PT85944B

PT85944B - Processo para a preparacao de imidas biciclicas em ponte uteis como agentes ansioliticos e antidepressivos

Info

Publication number: PT85944B
Application number: PT85944A
Authority: PT
Inventors: Gene Michael Bright
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1990-07-31
Also published as: MX8898A; YU192087A; DK547487D0; HU198203B; FI90775C; ES2031517T3; FI882942A; IL84206A; DD263531A5; AU579963B2; CN87107107A; MY101833A; EP0268369A1; JPS63112581A; PL268296A1; EP0268369B1; WO1988003024A1; HUT47270A; PH23806A; JPH0448792B2

Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMIDAS BICICLICAS EM PONTE

UTEIS COMO AGENTES ANSIOLITICOS E ANTIDEPRESSIVOS piperazinil)-butilo ligado ao azoto da imida. Estes compostos são úteis para aliviarem os sintomas de ansiedade e depressão em seres humanos.

Estes compostos apresentam a formula geral (I)

em que R^ e R^ são H ou OH^; R³ e fí ou E; e X e 1 são, por exemplo, CHg.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um anidrido cíclico de formula II

X' f

com uma amina de formula (III)

f

A ansiedade e depressão são afliçães comuns as quais afectam adversamente uma porção significativa da população humana· Quer a ansiedade quer a depressão podem aparecer como estados de doença agudos ou de cróI nicos, e em certos sujeitos estes estados de doença podem co-existir.

Soube-se durante muitos anos que os sintomas de ansiedade e depressão em seres humanos podem mui tas vezes ser aliviados por administração de certas substâncias químicas. Com este fim, os compostos que são usados ί para tratar a andiedade são chamados agentes antiansiedade, ou ansioliticos; enquanto os compostos que são usados para tratar a depressão são normalmente designados antidepressivos.

Na moderna pratica médica, uma cias, se largamente usada de ansioliticos são as benzodiazepinas, tal como diazefano, e os antidepressivos vulgares são os chamados triciclicos, tal como imipramina. No entanto, as benzodiazepinas também têm propriedades sedativas além das suas propriedades antiansiedade. Além disso, os antiI depressivos triciclicos exibem muitas vezes indesejáveis efeitos secundários cardiovasculares e anticolinérgicos.

Por consequência há uma necessidade de novos agentes farmacológicos para o tratamento de ansieΪ dade e depressão. Em particular, há uma necessidade para agentes ansioliticos os quais não possuem efeitos sedativos;

i.e., há uma necessidade para anxioliticos os quais exibem selectividade de acção.

Certos compostos glutarimida e succi mimida, substituídos no azoto por um grupo (4-aril-l-piperazinil)alquilo ou (4-heteroaril-l-piperazinil)alquilo, e

tendo propriedade» tranquilizantes, anti-ansiedade e/ou anti -eméticas, são conhecidos das patentes dos Estados Unidos da América Nos. 371763¾ 3907801, 4182763, 4423049,

4507303 e 456255 e 4543355. Korgaonka et al., J. Indian Chem. Soc.. 60 . 874 (1983), divulgaram um número de N-(3-/“4-aril-l-piperazinilj7 propil) canforimidas, para as i quais se afirma terem propriedades sedativas em ratos·

Este invento diz respeito a novos compostos químicos, os quais possuem propriedades anti-ansiedade e anti-depressivas. fiais particularmente, os compostos deste invento são compostos de imidas υΐοίοΙΐοΗβ em ponte de férmula

e seus sais ácidos de adição farmacêuticamente aceitáveis, e em que de:

2

R e R são, cada um, seleccionados entre 0 grupo formado por H e

R³ é seleccionado a partir do grupo formado por H e F; e ou

(a) X é seleccionado a partir do grupo formado por CH₂, CH₂CH₂ e CH₂ CH₂ CH₂j β Σ é seleccionado a partir do grupo formado por CH_2> CHÍCH^), e c(0Hj)₂, c(CH₂)₄, e CH₂ CH₂, ou b) X é seleccionado a partir do grupo formado por GH=»GH, CH₂CH(CH₅) e CH₂ c(CH₅)₂j e Σ é CH₂·

Por consequência este invento fornece (i) os novos compostos de formula I e os seus sais ácidos de adição farmacêuticamente aceitáveis; (ii) num método para aliviar os sintomas de ansiedade num ser humano o qual compreende a administração ao referido sujeito de um composto de formula I ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável; (iii) num método para aliviar os sintomas de depressão num ser humano o qual compreende a administração ao referido sujeito de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável; e (iv) composiçóes farmacêuticas as quais compreendem um suporte de farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável·

Um grupo preferido de compostos de formula I compreende os compostos em que Er e hidrogénio e X é CH_OCH_O. Compostos particularmente preferidos dentro deste grupo preferido são aqueles em que R e metilo, R e hidrogénio e Ϊ é C(CH^)₂· Um composto individual especialmente preferido deste invento é o isómero dextrorotatório de

3-(4-₄74-(2-pirimidinil)-l-(piperazinil7butil)-l ,8,8-trimetil-5-azabiciclo/3 *2.1«/oct ano-2,4-diona.

Os compostos deste invento são os compostos de fórmula I e seus sais· Num método de acordo com o invento, os compostos de fórmula I são preparados por reacção de um anidrido ciclico de fórmula II com. a necessárií amina de fórmula XII· — (II)

ο

— (III) em que Η , R , R^y, X e ϊ sao como previamente definidos. A reacção entre o anidrido II e a amina III é vulgarmente efectuada por aquecimento de quantidades substancialmente equimolares dos dois componentes a uma temperatura de 90 a 160SC, ate a reacção estar substancialmente completa. Os dois reagentes são vulgarmente aquecidos num solvente inerte à reacção ; no entanto, nos casos em que um ou ambos os reagentes funde à temperatura da reacção, os dois reagentes podem ser aquecidos na ausência de solvente. Hum solvente inerte à reacção é um no qual por menos um dos reagentes é solúvel, e o qual não ineractua adversamente quer com os reagentes de partida quer com o produto de fórmula I.

Os solventes típicos inertes à reacção que podem ser usados incluem hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno e decalina, e os éteres metilico e etilico de etileno glicol, propileno glicol e dietileno glicol· A reacção entre uma anidrido de formula II e uma amina de formula III e normalmente efectuada sob condições substancialmente anidras.

A reacção entre um anidrido de fõrmu la II e uma amina de fórmula III prossegue mais rapidamente a temperatura elevada do que a baixas temperaturas, e prossegue mais rapidamente na ausência de solvente do que quando efectuada em solução. Assim, num caso tipico, a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III num solvente inerte à reacção a cerca de 12020 demora normal, mente várias horas e.g·, 12 a 30 horas. No entanto, tempo de reacção tão pequenos como cerca de uma hora são suficientes se usarmos temperaturas de reacção de cerca de 220-302C.

Se não usarmos qualquer solvente, o composto de fórmula I obtem-se directamente. Quando se usou um solvente inerte à reacção, o composto de fórmula I é normalmente recolhido por evaporação do solvente. Um compos, to de fórmula I pode ser purificado por processos padrão, t« tal como recristalização e/ou cromatografia.

Os anidridos de fórmula II são normalmente preparados por desidratação do ácido dicarboxxlico correspondente de fórmula IV:

Ί ρ * em que R , R , X e Υ são como previamente definidos. Esta desidratação é efectuada sob condições padrão, bem conhecidas para esta espécie de transformação. Por exemplo, num processo típico, um ácido dicarboxilico de fórmula IV é aquecido sob refluxo durante algumas horas, e.g·, duas ou mais horas, num grande excesso de anidrido acético. A remoção dos materiais voláteis por evaporação in vacuo origina então o anidrido de fórmula II.

Os ácidos dicarbixilicos de fórmula IV ou são compostos conhecidos, os quais são preparados pelos processos conhecidos, ou eles são análogos de compostos conhecidos, os quais sao preparados por métodos análogos aos processos conhecidos. Os métodos que são disponíveis para preparação de ácidos dicarboxllicos de fórmula IV incluem ozonólise de uma olefina de fórmula V, oxidação com ácido nitrico de uma cetona de fórmula VI e oxidação com per manganato ou periodato de uma dicetona de fórmula VII. Cada uma destas reacções, é efectuada por métodos bem conheci dos na especialidade.

Para exemplos de preparações de ácidos dicarboxilicos especl ficos de formula IV (ou seus esteres de alquilo inferior, os quais podem ser convertidos nos ácidos por métodos de hidrólise convencionais) consultar: Journal of organic chemis try. 31« 3458 (1969); Helvetica chimica Acta. 53«

2150 (1970); Journal of she American Chemical Society. 98« 1810 (1976)í Journal of organic chemistry« 44« 1923 (1979

Australian Journal of Ohemistry. 34. 665 (1981); e Canadian Journal of Chemistry. 59« 2848 (1981).

As aminas de formula III sao preparadas por métodos conhecidos, consultar: Patente dos Estados Unidos de América Ho. 4423049.

Os compostos de fórmula I são básicq e eles formarão sais de adição de ácidos.

Todos estes sais estão dentro do âmbito deste invento, embora para adminsitração a um ser humano seja necessário usar um sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula I contêm mais do que um centro bácico; por consequência, os sais de adição de ácidos podem in

corporar uma ou mais moléculas de um acido formador de sais. Quando mais do que uma molécula de acido formador de sais ê incorporada, os cotralões anionicos podem ser os mesmos ou diferentes. Os sais de ácidos de adição de um composto de formula 1 são preparados por métodos convencionais. Num processo tipico, um composto de férmula I combina-se com uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado num solvente inerte, o qual pode ser aquoso, parcialmente aquoso ou não aquoso. 0 sal é a seguir recuperado por evaporação solvente, por filtração se o sal precipitar espontâneamente, ou por precipitação usando um não solvente seguido por filtração. Os sais tipicos, que podem ser preparados incluem sais sulfato, cloridrzto, bromidrato, nitrato, fosfato, citrato, tartarato, pamoato, sulfossalicilato, metanossulfonato, benzenossulfonato 4-toluenossulfonato.

Como antes indicado, os compostos de formula I, em que r\ R^, * χ θ Y são como préviamente definidos, e os seus sais de adição ou ácidos far maceuticamente aceitáveis, são activos como agentes anti-ansiedade (ansioliticos). Esta actividade pode ser demonstrada e medida usando o bem conhecido teste anti-conflito de Vogel. Ver ainda, Vogel et al.. Psychophamacologia. 21. 1 (1971)· Numa variação tipica do teste vogel anti-conflito, grupos de ratazanas são privados de água durante 48 horas, e a seguir dá-se-lhes a opurtunidade de beberem agua de uma bica electrificada. 0 número de vezes que as ratazanas bebem água (e portanto também recebem um choque eléctrico) durante um periodo de 10 minutos é medido para as ratazanas que foram doseadas com um composto de teste (ratazanas tratados). Este nlmero é comparado com o número obtido para as ratazanas de controlo, i.e», ratazanas que não receberam 0 composto de teste. Um aumento do número de

vezes que as ratazanas tratadas beberam água, em relação ao número de vezes que as ratazanas de controlo beberam água, ê indicativo da actividade anti-ansiedade no composto a ser tratado·

A actividade anti-ansiedade dos compostos de formula I, dos seus sais de adição ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis, torna-os úteis para administração a seres humanos para aliviar os sintomas de ansiedade.

Os compostos de formula I, e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis têm propriedades anti-depressivas. A actividade anti-depres siva pode ser medida en ratazanas usando processos bem conhe eidos. Ver ainda, Porsolt et al.. European Journal of Pharmacology. 47. 579 (1978).

A actividade anti-depressiva dos com postos de formula I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, torna-os úteis para administração a seres humanos para aliviar os sintomas de depressão.

Um composto de formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado a um ser humano ou só, ou, de preferência, em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado oralmente ou parenteralmente, o que inclui administração intravenosa e intramuscular. No entanto, a via de administração preferida é a oral. Adicionalmente, numa composição farmaceuticamente compreendendo um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a relação ponderai entre o suporte e o ingrediente activo estará normalmente

na gana de 20:1 para 1:1, e de preferência 10:1 para 1:1.

No entanto, em qualquer caso dado, a relação escolhida dependerá de factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada, e o regime de dosagem preciso.

Para uso oral de um composto deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas ou numa solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para uso oral, os suportes que podem ser usados incluem lactose e amido de milho, e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, podem ser adicionados. Para administração oral na forma de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se o desejarmos, podemos adicionar certos agentes edrilcorantes e/ou aromatozantes. Para uso intramuscular e intravenoso, podemos preparar soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser apropriadamente ajustado e tamponado. Para uso intravenoso, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotónica.

Quando um composto do presente invento é para ser usado num ser humano, a dose diária será determinada por prescrição médica. Em geral, a dosagem dependerá de idade, peso e resposta do doente individual, bem como fa severidade dos sintomas do doente. No entanto, na maioria dos casos, uma quantidade eficaz para aliviar a ansiedade e uma quantidade eficaz para aliviar a depressão de um composto de fórmula I, ou um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável, será de 1 a 300 mg por dia, e de preferência de 5 a 100 mg por dia, ou doses simples ou divididas. Naturalmente, os compostos mais activos do invento serão usados nas doses mais baixas, enquanto os me nos activos serão usados nas doses mais elevadas. Também, para um dado composto, uma quantidade eficaz aliviadora da depressão serã normalmente mais que uma quantidade eficaz aliviadora da ansiedade.

Os exemplos e as preparações seguin tes são sómente fornecidas para maior ilustração. Para o espectro da ressonância magnética nuclear (espectro RMN), as absorpções são apresentadas, em partes por milhão (ppm) a partir de tetrametilsilano.

EXEMPLO 1

Isómero dextrorotatório de 5-(4-/~4· -(2-pirimidinil)-1-piperazinil/butil)-1,8 íS-trimetil-J-azabjjçJjílo^jihH^J^

Uma solução de 1,79 g (7>6 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 1,57 g (7,5 mmol) de anidrido d-canfôrico em 50 ml de xileno foi aquecida sob refluxo durante 22 horas com remoção continua de água (dispositivo Dean-stark). A solução resultante foi arrefecida e evaporada, e o residuo foi dissolvido em 25 ml de isopropanol quente. A solução foi deixada a arrefecer e o sólido que apareceu foi recolhido por filtração. Este originou 740 mg (25% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f. 94-9520, - + 7,1- (0-10; C₂H₅OH).

espectro ΙΗ-RMN do produto (250 MH_ZJ CDOL^) mostrou absorções a 8,24 (d, 2H, J ® 4HZ),

6,41 (t, 1H, J - 4HZ), 3,76 (t, 4H, J=4HZ), 3,63 (m,

2H), 2,63 (d, 1H), 2,40 (t, 4H, J=4HZ), 2,31 (m,2H)

2,00-2,04 (m, 2H), 1,941,74 (m, 2H), 1,74-1,6 (m,2H),

1,54-1,3 (m, 4H), 1,1 (s, 3*0, e 0,87 (m, 6H)ppm.

expectro ¹⁵C-RMN (250 MHZ| CDCl^) apresentou absorções a 178,2$ 176,2$ 161,7$ 157,6$109,

7» 58,3$ 56,6$ 54,4$ 53,0$ 44,1$ 43,7$ 39,1$34,2$

25,7$ 25,5$ 24,3$ 22,5$ 19,3$ e 14,1 ppm.

espextro de massa de alta resolução apresentou um iao molecular M⁺ « 399,2616. ®22^33^5θ2^! precisa de fí⁺ » 399,2637.

Análise: calculada para ^22^33^5θ2^! °»θθ»12; Η, 8,34$

H, 17,53%-observadoíC, 65,91$ Η, 8,47$ Ν, 17,47%.

EXEMPLO 2

Isómero levorotratório de 3-(4-//4-( 2-pirimidinil) -1-piperazinijZbutil) -1,8,8-trimet il-5-azabiciclo /~'3_<2.17octano-2.4-diona

Seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1, 1,27 g (5,39 mmol) de l-(4-amÍno-butil)-4-(2-pirimidinil)piperazina reagiram com 0,98 g (5,37 mmol) de anidrido JL-canf órico. 0 produto foi cromatográfado sobre silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (95^:5), para obtermos 0,88 g (42% de rendimento) do composto em epígrafe. Após recristalização a partir de isopropanol/hexano, o produto tinha p.f. 92-9420, £alfaj^» -7,42 (C*10,

Os espectros ^-RMN e ¹⁵0 -RMN do produto eram essencialmente idênticos aos do produto do Exemplo 1.

EXEMPLO 3

Racémico 3-(4-/4-(2-pirimidinil)-1-piper azinil/butil) -1,8,8-trimetil-3-azabiciclO2f”5,2,1/ octano-2«4—diona

O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2,4? g (10,4 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 1,89 g (1θ»5 mmol) de anidrido dl-canfórico, substancialmente de acordo com o processo do Exemplo 1. Este originou 0,7 g de produto, p.f. 94-97²0 (rendimento 17%)·

Os espectros ^-RMN e ¹⁵O-RMN do produto eram essencialmente idênticos aos do produto do Exemplo 1.

espectro de massa de alta resolu•4· ção mostrou um ião molecular aM «399*2669· cisa de M⁺-599,2657.

°22^H35^D502 ^pre_

EXEMPLO 4

3- (4-/^4-( 2-Pirimidinil) -1-piper azinilTbutil)-3-azabiciclo/~~3,2. 17octano-2.4-diona

O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,92 g (8,2 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 1,14 g (8,14 mmol) de 3-oxabiciclo/”3»2,17octaiio-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1* Rendimento ; 1,0 g (34% de rendimento) · espectro ^XH-RMN do produto (300 MHZ; CDClj) apresentou absorpções a 8,02 (d, 2H, J-4HZ),

6,20 (t, 1H, J-4HZ), 3,50 (t, 4H, J-4HZ), 3,40 (m,

2Ξ), 2,88 (m, 2H), 2,22 (t, 4H, J-4HZ), 2,12 (m, 2H)

1,96-1,74 (m, 3H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,48-1,3 (m, 1H) e 1,3-1,1 (m, 4H)ppm.

espectro ^C-RMN do produto (300 MHZ; CDClj) apresentou absorções a 176,2; 161,4; 157,55

109,6; 58,0; 52,8; 44,6; 43,4; 38,35 52,3; 27,0;

25,7 e 23,8 ppm.

espectro de massa de alta resolu-

ção mostrou um ião molecular a M⁺«357,2181.

precisa de H⁺ -557.2167.

3-(4-/“4-( 2-Pir imidinil)-1-piper azinilTbutil) -3-azábiciclo/‘^,~3.3. 17n.onan.o-2.4-diona

Seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1, 2,78 g (11,8 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina reagiram com 1,88 g (12,2 mmol) de 3-oxabiciclo/“3»3_íj7honan-2,4-diona. O produto foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com diclorometano(metanol (90:10), para obtermos 2,04g (47% de rendimento) do composto em epigrafe.

espectro ^XH-RMN do produto (250 MHZ; CDClj) mostrou absorções a 8,25 (d, 2H, J»4HZ), 6,4 (t, lh, J«4HZ), 3,88-3,68 (m, 6H), 2,86-2,76 (m,

2H), 2,45 (t, 4H, J-4HZ), 2,37 (m, 2H), 2,2-1,07 (m,

1H), 2,05-1,88 (m, 2H), e 1,74-1,1 (9H,m)ppm.

espectro ^C-HMN do produto (250 MHZ; CDClj) mostrou absorção a 175,5} 161,7} 157,7}

109,8} 58,3} 53,0} 43,5} 39,3} 38,5} 28,3} 26,2; 24,2; e 19,5 ppm.

espectro de massa de alta resolução mostrou um ião molecular a M⁺ * 371,2293· precisa de M⁺ * 371,2324.

EXEMPLO 6

3-(4-/^4-( 2-Pirimidinil) -1-piper azinil/butil) -8,8-dimetil-3-azabiciclo/5,2,17octano-2,4-diona

Seguindo substancialmente o processe do Exemplo 1, 0,54 g (2,34 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina reagiram com 0,36 g (2,14 mmol) de 8,8-dimetil-3-ocábiciclo/”3,2,lT®ctano-2,4-diona· 0 produto foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (96:4), para obtermos 0,25 g (32% de rendimento) do composto em epígrafe· espectro ^H-RMN do produto (300 MHZ; CDOlj) apresentou absorções a 8,12 (d,2H, J»3HZ), 6,30 (t, 1H, J-3HZ), 3,66 (t, 4H, J«4HZ), 3,51 (m,

2H), 2,50 (Μ, 2H), 2,32 (t, 3H, 4HZ), 2,23 (*,

2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,74-1,6 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,96 (s, 3H) e 0,84 (s, 3H)ppm.

espectro ^O-RMN do produto (300 MHZ; CDCl^) mostrou absorções a 176,4; 157,6; 109,7; 58,2; 54,8; 53,0; 43,5; 42,0; 38,5; 26,4; 25,6; 24,1; 23,8 e 20,9 PP®.

espectro de massa de alta resolução mostrou um ião molecular a M⁺ »385,2427· °21^H31^H5⁰2 precisa de 385,2480

EXEMPLO 7

3-(4-27*4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil/butil) -1,5-dimetil-3-az abiciclo/?, 2,1/bct an.o-2,4-diona

Seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1, 4,2 g (17,8 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina reagiram com 2,99 g (17»8 mmol) de

1,5-dimetil-3-oxabiciclo/”5»2,j/bctan0“2,4-diona. 0 produto foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (96:4), para obtermos 1,4 g (21% de rendimento) do composto em epigrafe.

espectro ^2-BMN do produto (500 MHZ; CDClj) apresentou absorções a 8,01 (d, 22, J=4HZ),

6,20 (t, 12, J=4HZ), 5,57 (m, 42), 5,45 (m, 2H),

2,22 (m, 42), 2,15 (m, 22), 1,70-1,54 (m, 5H), 1,38-1,2 (m, 5H), e 1,10 (s, 62) ppm.

espectro do produto (300

K2Zj CDCl^) mostrou absorções a 178,1; 161,4; 157,5;

109,6; 58,1; 52,8; 49,0; 46,5; 45,4; 39,1; 35,8;

25,7; 23,9 e 20,3 ppm.

espectro de massa de alta resolu21^H31^N5°2 ção mostrou um ião molecular a H⁺ «385,2484.

precisa de M⁺ »385,2480.

ΕΧΕΚΡΙΟ 8

3- (4-27*4- ( 2-Pir imid.in.il) -1-piperazinil7butil)-3-azabiciclo/~“3 «2.27nonano-2 «4-diona

Uma mistura intima de 0,5 g (2,14 mmol) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 0,22 g (1,42 mmol) de 3-oxabiciclo /~3,2,27nonano-2,4-diona foi aquecida num banho de óleo a 220-2J02C durante 15 minutos. Juntamos mais 0,22 g (1,42 mmol) de 3-oxabiciclo/“3,2,_<^’ nonano-2,4-diona. 0 aquecimento num banho de óleo a 220-2302C continuou durante 15 minutos e a seguir juntamos mais 0,22 g (1,42 mmol) de 3-oxabiciclo/“3,2,^nonano-2,4-diona. 0 aquecimento continuou durante mais 30 minutos a 220-2302C e a seguir a mistura reagente foi arrefecida. 0 produto resultante foi cromatografado sobre solica gel, eluin*·* do com diclorometano/metanol (96:4 seguido por 94:6), para obtermos 46 mg do composto em epigrafe (6% de rendimento).

espectro ^XH-RMN do produto (300 HHZ; CDClj) mostrou absorções a 8,26 (d, 2H, J-4HZ),

6,46 (t, 1H, J-4HZ), 5,90 (t, 4H, J»3HZ), 3,72 (t, 2H, J-4HZ), 3,04 (m, 2H), 2,68 (t, 4H, J«3HZ), 2,56 (t, 2H, J-4HZ), 1,95-1,7 (m, 8H) e 1,6-1,42 (m, 4H)ppm.

espectro ^C-BMN do produto (300 MHZ; CDClj) mostrou absorções a 178,8} 161,4; 157»7»

110,2; 57,6; 52,2; 43,1; 42,4; 41,5; 25,8; 22,7; e

21,8 ppm.

espectro de massa de alta resolução mostrou um ião molecular a M⁺ »371,2316. θ20^29^5θ2 precisa de M⁴*» 371,2323· t

- 23 ΕΣΕΜΕΕιΟ 9 ₃_(₄q-4 -(2-Pirimidinil)-l-(piperazinil7^util-8-môtil-3-azabiciclo275,2,17octano-2,4-diona pode ser preparado a partir cie l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 8-metil-3-oxábiciclo27*3»2,17octano-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1.

3-(4-/“4-( 2-Pirimidinil)-l-piperazinil/butil)-8,8-tetrametileno-3-azábiciclo/~3,2 ,]/octano-2,4-diona pode ser preparado a partir de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil)piperazina e 8,8-tetrametileno-3-oxabiciolo/“3,2,17octano-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1.

5-(4-/4-(4-Pluorο-2-pirimidinil)-l-piperazinil^/butil) -1,8,8-trimetil-3-azábiciclo Γ5.2.17 octano-2,4-diona pode ser preparado a partir de l-(4-aminobutil)-4-(4-fluoro-2-pirimidinil)piperazina e 1,8,8-trimetil-3-oxabiciclo/3,2,l/bctano-2,4-duona, substancialmente de acordo com o processo do Exemplo 1.

3-(4-/“4-2-pirimidinil)-l-piperazinil7butil)-3-azabiciclo/^r~3»2.17oct-6-eno-2_>4-diona pode ser preparada a partir de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil) piperazina e 3~oxabiciolo2f'3,2,17'oct;-6-en^o-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1.

5-(4-/7^-(2-Pirimidinil)-1-piperazinilT^util-6-metil-3-azabiciclo/“3,2,17octano-2,4-diona po. de ser preparado a partir de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil) piperazina e 6-metil-3-oxabiciclo/73»2,j7bctano-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1·

- 24 5-(4-//4-( 2-Pirinidinil) -1-piperazinil/butil)-6,6-dimetil-5-azabiciclo/“5 ,2 ,l/bctano-2,4-cLio na pode ser preparado a partir de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinil) piperazina e 6,6-dimetil-3-oxabiciclo /~5,2,1/ octano-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1·

3-(4-//4-(4-Fluoro-2-pirimidinil)-1- piperazinil/butil)-3-azabiciclo/“3,2,l/oct-6-eno-2,4-diona pode ser preparado a partir fe l-(4-aminobutil)-4-(4-fluoro-2-pirimidinil)piperazina e 5-oxabiciclo/73,2,l/ oct-6-eno-2,4-diona, seguindo substancialmente o processo do Exemplo 1.

EXEMPLO 10

Sal Mono-cloridrato do Isómero dextrorotório de 5-(4-//4-( 2-Pirimidinil)-l-piperazinil/butil)-1.8«8-trimetil-3-azabiciclo/‘^,3.2.17octano-2.4-diona

A uma solução em refluxo de 1,04 g (2,6 mmol) do isomero dextrorotatório de 3-£4-£4-(2-pirimidinil)-1-pipearzinil/butil)-1,8,8-trimetil-3-azabiciclo 2,l/octano-2,4-diona em 5 ml d.e isopropanol juntamos 0,55 ml (2,65 mmol) de ácido clorídrico aquoso 4,815(.

A solução resultante foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente, e a seguir o volume foi reduzido a 5 ml por evaporação in vacuo. Juntamos mais 5 ml de isopropanol e a solução foi aquecida ate ao ponto de ebulição. A solução foi deixada a arrefecer lentamente, com agitação. 0 sólido que apareceu foi recolhido por fil-

- 25 tração, para obtermos 0,64 g (56% de rendimento) do sal em epigrafe, mp 207-0820.

espectro ¹⁵C-M (250 MHZ; DgO) mostrou absorções a 182,4; 180,8; 181,3; 159»6» 113,0;

57,5; 55,7; 52,3; 45,4; 42,2; 39,4; 34,8; 25,8;

25,1; 22,04; 22,0; 19,3 e 14,3 ppm.

Analise: Calculada para HC1 : cl, 8,13 %.

Observada: cl, 8,02%.

PREPARAÇÃO 1

J-0xabiciclo/~5,2 ,^nonano-2,4-diona

Uma solução de 2,9 g de ácido cis-ciclo-hexano-l,4-dicarboxilico em 25 ml de anidrido acético foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. 0 solvente foi removido por evaporação in vacuo < e o residuo foi digerido sob éter dietílico várias vezes. 0 resíduo foi seco sob vácuo elevado para obtermos 2,5 g (97% de rendimento) do composto em epigrafe.

espectro do produto (500

MHZ; CDClj) mostrou absorções a 170,5» 41,4 e 25,5 ppm.

espectro ^H-RMN do produto (300 mHZ; CDClj) mostrou absorções a 2,24-1,34 (m, 8H) e 2,5 (m, 2H)ppm.

PREPARAÇÃO 2

5-0xabiciclo/~5,2, l/octano-2,4-diona

Uma solução de 1,65 g d® ácido cis-ciclopentano-l,5-dicarboxilico em 8,2 ml de anidrido aceti co foi aquecida num banho de oleo a ca 10020 durante 45 minutos. Os excessos de anidrido acético e ácido acético foram removidos por evaporação in vacuo. para obtermos um sólido o qual foi digerido sob éter dietílico. Isto originou 1,14 g (79% de rendimento) do anidrido em epígrafe.

espectro do produto (500

MHZj CDClj) mostrou absorções a 170,lj 41,85 51,1} e

26,4 ppm.

espectro do produto (500

MHZ; CDCl^) mostrou absorções a 5,2 (m, 2H), 2,56-1,9 (m, 8H), e 1,82-1,66 (m, 2H) ppm.

PREPARAÇÃO 5

1,8,8-Trimetil-5-oxabiciclo_</5,2, 1/ octano-2.4-diona(l-anidrido canfórico) produto da Preparação 5 foi ciclizado com anidrido acético, usando 0 processo da Preparação

2, para obtermos 1,0 g (97% de rendimento) do composto em epígrafe.

«I

- 27 PREPARAÇÃO 4

Acido cis-ciclo-hexano-1.4-dicarboxilico

Um fluxo estável de ozono passou atraves de uma mistura de 15 g (0,14 mole) de biciclo/2,2,27 oct-2-eno e 300 ml de metanol a -702Ç durante 4 horas. 0 fluxo de ozono parou, a mistura foi deixada a aquecer â temperatura ambiente, e a seguir o solvente foi removido por evaporação in vacuo. O residuo foi dissolvido em 72 ml de ácido formico, e à solução resultante juntamos, cuidadosamente, em porções, 50 ml de peróxido de hidrogénio a30 %. A mistura resultante foi aquecida a 702C, em cujo ponto uma reacção exotérmica tomou lugar. Após a reacção exotérmica ter diminuído, a mistura reagente foi aquecida sob refluxo durante 1 hota. A concentração da mistura reagente in vacuo originou um óleo incolor, o qual foi dividido entre 300 ml de acetato de etilo e 300 ml de água. 0 pH foi ajustado a 9,5 usando hidróxido de sódio 2N. A fase aquosa foi removida, acidificada a pH 2,0, e extraída com acetato de etilo recente. 0 extrato de acetato de etilo foi seco (NagSO^) e evaporado in vacuo. 0 residuo foi recristalizado a partir de água para obtermos 5,0 g (13% de rendimento) de ácido cis-ciclohexano-1.4-dicarboxilico.

espectro ^C-RMN do produto (300 MHZj CDClj) mostrou absorções, a 177»1» 39»8 e 25,2 ppm.

- 28 PREPARAÇÃO 5

1,2,2-Trimetil-cis-ciclooentano-l, 5~ -ácido dicarboxilico (Ãcido canfórico)

Uma solução de 1,0 g (7,2 mmol) de l»7»7-trimetilbiciclo/7*2,2,17hept-2-eno um 20 ml de metanol foi arrefecida a -75²C, e um fluxo estável de ozono foi passado através da solução durante 1 hora. 0 excesso de ozono foi removido usando uma corente de azoto, e a seguir a mistura reagente foi aquecida á temperatura ambiente e evaporada in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em 10 ml de -ácido fórmico, e juntamos em porções, 5 ml de peróxido de hidrogénio a 50%.

A mistura reagente foi aquecida a ca de 75^SC» em cujo ponto a reacção exotérmica toma lugar. Após a reacção exotérmica ter diminuído, a mistura reagente foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mis tura arrefecida foi evaporada in vacuo para obtermos l,lg (rendimento de 78%) do composto em epígrafe.

PREPARAÇÃO 6

1,7 ^-^rimetilbiciclo/’2,2jLThept-

-2-eno

1,7,7-Trimetilbiciclo/”2,2,17heptan

-2-ona (1-cânfora) foi convertido no sua 4-toluenosulfonil-hidrazona, o quia reagiu então com metil-litio um éter, para obtermos o composto em epígrafe. 0 método usado foi ·< <

descrito por Shapiro e Duncan, Organic Synthesis. vol. 51, pp 67-69, para a conversão de cânfora racémica no 1,7,7“trimetilbiciclo/7'2,2,17hept-2-en.o racémico.

Claims

ΒΕΙ7ΙΝΒΙ 0 APÕES:

1&. - Processo para a preparação de um composto imida biciclo em ponte de formula ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que R^x e R são cada um H ou CH^j R⁵ é H ou Fj e ou (a) X é CH_2>CH₂,CH₂ ou CH₂CH₂CH₂;

e T ê CH₂, CH(OH^), C(CH₅)₂, C(CH₂)₄ ou CH₂CH₂·, ou (b) X é zCH-CH, GH₂aH(CH₅) ou CHgC (CH^)₂; e Y e CH₂j caracterizado pelo facto de um anidrido ciclico de fórmula ser feito reagir com uma amina de formula '· <
2^.-. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do processo ser efeç tuada por aquecimento de quantidades substancialmente equimolares do anidrido e da amina a uma temperatura de 90 a 16020.
3^a· - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do anidrido e da amina serem aquecidos num solvente inerte á reacção.
4&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto do solvente inrte à reacção ser um hidrocarboneto, tal como benzeno, tolueno, xileno ou decalina, ou um eter metilico ou etilico de etileno-glicol, propileno-glicol ou dietileno-glicol.
5^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães 1 a 4, caracterizado pelo facto de R¹ ser CH,, R² ser H, R⁵ ser Η, X ser OH,CH₂ e ΐ ser o(oh₅)₂.

' * c

- 32 6δ. - Processo de acordo con qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar o isómero dextrorotatório de 3-(4-/4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil7butil)-l,8,8-trimetil-3-azabiciclo/”3.2.j7 octano-2,4-diona.