FI90775C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten siltaimidiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 90775

Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttokelpoisten bisyk-listen siltaimidiyhdisteiden valmistamiseksi

Keksintd koskee uusien kaavan I mukaisten bisyk-5 listen siltaimidiyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttSvien happoadditiosuolojen valmistusta, r1 0 r2 X0 15 jossa kaavassa Rl ja R2 tarkoittavat vetyå tai metyyliå, X on CH2, CH2CH2 tai CH2CH2CH2 ja Y on CH2, CH(CH3), C(CH3)2 tai CH2CH2. Nåma yhdisteet ovat kåyttdkelpoisia anksi-lyytteinS ja depressiolaMkkeina.

20 Tuska ja depressio ovat yleisiå vaivoja, joista karsii merkittåvå osa ihmisistå. Sekå tuska etta depressio voivat esiintyS joko akuutteina tai kroonisina sai-raustiloina, ja joillakin henkiloillå nåmå sairaustilat voivat esiintyå samanaikaisesti.

25 On tiedetty monia vuosia, ettå tuskan ja depres sion oireita voidaan usein lievittåå ihmisillå antamalla tiettyjå kemiallisia aineita. Tåsså yhteydesså kutsutaan tuskan hoitamiseen kåytettyjå yhdisteitå tuskaa vastusta-viksi aineiksi tai anksiolyyteiksi; kun taas depression 30 hoitamiseen kåytettyjå yhdisteitå nimitetåån yleenså de-pressiolaåkkeiksi.

Modernin laåketieteen kåytånnosså on yleisesti kåytetty anksiolyyttien ryhmå bentsodiatsepiinit, kuten esimerkiksi diatsepaami, ja tavallisia depressiolååkkeitå 35 ovat niin kutsutut "trisykliset", kuten esimerkiksi imi- 2 pramiini. Bentsodiatsepiineilla on kuitenkin niiden tus-kaa vastustavien ominaisuuksien lisaksi myos rauhoitta-via ominaisuuksia. Lisåksi trisyklisilla depressiolååk-keillå esiintyy usein epåsuotavia kardiovaskulaarisia ja 5 antikolinergisiå sivuvaikutuksia.

Sen vuoksi on olemassa tarve saada uusia farmako-logisia aineita tuskan ja depression hoitoa vårten. Eri-tyisesti on olemassa tarve saada tuskaa lievittaviå aineita, joilla ei ole rauhoittavia vaikutuksia; toisin sa-10 noen on olemassa tarve saada anksiolyyttejå, joiden vai-kutus on selektiivinen.

Eråitå glutaari-imidi- ja sukkini-imidiyhdisteitå, joilla on typesså substituenttina (4-aryyli-l-piperatsi-nyyli)alkyyli- tai (4-heteroaryyli-l-piperatsinyyli)al-15 kyyliryhmå ja joilla on rauhoittavia, tuskaa vastustavia ja/tai oksennusta vastustavia ominaisuuksia, tunnetaan US-patenteista nrot 3 717 634, 3 907 801, 4 182 763, 4 423 049, 4 507 303 ja 4 562 255 ja 4 543 355. Korgaonka et al., J. Indian Chem. Soc., 60, 874 (1983), ovat esi-20 telleet muutamia N-(3-[4-aryyli-l-piperatsinyyli]propyy-li)kamferi-imidejå, joilla våitetåån olevan rauhoittavia ominaisuuksia hiirillå.

Nyt on havaittu, ettå kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillå on anksiolyyttisiå ja antidepressiivisiå omi-25 naisuuksia.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat ne, joissa X on CH2CH2. Erikoisen edullisen ryhmån muodosta-vat yhdisteet, joissa R1 on metyyli, R2 on vety ja Y on C(CH3)2. Erityisen edullinen yksittåinen yhdiste on 3-(4-30 [4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli)-1,8,8-tri- metyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2,4-dionin oikealle kiertåvå isomeeri.

Kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseut-tisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja voidaan valmis-35 taa siten, ettå syklinen anhydridi, jonka kaava on 90775 3 R1 Ό jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan 10 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on f \ /~\ nh2-(ch2)4-n n-e y (III) 15 '-^ N~=='

Anhydridin II ja amiinin III vålinen reaktio suoritetaan yleenså kuumentamalla suurin piirtein ekvimolaarisia måå-riå nåitå kahta yhdistettå lampotilassa 90-160°C, kunnes 20 reaktio on tapahtunut kaytånnollisesti katsoen loppuun.

Kahta reagoivaa ainetta kuumennetaan yleenså reaktion suhteen inertisså liuottimessa; kuitenkin sellaisissa ta-pauksissa, jolloin toinen reagoivista aineista tai kum-pikin niistå on sula reaktion låmpotilassa, voidaan kahta 25 reagoivaa ainetta kuumentaa ilman liuotinta. Reaktion suhteen inertti liuotin on sellainen, johon våhintåån toinen reagoivista aineista liukenee ja joka ei vaikuta haitallisesti kumpaankaan låhtoaineeseen eikå kaavan I mukaiseen tuotteeseen. Tyypillisiå reaktion suhteen 30 inerttejå liuottimia, joita voidaan kåyttåå, ovat hiili-vedyt, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja dekaliini, ja etyleeniglykolin propyleeniglykolin ja di-etyleeniglykolin metyyli- ja etyylieetterit. Kaavan II mukaisen anhydridin ja kaavan III mukaisen amiinin våli- 4 nen reaktio suoritetaan yleenså kåytånnollisesti katsoen vedettomisså olosuhteissa.

Kaavan II mukaisen anhydridin ja kaavan III mukaisen amiinin valinen reaktio tapahtuu korkeissa lampoti-5 loissa nopeammin kuin alhaisemmissa låmpotiloissa ja se tapahtuu nopeammin ilman liuotinta kuin suoritettuna liuoksessa. Siten tyypillisesså tapauksessa kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa reaktion suhteen inertisså liuottimessa noin 10 120°C:ssa keståå yleenså useita tunteja, esim. 12-30 tun- tia. Kuitenkin ovat niin lyhyet reaktioajat kuin noin yk-si tunti riittåviå, jos kåytetåån reaktion låmpotiloja noin 220-230°C.

Jos ei ole kåytetty liuotinta, saadaan kaavan I 15 mukainen yhdiste suoraan. Kun on kåytetty reaktion suhteen inerttiå liuotinta, kaavan I mukainen yhdiste saadaan yleenså talteen haihduttamalla liuotin. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan puhdistaa kåyttåen yleisiå raene-telmiå, kuten esimerkiksi uudelleenkiteyttåmistå ja/tai 20 kromatografiaa.

Kaavan II mukaiset anhydridit valmistetaan yleenså suorittamalla dehydrataatio vastaavalle kaavan IV mukai-selle dikarboksyylihapolle: r1 p1

25 \ I

ΛτΧ RZ RZ '0 30

IV II

joissa R1 R2, X ja Y ovat edellå mååritellyn mukaisia.

Tåmå dehydrataatio suoritetaan normaaleissa olosuhteissa, jotka ovat tunnetut tållaista muunnosta vårten. Esimer-35 kiksi tyypillisesså menetelmåsså kuumennetaan kaavan IV

li 90775 5 mukaista dikarboksyylihappoa palautusjååhdyttåen muutaman tunnin ajan, esim. kahdesta neljåån tuntia, suuressa yli-mååråsså etikkahapon anhydridiå. Poistamalla haihtuvat aineet tyhjdsså haihduttamalla saadaan sitten kaavan II 5 mukainen anhydridi.

Kaavan IV mukaiset dikarboksyylihapot ovat joko tunnettuja yhdisteitå, jotka valmistetaan tunnetuilla me-netelmillå, tai ne ovat tunnettujen yhdisteiden analoge-ja, jotka valmistetaan tunnettuja menetelmia vastaavilla 10 menetelmillå. Menetelmia, joita on kåytettåvisså kaavan IV mukaisten dikarboksyylihappojen valmistamiseksi, ovat kaavan V mukaisen olefiinin otsonolyysi, kaavan VI mukai-sen ketonin typpihappohapetus ja kaavan VII mukaisen di-ketonin permanganaatti- tai perjodaattihapetus. Kukin 15 nåistå reaktioista suoritetaan kayttaen alalla tunnettuja menetelmia.

R\ *v R\ —f —f 20 X Y X Y x y y- R R2

v VI VII

25

Esimerkkejå spesifisten kaavan IV mukaisten dikarboksyylihappojen (tai niiden alempialkyyliestereiden, jotka voidaan muuttaa hapoiksi tavanomaisten hydrolyysi-menetelmien avulla) valmistuksista voidaan katsoa julkai-30 suista: Journal of Organic Chemistry, 31, 3438 (1969);

Helvetica Chimica Acta, 53, 2156 (1970); Journal of the American Chemical Society, 98, 1810 (1976); Journal of Organic Chemistry, 44, 1923 (1979); Australian Journal of Chemistry, 34, 665 (1981); ja Canadian Journal of 35 Chemistry, 59, 2848 (1981).

6

Kaavan III mukaiset amiinit valmistetaan tunne-tuilla menetelmillå. Katso: US-patentti nro 4 423 049.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emåksisiå, ja ne muodostavat happoadditiosuoloja. Kaavan I mukaiset yhdis-5 teet sisåltåvåt useamman kuin yhden emåksisen keskuksen; siten happoadditiosuoloissa voi olla yhdistyneena yksi tai useampia molekyylejå suolan muodostavaa happoa. Kun useampi kuin yksi molekyyli suolan muodostavaa happoa on yhdistynyt, voivat anioniset vastaionit olla samoja tai 10 erilaisia. Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmilla. Tyypillisesså menetelmåsså yhdistetåån kaavan I mukaista yhdistettå stokiometrisen måårån kanssa sopivaa happoa inertisså liuottimessa, joka voi olla vesi-, osittain vesi- tai ei-15 vesiliuotin. Suolaa saadaan sitten talteen haihduttamalla liuotin, suodattamalla, jos suola saostuu itseståån, tai saostamalla kåyttåen ei-liuotinta ja sen jålkeen suodattamalla. Tyypillisiå suoloja, joita voidaan valmistaa, ovat sulfaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, nitraat-20 ti-, fosfaatti-, sitraatti-, tartraatti-, pamoaatti-, sulfosalisylaatti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfo-naatti- ja 4-tolueenisulfonaattisuolat.

Kuten edellå on todettu, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoaddi-25 tiosuolat ovat aktiivisia tuskaa vastustavina (anksio- lyyttisinå) aineina. Tåmå aktivisuus voidaan osoittaa ja arvioida kåyttåmållå tunnettua Vogelin antikonfliktikoet-ta. Katso lisåksi Vogel et al., Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). Tyypillisesså Vogelin antikonfliktikokeen muun-30 nelmassa rottien ryhmiå pidetåån ilman vettå 48 tunnin ajan ja niille annetaan sitten mahdollisuus juoda vettå såhkoistetystå kourusta. Rottien vedenjuontikertojen (ja sen vuoksi såhkosokinsaamiskertojen) lukumåårå 10 minuu-tin kuluessa mååritetåån rotille, joille on annettu koe-35 yhdistettå (kåsitellyt rotat). Tåtå lukumååråå verrataan 90775 7 kontrollirotille, toisin sanoen rotille, jotka eivåt ole saaneet koeyhdistettå, saatuun lukumåaran. Kasiteltyjen rottien vedenjuontikertojen lukumååran suureneminen ver-rattuna kontrollirottien vedenjuontikertojen lukumååråån, 5 viittaa testattavan yhdisteen tuskaa vastustavaan aktii-visuuteen.

Taulukossa I on esitetty tulokset, jotka on saatu edellS kuvatussa kokeessa kåyttåmållå 3-(4-[4-(2-pyrimi-dinyyli)-1-piperatsinyyli]butyyli)-l,8,8-trimetyyli-3-at-10 sabisyklo[3.2.1]oktaani-2,4-dionin oikealle kiertåvaå isomeeriå (R1 = CH3, R2 = Η, X = CH2CH2 ja Y = C(CH3)2 yh-distettå annettiin intraperitoneaalisesti. Tulokset on ilmoitettu prosentteina kontrollista (kasittelemåttomien rottien vedenjuontikertojen lukumåMrå on 100 %). Tulokset 15 osoittavat kuinka paljon usearamin kåsitellyt rotat joivat kåsittelemattomiin rottiin verrattuna.

Taulukko I

20 Annos % kontrollista 1,0 mg/kg 173 3,2 mg/kg 362 5,6 mg/kg 551 25 10,0 mg/kg 594 17,8 mg/kg 920

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-30 tisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosulat ovat tuskaa vas-tustavan aktiviisuutensa ansiosta hyodyllisia annettavik-si ihmisille lievittåmåån tuskan oireita.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillå ja niiden farma-seuttisesti hyvaksyttavillS happoadditiosuoloilla on dep-35 ressiota vastustavia ominaisuuksia. Depression vastainen 8 aktiivisuus voidaan måårittåa rotilla kayttåen tunnettuja menetelmiå. Katso lisåksi Porsolt et al., European Journal of Pharmacology, 47, 379 (1978).

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-5 sesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat ovat depression vastaisen aktiivisuutensa ansiosta hyodyllisia annetta-viksi ihmisille lievittåmaan depression oireita.

Kaavan I mukaista yhdistettå tax sen farmaseutti-sesti hyvåksyttåvåå suolaa voidaan antaa ihmiselle joko 10 yksin tai mieluummin yhdistelmånå farmaseuttisesti hyvåk-syttavien kantaja-aineiden tai laimennusaineiden kanssa, yleisen farmaseuttisen kåytånnon mukaisessa farmaseutti-sessa valmisteessa. Yhdiste voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, mikå kåsittåå laski-15 moon ja lihaksen sisåan antamisen. Parhaana pidetty anta-misreitti on kuitenkin suun kautta. Lisaksi kaavan I mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa sisåltåvåsså farmaseuttisessa valmisteessa on kanta ja-aineen ja aktiivisen aineosan vålinen painosuhde 20 yleenså våliltå 20:1 - 1:1 ja mieluimmin 10:1 - 1:1. Va-littava suhde riippuu kuitenkin kussakin nimenomaisessa tapauksessa sellaisista tekijoistå kuin aktiivisen kompo-nentin liukoisuudesta, aiotusta annostuksesta ja tarkois-ta annostusohjeista.

25 Kun kaavan I mukaisen yhdisteen kåyttd tapahtuu suun kautta, voidaan yhdiste antaa esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa tai vesiliuoksena tai -suspensiona. Suun kautta nautittavien tablettien tapauksessa ovat kantaja-aineita, joita voidaan kåyttåå, laktoosi ja mais-30 sitårkkelys ja voidaan lisåtå liukastavia aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaattia. Suun kautta kapselin muodossa antamista vårten ovat hyodyllisiå laimennusai-neita laktoosi ja kuivattu maissitårkkelys. Kun tarvitaan vesisuspensioita suun kautta kåytettåviksi, voidaan ak-35 tiivinen aineosa yhdiståå emulgoimis- ja suspedoimisai-

II

90775 9 neiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisata tiettyjå makeu-tusaineita ja/tai mausteita. Lihaksen sisaån ja laskimoon tapahtuvaa antamista vårten voidaan valmistaa aktiivisen aineosan steriilejå liuoksia ja liuosten pH tulisi sååtåå 5 sopivaksi ja puskuroida. Laskimoon antamisen ollessa ky-symyksesså tulisi sååtåå liuenneiden aineiden kokonais-konsentraatio sellaiseksi, ettå valmisteesta saadaan iso-tooninen.

Kun kaavan I mukaista yhdistettå on tarkoitus 10 kåyttåå ihmiselle, pååttåå påivittåisen annostuksen lååk-keen måårååvå lååkåri. Yleenså annostus riippuu yksittåi-sen potilaan iåstå, painosta ja reaktiosta samoin kuin potilaan oireiden ankaruudesta. Useimmissa tapauksissa kuitenkin tehoava tuskaa lievittåvå måårå ja tehoava dep-15 ressiota lievittåvå måårå kaavan I mukaista yhdistettå tai sellaisen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå happoaddi-tiosuolaa on 1-300 mg påivåå kohden ja mieluimmin 5-100 mg påivåå kohden yhtenå ainoana annoksena tai jaet-tuina annoksina. Aktiivisempia kaavan I mukaisia yhdis-20 teitå kåytetåån luonnollisesti pienempinå annoksina, kun taas våhemmån aktiivisia yhdisteitå kåytetåån suurempina annoksina. Kullakin yhdisteellå on myos tehoava depres-siota lievittåvå måårå yleenså suurempi kuin tehoava tuskaa lievittåvå måårå.

25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoå. Ydinmag- neettinen resonanssi -spektrien (NMR-spektrit) tapaukses-sa on absorptiot annettu miljoonasosina (ppm) tetrametyy-lisilaanista alaspåin.

Esimerkki 1 30 3—(4—[4—(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyy- li)-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2,4-dio-nin oikealle kiertåvå isomeeri

Liuosta, jossa oli 1,79 g (7,6 mmoolia) l-(4-amino-butyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia ja 1,37 g (7,5 35 mmoolia) d-kamferihapon anhydridiå 50 ml:ssa ksyleeniå, 10 kuumennettiin palautusjåahdyttåen 22 tunnin ajan poistaen jatkuvasti vetta (Dean-Stark-loukku). Saatu liuos jaah-dytettiin ja haihdutettiin ja jåånnos liuotettiin 25 ml:an lamminata isopropanolia. Liuoksen annettiin jaahtya 5 ja ilmestynyt kiintea aine otettiin talteen suodattamalla.

Talloin saatiin 740 mg (25 %:n saanto) otsakkeen yhdistet-ta, sp. 94-95°C, /alfa?'2® = +7,1° (c = 10; CoHc0H).

Tuotteen H-NMR-spektrisså (250 MHz; CDCl^) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 8,24 (d, 2H, J = 4 Hz), 6,41 10 (t, IH, J = 4 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4 HZ), 3,63 (m, 2H); 2,63 (d, IH), 2,40 (t, 4H, J = 4Hz), 2,31 (m, 2H), 2,20 - 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,6 (m, 2H), 1,54 - 1,3 (m, 4H), 1,1 (s, 3H) ja 0,87 (m, 6H) miljoonas-osaa.

15 ^C-NMR-spektrissS (250 MHz; CDCl^) esiintyivat ab sorptiot kohdilla 178,2, 176,2, 161,7, 157,6, 109,7, 58,3, 56,6, 54,4, 53,0, 44,1, 43,7, 39,1, 34,2, 25,7, 25,0, 24,3, 22,0, 19,3 ja 14,1 miljoonasosaa.

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyyli-20 ioni kohdalla M+ = 399,2616. C22H33N5°2: vaatii M+ = 399,2637.

Analyysi: Laskettuna koostumukselle C-„HooNr0_:

ZZ 03 O Z

C, 66,12; H, 8,34; N, 17,53 %. Saatu: C, 65,91; H, 8,47; N, 17,47 %.

25 Esimerkki 2 3- (4-/"4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyylijbutyy-li) -1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo/3.2 . l_7oktaani-2,4-dionin vasemmalle kiertava isomeeri

Noudattåen olennaisilta osin esimerkin 1 menetelmaa 30 annettiin 1,27 g:n (5,39 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4- (2-pyrimidinyyli)piperatsiinia reagoida 0,98 g:n (5,37 mmoolia) kanssa 1-kamferihapon anhydridiS. Tuote kroma-tografoitiin kayttaen silikageelia ja eluoiden dikloori-metaani/metanolilla (95:5), jolloin saatiin 0,88 g (42 %:n 35 saanto) otsakkeen yhdistetta. Sen jalkeen kun oli uudel- li 11 90775 leenkiteytetty isopropanoli/heksaanista, tuotteella oli sp. 92-94°C, £ålfa7^° = -7,4° (c = 10; C,H OH).

1 υ 13 z 0

Tuotteen H-NMR- ja C-NMR-spektrit olivat pohjim-miltaan identtiset esimerkin 1 tuotteen spektrien kanssa.

5 Esimerkki 3

Raseeminen 3- (4 —/"4 — (2-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyy-li/butyyli)-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo/3.2.l/oktaani- 2,4-dioni

Otsakkeen yhdiste valmistettiin 2,47 g:sta (10,4 10 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsii- nia ja 1,89 g:sta (10,3 mmoolia) dl-kamferihapon anhydri-dia, suurin piirtein esimerkin 1 menetelmån mukaan. Talloin saatiin 0,7 g tuotetta, sp. 94-97°C (17 %:n saanto).

1 13

Tuotteen H-NMR- ja C-NMR-spektrit olivat pohjimmil-15 taan identtiset esimerkin 1 tuotteen spektrien kanssa.

Suureh erotuskyvyn massaspektrisså nakyi molekyyli-ioni kohdalla M+ = 399,2669. C22H33N5®2 vaat-ii M+ = 399,2637.

Esimerkki 4 20 3- (4-/*4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli/butyyli) - 3-atsabisyklo-/f3.2 . l_7oktaani-2,4-dioni

Otsakkeen yhdiste valmistettiin 1,92 g:sta (8,2 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia ja 1,14 g:sta (8,14 mmoolia) 3-oksabisyklo£3.2.l/oktaani-25 2,4-dionia, noudattaen olennaisilta osin esimerkin 1 mene- telmaa. Saanto: 1,0 g (34 %:n saanto).

Tuotteen^H-NMR-spektrissa (300 MHZ; CDCl^) esiintyi-vat absorptiot kohdilla 8,02 (d, 2H, J = 4 Hz), 6,20 (t, IH, J = 4 Hz), 3,56 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,88 (m, 39 2H), 2,22 (t, 4H, J = 4 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 3H), 1,72 - 1,56 (m, 2H), 1,48 - 1,3 (m, IH) ja 1,3 -1,1 (m, 4H) miljoonasosaa.

Tuotteen ^C-NMR-spektrisså (300 MHz; CDCl·^) esiintyi-vat absorptiot kohdilla 176,2, 161,4, 157,5, 109,6, 58,0, 35 52,8, 44,6, 43,4, 38,3, 32,3, 27,0, 25,7 ja 23,8 miljoonas- osaa.

12

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyyli-ioni kohdalla M+ = 357,2181. ci9H27N5°2 vaatii M+ = 357,2167.

Esimerkki 5 5 3- (4-/*4- (2-pyriniidinyyli) -l-piperatsinyylijbutyy- li)-3-atsabisyklo/^.3.l7nonaani-2,4-dioni

Noudattaen olennaisilta osin esimerkin 1 menetelmaå annettiin 2,78 g:n (11,8 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia reagoida 1,88 g:n (12,2 10 mmoolia) kanssa 3-oksabisyklo/3 . 3 . lJ'nonaani-2,4-dionia .

Tuote kromatografoitiin kayttaen silikageelia ja eluoi-den dikloorimetaani/metanolilla (90:10), jolloin saa-tiin 2,04 g (47 %:n saanto) otsakkeen yhdistetta.

Tuotteen ^H-NMR-spektrissa (250 MHz; CDCl^) esiin-15 tyivat absorptiot kohdilla 8,25 (d, 2H, J = 4Hz), 6,42 (t, IH, J = 4 Hz), 3,88 - 3,68 (m, 6H), 2,86 - 2,76 (m, 2H); 2,45 (t, 4H, J = 4 Hz), 2,37 (m, 2 H), 2,2 - 2,07 (m, IH), 2,05 - 1,88 (m, 2H) ja 1,74 - 1,1 (9H, m) miljoonasosaa.

13 20 Tuotteen C-NMR-spektrissS (250 MHz; CDCl^) esiin- tyivat absorptiot kohdilla 175,5, 161,7, 157,7, 109,8, 58,3, 53,0, 43,5, 39,3, 38,5, 28,3, 26,2, 24,2 ja 19,5 miljoonasosaa.

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyyli-25 ioni kohdalla M+ = 371,2293. <-20H29N5(^2 vaataa M+ = 371,2324.

Esimerkki 6 3- (4-[Å- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli_7butyyli) - 8,8-dimetyyli-3-atsabisyklo/*3.2 . l^/oktaani-2,4-dioni 30 Noudattaen olennaisilta osin esimerkin 1 menetel maa annettiin 0,54 g:n (2,34 mmoolia) l-(4-aminobutyy-li)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia reagoida 0,36 g:n (2,14 mmoolia) kanssa 8,8-dimetyyli-3-oksabisyklo/]3.2 . ij-oktaani-2,4-dionia. Tuote kromatografoitiin kayttaen 35 silikageelia ja eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (96:4), jolloin saatiin 0,25 g (32 %:n saanto) otsakkeen yhdistetta.

II

13 90775

Tuotteen 1H-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 8,12 (d, 2H, J = 3 Hz), 3,66 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,51 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (t, 4H, J = 4 Hz), 2,23 (m, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 5 1/74 - 1,6 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,96 (s, 3H) ja 0,84 (s, 3H) miljoonasosaa.

13

Tuotteen C-NMR-spektnssa (300 MHz; CDC13) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 176,4, 157,6, 109,7, 58,2, 54,8, 53,0, 43,5, 42,0, 38,5, 26,4, 25,6, 24,1, 23,8 ja 10 20,9 miljoonasosaa.

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyy-li-ioni kohdalla M+ = 385,2427. C2iH3iN5°2 vaatii 385.2480.

Esimerkki 7 3- (4-Γ4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli_7butyy-15 li) -1, S-dimetyyli-S-atsabisykloZ^ . 2 . l_7oktaani-2,4-dioni

Noudattaen olennaisilta osin esimerkin 1 menetel-maa annettiin 4,2 g:n (17,8 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia reagoida 2,99 g:n (17,8 mmoolia) kansa 1,5-dimetyyli-3-oksabisyklo£3.2.17oktaani-20 2,4-dionia. Tuote kromatografoitiin kayttaen silikageelia ja eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (96:4), jolloin saatiin 1,4 g (21 %:n saanto) otsakkeen yhdistetta.

Tuotteen ^H-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esii-tyivat absorptiot kohdilla 8,01 (d, 2H, J = 4 HZ), 6,20 25 (t, IH, J = 4 Hz), 3,57 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 2,22 (m, 4 H), 2,13 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 5H), 1,38 - 1,2 (m, 5H) ja 1,10 (s, 6H) miljoonasosaa.

13

Tuotteen C-NMR-spektrissa (300 mMHz; CDCl^) esiintyivat absorptiot kohdilla 178,1, 161,4, 157,5, 30 109,6, 58,1, 52,8, 49,0, 46,5, 43,4, 39,1, 35,8, 25,7, 23,9 ja 20,3 miljoonasosaa.

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyy-li-ioni kohdalla M+ = 385,2484 . vaatii M+ = 385,2480.

14

Esimerkki 8 3- {4-/*4- (2-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyyli7butyyli) - 3-atsabisyklo/3.2.27nonaani-2,4-dioni

Perinpohjaisesti sekoitettua seosta, jossa oli 5 0,5 g (2,14 mmoolia) 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyy li) piperatsiinia ja 0,22 g (1,42 mmoolia) 3-oksabisyklo-£3.2.2/nonaani-2,4-dionia, kuumennettiin oljyhauteessa 220-230°C:ssa 15 minuutin ajan. Lisattiin viela 0,22 g (1,42 mmoolia) 3-oksabisyklo/3.2.2Jnonaani-2,4-dionia.

10 Kuumentamista oljyhauteessa 220-230°C:ssa jatkettiin 15 minuutin ajan ja sitten lisattiin viela 0,22 g (1,42 mmoolia) 3-oksabisyklo/*3.2.2Jnonaani-2,4-dionia. Kuumentamista jatkettiin 30 minuutin ajan 220-230°C:ssa ja sitten reaktioseos jaahdytettiin. Saatu tuote kromatografoi-15 tiin kayttaen silikageelia ja eluoiden dikloorimetaani/- metanolilla (96:4 ja sen jSlkeen 94:6), jolloin saatiin 46 mg otsakkeen yhdistettM (6 %:n saanto).

Tuotteen ^H-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 8,26 (d, 2H, J = 4 Hz), 6,46 20 (t, 1H, J = 4 Hz), 3,90 (t, 4H, J = 3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,04 (m, 2H), 2,68 (t, 4H, J = 3 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 4 Hz), 1,95 - 1,7 (m, 8H) ja 1,64 - 1,42 (m, 4H) miljoonasosaa.

Tuotteen *3C-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-25 tyivat absorptiot kohdilla 178,9, 161,4, 157,7, 110,2, 57,6, 52,2, 43,1, 42,4, 41,5, 25,8, 22,7 ja 21,8 miljoo-nasosaa.

Suuren erotuskyvyn massaspektrissa nakyi molekyyli-ioni kohdalla M+ = 371,2316 . C20H29N5°2 vaat;·-^ tuloksen 30 M+ = 371,2323.

Esimerkki 9 3-(4-^4-( 2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli7butyyli-8-metyyli-3-atsabisyklo^3.2.l7oktaani-2,4-dioni voidaan valmistaa 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)piperat-35 siinista ja 8-metyyli-3-oksabisyklo/_3.2 . l7oktaani-2,4- dionista noudattaen olennaisilta osin esimerkin 1 menetel-maS.

li 90775 15

Esimerkki 10 3-(4-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/ butyyli)- 1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo/3. 2 . l7oktaani-2 ,4-dionin oikealle kiertavan isomeerin monohydrokloridisuola 5 Palautusjaahdyttaen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 1,04 g (2,6 mmoolia) 3-(4-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piper-atsinyyli7butyyli) -1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo/3.2.1_7-oktaani-2,4-dionin oikealle kiertavaa isomeeria 5 mlrssa isopropanolia, lisattiin 0,55 ml (2,65 mmoolia) 4,8 N 10 kloorivetyhapon vesiliuosta. Saadun liuoksen annettiin jaahtya huoneen lampotilaan ja tilavuus pienennettiin sitten 3 ml:ksi haihduttamalla tyhjossa. Lisattiin vielå 5 ml isopropanolia ja liuos kuumennettiin kiehumispistee-seen. Liuoksen annettiin jaahtya hitaasti, sekoittaen.

15 Ilmestynyt kiintea aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,64 g (56 %:n saanto) otsakkeen suolaa, sp. 207-208°C.

13 C-NMR-spektnssa (250 MHz; D2O) esiityivat absorp-tiot kohdilla 182,4, 180,8, 161,3, 159,6, 113,0, 57,3, 20 55,7, 52,3, 45,4, 42,2, 39,4, 34,8, 25,8, 25,1, 22,04, 22,0, 19,3 ja 14,3 miljoonasosaa.

Analyysi: Laskettuna koostumukselle ^22Η33Ν5°2 * :

Cl, 8,13 %. Saatu: Cl 8,02 %.

Valmistus 1 25 3-oksabisyklo/3.2.27nonaani-2,4-dioni

Liuosta, jossa oli 2,9 g cis-sykloheksaani-1,4-dikar-boksyylihappoa 25 ml:ssa etikkahapon anhydridia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 2,5 tunnin ajan. Liuotin pois-tettiin haihduttamalla tyhjdssa ja jaannosta hierrettiin 20 dietyylieetterin alia useita kertoja. JSannos kuivattiin suurtyhjossa jolloin saatiin 2,5 g (97 %:n saanto) otsakkeen yhdistetta.

Tuotteen^"^C-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 170,5, 41,4 ja 25,2 miljoonas-35 osaa.

16

Tuotteen ^H-NMR-spektrisså (300 MHz; CDCl^) esiin-tyivat absorptiot kohdilla 2,24 - 1,34 (m, 8H) ja 2,5 (m, 2H) miljoonasosaa.

Valmistus 2 5 3-oksabisyklo/3.2. r7oktaani-2,4-dino

Liuosta, jossa oli 1,63 g cis-syklopentaani-1,3-dikarboksyylihappoa 8,2 ml:ssa etikkahapon anhydridia, kuumennettiin 61jyhauteessa noin 100°C:ssa 45 minuutin ajan. Ylimaara etikkahapon anhydridia ja etikkahappoa 10 poistettiin haihduttamalla tyhj6ssa, jolloin satiin kiintea aine, jota hierrettiin dietyylieetterin alia. TSlloin saatiin 1,14 g (79 %:n saanto) otsakkeen anhydridia .

13

Tuotteen C-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-15 tyivat absorptiot kohdilla 170,1, 41,8, 31,1 ja 26,4 miljoonasosaa.

Tuotteen ^H-NMR-spektrissa (300 MHz; CDCl^) esiin-tyivMt absorptiot kohdilla 3,2 (m, 2H), 2,36 - 1,9 (m, 8H) ja 1,82 - 1,66 (m, 2H) miljoonasosaa.

20 Valmistus 3 1,8,8-trimetyyli-3-oksabisykloZ_3.2 . l7oktaani-2,4-dioni (1-kamferihpon anhydridi)

Valmistuksen 5 tuotteelle suoritettiin renkaanmuo-dostus etikkahapon anhydridin avulla kayttaen valmistuk-25 sen 2 menetelmaa, jolloin saatiin 1,0 g (97 %:n saanto) otsakkeen yhdistetta.

Valmistus 4 cis-sykloheksaani-1,4-dikarboksyylihappo

Jatkuvan otsonivirran annettiin kulkea seoksen la-30 vitse, jossa oli 15 g (0,14 moolia) bisyklo/,2.2.27okt- 2-eenia ja 300 ml metanolia -70°C:ssa, 4 tunnin ajan. Otsonivirta pysaytettiin, seoksen annettiin lammeta huo-neen lampotilaan ja liuotin poistettiin sitten haihduttamalla tyhjdssa. Jaannos liuotettiin 72 ml:aan muurahais-35 happoa ja saatuun liuokseen lisattiin varovasti annoksit-

II

90775 17 tain 50 ml 30 % vetyperoksidia. Saatu seos kuumennettiin 70°C:een, jolla kohtaa tapathui eksoterminen reaktio.

Sen jalkeen kun eksoterminen reaktio oli lakannut, reak-tioseosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 1 tunnin ajan.

5 Konsentroimalla reaktioseos tyhjossa saatiin variton oljy, jonka annettiin jakaantua 300 ml:n etyyliasetaattia ja 300 ml:n vetta kesken. pH saadettiin 9,5:ksi kayttaen 2 N natriumhydroksidia. Vesifaasi poistettiin, tehtiin happamaksi pH:hon 2,0 ja uutettiin uudella etyyliasetaa-10 tilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin (Na2SO^) ja haihdu- tettiin tyhjossa. Jaannos uudelleenkiteytettiin vedesta, jolloin saatiin 3,0 g (13 %:n saanto) cis-sykloheksaani- 1,4-dikarboksyylihappoa.

13

Tuotteen C-NMR-spektnssa (300 MHz; CDCl^) esiin-15 tyivat absorptiot kohdilla 177,1, 39,8 ja 25,2 miljoo- nasosaa.

Valmistus 5 1,2,2-trimetyyli-cis-syklopentaani-l,3-dikarboksyy-lihappo (1-kamferihappo) 20 Liuos, jossa oli 1,0 g (7,2 mmoolia) 1,7,7-trimetyy- libisykloZ2.2. l7hept-2-eenia 20 mlrssa metanolia, jaahdy-tettiin -75°Ceen ja jatkuvan otsonivirran annettiin kul-kea liuoksen lavitse 1 tunnin ajan. Ylimaara otsonia poistettiin kayttaen typpivirtaa ja reaktioseos lammitettiin 25 sitten huoneen lSmpStilaan ja haihdutettiin tyhjossa.

JaSnnSs liuotettiin 10 ml:aan muurahaishappoa ja lisat-tiin 5 ml 30 % vetyperoksidia annoksittain. Reaktioseos kuumennettiin noin 75°C;een, jolla kohtaa tapahtui eksoterminen reaktio. Sen jSlkeen kun eksoterminen reaktio 30 oli lakannut, saatua reaktioseosta kuumennettin palautus- jaahdyttaen 1,5 gunnin ajan. Jaahdytetty seos haihdutettiin tyhjossa, jolloin saatiin 1,1 g (78 %:n saanto) ot-sakkeen yhdistetta.

18

Valmistus 6 1.7.7- trimetyylibisyklo/_2.2 . l7hept-2-eeni 1.7.7- trimetyylibisyklo/2.2.l7heptan-2-oni (1-kam-feri) muutettiin sen 4-tolueenisulfonyylihydratsoniksi, 5 jonka annettiin sitten reagoida metyylilitiumin kanssa eetterissa, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste. Kaytet-tiin menetelmaa, jonka Shapiro ja Duncan ovat kuvanneet, Organic Synthesis, osa 51, ss. 67-69, raseemisen kamferin muuttamiseksi raseemiseksi 1,7,7-trimetyylibisyklo/2.2.1/-10 hept-2-eeniksi.

li

Claims (3)

1. 90775
2. 1. Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttokelpois-ten kaavan I mukaisten bisyklisten siltairaidiyhdisteiden 5 ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi r1 o 10 /~\ x Y N-(CH2)4-N N-(/ Λ m r2 X0 15 jossa kaavassa R1 ja R1 tarkoittavat vetyå tai metyyliå, X on CH2, CH2CH2 tai CH2CH2CH2 ja Y on CH2, CH(CH3), C(CH3)2 tai CH2CH2, tunnettu siitå, ettå syklinen anhydridi, jonka kaava on R1 R^ Ό 25 jossa R1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 30 /"Λ /~\ nh2-(ch2)4-n n-y (III) Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u n-35 n e t t u siitå, ettå valmistetaan kavan I mukainen yh- diste, jossa R1 on CH3, R1 on Η, X on CH2CH2 ja Y on C(CH3)2.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, etta valmistetaan 3-(4-[4-(2-pyri-midinyyli ) -1-piperatsinyyli ] butyyli )-1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-2,4-dionin oikealle kiertåvå 5 isomeeri. II 90775