PL149172B1 - The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components - Google Patents

The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components

Info

Publication number
PL149172B1
PL149172B1 PL1987268296A PL26829687A PL149172B1 PL 149172 B1 PL149172 B1 PL 149172B1 PL 1987268296 A PL1987268296 A PL 1987268296A PL 26829687 A PL26829687 A PL 26829687A PL 149172 B1 PL149172 B1 PL 149172B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
anhydride
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL1987268296A
Other languages
English (en)
Other versions
PL268296A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL268296A1 publication Critical patent/PL268296A1/xx
Publication of PL149172B1 publication Critical patent/PL149172B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

POLSKA OPIS PATENTOWY 149172
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy
do patentu nr-
Zgłoszono: . 37 10 19 . /P. 268296,/
Pierwszeństwo: 86 10 21 Stany Zjednoczone
NmeΓyki Int. CE* Q07D 403/14
URZĄD
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18
PRL Opis patentowy opublikowano: 1990 03 31
Twórca wynalazku
Uprawniony.z patentu: Pfizer INC·» Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZMOSTKOWANYCH BICYKLICZNYCH ZWIĄZKÓW IMIDWYCH
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zeostiowanych bicyilccnnych zwięziów ieidowych o działaniu przeciwlikowye i przeciwdepresyjnye o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami· We wzorze ogólnym 1 R. i R2 każdy niezależnie oznacza atom . wodoru lub grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru lub fluoru oraz X oznacza grupę -CH2-,-CH2.CH2- lub -CH2.CH2.CH2, a Y oznacza grupę -CH2-, -CH/CH3/-, -C/CH^t-C/CHaZf lub -CH2,CH2- albo X oznacza grupę -CH-CH-, -^.CH/CH//- lub -CH2C/CH3/2- a Y oznacza grupę -CH2Korzystnę grupę zwięzków o wzorze 1 stanowię te w których X oznacza grupę -CH^CH^, a r3 oznacza atom wodoru· Szczególnie korzystnę grupę stanowię te w których r! oznacza grupę mme/lową, r2 oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupę -C/OH3/2-. Specjalnie korzystnym zwięzkiem wytwarzanym według ^nalazku jest prawoskrętny izo mar /3-/4-/ 4-/2- pi^^midyny^lc^/l-piperazynyloJ butyko/--,8,8-trimetylo-3-azαbicyklk //.2.^7 oktanodionnu2,4.
Stany lękowe i depresje sę powszechnymi uciężliwościami nękaj^y^ znacznę część ludzkiej popuuacji· Zarówno lęki jek i depresje mogę występować jako ciężkie lub chroniczne schorzenia, a u niektórych pacjentów schorzenia te mogę występować jednocześnie· Od lat wiadomo, że objawy stanów lękowych i depresji u ludzi mogę być często usuwane przez podawanie pewnych subssancj! chemicznych· W takim zastosowaniu, zwózki stosowane do leczenia stanów lękowych określa się jako środk:! pyzrciwlękooe lub ankkiooity, podczas gdy z^ęzki stosowane do leczenia depresj określa się zwykle jako antydepresanty· W nowcozesnej praktyce leczniczej szeroko stoiooanę klasę anksiolitów sę benzodiazepiny takie jak diazepam, a poi^^i^z^c^i^r^:Le stosowane antydepresanty noszę nazwę tricykli takie jak impipramina· Benzodiazepiny maję również właściwości uspokijajęce, obok ich właściwości przeciwlękowych· Ponadto tricykle jako antydepresanty często niepożędane działania uboczne na układ naczyniowo-krężeniowy i antycholinergiczny· W zwięzku z tym istnieje zapotrzebowanie
149 172
149 172 na nowe środki farmakologiczne do leczenia stanów lękowych i depresji· Chodzi zwłaszcza o zapotrzebowanie na środki rrzeciwlękowe, które nie działania uspokajajęcsgo, to znaczy potrzebne sę środki przeciwlękowe, które maję działanie selektywne· Pewne zwięzki glutaiimdowe i pochodne, imldów kwasu bursztynowego podstawione przy atomie azotu grupę /4-arylo-lrprerazzynyloZ-akkiIowę lub grupę /4-hetθroarylo--ppreθαezyno/-βakitawę i mijęce właściwości us^c^^^S^JIics, przeciwlękowe i/abbo przeciwwymiotne, znane sę z opisów' Patentowych Stanów Zjednoczonych Ameeyki Nr Nr 3 717 634, 3 907 801, 4 182 763, 4 423 049, 4 507 303, 4 562 255 i 4 543 355 Korgaonka i ln· w 0·Ιηό1βη Chem.Soc· 60, 874 /1983/ opisali szereg N-/3-/ 4-8^^-1^^6razynylo J propylo/komforimidów, u których stwierdzono właściwości uepokaeajęce na myszy·
Według wynalazku wytwarza się nowe zwięzki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które przetworzone w preparaty farmaceutyczne zawierajęce farmaceutyczne dopuszczalne nośniki umooliwiaję łagodzenie objawów lękowych u ludzi przez pacjentom zwięzku o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak również łagodzenie objawów u ludzi przez podawanie pacjentom zwięzków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami·
Według wynalazku zwięzki o wzorze 1 wytwarza się w reakcji cyklicznych bezwodników o wzorze 2 z odpowOednię aminę o wzorze 3, w których R1, X i V mmję wyżej podane znaczenie· Reakcję pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 można prowadzić przeważnie ogrzewajęc w zasadzie róoiomolowe ilości obu tych zwięzków w temppraturze od 90°C do 160°C zanim reakcja nie zakończy się· oba reagenty ogrzewa się w neu tran nym dla reakcc i rozpuszczalniku, chociaż w przypadku gdy jeden lub obydwa reagenty w temppraturze reakc^ci ulegaję stopieniu, można je ogrzewać bez rozpuszczalnika· Neutralnym dla reakeci rozpuszczalnikeem może być taki, w którym co najmniej jeden z reagentów jest rozpuszczalny i który nie działa szkodliwie ani na wyjściowe reagenty ani tel na produkt o wzorze 1· Typowy i, neutralnymi dla reakeci rozpuszczalnikami mogę być węglowodory takie jak benzen, toluen, ksylen i dekalen oraz etery metylowe lub etylowe glikolu stySθnowego, propylenowego lub dietySirtooegt·
Reakcję pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 prowadzi się zasadniczo w warunkach bezwodnych· Reakcja pomiędzy bezwodnikiem o wzorze 2 i aminę o wzorze 3 przebiega szybciej w temperaturach waszych nil niższych i przebiega bardziej g^w^^tow^^e pod nieobecność rozpuszczalnika nil w roztworze· Tak więc w typowych przypadkach reakcja zwięzku o wzorze 2 ze zwięzkśem o wzorze 3 w neutrannym dla reakc^ci rozpuszczalniku w temppeaaturze około 120°C trwa zwykle kilka godzin, na przykład od 12 do 30 godzin· Czasy reakeci w temperaturze 220-230oC około 1 godziny sę wystarczajęce· W przypadku gdy nie stosuje się rozpuszczalnika, zwięzek o wzorze 1 uzyskuje tię bezpośrednio· Natomiast w przypadku stosowania neutralnego dla rozpuszccalniaa, zwięzek o wzorze 1 zwykle wydziela tię przez odparowanie rozpuszczalnika·
Zwięzek o wzorle 1 może być oczyszczony st^^r^^^dc^c^wy^^ metodami takimi jak rekrystalizacja i/^ab^o chΓomalotΓeliα· Bezwotziki o wzorze 2 wytwarza się zwykle przez tdwatdienie
2 kwasów dikarboksyoowy/ch o wzorze 4, w którym R, R , X i Y maję wyżej podane znaczenie· Takie oZwoOdienie prowadzi tię w warunkach standardowych, dobrze znanych w tego rodzaju przekształceniach·
Na przykład w typowym postępowaniu kwat ZikαΓboksylowy o wzorze 4 ogrzewa się w warunkach wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu kilku godzin, na przykład w cięgu dwóch do trzech godzin w dulym nadmiarze bezwodnika kwatu octowego· Usunnęcie substannci lotnych pod zmniejszonym ciśnienem daje bezwodnik o wzorze 2· Kwasy dikαΓbtasylowe o wzorze 4 sę albo znane i daję się wytworzyć znanymi sposobami, albo tę analogami znanych zwięzków i mogę być wytworzone sposobami analogicznymi do sposobów znanych· Dostępne metody wytwarzania kwasów dikarboksyoowych o wzorze 4 obejmuję ozono^zę olefiny o wzorze 5, utlenianie kwasem lzotowym ketonu o wzorze 6 i utlenianie iadmanianilnem lub nadj^c^c^^r^^m diketonu o wzorze 7· Kaldę z tych reakeci prowadzi tię metodami dobrze znanymi w technice·
Wyywarzanie kwasów Zikarbtatylowych o wzorze 4 /uub ich nisktαlkitovych estrów, które mogę być przekształcone w kwaty koiwańnjoiaiiymi metodami hydrooizy/ opisano na przykład w Journal of Organie Chemistry» 31, 3438 /1969/; Helvetia Chimica Acta 53, 2153 /1970/;
149 172
Journal of Organie Chemistry 44, 1923-/1979/, Australion Journal of Chemistry 34, 665 /1981/ i Canadian Jour*m^^L of Chemistry 59, 2848 /1981/. Aminy o wzorze 3 wytwarza się znanymi meeodami, opisanymi na przykład w opisie Patentowym Stanów Zjednoczonych Ammeyki Nr 4 423 049· Zwięzki o wzorze 1 sę zasadowe i mogę tworzyć addycyjne sole z kwasami· Wytworzenie wszelkich takich soli wchodzi w zakres w/nalazku, przy czym do podawania ludziom niezbędne jest wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli·
Zwięzki o wzorze 1 zawieraję więcej niż jedno zasadowo centrum i w zwięzku z tym addycyjne sole mogę zawierać więcej niż jednę częsteczkę kwasu tworzęcego sól· W przypadku więcej niż jednej cząsteczki kwasu tworzącej sól aniony mogę być takie same lub różne· Sole addycyjne z kwasami zwięzków o wzorze 1 wytwarza się konwencjonalnymi metodami· W postępowaniu typowym zwięzek o wzorze 1 łęczy się ze stechiometrycznę ilościę odpowiedniego kwasu w neutralnym rozpuszczalniku, wodnym, częściowe uwodnionym lub ' bezwodnym· Sól wciela się następnie przez odparowanie rozpuszczzlnika, przez odsączenie samorzutnie powstałego osadu lub przez stręcenie nierozpuszczalni^em i następnie odsączenie· Typowymi solami sę siarczany, chlorowodorki, bromowwoorrk, azotany, fosforany, cytryniany, winiany, sulfosalicylany, meianostUfonilny, benzenoosufoniany 1 4-toluenosulfoniany· Jak wspomniano wyżej zwięzki o wzorze 1, w któym R1, R2, R3, X s Y mmj wyżej podane znaczenie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z . kwasami sę aktywnymi środkami przecinakowymi /a^esi^ty/· Aktywność tę można wykazać i zmierzyć stosujęc dobrze znany test ' antykonfliktowy Vogla· Patrz Vogel i in· P8ychophalrlajtogga, 21, 1,/1971/· W typowym wykonaniu antykonfliktowego testu Vogla grupę szczurów pozbawia się wody na okres 48 godzin, po czym ummoliwia się im picie wody z naelektrioowanego miejsca· Ilość sięgania przez szczury po wodę /a tym samym poddanie się porażeniu prędem/ w cięgu 10 minut mierzy się u szczurów, którym podano badany zwitek i porównuje się tę icezbę z liczbę uzyskanę w przypadku szczurów nie poddanych działaniu badanego z^^ęzku· Wzrost lcczby sięgania po wodę przez szczury poddane działaniu zwitku w stosunku do liczby uzyskanej dla grupy kontrolnej jest wskaźnikiem aktywności prieciwlękooej badanych zwięzków·
Aktywność prieciwlękowl zwięzków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami czyni je przydatnymi do łagodzenia objawów stanów lękowych u ludzi· Zwięzki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maję właściwości prieclwdθpΓesyjne· Ich aktywność może być zmierzona u szczurów przy użyciu dobrze znanych metod· Patrz Persolt i in· Europem Journal of Pharmacology 47, 379,, /1978/· Aktywność antydepresyjną zwięzków o wzorze li ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami czyni je przydatnymi do podawania ludziom celem łagodzenia objawów ^· Zwl-ę^ki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami, mogę być podawane l^udz^^m. same lub korzystnie w połęczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w postaci form leków, zgodnie ze standardowę praktykę farmaceutycznę·
Zwitek może być podawany doustnie lub pozaaelioowo, co obejmuje podawanie dożylne lub domięśniowe, jednak korzystnym sposobem jest podawanie doustne· W kompozycjach farmaceutycznych zawierajęcych zwięzek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosunek wagowy nośnika do składnika czynnego wynosi normalnie od 20:1 do 1:1, i korzystnie 10:1 do 1:1· W wy branych przypadkach stosunek ten zależy jednak od takich czynników jak rozpuszczalność składnika czynnego od dawki i precyzj reżimu dawkowolna· Do użytku doustnego zwózek wytwarzany według wynalazku może być podawany na przykład w postaci tabletek lub kapsułek albo w postaci wodnych roztworów lub zawiesin· W przypadku tabletek do użytku doustnego jako nośniki mogę być dodawane laktoza lub skrobia zbożowa oraz środki pośliggowe takie jak stearynian magnezu· Do doustnego w postaci kapsułek przydatnym rozcieńczalnikiem jest laktoza i sucha skrobia zbożowa·
W przypadku wodnych zawiesin do użytku doustnego składnik aktywny może być łęczony ze środkami imulgujęjymi lub suspenduuęcymi· Jeśli zachodzi potrzeba mogę być dodawane pewne środki smakowe i/albo zapachowe· Do użytku domięśniowego lub dożylnego spor^dza się sterylne roztwory aktywnego składnika, przy czym pH tych roztworów koryguje się odp^i^n.edn^o i buforuje· Do użytku dożylnego całkowite stężenie substancci rozpuszczalnych powinno być kontrolowane, aby preparat był iiotoniciny· W przypadku zwięzku wytwarzanego według wynalazku stosowanego dla ludzi dzienna dawka powinna być uetalana przez lekarza· W zasadzie dawka zależy od wieku pacjenta, jego wagi i indywidualnej reakeci wobec leku, jak również od nasilenia objawów
149 172 choroby· W większości przypadków efektywna ilość łagodząca stany lękowe 1 depresje związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wynosi od 1 do 300 mg dziennie, korzystnie 5 do 100 mg dziennie w dawce pojedyńczej lub poddielonej'· Oczywiście bardziej aktywne związki stosuje się w mniejszych dawkach, podczas gdy mniej aktywne stosuje się w dawkach większych· Równńeż dla poszczególnych związków efekt^nie· działaj ąca ilość łagodząca depresje będzie przeważnie większa niż efektywnie działająca ilość łagodząca stany lękowe· Niżej podane przykłady służą wyłącznie do .zlustrowania wy nalazku· W widmach nuklearnego magnetycznego rezonansu /widma NMR / absorbję podano w częściach na milion /ppm/ w odniesieniu do tet rametylosilanu·
Prz-ykład I· Prawoskrętny izomer 3-/4-/ 4-/2-pijyοiiynyjo/-l-piperazynylo / butyyo/-l,8,8-tnrnetylo-S-azabicyklo /3.2.1/ oktaiodioni-2,4. Roztwór 1,79 g /7,6 mmm^/ l-44-mminobutylo/-4-2ppirymijynylo-pipeΓazyny i 1,37 g /7,5 mmm^/ bezwodnika d-kamforowego w ml ksylenu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin z ciąg yym usuwaniem wody /nasadka Deanna-tarka/· Pozostały roztwór ochłoiz/i/ i /iρ-tonaio, a pozostałość rozpuszczono w 25 ml gorącego iz/ρrop-nolu· Roztwór pozostawi/i/ do ochł/dzeni-, a ttworz/nj ciało stałe oddzielono przez odsączenie. Uzyskano 740·mg /25% tytułnweg/ związku o temperaturze ^pnienia 94-95°C» / Z‘f°»+7,1° /c-10; C-H „OH/.
UX 2 5
Widmo H,NMR produktu /250 MHzj CDDI3/ wykazało aobsorpcję przy 8,24 /d,2H,0=4Hz/j 6,41 /t,HH, 0«4Hz/j 3,76 /t,/H,3«4Hz/j 3,63 /o,2H/» 2,63 /d^H/j 2,40 /t,4H,3«4Hz/| 2,31 /m,2H/s 2,20-2,04 /m,2//j 1,94-1,74 /o,2H/» 1,74-1,6 /Ot2H/» 1,54-1,3 /m,4H/j 1,1 /s.3H/ oraz 0,87 /0,6^/ ppm. Widmo 13C-NMR /250 MHh, CDDI3/ wykazało absorpcje przy 178,2» 176,2» 161,7» 157,6» 109,7» 56,3» 56,6» 54,4» 53,0» 44,1; 43,7» 39,1» 34,2} 25.7» 25,0» 24,3: 22,0» 19,3 i 14,1 ppm.
Widmo ^sme o mysol(iej rozdzielczości wykazało Jon οo/ekularny M* 399,2616·
Ola wzoru C22H33N5°2 powinno być M* « 399,2637.
Anaaiza: wyliczono dla C22H33N5°2 C“66·12»
H-8,34;
N-17,5:% stwierdzono: C - 65,91; H - 8,47: N - 17,47%·
Przykład II. Lewoosrętny izomer 3-/-4-£ 4-/2-piryoidynylo/-l-piperazynylo.7butyjo//l,8,8-triοetyl/-3-azebicykl/ £ 3.2.1J okatonodionu-2,4. Sposobem według przykładu I 1,27 g /5,39 οοοΗ/ 0-/4-arainobιttylo/-4-/2-pjΓyijynylo/pieeaazyiy podi-no reakcji z 0,98 g /5,37 ooooo/ bezwodnika 1-kaοf/r/wego· Produkt chr/οat/gt-fon-n/ na silkkażeOu, eluując mieszaniną 95:5 dichlorometanu i mmeanolu, uzyskując 0,88 g /42% wydi-noOśi/ ty-tuoowego związku· Po rekrystalizacji z miesz-niiy iz/propanol/heis-i pro^lct miał teoppraturę topnienia 92-94°C ^Cć7p° -7,4° /0-10» C2H50H/.
Wiiο- AH-NMR χ u-NMR pr^u^u były w zasadzie identyczne z uzyskanyoi w przykł^zie I.
Przykład III· Racamiczny 3-/4-/ 4-/2-prjymidynylo/-l-piee-azynyl/ ] butylo-1,8,θ-trioetylo-3-azabicyjioo/‘ 3.2.1 J//kt-nodioni2,4· Tytułowy związek wytworzono z 2,47 g /10,4 οοοΗ/ 0-/4-οin/butylo/-4-/2-piΓοmidynylo/pipeaazyiy i 1,89 g /10,3 οοο^/ bezwodnika d,1-kamforowego, sposobem z-s-inicz/ zgodnym z podanym w przykładzie I, Uzyskano 0,7 g produktu /1^% wyd dano ośc/ o tempeea turze topnienia 94-97°C·
Widma ^H-NMR i C-NMR były w zasadzie identyczne z uzyskanymi dla produktu w przykładzie I·
Widmo masowe o ny8okkej rozdzielczości wykazało jon oooekulamy przy M* · 399,2669. Dla wzoru C22H33N5°2 P^inn® M M+ 399,2637.
Przykład IV. 3-/4-£ 4-/2-prrymiiynylo/-i-/oipeaazynyl/_/butyl/-3--z-bicykO/ £ 3.2.1 J7^/iano/ioo-2,4· Związek tyt^uoc^wy nyynorzon/ z 1,92 g /8,2 οοο^/ O-Z-aomimbuyyl//-4-/2-pjΓοijyny/0/pipβaazyny 1 1,14 g /8,14 moooa/ 3-/ks-bίcykO/ £3.2.1 J /kt-noddoni-2,4t sp/s/beο z-s-inicz/ zgodnym z podanym w przykładzie I· Wydi-i/ść 1,0 g /34% njdi-no/ci/·
Wi^o ^-NMR pr^uHu /300.MHz: Cod^/ wykazało ^sorpcja przy 8,02 /d ,2H ^.^Ήζ/; 6,20 /t,HH, 0«4Hz/| 3,56 /t,/H,□«4Hz/; 3,40 /^0,2^^; 2,88 /0,2^: 2,22 /t^H, 3-4^/: 2,12 /Ot2//f 1,96-1,74 /0,3^/: 1,72-1,56 /m,2H/| 1,48-1,3 /o,0H/ oraz 1,3-1,1 /ο,4Ή/ ppm.
149 172
Widmo 13C-NMR produktu /300 MHz; CDDC^/ wykazało absorpcje przy 1715*2; 161*4; i57,5; 109,6 58,0; 52*8; 44*6; 43*4; 38*3; 32*3; 27*0; 25*7 oraz 23*8 ppm.
Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon molekularny przy M* 357*2181· Dla wzoru
C Η H 0 powinno być M* 357*2167·
27 5 2 '
Przykład V· 3-/4--^ 4-/2-prrymidynylo/-l-pppeaazynylo _/butylo-3-azabicyklo/ 3.3.1 J7nonaddon-2*4· Sposobem podanym w przykładzie I 2*78 g /11,8 l^44am^nobutylo/-4-/2ppiΓymddynrll/ppipeaazyny poddano reakcCi z 1*88 g /12,2 mmmM/ 3-oksabicyklo-/3.3.1 J nonanooionu-2*4· Produkt chromatografowa™ na silikażelu * eluowano mieszaninę 90:10 dichlorometanu i metanolu* uzyskując 2*04 g /47% wyddjnoścc/ tytuoowego związku· Widmo ^H-NMR produktu /250 MHz; w/kazało adorpcje przy 8*25 /d*2H* °·4Ηζ/; 6*42 /t,HH,
0»4Hz/; 3*88-3,68 /m,6H/; 2*86-2,76 /m*2H/; 2*45 /t,4H* 3-4Hz/; 2*37 ^*2Η/; 2*2-2,07 /m* 1H/; 2*05-1,88 /m*2H/ oraz 1*74-1*1 /m*9H/ ppm·
Widmo 13C-NMR produktu /250 MHh* CDDiy wrażało absorpcje przy 1775,5; 161*7; 157,7; 109*8; 56*3; 53*0; 43*5; 39*3; 38*5; 28*3; 26*2; 24*2 oraz 19*5 ppm·
Widmo masowe o wyediej rozdzielczości wykazało jon mło^l^^JLar^ny przy M+ 371*2293· Dla wzoru ^20^29^5^2 ΡΟΛ’ΧΓϋΊΟ byc fl* 1 371 ©2324·
Przykład VI· 3-/4--/ 4-/2-prryyidrnylo/-lppieejβzynylo ybutyll/-8,8ddimttylo-3-azabicykko// 3.2.1 yoktanodion-2*4· Sposobem podanym w przykładzie I 0*54 g /2,34 momoa/
I- 44amminobutylo/-4-/2-ρiΓymidylo/ppieeaazyny poddano reakcji z 0*36 g /2,14 mada/ 8*8-dimttyII- 3-oksabicrkll/' 3·2·1 ./oktjnldilnu-2,4· Produkt chromatogralowjno na silkkażelu* eluowano mieszaniną 96:4 di chlorometanu i meeanolu uzyskując 0*25 g /32% ^^c^dar^c^occ// ty^^wego związku·
Widmo ^h-NMR produktu /300 MHz; CDDl^/ ^kazało absorpcje przy 8*12 /d,2H,0»3Hz/; 6*30 /t4H*3a3Hz/; 3*66 /**HH,3«4Hz/; 3*51 /^m*2H^; 2*50 /m*2H/; 2*32 /t*HH,0«4Hz/; 2*23 /m*2H/; 2*16-2,02 /m*2H/; 1*74-1*6 /m*2H/; 1*37 Α*4Η/; 0*96 /s,3H/ oraz 0*84 /s,3H/ ppm.
Widmo !3c_nmr produktu /300 MHh* CDl^/ wykazało absorpcje pr/y 17(3,4; 157*6; 109,7; 58*2;
54*8; 53*0; 43*5; 42*0; 38*5; 26*4; 26*6; 24*1; 23*8 ora/ 20*9 ppm· Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon yolekularnr przy M* . 385*2427· Dla wzoru Ι,,Λ,ΝΛ, powinno być M+ *
31 5 2
385*2480·
Przyk ład VII· 3-/4-/^ A-^-p^ymidyny loZ-l-piparazynylo -7&ιΚγ^/-1*5dimetylo-3-azabicrklo / 3.2.1yoktanodion-2.4· Sposobem podanym w przykładzie I 4*2 g /17,8 mmmla/ l-44aaminobutylo/-4-/2ipiΓymidynrlo/ppipθaazynr poddano reakeci z 2*99 g /17,8 momoa/ 1*5^ιβιtrlo-3-/ksjbicyklo/’ 3·2·1yoktanodionu-2*4· Produkt jhr/mat/gralowano na silikażelu* eluowjn/ mieszaniną 96:4 dichlorometanu i yθtanolu* u/yskując 1*4 g /21% wddjnoOcj/ tytulowego związku·
Widmo 1H^NMR produktu /300 MHz; CDDl^/ wykazało absorpcje przy 8*01 /d,2H,0»4Hz/; 6*20 /tlHH, □=4Hz/; 3*57 /m*4H/; 3*45 /m*2H/; 2*22 /m*4H/; 2*13 /m*2H/; 1*70-1,54 /m*5H/; 1*38-1*2 ^*5Η/ oraz 1 *10 /s *6H/ p^· Widmo 13c-NMR proiuktu /3°0 MHz; CDDC^/ absorpcje pr/y 178*1;
161,4; 157,5; 109,6; 58*1;' 52*8; 49*0; 46*5; 43*4; 39*1; 35*8; 25*7; 23*9 Draz 20*3 ppm. Widmo masowe o wysdiej rozdzielczości wykazało jon molekularny pr/y M+ = 385*2484· Dla wzoru C H n 0 powinno być M* « 385*2480·
Przykład VIII. 3-/4--/ 4-/2-pirymidynylo/-l-piperazynylo _<butylo/-3azabicyklo/ 3·2·2 y7nonrnodion-2,4· Dokładnie wymieszane 0,5 g /2,14 mmmOa/ l-44raminobutylo/-4/pirmmidynylo/piperazyny i 0,22 g /1*42 mmmoa/ 3-olsabiyyllo /3·2·2 -?nonanodionu-2,4 ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 22°-230oC w ciągu 15 minut, -o czym dodano 0*22 g /1*42 mnmb/ 3«oksabto^loZ 3·2·2 _7nonanodionu-2*4· Ogrzewanie na łaźni olejowej o temperaturze 220-23°OC lontynuowano w ciągu 15 órn^t, -o czym znów dodano 0*22 g /1*42 oioo^// 3-ok^aaicynoo 3·2·2 J nonanodionu-2,4· Ogrzewanie na łaźni olejowej w temperaturze 220-23°Ο0 Irontynuowano w ciągu 30
-o czym mieszaniną reakcyjną ochłodzono. Powwtały -iodult chromatograoowano na siliaażelu, el^L^owano mieszaniną 96:4, a nastą-nie 96:6 dichooommetanu i metanolu, uzyslując 46 mg /6% wydajności/ tytuoowego związlu·
WidJmo 2H-NMR -iodultu /30° MHz; 0001^ wykazało ateor^cję -izy 8,26 /d ,2H ,J=4Hz/; 6,46 /t,lH,
149 172 □=4Hz/j 3,90 /t ,4H,J=3Hz/, 3,72 /t ,2H,3 = 4Hz/j 3,04 /m,2H/; 2,68 /t,4H,0 = 3Hz/j 2,56 /t,2H,
0=4Hz/j 1,95-1,7 /m,8H/ oraz 1,64-1,42 /m,4H/ ppm,
Widmo 13C-NMR produktu /300 MHz, CDCl^/ wykazało absorpcję przy 178,9j 16l,4j 157,7; 110,2j 57,6; 52,2; 43,1; 42,4; 41,5; 25,8; 22,7 oraz 21,8 ppm. Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości wykazało jon mlf^k^i^larny przy M* - ^1,23^. Dla wzoru C20H2gN502 powinno być M+ = 371.2323·
Przykład IX. Monochlorowodorek prawoskrętnego izomeru 3-/4-/ 4-/2pirymidynylo/-l-piperazynylo/-l,8,8-trimetylo-3-azabicyklo£ 3·2.1 J/oktanodionu-2^· Do wrzącego pod chłodnicę zwrotną 1,04 g /2,6 prawoskrętnego izomeru 3-/4-£ 4-/2-piiyr^dymnliO/lpiperazynylo ^butylo/-l,8,8otΓiflιetyloo3oaaabicylklc/' 3.2.1 J/oO tanoOdonu-2,4 w 5 ml izcpΓOpanclu dodano 0,55 ml /2,65 mmmOa/ 4,8 normalnego wodnego roztworu kwasu chlocowodoΓOwego· ^^i^ste^iły roztwór pozostawicoc do ochłodzenia do tempera tury pokoCcwsj , po czym zmnejszono objętość do 3 mi przez odparowanie pod zmniejsoonym ciśnieniem, po cz^m dodano dalsze 5 ml izcpropaoclu i zagrzano roztwór do wrzenia· Roztwór pozostawicoo do powolnego schłodzenia stosując mieszanie· Wydzielone ciało stałe oddzielono przez odsączenie, uzysku jąc 0,64 g /51% ^c^aji^c^^śi// tytułowego związku o tem^p^r^^urze topnienia 207-208°C·
W-Zoo i3coNMR /250 MHz; 020/ wylizało absorpcje przy 182,4: 180,8,· 161,3: 159,6; 113,0: 57,3; 55,7: 52,3; 45,4; 42,2; 39,4; 34,8; 25,8: 25,1: 22,04; 22,0; 19,3 oraz 14,3 ppm.
Anaaiza: wyliczono Zla C22H—N5<°2,HC^ ^8,3% ; ttwieι-dzcn/: Cl-8,02%.
Przykład X· -3Okzαbiilklc^ 3.2·2 ynonaπoCZoπy2,4· Roztwór 2,9 g kwasu iis-cykCoheksjnoodikarbcksylosego-i,4 w 25 ml bezwodnika octowego w stanie wzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 2,5 godziny· Rozpuuzccalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto kilkakrotnie pod eterem ZietyCswyr. Pozostałość ^^^uzzcoo w warunkach wysodej próżni, uzyskujęc 2,5 g /^~% wydarnośśi/ tytuCswego związku·
WiZmo *3c3Nmr prozuktu /3°° Mz; CDlg/ absorpcje przy 170,5; 41,3 i 25,2 ppm.
Widmo ^h-NMR produktu /300 MHz; CDCl/ wykazało absorpcje przy 2,24-1,34 /m,8H/ i 2,5 /m,2H/ ppm.
Przykład XI· -3cktαbiilklc2 3·2·1 ./ok tanodżon-2,4. Roztwór 1,63 kwasu ils-cykcopenΐ&no-dikarbotzyjLowego-1,3 w 8,2 m. bezwodnika octowego ogrzewano na łaźni dej owej o w temppraturze około 100 C w ciągu 45 minut· Nadmiar bezwodnika octowego i kwasu octowego usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość, którą roztarto pod eteiθm dietyCswym. Otrzymano 1,14 g /79% wldjnoOśi/ tytuCswęgo bezwodmka·
Widmo *3c-NMR produktu /300 Wiz; CDCig wykazało absorpcję przy 170,1; 41,8; 31,1 i 26,4 ppm· Widmo 1H-NMR produktu /300 MHz; OTClg wykazało absorpcje przy 3,2 /m.2H/; 2,36-1,9 /m,8H/ i 1,82-1,66 /m, 2H/ ppm.
Przykład XII· 1,8,8-trimetyloo--cksabicyklc f 3.2.i_7okatnodion-2,4 /bezwodnik l3kamfor/w/· Produkt z przykładu XIV iyklacowαno z bezw^c^r^^t^^r octoslr, sposobem opisanym w przykładzie XI i uzyskano 1,0 g /9% wddjnoCśi/ tytuCowegc związku·
Przykład XIII· Kwas cis-cyklcheksanoodikarb/ksyiowi,4· Stały strumień ozonu przepuszczano przez mieszaninę 15 g /0,14 mda/ bicyklo^ 2.2.2 o/okt-2eenu i 300 ml metanolu w temperaturze -7O°C w ciągu 4 godzin· ^zepłh ozonu ^^1:Γ^^raoo i ^zostawiono mieszaninę Zo ogrzania się do temperatury pokocowsi, po czym usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 72 ml kwasu mrówkowego i do otrzymanego roztworu Zodano ostrożnie, porcjami 50 ml 30% nadtlenku wodoru· Powst8łą mieszaninę ogrzano do 70°C, przy której rozpoczęła się reakcja egzotermiczna, po której zakończeniu mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny· Zαtężioii mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnienem dało bezbarwny dej, który pr/poijonowaoo pomiędzy 300 ml octanu etylu i 300 ml wody, pH zkorygcwαno do wartości 9,5 przy użyciu 2 normalnego roztworu w^c^c^^r^^l^^nku sodu· Fazę wodną usunnęto, zakwaszono do pH»2 i ekstrahowano świeżym octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu wysuzacno /NagSO^/ i odparowano pod zmniejsconyr ciśnieniem. Pozostałość rekrystalaoswanc z wody, uzyskując 3,0 g /1% s/ddrnoCśi/ kwasu ciz-cykCoheksαocZikarboksylowegool,4· WiZmo 1cCnNmr produktu /300 MHz; wykazało absorpcje przy 177,1; 39,8 i 25,2 ppm
149 172
Przykład XIV· Kwas 1,2,2-triraetylo-cis-cyklopentanodikarboksylowy-1,3· Roztwór 1,0 g /7,2 οπο^/ 1,7,7-tnme ty lo-b icyk lo/' 2.2.io7hept-2-enu w 20 ml metanolu ochłodzono do -75°c i przez taki toztwót przepuszczono sttły strumień ozonu w ciągu 1 godziny· Nadmiar ozonu usunięto przy użyciu strumienia azotu, po czym mieszaniną reakcyjną ogrzano do temperatury pokojNej , po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml kwasu mrówkowego i porcjami dodano 5 ml 30% nadtlenku wodoru· Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temppratury około 75°C przy której rozpoczęła się reakcje egzotermiczna, po - zakończeniu której mieszaniną reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicę zwrotną w cięgu 1,5 godziny· Ochłodzonę mieszaniną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,1 g /78% ι^<^ηο^ΐ/ tytu^nego związku·
Przykład XV· 1,7,7-tγοορtylo-bicyklo/“ 2·2·1 y-hept^-en· 1,7,7tΓimptyloobicyklo/‘ 2·2·1 ^liepianon^ /1-kamforę/ przekształcono w jego 4-toluenosulfonylohydrazm, który poddano reakcji z οοtylllitοm w eterze, uzyskując tytuRwy związek. Zastosowano metodę opisano przez Shapiro i Duncana w Organie Synthesis, Vol· 51, str.67-69 ^ηι^ρ^Ι raceοijzeej kamfory w race^^czny 1,7,7-trOmptylo-bicykll/’‘ 2·2·1 J7^ep0-2-en·

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patenoowe
    1· Sposób wytwarzania nowych zοostkoeaeych bicyklćcznych związków amidowych o wzorze
    1, w którym R i R każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę 0CH3, R oznacza atom wodoru lub fluoru oraz X oznacza grupą -C^-,-^.^- lub -CH2.CH2.CH2-,a Y oznacza grupą -C^-^CH/ /^/-.cCCCH^.-CCCHg^- lub -CH2.CH2- albo X oznacza grupą -ch«CH-, -CH^H/^/- lub -CH2C/ /CHo/o- a Y oznacza grupą ^CHo- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwao λ £ 12 sami znamienny tym, że cykliczny bezwodnik o wzorze 2, w którym R , R , X i Y ^^^ą ó wyżej podane znaczenie poddaje sią rpak^! z aminą o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie ogrzewając tówelοollwe ilości bezwodnika i aminy w temperaturze 90-160°C, ewentualnie w neutrannym dla resk^i rozpuszczalniku·
  2. 2· Sposób według zassrz.l, znamienny tym, że jako neutralny dla reskeci rozpuszczalnik stosuje sią węglowodór taki jak benzen, toluen, ksylen lub dekalen, eter metylowy lub ety!^ glikolu etyPnnoeegl, glikolu propylenowego lub glikolu dietytnnowpgo.
  3. 3· Sposób według zassrz.l, znamienny tym, żt stosuje sią cykliczny btzwod1 2 nik o wzorze 2, w którym R oznacza grupą - CH3, R oznacza atom wodoru, X oznacza grupą ^CH2CH2-, a Y oznacza grupą 0C/CH3/2 oraz am-ną o wzorze 3, w którym r3 oznacza atom wodoru·
    149 172
    R1 .0
    ΑΧ ,Ν-(0Η24 r2 ο
    Wzór 1
    ΧΎ 'ο ,
    R2 Ο
    NH2-(CH2)i. NN-^yR3
    Wzór 3
    Wzór 2
    Ά^-οχηι
    A^-cooh
    Wzór 4
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1987268296A 1986-10-21 1987-10-19 The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components PL149172B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/002224 WO1988003024A1 (en) 1986-10-21 1986-10-21 Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL268296A1 PL268296A1 (en) 1988-08-18
PL149172B1 true PL149172B1 (en) 1990-01-31

Family

ID=22195680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268296A PL149172B1 (en) 1986-10-21 1987-10-19 The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0268369B1 (pl)
JP (1) JPS63112581A (pl)
KR (1) KR900000565B1 (pl)
CN (1) CN1015987B (pl)
AT (1) ATE66222T1 (pl)
AU (1) AU579963B2 (pl)
DD (1) DD263531A5 (pl)
DE (1) DE3772158D1 (pl)
DK (1) DK547487A (pl)
EG (1) EG18718A (pl)
ES (1) ES2031517T3 (pl)
FI (1) FI90775C (pl)
GR (1) GR3002483T3 (pl)
HU (1) HU198203B (pl)
IE (1) IE60378B1 (pl)
IL (1) IL84206A (pl)
MX (1) MX8898A (pl)
MY (1) MY101833A (pl)
NO (1) NO882715D0 (pl)
NZ (1) NZ222229A (pl)
PH (1) PH23806A (pl)
PL (1) PL149172B1 (pl)
PT (1) PT85944B (pl)
WO (1) WO1988003024A1 (pl)
YU (1) YU45461B (pl)
ZA (1) ZA877863B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
SU1825501A3 (ru) * 1990-10-29 1995-12-10 И.В. Комиссаров Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность
CN101906107B (zh) * 2010-08-02 2012-12-26 南京林业大学 一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006233A (en) * 1974-10-04 1977-02-01 Merck & Co., Inc. N-(pyrimidinyl)-tricyclo[3(or 4).2.2.02,4(or 5) ]-non (or dec)ene-dicarboximides
US4173646A (en) * 1974-10-04 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Tricyclicdicarboximides
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
MX8898A (es) 1993-10-01
IL84206A (en) 1992-07-15
EP0268369B1 (en) 1991-08-14
YU45461B (en) 1992-05-28
KR900000565B1 (ko) 1990-01-31
NO882715L (no) 1988-06-20
NZ222229A (en) 1989-12-21
PT85944B (pt) 1990-07-31
ATE66222T1 (de) 1991-08-15
IE60378B1 (en) 1994-07-13
PL268296A1 (en) 1988-08-18
GR3002483T3 (en) 1992-12-30
IL84206A0 (en) 1988-03-31
DE3772158D1 (de) 1991-09-19
JPH0448792B2 (pl) 1992-08-07
CN1015987B (zh) 1992-03-25
DK547487D0 (da) 1987-10-20
KR880005120A (ko) 1988-06-28
HU198203B (en) 1989-08-28
FI90775C (fi) 1994-03-25
AU579963B2 (en) 1988-12-15
EG18718A (en) 1993-12-30
WO1988003024A1 (en) 1988-05-05
DD263531A5 (de) 1989-01-04
NO882715D0 (no) 1988-06-20
JPS63112581A (ja) 1988-05-17
FI90775B (fi) 1993-12-15
CN87107107A (zh) 1988-05-04
IE872835L (en) 1988-04-21
DK547487A (da) 1988-04-22
FI882942A0 (fi) 1988-06-20
HUT47270A (en) 1989-02-28
PT85944A (en) 1987-11-01
AU7994687A (en) 1988-04-28
EP0268369A1 (en) 1988-05-25
FI882942L (fi) 1988-06-20
ES2031517T3 (es) 1992-12-16
ZA877863B (en) 1989-06-28
MY101833A (en) 1992-01-31
PH23806A (en) 1989-11-23
YU192087A (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2502966A1 (de) Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4&#39;,3&#39; zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen
JPS5970686A (ja) 新規ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンその製法およびこれを含有する抗不整脈作用を有する医薬
EP0888313B1 (de) 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer
DE69121334T2 (de) DC-89-Derivate als Antitumor-Wirkstoffe
DE69226157T2 (de) Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen
DD289529A5 (de) Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen
PL149172B1 (en) The method of manufacture of new bridged bicyclic imide components
DE19629378A1 (de) Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5401749A (en) 9-amino-1,4ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds
DE69806189T2 (de) Acronycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0046243A2 (de) Cytostatisch wirkende Arzneimittel, neue Isocyanursäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0290003A2 (de) Neue Imidazole
DD154487A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivaten
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE19617862A1 (de) Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE69125962T2 (de) 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5-(4H)dione
US5242911A (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
DE2521920A1 (de) Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern
US3553267A (en) 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene
EP0586585B1 (en) 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides
US5190960A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
EP0326066A2 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel