CN87107107A - 用作抗焦虑药和抗抑郁药的桥二环酰亚胺的制备方法 - Google Patents

用作抗焦虑药和抗抑郁药的桥二环酰亚胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于4-(4-[2-嘧啶基]-1-哌嗪基)丁基连接在酰亚胺氮原子上的一组桥二环酰亚胺类化合物的制备方法。该桥二环酰亚胺类化合物可用于减轻病人的焦虑和抑郁症状。

Description

焦虑和抑郁是常见的苦恼，它有害地影响着很大一部份人群。焦虑和抑郁两者可以表现为急性病态，或表现为慢性病态，这些病态可以同时存在于一些病人中。
许多年前已经知道，病人的焦虑和抑郁症状常常可以通过服用某些化学物质而减轻。在这方面，用作治疗焦虑的化合物称为抗焦虑剂，或抗焦虑药;而用于治疗抑郁的化合物则称为抗抑郁药。
在现代医疗实践中，广泛使用的一类抗焦虑药是苯并二氮
Figure 87107107_IMG2
类，比如苯甲二氮 。常用的抗抑郁药是所谓“三环类”，比如丙咪嗪。然而苯并二氮
Figure 87107107_IMG4
类除了具有抗焦虑作用以外，它们也有镇静的作用。此外，三环类抗抑郁药常常显示出不良的心血管和抗胆碱能的副作用。
因此，需要有新的药物来治疗焦虑症和抑郁症。尤其需要不具有镇静作用的抗焦虑药，即需要具有选择性作用的抗焦虑药。
美国专利3，717，634、3，907，801、4，182，763、4，423，049、4，507，303、4，562、255和4，543，355公开了在氮原子上由（4-芳基-1-哌嗪基）烷基或（4-杂芳基-1-哌嗪基）烷基所取代的某些戊二酰亚胺和琥珀酰亚胺类化合物，并且它们具有镇静、抗焦虑和/或抗催吐作用。Korgaonka等人在J.Indian    Chem.Soc.60，874（1983）公开了一些被断定对小鼠有镇静作用的N-（3-〔4-芳基-1-哌嗪基〕丙基）樟脑酰亚胺。
本发明是关于具有抗焦虑和抗抑郁作用的新化合物。本发明尤其涉及桥二环酰亚胺类化合物（式Ⅰ）及其可药用的酸加成盐，
Figure 87107107_IMG5
式（Ⅰ）中，
R1和R2是选自H和CH3;
R3是选自H和F;并且
（a）X是选自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2;而Y是选自CH2、CH（CH3）、C（CH3）2、C（CH2）4和CH2CH2。或者
（b）X是选自CH＝CH、CH2CH（CH3）和CH2C（CH3）2;而Y是CH2。
因此，本发明提供：（ⅰ）具有式（Ⅰ）的新化合物及其可药用的酸加成盐;（ⅱ）减轻病人焦虑症的方法，该方法包括给病人使用式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐;（ⅲ）减轻病人抑郁症的方法，该方法包括给病人使用式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐;（ⅳ）药用组合物，该组合物包括可药用的载体和式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐。
优选的一组式（Ⅰ）化合物，其中R3是氢，而X是CH2CH2。在该组优选化合物中，更好的化合物其中R1是甲基，R2是氢，而Y是C（CH3）2。而3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋异构物是本发明最佳的化合物。
本发明的化合物是式（Ⅰ）化合物及其盐。按本发明，制备式（Ⅰ）化合物的一种方法是使式（Ⅱ）环酐与所需要的式（Ⅲ）胺起反应，
Figure 87107107_IMG6
式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R1、R2、R3、X和Y的定义与上述相同。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之间的反应，通常是在90～160℃温度下，加热大体上等摩尔的该两种化合物，直至反应基本上完成。两种反应物通常是在惰性溶剂中加热;然而，在上述情况下，其中一种或两种反应物在反应温度下是熔融的，这两种反应物可以在没有溶剂下加热。惰性溶剂是可以溶解至少一种反应物，而且对起始反应物或式（Ⅰ）产物没有危害作用的溶剂。可使用的典型的惰性溶剂包括烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和萘烷，以及乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚和乙醚。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之间的反应，一般是在实质上无水的条件下进行。
在高温时，式（Ⅱ）所示的酐与式（Ⅲ）所示的胺之间的反应比低温时进行得更快，而且在没有溶剂时比在溶液中进行得更快。因此，在一般情况下，于大约120℃在惰性溶剂中，式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的反应通常需若干小时，例如12～30小时。但是，如果反应温度为220～230℃，那么反应时间仅约1小时已足够。
如果不使用任何溶剂，便可直接获得式（Ⅰ）化合物。如果使用了惰性溶剂，通常要蒸发溶剂以得到式（Ⅰ）化合物。式（Ⅰ）化合物可以用标准方法（例如再结晶和/或层析法）提纯。
式（Ⅱ）所示的酐，一般通过相应的式（Ⅳ）所示的二羧酸脱水来制取，
式（Ⅱ）和式（Ⅳ）中，R1、R2、X和Y的定义与上述相同。脱水作用是在标准条件下进行，并已知其转变过程。例如在典型方法中，式（Ⅳ）所示的二羧酸在高过量的乙酐中加热回流数小时，例如2～4小时。在真空中蒸发，除去挥发性物质后获得式（Ⅱ）所示的酐。
式（Ⅳ）所示的二羧酸是可用已知方法制备的已知化合物，或是用类似已知方法制备的已知化合物的类似物。制备式（Ⅳ）所示二羧酸的方法是方便的，它包括式（Ⅴ）所示烯烃的臭氧分解，式（Ⅵ）所示酮的硝酸氧化和式（Ⅶ）所示二酮的高锰酸盐或高碘酸盐氧化。
这些反应中的每个反应可按本技术领域已知方法进行，例如，式（Ⅳ）所示特定的二羧酸（或其低级烷基酯，该酯可用常规的水解方法转化为酸）的制备可参考Journal    of    Organic    Chemistry，31，3438（1969）;Helvetica    Chimica    Acta，53，2156（1970）;Journal    of    The    American    Chemical    Society，98，1810（1976）;Journal    of    Organic    Chemistry，44，1923（1979）;Australian    Journal    of    Chemistry，34，665（1981）;和Canadian    Journal    of    Chemistry，59，2848（1981）。
式（Ⅲ）所示的胺类是用已知方法制备，可参考美国专利    4，423，049号。
式（Ⅰ）所示化合物是碱性的，它们可形成酸加成盐。虽然病人使用的必须是可药用的盐，但所有这些盐都属于本发明的范围，式（Ⅰ）化合物含一个以上的碱性中心;因此，酸加成盐可结合一个或多个形成盐的酸分子。如果结合一个以上形成盐的酸分子，阴离子的平衡离子可以相同或不同。式（Ⅰ）化合物的酸加成盐可以用常规方法制备。在典型方法中，式（Ⅰ）化合物是与化学计量的合适酸于水、含部分水或非水的惰性溶剂中混合。蒸发溶剂，得到盐。如果盐自身析出则需过滤收集，或用非水溶剂析出沉淀，再过滤。可以制备的典型的盐包括硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、双羟萘酸盐、磺基水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。
如上文所述，式（Ⅰ）化合物（其中R1、R2、R3、X和Y的定义与上述相同）及其可药用的酸加成盐可作为抗焦虑剂（抗焦虑药）。其作用可以用著名的沃格尔抗抵触试验（Vogel anti-conflit test）来表明和测定。请另外参阅Psychophamacologia，21，1（1971）中沃尔格等人的报告。在沃格尔抗抵触试验的典型变化中，使大白鼠禁水48小时，然后从带电喷水口提供饮水的机会。测定在10分钟内已投以试验化合物的（已处理的）大白鼠（处理组大白鼠）饮水（同时受到电击）的次数。这个数字与由对照组大白鼠（即未接受试验化合物的大白鼠）测得的数字进行比较。经过处理的大白鼠饮水次数比对照组大白鼠饮水次数增多，这表明受试化合物具有抗焦虑作用。
式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐具有抗焦虑作用，它们可用于人类，以减轻患者的焦虑症状。
式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐有抗抑郁作用。抗抑郁作用可用已知方法，用大白鼠测得。请另外参阅European    Journal    of    Phama-cology，47，379（1978）中Porsolt等人的报告。
式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐具有抗抑郁作用，它们可用于人类，以减轻患者的抑郁症状。
根据标准的药学常例，可以单独给患者服用式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐，或最好服用药用组合物，即与可药用的载体或稀释剂混合使用。化合物可以口服或非肠道给药。（包括静脉内或肌肉注射。但是，最好的给药途径是口服。此外含有式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的组合物，其载体与有效成分的重量比通常在20∶1～1∶1范围内，最好为10∶1～1∶1。但是，在任何给定的情况下，将根据例如有效成分的溶解度、仔细考虑的剂量和精确的剂量范围这些因素来选择比率。
供口服的本发明化合物，可用下述剂型给药，例如以片剂或胶囊剂，或以水溶液或悬浮液的形式给药。如果供口服用的是片剂，则可用的载体包括乳糖和玉米淀粉，而且可以加入以硬脂酸镁为例的润滑剂。供口服给药的胶囊剂，常用的稀释剂是乳糖或干燥的玉米淀粉。如果需要水悬浮液供口服用，有效成分可与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入某些香化剂和/或调味剂。供肌内或静脉内使用，可将有效成分配制成无菌溶液，溶液的pH应适当地调节和缓冲。供静脉内使用的溶液，应调节溶质的总浓度以使制剂为等渗溶液。
当本发明化合物用于病人时，每日剂量将由处方医生决定。一般来说，剂量将依年龄、体重和各个病人的反应，以及病人症状严重程度而定。但是，在大多数情况下，减轻焦虑症状和减轻抑郁症状的式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐的有效剂量为每天1～300毫克，最好每天5～100毫克，以单次量或均分量服用。当然，本发明更有效的化合物，可应用较低的剂量，而低效化合物则用较大的剂量。并且对某一化合物，其减轻抑郁症状的有效剂量通常比减轻焦虑症状的有效剂量要大。
下面提供的一些实例和制剂，只是用于进一步说明本发明。核磁共振谱（NMR谱）的吸收是以四甲基硅烷为基准，用百万分之一（ppm）来表示。
例1
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋异构物
1.79克（7.6毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和1.37克（7.5毫摩尔）d-樟脑酸酐在50毫升二甲苯中的溶液，加热回流22小时，并不断地除去水（迪安-斯达克榻分水器）。生成的溶液冷却并蒸发，残余物溶于25毫升温热的异丙醇中。使溶液冷却，析出的固体以过虑收集。得到740毫克（25%收率）标题化合物，熔点94-95℃，〔α〕20 D＝+7.1°（C＝10;C2H5OH）。
产物的1H-NMR谱（250MHz;CDCl3）显示吸收，为8.24（d，2H，J＝4Hz），6.41（t，1H，J＝4Hz），3.76（t，4H，J＝4Hz），3.63（m，2H），2.63（d，1H），2.40（t，4H，J＝4Hz），2.31（m，2H），2.20-2.04（m，2H），1.94-1.74（m，2H），1.74-1.6（m，2H），1.54-1.3（m，4H），1.1（s，3H）和0.87（m，6H）ppm.
13C-NMR谱（250MHz;CDCl3）显示吸收，为178.2，176.2，161.7，157.6，109.7，58.3，56.6，54.4，53.0，44.1，43.7，39.1，34.2 25.7，25.0，24.3，22.0，19.3和14.1ppm。
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝399.2616。C22H33N5O2需 M+＝399.2637。
分析：C22H33N5O2计算值：C，66.12;H，8.34;N，17.53%;实测值：C，65.91;H，8.47;N，17.47%。
例2
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1.〕辛-2，4-二酮的左旋异构物
1.27克（5.39毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和0.98克（5.37毫摩尔）1-樟脑酸酐反应。产物在硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇（95∶5）洗脱，得0.88克（42%收率）标题化合物。从异丙醇/己烷中再结晶后，产物的熔点为92～94℃，〔α〕20 D＝-7.4°（C＝10，C2H5OH）。
产物的1H-NMR谱和13C-NMR谱基本上与例1的产物相同。
例3
外消旋3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1.〕辛-2，4-二酮。
大体上按例1的方法，标题化合物由2.47克（10.4毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和1.89克（10.3毫摩尔）的dl-樟脑酸酐制备，得0.7克（17%收率）产物，熔点94-97℃。
产物的1H-NMR谱和13C-NMR谱基本上与例1的产物相同。
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝399.2669。C22H33N5O2需M+＝399.2637。
例4
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮。
大体上按例1方法，标题化合物由1.92克（8.2毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和1.14克（8.14毫摩尔）3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制备。产量：1.0克（34%收率）。
产物的1H-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为8.02（d，2H，J＝4Hz），6.20（t.1H，J＝4Hz），3.56（t，4H，J＝4Hz），3.40（m，2H），2.88（m，2H），2.22（t，4H，J＝4Hz），2.12（m，2H），1.96-1.74（m，3H），1.72-1.56（m，2H），1.48-1.3（m，1H）和1.3-1.1（m.4H）ppm。
产物的13C-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为176.2，161.4，157.5，109.6，58.0，52.8，44.6，43.4，38.3，32.3，27.0，25.7和23.8ppm。
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝357.2181。C19H27N5O2需M+＝357.2167。
例5
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-3-氮杂二环〔3.3.1〕壬-2，4-二酮
大体上按例1方法，将2.78克（11.8毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪与1.88克（12.2毫摩尔）3-氧杂二环〔3.3.1〕壬-2，4-二酮反应。产物在硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇（90∶10）洗脱，得2.04克（47%收率）标题化合物。
产物的1H-NMR谱（250MHz;CDCl3）显示吸收，为8.25（d，2H，J＝4Hz），6.42（t，1H，J＝4Hz），3.88-3.68（m，6H），2.86-2.76（m，2H），2.45（t，4H，J＝4Hz），2.37（m，2H），2.2-2.07（m，1H），2.05-1.88（m，2H）和1.74-1.1（9H，m）ppm.
产物的13C-NMR谱（250MHz;CDCl3）显示吸收，为175.5，161.7，157.7，109.8，58.3，53.0，43.5，39.3，38.5，28.3，26.2，24.2和19.5ppm。
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝371.2293。C20H29N5O2需M+＝371.2324。
例6
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-8，8-二甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮
大体上按例1方法，将0.54克（2.34毫摩尔）1-（4-（氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪与0.36克（2.14毫摩尔）8.8-二甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮反应。产物在硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇（96∶4）洗脱，得0.25克（30%收率）标题化合物。
产物的1H-NMR（300MHz;CDCl3）显示吸收，为8.12（d.2H，J＝3Hz），6.30（t，1H，J＝3Hz），3.66（t，4H，J＝4Hz），3.51（m，2H），2.50（m，2H），2.32（t，4H，J＝4Hz），2.23（m，2H），2.16-2.02（m，2H），1.74-1.6（m，2H），1.37（m，4H），0.96（s，3H）和0.84（s，3H）ppm.
产物的13C-NMR（300MHz;CDCl3）显示吸收，为176.4，157.6，109.7，58.2，54.8，53.0，43.5，42.0，38.5，26.4，25.6，24.1，23.8和20.9ppm.
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝385.2427。C21H31N5O2需 M+＝385.2480
例7
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基）丁基-1，5-二甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮
大体上按例1方法，将4.2克（17.8毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪与2.99克（17.8毫摩尔）1，5-二甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮反应。产物在硅胶上层析，以二氢甲烷/甲醇（96∶4）洗脱，得1.4克（21%收率）标题化合物。
产物的1H-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为8.01（d，2H，J＝4Hz），6.20（t，1H，J＝4Hz），3.57（m，4H），3.45（m，2H），2.22（m，4H），2.13（m，2H），1.70-1.54（m，5H），1.38-1.2（m，5H）和1.10（s，6H）ppm.
产物的13C-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为178.1，161.4，157.5，109.6，58.1，52.8，49.0，46.5，43.4，39.1，35.8，25.7，23.9和20.3ppm.
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝385.2484。C21H31N5O2需 M+＝385.2480.
例8
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-3-氮杂二环〔3.2.2.〕壬-2，4-二酮
0.5克（2.14毫摩尔）1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和0.22克（1.42毫摩尔）3-氧杂二环〔3.2.2〕壬-2，4-二酮的均匀混合物于油浴上，在220～230℃加热15分钟。另外加入0.22克（1.42毫摩尔）3-氧杂二环〔3.2.2.〕壬-2，4-二酮，于油浴上在220～230℃继续加热15分钟，然后再另外加入0.22克（1.42毫摩尔）3-氧杂二环〔3.2.2〕壬-2，4-二酮。于220～230℃继续加热30分钟，冷却反应混合物。所得到的产物在硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇（依次用96∶4、94∶6）洗脱，得46毫克（6%收率）标题化合物。
产物的1H-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收为，为8.26（d.2H，J＝4Hz）6.46（t，1H，J＝4Hz），3.90（t，4H，J＝3Hz），3.72（t，2H，J＝4Hz），3.04（m，2H），2.68（t，4H，J＝3Hz），2.56（t，2H，J＝4Hz），1.95-1.7（m，8H）和1.64-1.42（m，4H）ppm.
产物的13C-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为178.9，161.4，157.7，110.2，57.6，52.2，43.1，42.4，41.5，25.8，22.7和21.8ppm.
高分辨质谱显示分子离子峰M+＝371.2316。C20H29N5O2需M+＝371.2323。
例9
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基-8-甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大体上按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和8-甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）8，8-四亚甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大体上按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和8，8-四亚甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（4-氟-2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大体按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（4-氟-2-嘧啶基）-哌嗪和1，8，8-三甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮，大体上按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基-6-甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大体上按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和6-甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-6，6-二甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大体按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）哌嗪和6，6-二甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-（4-〔4-（4-氟-2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮，大体上按例1方法由1-（4-氨基丁基）-4-（4-氟-2-嘧啶基）哌嗪和3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮制得。
例10
3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮右旋异构物的盐酸盐
向1.04克（2.6毫摩尔）3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮右旋异构物的5毫升丙醇回流溶液中加入0.55毫升（2.65毫摩尔）4.8N盐酸水溶液。使所得溶液冷却至室温，然后在真空中蒸发，使体积减小至3毫升。再加入5毫升异丙醇，并加热溶液至沸点。以搅拌使溶液慢慢冷却。过滤收集析出的固体，得0.64克（56%收率）标题盐，熔点207～208℃。
13C-NMR谱（250MHz;D2O）显示吸收，为182.4，180.8，161.3，159.6，113.0，57.3，55.7，52.3，45.4，42.2，39.4，34.8，25.8，25.1，22.04，22.0，19.3和14.3ppm.
分析：C22H33N5O2.HCl计算值：Cl，8.13%;实测值：Cl，8.02%。
制备1
3-氧杂二环〔3.2.2〕壬-2，4-二酮
2.9克顺-环己烷-1，4-二羧酸的25毫升乙酸酐溶液加热回流2.5小时。在真空中蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨若干小时。残余物在高真空下干燥，得2.5克（97%收率）标题化合物。
产物的13C-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为170.5，41.4和25.2ppm.
产物的1H-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为2.24-1.34（m，8H）和2.5（m，2H）ppm.
制备2
3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮
1.63克顺一环戊烷-1，3-二羧酸的8.2毫升乙酸酐溶液在温度约100℃的油浴上加热45分钟。过量的乙酸酐和乙酸在真空中蒸发除去。得固体，并用乙醚将其研磨。得1.14克（79%收率）标题酐。
产物的13C-CMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为170.1，41.8，31.1和26.4ppm.
产物的1H-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为3.2（m，2H），2.36-1.9（m，2H）和1.82-1.66（m，2H）ppm。
制备3
1，8，8-三甲基-3-氧杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮（1-樟脑酸酐）
用制备2的方法，以乙酸酐环化制备5的产物，得1.0克（97%收率）标题化合物。
制备4
顺一环己烷-1，4-二羧酸
在-70℃，使臭氧稳流通过15克（0.14摩尔）二环〔2.2.2〕辛-2-烯和300毫升甲醇的混合物，通臭氧稳流的时间达4小时。停止通臭氧流，将混合物温热至室温，然后在真空中蒸发以除去溶剂。残余物溶于72毫升甲酸中，并小心地分批将50毫升30%过氧化氢加入生成的溶液中。生成的混合物加热至70℃，在该温度下产生放热反应。放热反应停止后，反应混合物加热回流1小时。反应混合物在真空中浓缩，得无色的油，该油在300毫升乙酸乙酯和300毫升水之间进行分配。用2N氢氧化钠将pH值调至9.5。移出水相，酸化至pH2.0，并以另外的乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯提取液并在真空中蒸发。残余物从水中再结晶，得3.0克（13%收率）顺一环己烷-1，4-二羧酸。
产物的13C-NMR谱（300MHz;CDCl3）显示吸收，为177.1，39.8和25.2ppm.
制备5
1，2，2-三甲基-顺-环戊烷-1，3-二羧酸（1-樟脑酸）
1.0克（7.2毫摩尔）1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-烯的20毫升甲醇溶液冷却至大约-75℃，并使臭氧稳流通过该溶液达1小时。用氮气流除去过量的臭氧，然后将反应混合物温热至室温并在真空蒸发。残余物溶于10毫升甲酸并分批加入5毫升30%过氧化氢。反应混合物加热至大约75℃，在该温度下产生放热反应。放热反应停止后，将生成的混合物加热回流1.5小时。经冷却的混合物在真空中蒸发，得1.1克（78%收率）标题化合物。
制备6
1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-烯
将1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-酮（1-樟脑）转变为它的4-甲苯磺酰腙，然后在乙醚中与甲基锂反应，得标题化合物。所使用的方法是按Shapiro和Duncan在Organic    Synthesis第51卷第67-69页所介绍的外消旋樟脑转变为外消旋1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-烯的方法进行的。

Claims (6)

1、式(Ⅰ)所示的桥二环酰亚胺化合物或其可药用的酸加成盐的制备方法，其特征在于使式(Ⅱ)所示的环酐与式(Ⅲ)所示的胺起反应，
Figure 87107107_IMG1
式(Ⅰ)中，R1和R2各为H或CH3，
R3为H或F，并且
(a)X为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，而Y为CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、C(CH2)4或CH2CH2，或者
(b)X为CH=CH、CH2CH(CH3)或CH2C(CH3)2，而Y为CH2，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、X和Y的定义与上述相同。
2、按照权利要求1的方法，其中该方法是在90～160℃加热大体上等摩尔的酐和胺。
3、按照权利要求2的方法，其中酐和胺是在对反应呈惰性的溶剂中加热。
4、按照权利要求3的方法，其中对反应呈惰性的溶剂是烃，例如苯、甲苯、二甲苯或萘烷，或乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚或乙醚。
5、按照权利要求1～4中任一项的方法，其中R1是CH3，R2是H，R3是H，X是CH2CH2，而Y是C（CH3）2。
6、按照权利要求1～4中任一项制备3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基-1，8，8-三甲基-3-氮杂二环〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋异构物的方法。
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