4:0℃下，向化合物14-4(1.03g,2.24mmol)的EtOH(4mL)和THF(2mL)、H₂O(4mL)溶液中加入LiOH.H₂O(188mg,4.48mmol)。在室温下搅拌反应1小时后，浓缩混合物以除去有机溶剂。将剩余水溶液调节至pH＝2，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色油状化合物14-5(890mg,产率92％)，直接用于下一步。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物14-4)＝0.48；R_f(化合物14-5)＝0.1。

步骤5:将无水DCM(10mL)中的化合物14-5(890mg,2.06mmol)和化合物5-1(530mg,3.32mmol)、HOBt(300mg,2.22mmol)、DIPEA(722mg,5.60mmol)、EDCI(770mg,4.03mmol)混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，混合物用EtOAc(50mL)稀释，经水、N HCl和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到泡沫状化合物14-6(890mg,产率75％)。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物5-1)＝0.1；R_f(化合物14-6)＝0.4。

步骤6:75℃下，将异丙醇(10mL)中的化合物14-6(500mg,0.873mmol)和CeCl₃.7H₂O(160mg,0.430mmol)混合物在氧气气氛下搅拌3h。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到淡黄色油状化合物14-7(400mg,产率78％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物14-6)＝0.75；R_f(化合物14-7)＝0.55。

步骤7:将DMF(5mL)中的化合物14-7(400mg,0.680mmol)和TBAF(1M THFsolution,4mL,4mmol)溶液在氮气气氛下于100℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离混合物，用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到化合物14-8(70mg,产率22％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),6.98–6.86(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.42(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),4.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,1H),2.61(s,2H),2.33(s,4H),1.65(s,2H).LCMS:m/z计算值C₂₃H₂₁ClFN₃O₄:457.89；查明:458.29[M+H]⁺.TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物14-7)＝0.55；R_f(14-8)＝0.45。

步骤8:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物14-8涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物14和14a。

示例15.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2'-氧代螺[环戊烷-1，3'-吲哚啉]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(15)

方案15:

步骤1:在氮气气氛下，向无水THF(50mL)中的化合物12-1(5g,23.6mmol)溶液中滴加LDA(THF溶液的2M，48mL，96mmol)。在-5℃下搅拌30min后，一次性加入化合物15-1(15.3g,70.8mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，缓慢加入水(150mL)以终止反应，并用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物用EtOAc研制，得到粉红色固体化合物15-2(3.4g,产率54％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物12-1)＝0.2；R_f(化合物15-2)＝0.25。

步骤2:在0℃、氮气下向无水DMF(30mL)中的化合物15-2(3.2g，12.02mmol)混合物中分次加入NaH(矿物油中的60％，960mg，24.00mmol)。在0℃下搅拌30min后，向混合物中加入SEM-Cl(3.00g，18.00mmol)。在室温下搅拌该反应16小时。反应完成后，加入冰以终止反应。将所得混合物用EtOAc(150mL)和水(100mL)分配。有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用5％ EtOAc洗脱)，得到化合物15-3(2.8g,产率58％)，为无色油状。TLC(石油醚:EtOAc/20:1):R_f(化合物15-2)＝0.1；R_f(化合物15-3)＝0.45。

步骤3:在氮气下，将二恶烷(20mL)中的化合物15-3(1.95g,4.92mmol)和化合物12-6(1.0g,6.36mmol)、化合物13-2(348mg,2.45mmol)、CuI(466mg,2.45)、K₃PO₄(3.12g,14.7mmol)混合物在115℃下搅拌4h。反应完成后，将混合物过滤用水(50mL)稀释滤液，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％EtOAc洗脱)，得到浅黄色油状化合物15-4(1.23g,产率52％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物15-3)＝0.8；R_f(化合物15-4)＝0.15。

步骤4:在0℃，向化合物15-4(1.23g,2.60mmol)的EtOH(4mL)和THF(2mL)、H₂O(4mL)溶液中加入LiOH.H₂O(218mg,5.20mmol)。在室温下搅拌反应1小时后，浓缩混合物以除去有机溶剂。将剩余水溶液调节至pH＝2，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色油状的化合物15-5(1.0g,产率86％)，直接用于下一步。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物15-4)＝0.65；R_f(化合物15-5)＝0.1。

步骤5:将无水DCM(10mL)中的化合物15-5(1.0g,2.25mmol)、化合物1-4(560mg,3.91mmol)、HOBt(350mg,2.59mmol)、DIPEA(725mg,5.62mmol)和EDCI(900mg,4.71mmol)混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，用EtOAc(50mL)稀释混合物并经水、1NHCl和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到淡黄色泡沫状化合物15-6(1.0g,产率78％)。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物1-4)＝0.1；R_f(化合物15-6)＝0.5。

步骤6:75℃下，将异丙醇(5mL)中的化合物15-6(500mg,0.877mmol)和CeCl₃.7H₂O(160mg,0.430mmol)混合物在氧气气氛下搅拌3h。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到浅黄色油状化合物15-7(420mg,产率81％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物15-6)＝0.65；R_f(化合物15-7)＝0.3。

步骤7:将DMF(4mL)中的化合物15-7(420mg，0.717mmol)和TBAF(1M THF溶液，4mL，4mmol)溶液在氮气气氛下于100℃搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离混合物，水层用EtOAc(50mL)重新萃取。有机层用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％MeOH洗脱)，得到15-8(75mg,产率23％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.67(d,J＝6.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.84–6.69(m,3H),6.63(d,J＝9.3Hz,1H),5.25(s,1H),4.46–4.33(m,2H),4.11(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(d,J＝9.9Hz,1H),2.81–2.71(m,1H),2.34–2.24(m,1H),2.09(d,J＝9.2Hz,2H),2.00(s,2H),1.91(s,2H),1.83(s,2H).LCMS:m/z计算值C₂₄H₂₃F₂N₃O₄:455.46；查明:456.17[M+H]⁺.TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物15-7)＝0.3,R_f(15-8)＝0.2。

步骤8:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物15-8涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物15和15a。

示例16.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2'-氧代螺[环丙烷-1，3'-吲哚啉]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(16)

方案16:

步骤1:将无水DCM(3mL)中的化合物13-4(300mg,0.72mmol)和化合物1-4(150mg,1.04mmol)、HOBt(97mg,0.72mmol)、DIPEA(218mg,1.69mmol)、EDCI(250mg,1.31mmol)混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，并用水、1NHCl和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到泡沫状化合物10(310mg,产率76％)。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物1-4)＝0.1；R_f(化合物16-1)＝0.4。

步骤2:75℃下，将异丙醇(6mL)中的化合物16-1(310mg,0.572mmol)和CeCl₃.7H₂O(106mg,0.285mmol)混合物在氧气气氛下搅拌3h。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到化合物16-2(193mg,产率60％)，为白色固体。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物16-1)＝0.5；R_f(化合物16-2)＝0.4。

步骤3:在氮气气氛下，将DMF(2mL)中的化合物16-2(190mg，0.341mmol)和TBAF(1MTHF溶液，1.7mL，1.7mmol)溶液在100℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离混合物，用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％MeOH洗脱)，得到化合物16-3(50mg,产率34％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.35(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.78(ddd,J＝9.3,8.0,2.4Hz,1H),4.47(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),3.94(dt,J＝9.7,7.5Hz,1H),3.86(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),2.69(ddd,J＝13.4,7.7,3.5Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.0,8.8,7.1Hz,1H),1.61(d,J＝3.4Hz,4H).LCMS:m/z calculated for C₂₂H₁₉F₂N₃O₄:427.41；查明:428.04[M+H]⁺.TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物16-2)＝0.4,R_f(16-3)＝0.3。

步骤4:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物16-3涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物16和16a。

示例17.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2'-氧代-1'，2'-二氢螺环[环丙烷-1，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5'-基)吡咯烷-3-甲酰胺(17)

方案17:

步骤1:在-5℃、氮气气氛下，向无水THF(10mL)中的化合物17-1(2.0g，9.39mmol)溶液中滴加LDA(2M THF溶液，18.6mL，37.56mmol)。在-5℃下搅拌30min后，分次加入化合物12-2(5.29g,28.16mmol)。然后将混合物在室温下搅拌17h。反应完成后，缓慢加入水(40mL)以终止反应，并用EtOAc(30mL x 2)萃取混合物。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(石油醚:EtOAc＝5:1)，得到粉红色固体化合物17-2(480mg,收率21.4％)。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物17-1):＝0.3,R_f(化合物17-2):＝0.4。

步骤2:在0℃、氮气下，向无水DMF(4mL)中的化合物17-2(480mg,2.01mmol)混合物中分次加入NaH(矿物油中的60％，241mg，6.02mmol)。在0℃下搅拌30min后，向混合物中加入SEM-Cl(670mg，4.01mmol)。在室温下搅拌该反应混合物17小时。反应完成后，混合物用EtOAc(40mL)和水(40mL)分配。有机层用盐水(40mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用20％ EtOAc洗脱)，得到化合物17-3(300mg,产率40％)，为无色油状物。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物17-2):＝0.1,R_f(化合物17-3):＝0.5。

步骤3:在氮气下，将二恶烷(3mL)中的化合物17-3(300mg,0.812mmol)和化合物12-6(128mg,0.812mmol)、化合物13-2(116g,0.821mmol)、CuI(155mg,0.812mml)、K₃PO₄(604mg,2.84mmol)混合物在115℃下搅拌3h。反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释滤液，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用50％ EtOAc洗脱)，得到17-4(204mg,产率56.5％)，为无色油状物。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物17-3):＝0.9,R_f(化合物17-4):＝0.1。

步骤4:0℃下，向化合物17-4(200mg，0.449mmol)的EtOH(1.0mL)和THF(0.5mL)、H₂O(1.0mL)溶液中加入LiOH.H₂O(38mg,0.898mmol)。在室温下搅拌反应0.5小时后，浓缩混合物以除去有机溶剂。将剩余水溶液调节至pH＝2，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到化合物17-5(143mg,产率75％)，为无色油状物，直接用于下一步。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物17-4):＝0.5,R_f(化合物17-5):＝0.25。

步骤5:在氮气气氛下，将无水DCM(1mL)中的化合物17-5(140mg,0.335mmol)和化合物5-1(64.0mg,0.402mmol)、HOBt(45mg,0.335mmol)、DIPEA(86mg,0.67mmol)、EDCI(96g,0.503mmol)混合物在室温下搅拌17h。反应完成后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，并用水、1NHCl和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到化合物17-6(107mg,产率57％)，为无色油状物。TLC(DCM:MeOH/10:1):R_f(化合物17-5):＝0.25,R_f(化合物17-6):＝0.4。

步骤6:将异丙醇(2mL)中的化合物17-6(105mg,0.188mmol)和CeCl₃.7H₂O(70mg,0.188mmol)混合物在70℃的氧气气氛下搅拌2h。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(在DCM中用5％ MeOH洗脱)，得到化合物17-7(80mg,产率78％)，为无色油状物。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物17-6):＝0.3,R_f(化合物17-7):＝0.25。

步骤7:将DMF(1mL)中的化合物17-7(80mg,0.14mmol)和TBAF(1M THF溶液，2.78mL，2.78mmol)溶液在100℃的氮气气氛下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离混合物，用1N HCl、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，用乙腈/H₂O洗脱，HCl条件)，得到17-8(1.7g,产率3％)。LCMS:m/z计算值C₂₁H₁₈ClFN₄O₄:444.1；查明:445.12.[M+H]⁺。

步骤8:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物17-8涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物17和17a。

示例18.(S)-N-(3，5-二氟苄基)-1-(2，2-二氧代-1H-螺[苯并[c]异噻唑-3，1'-环丁烷]-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(18)

方案18:

步骤1:室温下，向无水DCM(20mL)中的化合物18-1(2.0g，11.8mmol)和DIPEA(3.0g，23.2mmol)溶液中加入SEM-Cl(2.9g，14.4mmol)。搅拌1.5小时后，用DCM(30mL)稀释反应混合物，并用盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用15％ EtOAc洗脱)，得到白色固体化合物18-2(2.9g,产率83％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物18-1)＝0.1；R_f(化合物18-2)＝0.37。

步骤2:0℃下，向无水DMF(10mL)中的化合物18-2(1.0g，3.34mmol)溶液中加入NBS(713mg，4.00mmol)。室温下搅拌1h后，用水(50mL)稀释该反应混合物，并用EtOAc(50mL x2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用15％ EtOAc洗脱)，得到黄色固体化合物18-3(1.1g,产率87％)。TLC(石油醚:EtOAc/5:1):R_f(化合物18-2)＝0.2；R_f(化合物18-3)＝0.3。

步骤3:在78℃、氮气氛下，向无水THF(5mL)中的化合物18-3(770mg,2.04mmol)和化合物18-4(1.21g,4.07mmol)混合物中滴加LiHMDS(1M,6.11mL,6.11mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h后，加入冷水淬灭混合物，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用5％ EtOAc洗脱)，得到化合物18-5(477mg,产率56％)，为黄色油状物。TLC(石油醚:EtOAc/20:1):R_f(化合物18-3)＝0.2；R_f(化合物18-5)＝0.3。

步骤4:在氮气气氛下，将无水二恶烷(4mL)中的化合物18-5(474mg,1.13mmol)和化合物12-6(230mg,1.46mmol)、化合物13-2(160mg,1.12mmol)、CuI(215mg,1.27mmol)、K₃PO₄(720mg,3.39mmol)混合物在115℃下搅拌3.5h。反应完成后，过滤混合物用水(30mL)稀释滤液，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到化合物18-6(268mg,产率48％)，为黄色油状物。TLC(石油醚:EtOAc/2:1):R_f(化合物18-5)＝0.7；R_f(化合物18-6)＝0.3。

步骤5:0℃下，向化合物18-6(268mg，0.54mmol)的EtOH(1.2mL)和THF(0.6mL)溶液中加入LiOH.H₂O(45.5mg,1.08mmol)在水(1.2mL)中的溶液。在室温下搅拌1h后，将混合物减压浓缩以除去有机溶剂。用1N HCl将水溶液酸化至pH＝3，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状化合物18-7(191mg,产率75％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物18-6)＝0.4；R_f(化合物18-7)＝0.1。

步骤6:在室温下，将DCM(5mL)中化合物18-7(241mg,0.52mmol)和DIPEA(0.27mL,1.56mmol)、化合物1-4(110.7mg,0.78mmol)、HOBt(70.1mg,0.52mmol)、EDCI(295.8mg,1.56mmol)混合物搅拌16h。反应完成后，用EtOAc(30mL)稀释混合物，并用1N HCl(30mL)洗涤。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用50％EtOAc洗脱)，得到化合物18-8(188mg,产率61％)，为黄色油状物。TLC(DCM:MeOH/10:1):R_f(化合物18-7)＝0.2；R_f(化合物18-8)＝0.4。

步骤7:将异丙醇(3mL)中的化合物化合物18-8(188mg,0.32mmol)和CeCl₃.7H₂O(59.2mg,0.16mmol)混合物在70℃的氧气氛下搅拌1h。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用70％ EtOAc洗脱)，得到化合物18-9(89mg,产率46％)，为黄色油状物。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物18-8)＝0.5；R_f(化合物18-9)＝0.4。

步骤8:将化合物18-9(89mg,0.15mmol)和TBAF(1M，THF，1.9mL，1.9mmol)的混合物在70℃氮气氛下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(10mL)稀释。用水和盐水洗涤该混合物。有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物重新溶于乙腈和水中，并通过HPLC(C18柱，用乙腈/H₂O洗脱，TFA条件)纯化。将所得组分冻干，得到白色固体化合物18-10(5.7mg,收率8％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),8.72(t,J＝6.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.07(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.03–6.94(m,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.40(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),4.26(dd,J＝15.8,6.0Hz,1H),3.95–3.84(m,2H),2.91–2.81(m,2H),2.64–2.58(m,1H),2.47–2.43(m,1H),2.21–1.94(m,4H).LCMS:m/z计算值C₂₂H₂₁F₂N₃O₅S:477.48；查明:478.26.[M+H]+。

步骤9:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物18-10涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物18和18a。

示例19.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2，2-二氧代-1H-螺[苯并[c]异噻唑-3，1'-环丁烷]-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(19)

方案19:

步骤1:在室温下，将DCM(5mL)中的化合物化合物18-7(138mg,0.30mmol)和DIPEA(115mg,0.89mmol)、化合物5-1(70.8mg,0.44mmol)、HOBt(39.9mg,0.30mmol)、EDCI(169.5mg,0.89mmol)混合物搅拌16小时。反应完成后，用EtOAc(30mL)稀释混合物，并用1NHCl(30mL)洗涤。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用50％ EtOAc洗脱)，得到化合物19-1(130mg,产率72％)，为黄色油状物。TLC(DCM:MeOH/10:1):R_f(化合物18-7)＝0.2；R_f(化合物19-1)＝0.4。

步骤2:将异丙醇(3mL)中的化合物19-1(130mg,0.21mmol)和CeCl₃·7H₂O(39.9mg,0.11mmol)混合物在氧气氛下于70℃搅拌1h。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用70％ EtOAc洗脱)，得到化合物19-2(102mg,产率76％)，为黄色油状物。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物19-1)＝0.5；R_f(化合物19-2)＝0.4。

步骤3:向化合物19-2(45mg，0.072mmol)的EtOAc(0.5mL)溶液中加入HCl的EtOAc(4N，0.5mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩。将残留物重新溶于MeOH(0.5mL)中，并用NH₃·H₂O(0.2mL)处理。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过制备-HPLC纯化(C18柱，用乙腈/H₂O洗脱，TFA条件)。将所得组分冻干，得到白色粉末状化合物19-3(7.8mg,产率22％)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),8.73(t,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.28(dt,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(dt,J＝9.6,1.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(s,1H),4.39(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),4.26(dd,J＝15.7,6.0Hz,1H),3.92–3.86(m,2H),2.89–2.83(m,2H),2.62–2.58(m,1H),2.46–2.43(m,1H),2.22–1.94(m,4H).LCMS:m/z计算值C₂₂H₂₁ClFN₃O₅S:493.93；查明:494.04.[M+H]+。

步骤4:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物19-3涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物19和19a。

示例20.(S)-N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2，2-二氧代-1H-螺[苯并[c]异噻唑-3，1'-环丙烷]-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(20)

方案20

步骤1:在-78℃、氮气氛下，向无水THF(5mL)中的化合物18-3(550mg,1.45mmol)and化合物20-1(327.9mg,2.91mmol)混合物中缓慢加入LiHMDS(1M,4.5mL,4.5mmol)。然后将混合物在-78℃搅拌1h。反应完成后，用EtOAc稀释混合物，加入冰水淬灭，并分离。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(在石油醚中用2％ EtOAc洗脱)，得到黄色油状化合物20-2(203mg,产率34％)。TLC(石油醚:EtOAc/20:1):R_f(化合物18-3)＝0.2；R_f(化合物20-2)＝0.3。

步骤2:在115℃、氮气气氛下，将无水二恶烷(4mL)中的化合物20-2(287mg,0.71mmol)和化合物12-6(145mg,0.92mmol)、化合物13-2(100mg,0.71mmol)、CuI(135mg,0.71mmol)、K₃PO₄(452mg,2.13mmol)混合物搅拌3.5h。反应完成后，过滤混合物用水(30mL)稀释滤液，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过柱纯化(在石油醚中用30％ EtOAc洗脱)，得到黄色油状化合物20-3(209mg,产率61％)。TLC(石油:EtOAc/2:1):R_f(化合物20-2)＝0.7；R_f(化合物20-3)＝0.3。

步骤3:向化合物20-3(204mg,0.42mmol)在EtOH(1.0mL)和THF(0.5mL)中混合物中加入LiOH.H₂O(35.6mg,0.85mmol)的H₂O(1.0mL)溶液。将反应在0℃搅拌1h。将混合物浓缩，用1N HCl酸化至pH＝3，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状化合物20-4(143mg,产率74％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物20-3)＝0.4；R_f(化合物20-4)＝0.1。

步骤4:将无水DCM(4mL)中的化合物20-4(128mg,0.28mmol)和DIPEA(0.15mL,0.85mmol)、化合物5-1(54.1mg,0.31mmol)、HOBt(38.2mg,0.28mmol)、EDCI(162.1mg,0.85mmol)混合物在室温下搅拌2h。反应完成后。用EtOAc稀释混合物，并用1N HCl和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备-TLC(SiO₂,DCM:MeOH/20:1)纯化粗产物，得到黄色油状化合物20-5(120mg,产率71％)。TLC(DCM/MeOH/10:1):R_f(化合物20-4)＝0.1；R_f(化合物20-5)＝0.4。

步骤5:70℃下，将异丙醇(2mL)中的化合物20-5(115mg,0.19mmol)和CeCl₃·7H₂O(36mg,0.10mmol)混合物在氧气下搅拌1h。反应完成后，将混合物浓缩。通过制备-TLC(SiO₂,DCM:MeOH/20:1)纯化粗产物，得到黄色油状化合物20-6(70mg,产率59％)。TLC(DCM:MeOH/20:1):R_f(化合物20-5)＝0.5；R_f(化合物20-6)＝0.4。

步骤6:向化合物20-6(65mg，0.11mmol)的EtOAc(0.5mL)溶液中加入HCl的EtOAc(4N，0.5mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，将混合物浓缩。将残留物重新溶于MeOH(1mL)中，并用NH₃·H₂O(1mL)处理。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物浓缩。残留物通过制备-HPLC纯化(C18柱，用乙腈/H₂O洗脱，TFA条件)。将所得组分冻干，得到白色粉末状化合物20-7(16mg,产率31％)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.69(s,1H),8.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.27(dt,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.37(dd,J＝15.7,6.7Hz,1H),4.25(dd,J＝15.7,6.0Hz,1H),3.85–3.77(m,2H),2.57(ddd,J＝12.2,7.0,4.7Hz,1H),2.10(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.77(q,J＝5.2Hz,2H),1.63(d,J＝2.9Hz,2H).LCMS:m/z计算值C₂₁H₁₉ClFN₃O₅S:479.91；查明:480.69.[M+H]⁺。

步骤7:采用类似于化合物1和1a的手性分离步骤，将化合物20-7涂于涂敷型手性固定相(Chiralcel OD柱)，得到化合物20和20a。

示例21.N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(21)

方案21

步骤1:0℃下，向化合物21-1(1g，5.05mmol)的DMF(15mL)溶液中加入60％ NaH(282.8mg，7.07mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物0.5h。然后在0℃下向混合物中加入SEMCl(1.1g,6.56mmol)，加热至室温并搅拌2h。用水终止反应。用乙酸乙酯(3*30mL)萃取混合物。用盐水(100mL*4)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的15％EtOAc)纯化，得到黄色固体化合物21-2(1.2g)。

步骤2:向甲苯(12mL)中的化合物21-2(700mg，2.13mmol)溶液中加入2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯12-6(368.57mg，2.35mmol)和Pd₂(dba)₃(97mg,0.11mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(74mg，0.14mmol)、Cs₂CO₃(2.1g,6.48mmol)。在100℃下搅拌该反应混合物4h。用水(15mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。用盐水(50mL*4)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的20％ EtOAc)纯化，得到白色固体化合物21-3(450mg)。

步骤3:将化合物21-3(450mg，1.11mmol)的溶液溶于EtOH/H₂O(8ml/3ml)中，并在氮气气氛下加入LiOH(79.9mg，3.33mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩合并的有机物，得到黄色固体化合物21-4(400mg)。

步骤4:向化合物21-4(400mg，1.06mmol)的DMF(7mL)溶液中加入化合物5-1(187mg，1.17mmol)和HATU(604.2mg，1.59mmol)、DIEA(439mg，3.18mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2h。通过TLC监测反应混合物的进程。用水(15mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3*20mL)萃取混合物。用盐水(60mL*4)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到白色固体化合物21-5(400mg)。

步骤5:在N₂条件下，将化合物21-5(200mg，0.39mmol)溶于TFA/DCM(2mL/4ml)中。在室温下搅拌该反应混合物4小时。混合物通过旋转蒸发浓缩。然后向反应液中加入NH₃*H₂O/DCM(5ml/5ml)。在室温下搅拌该反应混合物12小时。通过旋转蒸发浓缩合并的有机物，得到白色固体化合物21-6(100mg)。

步骤6:在O₂气氛下，向化合物21-6(100mg，0.26mmol)的IPA(5mL)溶液中加入CeCl₃*7H₂O(67.5mg,0.18mmol)。在70℃下搅拌该反应混合物12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(20mL)洗涤。浓缩过滤物，残留物通过制备-HPLC纯化，得到白色固体化合物21(26.9mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.77(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(s,1H),6.93(d,J＝6.5Hz,2H),6.86(d,J＝2.9Hz,1H),6.79(t,J＝9.1Hz,1H),4.52(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.7Hz,1H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(dd,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.42–2.31(m,1H)。

示例22.N-(3，5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺(22)

方案22

步骤1:0℃下，向DMF(15mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2，3-C]吡啶22-1(1g，5.08mmol)溶液中加入60％ NaH(0.325g，8.12mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物0.5h，然后在0℃下加入SEMCl(1.1g，6.5mmol)。然后将反应加热至室温并搅拌2h。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*200mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化，得到黄色油状化合物22-2(1.7g)，在真空下部分固化。

步骤2:向甲苯(10mL)中的化合物22-2(600mg)溶液中加入2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯12-6(511mg)和Pd₂(dba)₃(90mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(176mg)、Cs₂CO₃(1.55g)。在100℃下搅拌该反应混合物36小时。用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3*100mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱纯化，得到白色固体化合物22-3(310mg)。

步骤3:将化合物22-3(270mg)溶液溶于EtOH/H₂O(4ml/2ml)混合物中，并在氮气气氛下加入LiOH(56mg)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过旋转蒸发以浓缩合并的有机物，得到黄色固体化合物22-4(250mg)。

步骤4:向溶于DMF(4mL)中的化合物22-4(250mg)溶液中加入化合物1-4(123mg)和HATU(380mg)、DIEA(257mg)。在室温下搅拌该反应混合物3h。通过TLC监测反应混合物的进程。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*200mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱纯化，得到白色固体化合物22-5(390mg)。

步骤5:在N₂条件下，将化合物22-5(390mg)溶液溶于TFA/DCM(10ml/5ml)中。在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩混合物。然后向反应液中加入NH₃*H₂O/DCM(5ml/5ml)。在室温下搅拌该反应混合物12小时。通过旋转蒸发以浓缩合并的有机物，得到黄色固体化合物22-6(215mg)。

步骤6:在O₂气氛下，向IPA(5mL)中的化合物22-6(215mg)溶液中加入CeCl₃*7H₂O(108mg)。将反应混合物在70℃搅拌12小时。通过制备-HPLC纯化反应残留物，得到白色固体化合物22(80mg)。¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ8.77(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(s,1H),6.93(d,J＝6.5Hz,2H),6.86(d,J＝2.9Hz,1H),6.79(t,J＝9.1Hz,1H),4.52(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.7Hz,1H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(dd,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.42–2.31(m,1H)。

示例23.2-(3-(3，5-二氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(23)

方案23

步骤1:在0℃下，向DMF(12mL)中的化合物23-1(1g，5.5mmol)溶液中加入60％ NaH(0.375g，9.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下加入SEMCl(1.2g,7.2mmol)。然后将反应升温至室温并搅拌2h。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*20mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残余物通过柱色谱纯化(石油中的10％EtOAc)，得到黄色油状化合物23-2(1.55g)，在真空下部分固化。TLC(石油醚:EtOAc，10:1):R_f(23-2)＝0.7。

步骤2:0℃下，将NBS(178mg，1.6mmol)加入到THF(10mL)中的化合物23-2(500mg，1.6mmol)溶液中，然后在30℃下搅拌该混合物2小时。LCMS显示反应转化完全，用H₂O(20mL)洗涤混合物，用EtOAc(20mL*2)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、真空浓缩、通过柱色谱法(石油中的10％EtOAc)纯化，得到黄色固体化合物23-3(600mg)。TLC(石油醚:EtOAc，10:1):R_f(23-3)＝0.7。

步骤3:在N₂条件下，向二恶烷(15mL)中的化合物23-3(600mg，1.54mmol)溶液中加入2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯12-6(290mg，1.84mmol)和CuI(146mg，0.77mmol)、DMEDA(54mg，0.616mmol)、K₃PO₄(980mg，4.62mmol)。在120℃搅拌该反应混合物3h。用硅藻土过滤反应混合物、经乙酸乙酯洗涤，然后用水淬灭有机层，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥、过滤、并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚溶液中的25％ EtOAc)纯化，得到黄色固体化合物23-4(270mg)。TLC(石油醚:EtOAc，3:1):R_f(23-4)＝0.5。

步骤4:在氮气气氛下，将LiOH·H₂O(56mg，1.34mmol)加入到MeOH/H₂O/THF(2ml/2ml/1mL)中的化合物23-4(270mg，0.54mmol)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时。通过旋转蒸发以浓缩合并的有机物，得到黄色固体化合物23-5(250mg)。TLC(CH₂Cl₂:MeOH,10:1):Rf(23-5)＝0.2。

步骤5:向DMF(5mL)中的化合物23-5(250mg，0.54mmol)溶液中加入化合物1-4(86mg)和HATU(246mg)、DIEA(210mg)。在室温下搅拌该反应混合物3h。用水淬灭该反应。用乙酸乙酯(3*20mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机物、经硫酸钠干燥，并通过旋转蒸发浓缩。所得残留物通过柱色谱法(石油醚中的50％ EtOAc)纯化，得到白色固体化合物23-6(150mg)。TLC(石油醚:EtOAc，1:1):R_f(23-6)＝0.3。

步骤5:向甲苯(5mL)中的化合物23-6(150mg，0.27mmol)和NH₄Cl(200mg，2.7mmol)溶液中加入AlMe₃(己烷中1M，0.8mL)，并将混合物在50℃下搅拌18小时。TLC显示50％的转化率，且延长时间不会提高转化率。混合物用水淬灭。用乙酸乙酯(3*10mL)萃取混合物。将合并的有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物通过制备-TLC(CH2Cl2中的10％ MeOH)纯化，得到黄色油状化合物23-7(70mg)as a yellow oil.TLC(CH₂Cl₂:MeOH,10:1):Rf(23-7)＝0.7。

步骤6:在O₂气氛下，向IPA(2mL)中的化合物23-7(70mg)溶液中加入CeCl₃*7H₂O(110mg,0.3mmol)。在70℃下搅拌该反应混合物12小时。混合物用水淬灭。用乙酸乙酯(3*10mL)萃取混合物。合并的有机物经水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物通过制备-TLC(CH₂Cl₂中的10％ CH₃OH)纯化，得到黄色油状物化合物23-8(40mg)。TLC(CH₂Cl₂:MeOH,10:1):Rf(23-8)＝0.5。

步骤7:向化合物23-8(40mg)中加入TBAF(THF中的1M，2mL)，并在50℃下搅拌混合物24h。真空浓缩混合物，通过制备-TLC纯化(CH₂Cl₂中的10％ CH₃OH)，通过制备-HPLC进一步纯化，得到白色固体化合物23(7mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.82(s,1H),6.88–6.96(d,J＝10.4Hz,3H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),4.42(dd,J＝15.6,6.0Hz,2H),4.06–3.88(m,2H),2.75–2.80(m,1H),2.24–2.33(m,1H).LCMS:m/z 435.25[M+1],433.20[M-1]。

示例24.甲硫氨酸氨肽酶2的酶活力测定

使用三肽Met-Ala-Ser(MAS)作为底物和重组人MetAP-2(His-Tev-MetAP-2，内部制备)，通过酶偶联分析测定MetAP-2活性。释放的甲硫氨酸被L-氨基酸氧化酶(AAO)转化为Met ox，并释放出过氧化氢。在第二步中，辣根过氧化物酶以过氧化氢为共底物催化隐色染料邻联茴香胺的氧化反应生成邻联茴香胺ox。以光度测定法检测生成邻联茴香胺ox在450nm处吸光度的增加量。MetAP-2活性以动力学测量模式测定。1个分子甲硫氨酸的释放对应于1个分子邻联茴香胺ox的产生。MetAP-2的酶活性与每次吸光度的增加直接相关。

表4所示为甲硫氨酸氨肽酶2测定的IC₅₀。

表4

/>

A:<1μM；B:1–10μM.C:>10μM

药物制剂

(A)注射小瓶:将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液用2N盐酸调节至pH 6.5，无菌过滤，移入注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射瓶中含有5mg活性成分。

(B)栓剂:将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中并冷却。每粒栓剂含20mg活性成分。

(C)溶液:将1g本发明活性成分和9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O、0.1g苯扎氯铵于940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，该溶液制为1L，并通过辐射灭菌。这种溶液可以以滴眼剂的形式使用。

(D)软膏:在无菌条件下，将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。

(E)片剂:将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，每片片剂含有10mg活性成分。

(F)包衣片剂:片剂以类似于示例E的方式压制，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、胶黄芪和染料包衣。

(G)胶囊:将2kg本发明的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg活性成分。

(H)安瓿:将1kg本发明活性成分在60L双蒸水中的溶液进行无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每支安瓿含10mg活性成分。

(I)吸入喷雾:将14g本发明的活性成分溶于10L等渗NaCl溶液中，并用泵机构将溶液转移到市面上常见的喷雾容器中。该溶液可以喷入口腔或鼻腔。1次喷雾注射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。

虽然本文描述了本发明的多种实施例，但显而易见，改变基本的示例，可得到利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而非由示例出的特定实施例来限定。

申请人在此的公开内容已通过参照附图在优选实施例中描述，其中相同的数字表示相同或相似的元件。贯穿本说明书对“1个实施例”、“实施例”或类似语言的引用表示结合该实施例描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少1个实施例中。因此，贯穿本说明书的短语“在1个实施例中”、“在实施例中”和类似语言的出现可以但不I定都指同I实施例。

在1个或多个实施例中，申请人公开的所述特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。在本文的描述中，列举了许多具体细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，申请人的组合物和/或方法可以在缺少1个或多个具体细节的情况下，或用其他方法、成分、材料等来实施。在其他情况下，公知的结构、材料或操作没有被详细示出或描述，以避免模糊本公开的诸方面。

在本说明书和所附权利要求中，单数形式“1个”、“该”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确说明。

除非另外定义，否则这里使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于实践或测试，但这里仅描述了优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外，本文所述的方法可以逻辑上可能的任何顺序来操作。

通过引用并入

本公开中，参考和引用了其他文件，例如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论文、网络内容。处于所有目的,本文所述所有文件在此通过提述方式全部纳入本文。任何材料或其某部分，也就是通过引用并入本文的，但与本文明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料相冲突的，仅在该并入的材料和本公开材料之间不发生冲突的情况下并入。在发生冲突的情况下，从有利于本申请的角度来解决冲突，将该有利于本申请的公开作为优选实施方式。

等同物

代表性实施例旨在帮助说明本发明，并非限制本发明的范围，也不应将其解释为限制本发明的范围。实际上，除了在此示出的和描述的之外，本文档的全部内容，包括文档中包含的例子和对科学和专利文献的引用，使得本发明的各种修改及其多种进一步的实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些实施例包含重要的附加信息、范例和指导，这些信息、范例和指导可适用于本发明的各种实施例及其等同物的实践。

Claims (95)

1.一种化合物，其特征在于，具有结构式(I):

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(I^A):

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是未取代或取代的5或6元芳环Q¹，具有结构式(I^A ₁):

4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q¹是取代的6元芳环。

5.根据权利要求4所述的化合物，其具有结构式(II^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

R³是包括P(＝O)(R^’)(R^”)或S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团；

R’和R”、R’”各自独立地选自H和C_1-6烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R³位于对位，具有结构式(II^A ₁):

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R³位于间位，具有结构式(II^A ₂):

8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²各自为CH。

9.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²之一不是CH。

10.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y¹是CH，Y²是N。

11.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是N，Y¹是CH，Y²是N。

12.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y¹是N，Y²是CH。

13.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中R³为包括P(＝O)(R^’)(R^”)的基团。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R’和R”相同，各自是C_1-2烷基。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中R’和R”相同，各自是C_3-4环烷基。

16.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中R³为包括S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R’和R”、R’”相同，各自为C_1-3烷基。

18.根据权利要求5-17中任一项所述的化合物，其中R³是-A-P(＝O)(R^’)(R^”)，A选自单键和(CH₂)_m、(CH₂)_m-

NR^a、NR^a-(CH₂)_m、(CH₂)_m-O、O-(CH₂)_m、(CH₂)_m-C(＝O)-(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a-(CH₂)_m，其中m是0

或1、2、3、4，且R^a是H或C_1-6烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中A是单键，从而P(＝O)(R^’)(R^”)通过所述单键与Q¹结合。

20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是取代或未取代的5或6元芳环Q¹，与第二个5或6元环Q²稠合，具有结构式(I^A ₂):

21.根据权利要求20所述的化合物，其中Q¹是6元芳环，Q²是5元环，具有结构式(III^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

Z¹是NH或CH₂；

Z²是C＝O或S(＝O)₂、CR^’、CR^’R^”，其中R’和R”各自独立为H或C_1-3烷基；

当Z²为C＝O或S(＝O)₂、CR^’R^”时，“---”不存在，或当Z²为CR^’时表示键，其中R⁵不存在；

R⁴和R⁵(如果存在)独立地选自H和C_1-6烷基，且可选地R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3至6元脂族环。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是CH，具有结构式(III^A ₁):

23.根据权利要求21所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是CH₂，具有结构式(III^A ₂):

24.根据权利要求21所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是C＝O，具有结构式(III^A ₃):

25.根据权利要求21所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是S(＝O)₂，具有结构式(III^A ₄):

26.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²各自为CH。

27.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²之一不是CH。

28.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y¹是CH、Y²是N。

29.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是N、Y¹是CH、Y²是N。

30.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y¹是N、Y²是CH。

31.根据权利要求20所述的化合物，其中Q¹是5元芳环，Q²是5元环，具有以下结构式(IV^A):

其中

Y是S或O；

Z独立地是N或CH；

R⁶是H或烷基、COOH、酰胺基。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中Y是S，Z是NH。

33.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(I^B):

34.根据权利要求1或33所述的化合物，其中Q是未取代或取代的5或6元芳环Q¹，具有结构式(I^B ₁):

35.根据权利要求34所述的化合物，其中Q¹是取代的6元芳环。

36.根据权利要求35所述的化合物，具有以下结构式(II^A):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

R³为包括P(＝O)(R^’)(R^”)或S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团；

R’和R”、R’”各自独立地选自H和C_1-6烷基。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中R³位于对位，具有结构式(II^B ₁):

38.根据权利要求36所述的化合物，其中R³位于间位，具有结构式(II^B ₂):

39.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²各自为CH。

40.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²之一不是CH。

41.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y¹是CH、Y²是N。

42.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X是N、Y¹是CH、Y²是N。

43.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y¹是N、Y²是CH。

44.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中R³为包括P(＝O)(R^’)(R^”)的基团。

45.根据权利要求44的化合物，其中R’和R”相同，各自是C_1-2烷基。

46.根据权利要求44的化合物，其中R’和R”相同，各自是C_3-4环烷基。

47.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中R³为包括S(R^’)(R^”)(R^’”)的基团。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中R’和R”、R’”相同，各自为C_1-3烷基。

49.根据权利要求36-48中任一项所述的化合物，其中R³是-A-P(＝O)(R^’)(R^”)，A选自单键(CH₂)_m、(CH₂)_m-

NR^a、NR^a-(CH₂)_m、(CH₂)_m-O、O-(CH₂)_m、(CH₂)_m-C(＝O)-(CH₂)_m、(CH₂)_m-NR^a-(CH₂)_m，m是0或1、

2、3、4，且R^a是H或C_1-6烷基。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中A是单键，从而P(＝O)(R^’)(R^”)通过所述单键与Q¹结合。

51.根据权利要求1或33所述的化合物，其中Q是取代或未取代的5或6元芳环Q¹，与第二个5或6元环Q²稠合，具有结构式(I^B ₂):

52.根据权利要求51所述的化合物，其中Q¹是6元芳环，Q²是5元环，具有结构式(III^B):

其中

X是N或CH；

Y¹和Y²各自独立地为N或CH，前提是如果Y¹和Y²中的1个为N，另1个为CH；

Z¹是NH或CH₂；

Z²是C＝O或S(＝O)₂、CR^’、CR^’R^”，其中R’和R”独立地是H或C_1-3烷基；

当Z²为C＝O或S(＝O)₂、CR^’R^”时，“---”不存在，或当Z²为CR^’时表示键，其中R⁵不存在；

R⁴和R⁵(如果存在)独立地选自H和C_1-6烷基，且可选地R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3至6元脂族环。

53.根据权利要求52所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是CH，具有结构式(III^B ₁):

54.根据权利要求52所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是CH₂，具有结构式(III^B ₂):

55.根据权利要求52所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是C＝O，具有结构式(III^B ₃):

56.根据权利要求52所述的化合物，其中Z¹是NH，Z²是S(＝O)₂，具有结构式(III^B ₄):

57.根据权利要求52-56中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²各自为CH。

58.根据权利要求52-56中任一项所述的化合物，其中X和Y¹、Y²之一不是CH。

59.根据权利要求52-56中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y¹是CH，Y²是N。

60.根据权利要求52-56中任一项所述的化合物，其中X是N，Y¹是CH，Y²是N。

61.根据权利要求52-56中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y¹是N，Y²是CH。

62.根据权利要求51所述的化合物，其中Q¹是5元芳环，Q²是5元环，具有结构式(IV^B):

其中

Y是S或O；

Z独立地是N或CH；

R⁶是H、烷基、COOH或酰胺基。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中Y是S，Z是NH。

64.根据权利要求1、2或33中任一项所述的化合物，选自:

65.根据权利要求1、2或33所述的化合物，选自:

66.一种药物组合物，包括权利要求1-65中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

67.一种药物组合物，包含一定量的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式(I):

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构式(I^A):

69.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构式(I^B):

70.根据权利要求67-69中任一项所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症。

71.根据权利要求70所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻癌症、相关疾病或病症。

72.根据权利要求70所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻肥胖、相关疾病或病症。

73.根据权利要求70所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻糖尿病、相关疾病或病症。

74.根据权利要求70所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻类风湿性关节炎、相关疾病或病症。

75.根据权利要求70所述的药物组合物，其有效治疗、预防或减轻牛皮癣、相关疾病或病症。

76.一种单位剂型，包括根据权利要求66-75中任一项所述的药物组合物。

77.一种治疗、减轻或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(I)的化合物:

其中

R¹和R²各自独立地选自F、Cl、Br和I；

Q是

(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或

(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)的癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症中的一种或多种，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述化合物具有结构式(I^A):

79.根据权利要求77所述的方法，其中所述化合物具有结构式(I^B):

80.根据权利要求77-79中任一项所述的方法，其有效治疗、预防或减轻癌症、相关疾病或病症。

81.根据权利要求77-79中任一项所述的方法，其有效治疗、预防或减轻肥胖、相关疾病或病症。

82.根据权利要求77-79中任一项所述的方法，其有效治疗、预防或减轻糖尿病、相关疾病或病症。

83.根据权利要求77-79中任一项所述的方法，其有效治疗、预防或减轻类风湿性关节炎、相关疾病或病症。

84.根据权利要求77-79中任一项所述的方法，其有效治疗、预防或减轻牛皮癣、相关疾病或病症。

85.一种治疗、预防或减轻疾病或病症的方法，可通过调节或抑制甲硫氨酸氨肽酶(MetAP-2)来进行治疗，包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症

87.根据权利要求77-86中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。

88.一种化合物在治疗或减轻疾病或病症中的应用，包括权利要求1-65中任一项所述的化合物。

89.一种化合物在制备用于治疗或减轻疾病或病症的药物中的应用，包括权利要求1-65中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

90.根据权利要求88或89所述的应用，其中所述疾病或病症是癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症

91.根据权利要求90所述的应用，用于治疗或减轻癌症、相关疾病或病症。

92.根据权利要求90所述的应用，用于治疗或减轻肥胖、相关疾病或病症。

93.根据权利要求90所述的应用，用于治疗或减轻糖尿病、相关疾病或病症。

94.根据权利要求90所述的应用，用于治疗或减轻类风湿性关节炎、相关疾病或病症。

95.根据权利要求90所述的应用，用于治疗或减轻牛皮癣、相关疾病或病症。