PL149172B1 - The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components - Google Patents
The method of manufacture of new bridged bicyclic imide componentsInfo
- Publication number
- PL149172B1 PL149172B1 PL1987268296A PL26829687A PL149172B1 PL 149172 B1 PL149172 B1 PL 149172B1 PL 1987268296 A PL1987268296 A PL 1987268296A PL 26829687 A PL26829687 A PL 26829687A PL 149172 B1 PL149172 B1 PL 149172B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- anhydride
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
POLSKA | OPIS PATENTOWY | 149172 |
RZECZPOSPOLITA | ||
LUDOWA | ||
Patent dodatkowy | ||
do patentu nr- | ||
Zgłoszono: . 37 10 19 . /P. 268296,/ | ||
Pierwszeństwo: 86 10 21 Stany Zjednoczone | ||
NmeΓyki | Int. CE* Q07D 403/14 | |
URZĄD | ||
PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18 | |
PRL | Opis patentowy opublikowano: 1990 03 31 |
Twórca wynalazku
Uprawniony.z patentu: Pfizer INC·» Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZMOSTKOWANYCH BICYKLICZNYCH ZWIĄZKÓW IMIDWYCH
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zeostiowanych bicyilccnnych zwięziów ieidowych o działaniu przeciwlikowye i przeciwdepresyjnye o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami· We wzorze ogólnym 1 R. i R2 każdy niezależnie oznacza atom . wodoru lub grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru lub fluoru oraz X oznacza grupę -CH2-,-CH2.CH2- lub -CH2.CH2.CH2, a Y oznacza grupę -CH2-, -CH/CH3/-, -C/CH^t-C/CHaZf lub -CH2,CH2- albo X oznacza grupę -CH-CH-, -^.CH/CH//- lub -CH2C/CH3/2- a Y oznacza grupę -CH2Korzystnę grupę zwięzków o wzorze 1 stanowię te w których X oznacza grupę -CH^CH^, a r3 oznacza atom wodoru· Szczególnie korzystnę grupę stanowię te w których r! oznacza grupę mme/lową, r2 oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupę -C/OH3/2-. Specjalnie korzystnym zwięzkiem wytwarzanym według ^nalazku jest prawoskrętny izo mar /3-/4-/ 4-/2- pi^^midyny^lc^/l-piperazynyloJ butyko/--,8,8-trimetylo-3-azαbicyklk //.2.^7 oktanodionnu2,4.
Stany lękowe i depresje sę powszechnymi uciężliwościami nękaj^y^ znacznę część ludzkiej popuuacji· Zarówno lęki jek i depresje mogę występować jako ciężkie lub chroniczne schorzenia, a u niektórych pacjentów schorzenia te mogę występować jednocześnie· Od lat wiadomo, że objawy stanów lękowych i depresji u ludzi mogę być często usuwane przez podawanie pewnych subssancj! chemicznych· W takim zastosowaniu, zwózki stosowane do leczenia stanów lękowych określa się jako środk:! pyzrciwlękooe lub ankkiooity, podczas gdy z^ęzki stosowane do leczenia depresj określa się zwykle jako antydepresanty· W nowcozesnej praktyce leczniczej szeroko stoiooanę klasę anksiolitów sę benzodiazepiny takie jak diazepam, a poi^^i^z^c^i^r^:Le stosowane antydepresanty noszę nazwę tricykli takie jak impipramina· Benzodiazepiny maję również właściwości uspokijajęce, obok ich właściwości przeciwlękowych· Ponadto tricykle jako antydepresanty często niepożędane działania uboczne na układ naczyniowo-krężeniowy i antycholinergiczny· W zwięzku z tym istnieje zapotrzebowanie
149 172
149 172 na nowe środki farmakologiczne do leczenia stanów lękowych i depresji· Chodzi zwłaszcza o zapotrzebowanie na środki rrzeciwlękowe, które nie działania uspokajajęcsgo, to znaczy potrzebne sę środki przeciwlękowe, które maję działanie selektywne· Pewne zwięzki glutaiimdowe i pochodne, imldów kwasu bursztynowego podstawione przy atomie azotu grupę /4-arylo-lrprerazzynyloZ-akkiIowę lub grupę /4-hetθroarylo--ppreθαezyno/-βakitawę i mijęce właściwości us^c^^^S^JIics, przeciwlękowe i/abbo przeciwwymiotne, znane sę z opisów' Patentowych Stanów Zjednoczonych Ameeyki Nr Nr 3 717 634, 3 907 801, 4 182 763, 4 423 049, 4 507 303, 4 562 255 i 4 543 355 Korgaonka i ln· w 0·Ιηό1βη Chem.Soc· 60, 874 /1983/ opisali szereg N-/3-/ 4-8^^-1^^6razynylo J propylo/komforimidów, u których stwierdzono właściwości uepokaeajęce na myszy·
Według wynalazku wytwarza się nowe zwięzki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które przetworzone w preparaty farmaceutyczne zawierajęce farmaceutyczne dopuszczalne nośniki umooliwiaję łagodzenie objawów lękowych u ludzi przez pacjentom zwięzku o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak również łagodzenie objawów u ludzi przez podawanie pacjentom zwięzków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami·
Według wynalazku zwięzki o wzorze 1 wytwarza się w reakcji cyklicznych bezwodników o wzorze 2 z odpowOednię aminę o wzorze 3, w których R1, X i V mmję wyżej podane znaczenie· Reakcję pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 można prowadzić przeważnie ogrzewajęc w zasadzie róoiomolowe ilości obu tych zwięzków w temppraturze od 90°C do 160°C zanim reakcja nie zakończy się· oba reagenty ogrzewa się w neu tran nym dla reakcc i rozpuszczalniku, chociaż w przypadku gdy jeden lub obydwa reagenty w temppraturze reakc^ci ulegaję stopieniu, można je ogrzewać bez rozpuszczalnika· Neutralnym dla reakeci rozpuszczalnikeem może być taki, w którym co najmniej jeden z reagentów jest rozpuszczalny i który nie działa szkodliwie ani na wyjściowe reagenty ani tel na produkt o wzorze 1· Typowy i, neutralnymi dla reakeci rozpuszczalnikami mogę być węglowodory takie jak benzen, toluen, ksylen i dekalen oraz etery metylowe lub etylowe glikolu stySθnowego, propylenowego lub dietySirtooegt·
Reakcję pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 prowadzi się zasadniczo w warunkach bezwodnych· Reakcja pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 przebiega szybciej w temperaturach waszych nil niższych i przebiega bardziej g^w^^tow^^e pod nieobecność rozpuszczalnika nil w roztworze· Tak więc w typowych przypadkach reakcja zwięzku o wzorze 2 ze zwięzkśem o wzorze 3 w neutrannym dla reakc^ci rozpuszczalniku w temppeaaturze około 120°C trwa zwykle kilka godzin, na przykład od 12 do 30 godzin· Czasy reakeci w temperaturze 220-230oC około 1 godziny sę wystarczajęce· W przypadku gdy nie stosuje się rozpuszczalnika, zwięzek o wzorze 1 uzyskuje tię bezpośrednio· Natomiast w przypadku stosowania neutralnego dla rozpuszccalniaa, zwięzek o wzorze 1 zwykle wydziela tię przez odparowanie rozpuszczalnika·
Zwięzek o wzorle 1 może być oczyszczony st^^r^^^dc^c^wy^^ metodami takimi jak rekrystalizacja i/^ab^o chΓomalotΓeliα· Bezwotziki o wzorze 2 wytwarza się zwykle przez tdwatdienie
2 kwasów dikarboksyoowy/ch o wzorze 4, w którym R, R , X i Y maję wyżej podane znaczenie· Takie oZwoOdienie prowadzi tię w warunkach standardowych, dobrze znanych w tego rodzaju przekształceniach·
Na przykład w typowym postępowaniu kwat ZikαΓboksylowy o wzorze 4 ogrzewa się w warunkach wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu kilku godzin, na przykład w cięgu dwóch do trzech godzin w dulym nadmiarze bezwodnika kwatu octowego· Usunnęcie substannci lotnych pod zmniejszonym ciśnienem daje bezwodnik o wzorze 2· Kwasy dikαΓbtasylowe o wzorze 4 sę albo znane i daję się wytworzyć znanymi sposobami, albo tę analogami znanych zwięzków i mogę być wytworzone sposobami analogicznymi do sposobów znanych· Dostępne metody wytwarzania kwasów dikarboksyoowych o wzorze 4 obejmuję ozono^zę olefiny o wzorze 5, utlenianie kwasem lzotowym ketonu o wzorze 6 i utlenianie iadmanianilnem lub nadj^c^c^^r^^m diketonu o wzorze 7· Kaldę z tych reakeci prowadzi tię metodami dobrze znanymi w technice·
Wyywarzanie kwasów Zikarbtatylowych o wzorze 4 /uub ich nisktαlkitovych estrów, które mogę być przekształcone w kwaty koiwańnjoiaiiymi metodami hydrooizy/ opisano na przykład w Journal of Organie Chemistry» 31, 3438 /1969/; Helvetia Chimica Acta 53, 2153 /1970/;
149 172
Journal of Organie Chemistry 44, 1923-/1979/, Australion Journal of Chemistry 34, 665 /1981/ i Canadian Jour*m^^L of Chemistry 59, 2848 /1981/. Aminy o wzorze 3 wytwarza się znanymi meeodami, opisanymi na przykład w opisie Patentowym Stanów Zjednoczonych Ammeyki Nr 4 423 049· Zwięzki o wzorze 1 sę zasadowe i mogę tworzyć addycyjne sole z kwasami· Wytworzenie wszelkich takich soli wchodzi w zakres w/nalazku, przy czym do podawania ludziom niezbędne jest wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli·
Zwięzki o wzorze 1 zawieraję więcej niż jedno zasadowo centrum i w zwięzku z tym addycyjne sole mogę zawierać więcej niż jednę częsteczkę kwasu tworzęcego sól· W przypadku więcej niż jednej cząsteczki kwasu tworzącej sól aniony mogę być takie same lub różne· Sole addycyjne z kwasami zwięzków o wzorze 1 wytwarza się konwencjonalnymi metodami· W postępowaniu typowym zwięzek o wzorze 1 łęczy się ze stechiometrycznę ilościę odpowiedniego kwasu w neutralnym rozpuszczalniku, wodnym, częściowe uwodnionym lub ' bezwodnym· Sól wciela się następnie przez odparowanie rozpuszczzlnika, przez odsączenie samorzutnie powstałego osadu lub przez stręcenie nierozpuszczalni^em i następnie odsączenie· Typowymi solami sę siarczany, chlorowodorki, bromowwoorrk, azotany, fosforany, cytryniany, winiany, sulfosalicylany, meianostUfonilny, benzenoosufoniany 1 4-toluenosulfoniany· Jak wspomniano wyżej zwięzki o wzorze 1, w któym R1, R2, R3, X s Y mmj wyżej podane znaczenie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z . kwasami sę aktywnymi środkami przecinakowymi /a^esi^ty/· Aktywność tę można wykazać i zmierzyć stosujęc dobrze znany test ' antykonfliktowy Vogla· Patrz Vogel i in· P8ychophalrlajtogga, 21, 1,/1971/· W typowym wykonaniu antykonfliktowego testu Vogla grupę szczurów pozbawia się wody na okres 48 godzin, po czym ummoliwia się im picie wody z naelektrioowanego miejsca· Ilość sięgania przez szczury po wodę /a tym samym poddanie się porażeniu prędem/ w cięgu 10 minut mierzy się u szczurów, którym podano badany zwitek i porównuje się tę icezbę z liczbę uzyskanę w przypadku szczurów nie poddanych działaniu badanego z^^ęzku· Wzrost lcczby sięgania po wodę przez szczury poddane działaniu zwitku w stosunku do liczby uzyskanej dla grupy kontrolnej jest wskaźnikiem aktywności prieciwlękooej badanych zwięzków·
Aktywność prieciwlękowl zwięzków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami czyni je przydatnymi do łagodzenia objawów stanów lękowych u ludzi· Zwięzki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maję właściwości prieclwdθpΓesyjne· Ich aktywność może być zmierzona u szczurów przy użyciu dobrze znanych metod· Patrz Persolt i in· Europem Journal of Pharmacology 47, 379,, /1978/· Aktywność antydepresyjną zwięzków o wzorze li ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami czyni je przydatnymi do podawania ludziom celem łagodzenia objawów ^· Zwl-ę^ki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami, mogę być podawane l^udz^^m. same lub korzystnie w połęczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w postaci form leków, zgodnie ze standardowę praktykę farmaceutycznę·
Zwitek może być podawany doustnie lub pozaaelioowo, co obejmuje podawanie dożylne lub domięśniowe, jednak korzystnym sposobem jest podawanie doustne· W kompozycjach farmaceutycznych zawierajęcych zwięzek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosunek wagowy nośnika do składnika czynnego wynosi normalnie od 20:1 do 1:1, i korzystnie 10:1 do 1:1· W wy branych przypadkach stosunek ten zależy jednak od takich czynników jak rozpuszczalność składnika czynnego od dawki i precyzj reżimu dawkowolna· Do użytku doustnego zwózek wytwarzany według wynalazku może być podawany na przykład w postaci tabletek lub kapsułek albo w postaci wodnych roztworów lub zawiesin· W przypadku tabletek do użytku doustnego jako nośniki mogę być dodawane laktoza lub skrobia zbożowa oraz środki pośliggowe takie jak stearynian magnezu· Do doustnego w postaci kapsułek przydatnym rozcieńczalnikiem jest laktoza i sucha skrobia zbożowa·
W przypadku wodnych zawiesin do użytku doustnego składnik aktywny może być łęczony ze środkami imulgujęjymi lub suspenduuęcymi· Jeśli zachodzi potrzeba mogę być dodawane pewne środki smakowe i/albo zapachowe· Do użytku domięśniowego lub dożylnego spor^dza się sterylne roztwory aktywnego składnika, przy czym pH tych roztworów koryguje się odp^i^n.edn^o i buforuje· Do użytku dożylnego całkowite stężenie substancci rozpuszczalnych powinno być kontrolowane, aby preparat był iiotoniciny· W przypadku zwięzku wytwarzanego według wynalazku stosowanego dla ludzi dzienna dawka powinna być uetalana przez lekarza· W zasadzie dawka zależy od wieku pacjenta, jego wagi i indywidualnej reakeci wobec leku, jak również od nasilenia objawów
149 172 choroby· W większości przypadków efektywna ilość łagodząca stany lękowe 1 depresje związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wynosi od 1 do 300 mg dziennie, korzystnie 5 do 100 mg dziennie w dawce pojedyńczej lub poddielonej'· Oczywiście bardziej aktywne związki stosuje się w mniejszych dawkach, podczas gdy mniej aktywne stosuje się w dawkach większych· Równńeż dla poszczególnych związków efekt^nie· działaj ąca ilość łagodząca depresje będzie przeważnie większa niż efektywnie działająca ilość łagodząca stany lękowe· Niżej podane przykłady służą wyłącznie do .zlustrowania wy nalazku· W widmach nuklearnego magnetycznego rezonansu /widma NMR / absorbję podano w częściach na milion /ppm/ w odniesieniu do tet rametylosilanu·
Prz-ykład I· Prawoskrętny izomer 3-/4-/ 4-/2-pijyοiiynyjo/-l-piperazynylo / butyyo/-l,8,8-tnrnetylo-S-azabicyklo /3.2.1/ oktaiodioni-2,4. Roztwór 1,79 g /7,6 mmm^/ l-44-mminobutylo/-4-2ppirymijynylo-pipeΓazyny i 1,37 g /7,5 mmm^/ bezwodnika d-kamforowego w ml ksylenu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin z ciąg yym usuwaniem wody /nasadka Deanna-tarka/· Pozostały roztwór ochłoiz/i/ i /iρ-tonaio, a pozostałość rozpuszczono w 25 ml gorącego iz/ρrop-nolu· Roztwór pozostawi/i/ do ochł/dzeni-, a ttworz/nj ciało stałe oddzielono przez odsączenie. Uzyskano 740·mg /25% tytułnweg/ związku o temperaturze ^pnienia 94-95°C» / Z‘f°»+7,1° /c-10; C-H „OH/.
UX 2 5
Widmo H,NMR produktu /250 MHzj CDDI3/ wykazało aobsorpcję przy 8,24 /d,2H,0=4Hz/j 6,41 /t,HH, 0«4Hz/j 3,76 /t,/H,3«4Hz/j 3,63 /o,2H/» 2,63 /d^H/j 2,40 /t,4H,3«4Hz/| 2,31 /m,2H/s 2,20-2,04 /m,2//j 1,94-1,74 /o,2H/» 1,74-1,6 /Ot2H/» 1,54-1,3 /m,4H/j 1,1 /s.3H/ oraz 0,87 /0,6^/ ppm. Widmo 13C-NMR /250 MHh, CDDI3/ wykazało absorpcje przy 178,2» 176,2» 161,7» 157,6» 109,7» 56,3» 56,6» 54,4» 53,0» 44,1; 43,7» 39,1» 34,2} 25.7» 25,0» 24,3: 22,0» 19,3 i 14,1 ppm.
Widmo ^sme o mysol(iej rozdzielczości wykazało Jon οo/ekularny M* 399,2616·
Ola wzoru C22H33N5°2 powinno być M* « 399,2637.
Anaaiza: wyliczono dla C22H33N5°2 C“66·12»
H-8,34;
N-17,5:% stwierdzono: C - 65,91; H - 8,47: N - 17,47%·
Przykład II. Lewoosrętny izomer 3-/-4-£ 4-/2-piryoidynylo/-l-piperazynylo.7butyjo//l,8,8-triοetyl/-3-azebicykl/ £ 3.2.1J okatonodionu-2,4. Sposobem według przykładu I 1,27 g /5,39 οοοΗ/ 0-/4-arainobιttylo/-4-/2-pjΓyijynylo/pieeaazyiy podi-no reakcji z 0,98 g /5,37 ooooo/ bezwodnika 1-kaοf/r/wego· Produkt chr/οat/gt-fon-n/ na silkkażeOu, eluując mieszaniną 95:5 dichlorometanu i mmeanolu, uzyskując 0,88 g /42% wydi-noOśi/ ty-tuoowego związku· Po rekrystalizacji z miesz-niiy iz/propanol/heis-i pro^lct miał teoppraturę topnienia 92-94°C ^Cć7p° -7,4° /0-10» C2H50H/.
Wiiο- AH-NMR χ u-NMR pr^u^u były w zasadzie identyczne z uzyskanyoi w przykł^zie I.
Przykład III· Racamiczny 3-/4-/ 4-/2-prjymidynylo/-l-piee-azynyl/ ] butylo-1,8,θ-trioetylo-3-azabicyjioo/‘ 3.2.1 J//kt-nodioni2,4· Tytułowy związek wytworzono z 2,47 g /10,4 οοοΗ/ 0-/4-οin/butylo/-4-/2-piΓοmidynylo/pipeaazyiy i 1,89 g /10,3 οοο^/ bezwodnika d,1-kamforowego, sposobem z-s-inicz/ zgodnym z podanym w przykładzie I, Uzyskano 0,7 g produktu /1^% wyd dano ośc/ o tempeea turze topnienia 94-97°C·
Widma ^H-NMR i C-NMR były w zasadzie identyczne z uzyskanymi dla produktu w przykładzie I·
Widmo masowe o ny8okkej rozdzielczości wykazało jon oooekulamy przy M* · 399,2669. Dla wzoru C22H33N5°2 P^inn® M M+ 399,2637.
Przykład IV. 3-/4-£ 4-/2-prrymiiynylo/-i-/oipeaazynyl/_/butyl/-3--z-bicykO/ £ 3.2.1 J7^/iano/ioo-2,4· Związek tyt^uoc^wy nyynorzon/ z 1,92 g /8,2 οοο^/ O-Z-aomimbuyyl//-4-/2-pjΓοijyny/0/pipβaazyny 1 1,14 g /8,14 moooa/ 3-/ks-bίcykO/ £3.2.1 J /kt-noddoni-2,4t sp/s/beο z-s-inicz/ zgodnym z podanym w przykładzie I· Wydi-i/ść 1,0 g /34% njdi-no/ci/·
Wi^o ^-NMR pr^uHu /300.MHz: Cod^/ wykazało ^sorpcja przy 8,02 /d ,2H ^.^Ήζ/; 6,20 /t,HH, 0«4Hz/| 3,56 /t,/H,□«4Hz/; 3,40 /^0,2^^; 2,88 /0,2^: 2,22 /t^H, 3-4^/: 2,12 /Ot2//f 1,96-1,74 /0,3^/: 1,72-1,56 /m,2H/| 1,48-1,3 /o,0H/ oraz 1,3-1,1 /ο,4Ή/ ppm.
149 172
Widmo 13C-NMR produktu /300 MHz; CDDC^/ wykazało absorpcje przy 1715*2; 161*4; i57,5; 109,6 58,0; 52*8; 44*6; 43*4; 38*3; 32*3; 27*0; 25*7 oraz 23*8 ppm.
Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon molekularny przy M* 357*2181· Dla wzoru
C Η H 0 powinno być M* 357*2167·
27 5 2 '
Przykład V· 3-/4--^ 4-/2-prrymidynylo/-l-pppeaazynylo _/butylo-3-azabicyklo/ 3.3.1 J7nonaddon-2*4· Sposobem podanym w przykładzie I 2*78 g /11,8 l^44am^nobutylo/-4-/2ppiΓymddynrll/ppipeaazyny poddano reakcCi z 1*88 g /12,2 mmmM/ 3-oksabicyklo-/3.3.1 J nonanooionu-2*4· Produkt chromatografowa™ na silikażelu * eluowano mieszaninę 90:10 dichlorometanu i metanolu* uzyskując 2*04 g /47% wyddjnoścc/ tytuoowego związku· Widmo ^H-NMR produktu /250 MHz; w/kazało adorpcje przy 8*25 /d*2H* °·4Ηζ/; 6*42 /t,HH,
0»4Hz/; 3*88-3,68 /m,6H/; 2*86-2,76 /m*2H/; 2*45 /t,4H* 3-4Hz/; 2*37 ^*2Η/; 2*2-2,07 /m* 1H/; 2*05-1,88 /m*2H/ oraz 1*74-1*1 /m*9H/ ppm·
Widmo 13C-NMR produktu /250 MHh* CDDiy wrażało absorpcje przy 1775,5; 161*7; 157,7; 109*8; 56*3; 53*0; 43*5; 39*3; 38*5; 28*3; 26*2; 24*2 oraz 19*5 ppm·
Widmo masowe o wyediej rozdzielczości wykazało jon mło^l^^JLar^ny przy M+ 371*2293· Dla wzoru ^20^29^5^2 ΡΟΛ’ΧΓϋΊΟ byc fl* 1 371 ©2324·
Przykład VI· 3-/4--/ 4-/2-prryyidrnylo/-lppieejβzynylo ybutyll/-8,8ddimttylo-3-azabicykko// 3.2.1 yoktanodion-2*4· Sposobem podanym w przykładzie I 0*54 g /2,34 momoa/
I- 44amminobutylo/-4-/2-ρiΓymidylo/ppieeaazyny poddano reakcji z 0*36 g /2,14 mada/ 8*8-dimttyII- 3-oksabicrkll/' 3·2·1 ./oktjnldilnu-2,4· Produkt chromatogralowjno na silkkażelu* eluowano mieszaniną 96:4 di chlorometanu i meeanolu uzyskując 0*25 g /32% ^^c^dar^c^occ// ty^^wego związku·
Widmo ^h-NMR produktu /300 MHz; CDDl^/ ^kazało absorpcje przy 8*12 /d,2H,0»3Hz/; 6*30 /t4H*3a3Hz/; 3*66 /**HH,3«4Hz/; 3*51 /^m*2H^; 2*50 /m*2H/; 2*32 /t*HH,0«4Hz/; 2*23 /m*2H/; 2*16-2,02 /m*2H/; 1*74-1*6 /m*2H/; 1*37 Α*4Η/; 0*96 /s,3H/ oraz 0*84 /s,3H/ ppm.
Widmo !3c_nmr produktu /300 MHh* CDl^/ wykazało absorpcje pr/y 17(3,4; 157*6; 109,7; 58*2;
54*8; 53*0; 43*5; 42*0; 38*5; 26*4; 26*6; 24*1; 23*8 ora/ 20*9 ppm· Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon yolekularnr przy M* . 385*2427· Dla wzoru Ι,,Λ,ΝΛ, powinno być M+ *
31 5 2
385*2480·
Przyk ład VII· 3-/4-/^ A-^-p^ymidyny loZ-l-piparazynylo -7&ιΚγ^/-1*5dimetylo-3-azabicrklo / 3.2.1yoktanodion-2.4· Sposobem podanym w przykładzie I 4*2 g /17,8 mmmla/ l-44aaminobutylo/-4-/2ipiΓymidynrlo/ppipθaazynr poddano reakeci z 2*99 g /17,8 momoa/ 1*5^ιβιtrlo-3-/ksjbicyklo/’ 3·2·1yoktanodionu-2*4· Produkt jhr/mat/gralowano na silikażelu* eluowjn/ mieszaniną 96:4 dichlorometanu i yθtanolu* u/yskując 1*4 g /21% wddjnoOcj/ tytulowego związku·
Widmo 1H^NMR produktu /300 MHz; CDDl^/ wykazało absorpcje przy 8*01 /d,2H,0»4Hz/; 6*20 /tlHH, □=4Hz/; 3*57 /m*4H/; 3*45 /m*2H/; 2*22 /m*4H/; 2*13 /m*2H/; 1*70-1,54 /m*5H/; 1*38-1*2 ^*5Η/ oraz 1 *10 /s *6H/ p^· Widmo 13c-NMR proiuktu /3°0 MHz; CDDC^/ absorpcje pr/y 178*1;
161,4; 157,5; 109,6; 58*1;' 52*8; 49*0; 46*5; 43*4; 39*1; 35*8; 25*7; 23*9 Draz 20*3 ppm. Widmo masowe o wysdiej rozdzielczości wykazało jon molekularny pr/y M+ = 385*2484· Dla wzoru C H n 0 powinno być M* « 385*2480·
Przykład VIII. 3-/4--/ 4-/2-pirymidynylo/-l-piperazynylo _<butylo/-3azabicyklo/ 3·2·2 y7nonrnodion-2,4· Dokładnie wymieszane 0,5 g /2,14 mmmOa/ l-44raminobutylo/-4/pirmmidynylo/piperazyny i 0,22 g /1*42 mmmoa/ 3-olsabiyyllo /3·2·2 -?nonanodionu-2,4 ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 22°-230oC w ciągu 15 minut, -o czym dodano 0*22 g /1*42 mnmb/ 3«oksabto^loZ 3·2·2 _7nonanodionu-2*4· Ogrzewanie na łaźni olejowej o temperaturze 220-23°OC lontynuowano w ciągu 15 órn^t, -o czym znów dodano 0*22 g /1*42 oioo^// 3-ok^aaicynoo 3·2·2 J nonanodionu-2,4· Ogrzewanie na łaźni olejowej w temperaturze 220-23°Ο0 Irontynuowano w ciągu 30
-o czym mieszaniną reakcyjną ochłodzono. Powwtały -iodult chromatograoowano na siliaażelu, el^L^owano mieszaniną 96:4, a nastą-nie 96:6 dichooommetanu i metanolu, uzyslując 46 mg /6% wydajności/ tytuoowego związlu·
WidJmo 2H-NMR -iodultu /30° MHz; 0001^ wykazało ateor^cję -izy 8,26 /d ,2H ,J=4Hz/; 6,46 /t,lH,
149 172 □=4Hz/j 3,90 /t ,4H,J=3Hz/, 3,72 /t ,2H,3 = 4Hz/j 3,04 /m,2H/; 2,68 /t,4H,0 = 3Hz/j 2,56 /t,2H,
0=4Hz/j 1,95-1,7 /m,8H/ oraz 1,64-1,42 /m,4H/ ppm,
Widmo 13C-NMR produktu /300 MHz, CDCl^/ wykazało absorpcję przy 178,9j 16l,4j 157,7; 110,2j 57,6; 52,2; 43,1; 42,4; 41,5; 25,8; 22,7 oraz 21,8 ppm. Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon mlf^k^i^larny przy M* - ^1,23^. Dla wzoru C20H2gN502 powinno być M+ = 371.2323·
Przykład IX. Monochlorowodorek prawoskrętnego izomeru 3-/4-/ 4-/2pirymidynylo/-l-piperazynylo/-l,8,8-trimetylo-3-azabicyklo£ 3·2.1 J/oktanodionu-2^· Do wrzącego pod chłodnicę zwrotną 1,04 g /2,6 prawoskrętnego izomeru 3-/4-£ 4-/2-piiyr^dymnliO/lpiperazynylo ^butylo/-l,8,8otΓiflιetyloo3oaaabicylklc/' 3.2.1 J/oO tanoOdonu-2,4 w 5 ml izcpΓOpanclu dodano 0,55 ml /2,65 mmmOa/ 4,8 normalnego wodnego roztworu kwasu chlocowodoΓOwego· ^^i^ste^iły roztwór pozostawicoc do ochłodzenia do tempera tury pokoCcwsj , po czym zmnejszono objętość do 3 mi przez odparowanie pod zmniejsoonym ciśnieniem, po cz^m dodano dalsze 5 ml izcpropaoclu i zagrzano roztwór do wrzenia· Roztwór pozostawicoo do powolnego schłodzenia stosując mieszanie· Wydzielone ciało stałe oddzielono przez odsączenie, uzysku jąc 0,64 g /51% ^c^aji^c^^śi// tytułowego związku o tem^p^r^^urze topnienia 207-208°C·
W-Zoo i3coNMR /250 MHz; 020/ wylizało absorpcje przy 182,4: 180,8,· 161,3: 159,6; 113,0: 57,3; 55,7: 52,3; 45,4; 42,2; 39,4; 34,8; 25,8: 25,1: 22,04; 22,0; 19,3 oraz 14,3 ppm.
Anaaiza: wyliczono Zla C22H—N5<°2,HC^ ^8,3% ; ttwieι-dzcn/: Cl-8,02%.
Przykład X· -3Okzαbiilklc^ 3.2·2 ynonaπoCZoπy2,4· Roztwór 2,9 g kwasu iis-cykCoheksjnoodikarbcksylosego-i,4 w 25 ml bezwodnika octowego w stanie wzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 2,5 godziny· Rozpuuzccalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto kilkakrotnie pod eterem ZietyCswyr. Pozostałość ^^^uzzcoo w warunkach wysodej próżni, uzyskujęc 2,5 g /^~% wydarnośśi/ tytuCswego związku·
WiZmo *3c3Nmr prozuktu /3°° Mz; CDlg/ absorpcje przy 170,5; 41,3 i 25,2 ppm.
Widmo ^h-NMR produktu /300 MHz; CDCl/ wykazało absorpcje przy 2,24-1,34 /m,8H/ i 2,5 /m,2H/ ppm.
Przykład XI· -3cktαbiilklc2 3·2·1 ./ok tanodżon-2,4. Roztwór 1,63 kwasu ils-cykcopenΐ&no-dikarbotzyjLowego-1,3 w 8,2 m. bezwodnika octowego ogrzewano na łaźni dej owej o w temppraturze około 100 C w ciągu 45 minut· Nadmiar bezwodnika octowego i kwasu octowego usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość, którą roztarto pod eteiθm dietyCswym. Otrzymano 1,14 g /79% wldjnoOśi/ tytuCswęgo bezwodmka·
Widmo *3c-NMR produktu /300 Wiz; CDCig wykazało absorpcję przy 170,1; 41,8; 31,1 i 26,4 ppm· Widmo 1H-NMR produktu /300 MHz; OTClg wykazało absorpcje przy 3,2 /m.2H/; 2,36-1,9 /m,8H/ i 1,82-1,66 /m, 2H/ ppm.
Przykład XII· 1,8,8-trimetyloo--cksabicyklc f 3.2.i_7okatnodion-2,4 /bezwodnik l3kamfor/w/· Produkt z przykładu XIV iyklacowαno z bezw^c^r^^t^^r octoslr, sposobem opisanym w przykładzie XI i uzyskano 1,0 g /9% wddjnoCśi/ tytuCowegc związku·
Przykład XIII· Kwas cis-cyklcheksanoodikarb/ksyiowi,4· Stały strumień ozonu przepuszczano przez mieszaninę 15 g /0,14 mda/ bicyklo^ 2.2.2 o/okt-2eenu i 300 ml metanolu w temperaturze -7O°C w ciągu 4 godzin· ^zepłh ozonu ^^1:Γ^^raoo i ^zostawiono mieszaninę Zo ogrzania się do temperatury pokocowsi, po czym usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 72 ml kwasu mrówkowego i do otrzymanego roztworu Zodano ostrożnie, porcjami 50 ml 30% nadtlenku wodoru· Powst8łą mieszaninę ogrzano do 70°C, przy której rozpoczęła się reakcja egzotermiczna, po której zakończeniu mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny· Zαtężioii mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnienem dało bezbarwny dej, który pr/poijonowaoo pomiędzy 300 ml octanu etylu i 300 ml wody, pH zkorygcwαno do wartości 9,5 przy użyciu 2 normalnego roztworu w^c^c^^r^^l^^nku sodu· Fazę wodną usunnęto, zakwaszono do pH»2 i ekstrahowano świeżym octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu wysuzacno /NagSO^/ i odparowano pod zmniejsconyr ciśnieniem. Pozostałość rekrystalaoswanc z wody, uzyskując 3,0 g /1% s/ddrnoCśi/ kwasu ciz-cykCoheksαocZikarboksylowegool,4· WiZmo 1cCnNmr produktu /300 MHz; wykazało absorpcje przy 177,1; 39,8 i 25,2 ppm
149 172
Przykład XIV· Kwas 1,2,2-triraetylo-cis-cyklopentanodikarboksylowy-1,3· Roztwór 1,0 g /7,2 οπο^/ 1,7,7-tnme ty lo-b icyk lo/' 2.2.io7hept-2-enu w 20 ml metanolu ochłodzono do -75°c i przez taki toztwót przepuszczono sttły strumień ozonu w ciągu 1 godziny· Nadmiar ozonu usunięto przy użyciu strumienia azotu, po czym mieszaniną reakcyjną ogrzano do temperatury pokojNej , po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml kwasu mrówkowego i porcjami dodano 5 ml 30% nadtlenku wodoru· Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temppratury około 75°C przy której rozpoczęła się reakcje egzotermiczna, po - zakończeniu której mieszaniną reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicę zwrotną w cięgu 1,5 godziny· Ochłodzonę mieszaniną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,1 g /78% ι^<^ηο^ΐ/ tytu^nego związku·
Przykład XV· 1,7,7-tγοορtylo-bicyklo/“ 2·2·1 y-hept^-en· 1,7,7tΓimptyloobicyklo/‘ 2·2·1 ^liepianon^ /1-kamforę/ przekształcono w jego 4-toluenosulfonylohydrazm, który poddano reakcji z οοtylllitοm w eterze, uzyskując tytuRwy związek. Zastosowano metodę opisano przez Shapiro i Duncana w Organie Synthesis, Vol· 51, str.67-69 ^ηι^ρ^Ι raceοijzeej kamfory w race^^czny 1,7,7-trOmptylo-bicykll/’‘ 2·2·1 J7^ep0-2-en·
Claims (3)
- Zastrzeżenia patenoowe1· Sposób wytwarzania nowych zοostkoeaeych bicyklćcznych związków amidowych o wzorze1, w którym R i R każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę 0CH3, R oznacza atom wodoru lub fluoru oraz X oznacza grupą -C^-,-^.^- lub -CH2.CH2.CH2-,a Y oznacza grupą -C^-^CH/ /^/-.cCCCH^.-CCCHg^- lub -CH2.CH2- albo X oznacza grupą -ch«CH-, -CH^H/^/- lub -CH2C/ /CHo/o- a Y oznacza grupą ^CHo- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwao λ £ 12 sami znamienny tym, że cykliczny bezwodnik o wzorze 2, w którym R , R , X i Y ^^^ą ó wyżej podane znaczenie poddaje sią rpak^! z aminą o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie ogrzewając tówelοollwe ilości bezwodnika i aminy w temperaturze 90-160°C, ewentualnie w neutrannym dla resk^i rozpuszczalniku·
- 2· Sposób według zassrz.l, znamienny tym, że jako neutralny dla reskeci rozpuszczalnik stosuje sią węglowodór taki jak benzen, toluen, ksylen lub dekalen, eter metylowy lub ety!^ glikolu etyPnnoeegl, glikolu propylenowego lub glikolu dietytnnowpgo.
- 3· Sposób według zassrz.l, znamienny tym, żt stosuje sią cykliczny btzwod1 2 nik o wzorze 2, w którym R oznacza grupą - CH3, R oznacza atom wodoru, X oznacza grupą ^CH2CH2-, a Y oznacza grupą 0C/CH3/2 oraz am-ną o wzorze 3, w którym r3 oznacza atom wodoru·149 172R1 .0ΑΧ ,Ν-(0Η24 r2 οWzór 1ΧΎ 'ο ,R2 ΟNH2-(CH2)i. NN-^yR3Wzór 3Wzór 2Ά^-οχηιA^-coohWzór 4Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1986/002224 WO1988003024A1 (en) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL268296A1 PL268296A1 (en) | 1988-08-18 |
PL149172B1 true PL149172B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=22195680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1987268296A PL149172B1 (en) | 1986-10-21 | 1987-10-19 | The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0268369B1 (pl) |
JP (1) | JPS63112581A (pl) |
KR (1) | KR900000565B1 (pl) |
CN (1) | CN1015987B (pl) |
AT (1) | ATE66222T1 (pl) |
AU (1) | AU579963B2 (pl) |
DD (1) | DD263531A5 (pl) |
DE (1) | DE3772158D1 (pl) |
DK (1) | DK547487A (pl) |
EG (1) | EG18718A (pl) |
ES (1) | ES2031517T3 (pl) |
FI (1) | FI90775C (pl) |
GR (1) | GR3002483T3 (pl) |
HU (1) | HU198203B (pl) |
IE (1) | IE60378B1 (pl) |
IL (1) | IL84206A (pl) |
MX (1) | MX8898A (pl) |
MY (1) | MY101833A (pl) |
NO (1) | NO882715L (pl) |
NZ (1) | NZ222229A (pl) |
PH (1) | PH23806A (pl) |
PL (1) | PL149172B1 (pl) |
PT (1) | PT85944B (pl) |
WO (1) | WO1988003024A1 (pl) |
YU (1) | YU45461B (pl) |
ZA (1) | ZA877863B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
WO1990002552A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Pfizer Inc. | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
SU1825501A3 (ru) * | 1990-10-29 | 1995-12-10 | И.В. Комиссаров | Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность |
CN101906107B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-12-26 | 南京林业大学 | 一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法 |
EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4006233A (en) * | 1974-10-04 | 1977-02-01 | Merck & Co., Inc. | N-(pyrimidinyl)-tricyclo[3(or 4).2.2.02,4(or 5) ]-non (or dec)ene-dicarboximides |
US4173646A (en) * | 1974-10-04 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tricyclicdicarboximides |
US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
US4562255A (en) * | 1984-03-30 | 1985-12-31 | American Home Products Corporation | Substituted bi-alicyclic imides |
JPS61238784A (ja) * | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
-
1986
- 1986-10-19 DD DD86308077A patent/DD263531A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 HU HU865457A patent/HU198203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 WO PCT/US1986/002224 patent/WO1988003024A1/en active IP Right Grant
- 1986-10-21 MX MX889887A patent/MX8898A/es unknown
-
1987
- 1987-01-21 IE IE283587A patent/IE60378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-01 MY MYPI87001503A patent/MY101833A/en unknown
- 1987-10-13 DE DE8787309018T patent/DE3772158D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-13 ES ES198787309018T patent/ES2031517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 EP EP87309018A patent/EP0268369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 AT AT87309018T patent/ATE66222T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 IL IL84206A patent/IL84206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 PT PT85944A patent/PT85944B/pt unknown
- 1987-10-19 YU YU1920/87A patent/YU45461B/xx unknown
- 1987-10-19 PH PH35953A patent/PH23806A/en unknown
- 1987-10-19 EG EG60187A patent/EG18718A/xx active
- 1987-10-19 PL PL1987268296A patent/PL149172B1/pl unknown
- 1987-10-20 DK DK547487A patent/DK547487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-20 CN CN87107107A patent/CN1015987B/zh not_active Expired
- 1987-10-20 ZA ZA877863A patent/ZA877863B/xx unknown
- 1987-10-20 NZ NZ222229A patent/NZ222229A/xx unknown
- 1987-10-20 KR KR1019870011634A patent/KR900000565B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-20 AU AU79946/87A patent/AU579963B2/en not_active Ceased
- 1987-10-21 JP JP62266153A patent/JPS63112581A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-20 FI FI882942A patent/FI90775C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 NO NO88882715A patent/NO882715L/no unknown
-
1991
- 1991-08-16 GR GR91401123T patent/GR3002483T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0282959A2 (en) | Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0354495A1 (de) | Alkoxy-4 (1H)-pyridon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
JPS5970686A (ja) | 新規ジアザビシクロ−(3,3,1)−ノナンその製法およびこれを含有する抗不整脈作用を有する医薬 | |
DE2502966A1 (de) | Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen | |
EP0888313B1 (de) | 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer | |
DD289529A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen | |
PL149172B1 (en) | The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components | |
US5401749A (en) | 9-amino-1,4ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds | |
EP0046243A2 (de) | Cytostatisch wirkende Arzneimittel, neue Isocyanursäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US5155116A (en) | Medicinal oxazolopyridine compounds | |
DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CZ317290A3 (en) | Process for preparing novel thienopyran derivatives | |
EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
DE2346466A1 (de) | Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen | |
DD154487A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivaten | |
DE19617862A1 (de) | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
US5242911A (en) | Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants | |
DE2521920A1 (de) | Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern | |
EP0468825B1 (en) | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
US3553267A (en) | 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene | |
EP0586585B1 (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides | |
US5190960A (en) | Medicinal oxazolopyridine compounds | |
EP0326066A2 (de) | Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD297825A5 (de) | Neue platinderivatkomplexe, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten |