HU198203B - Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression - Google Patents

Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression Download PDF

Info

Publication number
HU198203B
HU198203B HU865457A HU545786A HU198203B HU 198203 B HU198203 B HU 198203B HU 865457 A HU865457 A HU 865457A HU 545786 A HU545786 A HU 545786A HU 198203 B HU198203 B HU 198203B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reaction
compounds
compound
ethylene
Prior art date
Application number
HU865457A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47270A (en
Inventor
Gene M Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT47270A publication Critical patent/HUT47270A/hu
Publication of HU198203B publication Critical patent/HU198203B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A szorongás és a depresszió olyan általános bajok, amelyek károsan hatnak a népesség jelentős részére. Mind a szorongás, mind a depresszió megjelenhetnek vagy akut, vagy krónikus betegségi állapotként, és bizonyos betegeknél ezek a betegségi állapotok együtt létezhetnek.
Sok év óta ismeretes, hogy a szorongás és a depresszió tünetei emberi betegekben gyakran enyhlthetók bizonyos kémiai anyagok beadásával. Ebben a vonatkozásban azokat a vegyületeket, amelyeket a szorongás kezelésére alkalmaznak, szorongás-elleni szereknek nevezik; mig azokat a vegyületeket, amelyeket depresszió kezelésére alkalmaznak, normálisan depresszió-ellenes anyagoknak nevezik.
A modern orvosi gyakorlatban a szorongás-ellenes szerek széles körben alkalmazott osztálya a benzodiazepinek, mint a diazepam, és közönséges depresszióellenes szerek az úgynevezett „triciklusok, mint pl. az imipramin. A benzodiazepinek azonban nyugtató tulajdonságokkal is rendelkeznek szorongás-ellenes tulajdonságaikon kívül. Ezen kívül a triciklikus depresszióellenes szerek gyakran nem kívánatos szív- és véredónyredszeri és antikolinerg mellékhatásokat mutatnak.
Következésképpen igény van új gyógyászati szerekre a szorongás és a depresszió kezelésére. Főleg olyan szorongás-ellenes szerekre van szükség, amelyek nem rendelkeznek nyugtató hatással; azaz olyan szorongás-ellenes szerekre van szükség, amelyek működésükben szelektivitást mutatnak.
Bizonyos glutérimid és szukcinimid vegyületeket, amelyek a nitrogén (4-aril-l-piperazinil)-alkil vagy (4-heteroaril-l-piperazinil)-alkil csoporttal vannak helyettesítve, és amelyek nyugtató, szorongásellenes és/vagy hányásellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, ismertetnek a 3,717,634; 3,907,801; 4,182,763; 4,423,049; 4,507,303; 4,562,255 és 4,543,335 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Korgaonka és munkatársai [J. Indián Chem. Soc., 60, 874 (1983)] ismertetnek egy sor N-[3-(4-aril-l-piperazinil)-propil]-kámforimidet, amelyekről azt állítják, hogy nyugtató tulajdonságokkal rendelkeznek egerekben.
A jelen találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek szorongásellenes és depresszióellenes tulajdonságokkal bírnak. Pontosabban a jelen találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű áthidalt biciklikus imid-vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítása - ahol a kép-
letben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X jelentése metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoport, és
Y jelentése metilén-, metil-metilén-, dimetil-metilén- vagy etiléncsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyős csoportjába tartoznak azok a vegyületek, amelyekben X jelentése etiléncsoport. Különösen előnyös vegyületek ezen az előnyös csoporton belül azok, amelyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és Y jelentése izopropiléncsoport. Rendkívül előnyős jelen találmány szerinti vegyület a 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil} — 1,8,8-trimetil-3-azabiciklo [3.2.1 loktán-2,4-dion jobbra forgató izomerje.
A jelen találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek és sóik. A jelen találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket úgy állitjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ciklusos anhidridet reagáltatunk a megfelelő (III) általános képletű aminnal, ahol a képletekben R1, R2, X és Y jelentése a korábban meghatározott. A reakciót a (II) anhidrid és a (III) amin között általában úgy hajtjuk végre, hogy a két vegyület lényegében ekvimoláris mennyiségeit 90-160 °C hőmérséklet közt melegítjük, amig a Teakció lényegében teljessé válik. A két reakciópartnert általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben melegítjük; azokban az esetekben, amikor a reakciópartnerek egyike vagy mindkettő a reakció hőmérsékletén megolvad, a két reakciópartnert olkdószer nélkül is melegíthetjük. A reakció szempontjából közömbös oldószer olyan lehet, amelyben a reakciópartnerek legalább egyike oldható, és amely nem lép káros kölcsönhatásba sem a kiindulási reakciópartnerekkel, sem az (I) általános képletű termékekkel. Tipikus oldószerekként, amelyek a reakció szempontjából közömbösek, alkalmazhatjuk a szénhidrogéneket, mint pl. a benzolt, toluolt, xilolt és dekalint, és az etilénglikol, propiléngliko, és dietilénglikol metil- és etil-étereit. A (II) általános képletű anhidridek és a (III) általános képletű aminok közti reakciót normálisan lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre.
A (II) általános képletű anhidridek és a (III) általános képletű aminok közti reakció sokkal gyorsabban megy végbe magasabb hőmérsékleteken, mint alacsonyabb hőmérsékleteken, és sokkal gyorsabban megy végbe oldószer nélkül, mint amikor oldatban végezzük. fgy tipikus esetben egy (II) általános képletű vegyület reakciója egy (III) általános képletű vegyülettel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben 120 °C hőmérsékleten általában több órán át, pl. 12-30 órán át tart. Reakcióidőnként ugyanahhoz 1 óránál kevesebb idő is elegendő, ha mintegy 220-230 °C reakcióhőmérsékletet alkalmazunk.
Ha oldószert nem alkalmazunk, közvetlenül megkapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Amikor valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk, az (I) általános képletű vegyületeket általában az oldószer lepárlásával nyerjük ki. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárá-23
HU 198203 Β sokkal tisztíthatjuk, pl. átkristályosítással és/vagy kromatográf iá val.
A (II) általános képletű anhidrideket általában a megfelelő (IV) általános képletű dikarbonsavakból vízelvonással állítjuk elő, ahol a képletekben R1, R2, X és Y jelentése a korábban megadott. Ezt a vízelvonást ismert körülmények közt hajtjuk végre, amelyek jól ismertek az ilyen jellegű átalakításokhoz. igy pl. egy tipikus eljárásban egy (IV) általános képletű dikarbonsavat visszafolyató hűtőt alkalmazva néhány órán, pl. 2-4 órán át melegítünk ecetsavanhidrid nagy fölöslegében. Az illő anyagok vákuumban történő eltávolítása után kapjuk meg a (II) általános képletű anhidridet.
A (IV) általános képletű dikarbonsavak vagy ismert vegyületek, amelyeket ismert eljárásokkal állítanak elő, vagy ismert vegyületek analógjai, amelyek az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. Azok között a módszerek között, amelyek rendelkezésre állnak a (IV) általános képletű dikarbonsavak előállításához, találjuk az (V) általános képletű olefinek ozonolizisét, a (VI) általános képletű ketonok salétromsavas oxidálását, és a (VII) általános képletű diketonok permanganátos vagy perjodátos oxidációját. Ezeknek a reakcióknak mindegyikét olyan módszerekkel végezhetjük el, amelyek a szakterületen jól ismertek.
(IV) általános képletű, adott dikarbonsavak (vagy kis szénatomszámú észtereik, amelyek savvá alakíthatók hagyományos hidrolizíses módszerekkel) előállítására példák találhatók az alábbi irodalmi helyeken: Journal of Organic Chemistry, 31, 3438 (1969); Helvetica Chimica Acta, 53, 2156 (1970); Journal of the American Chamical Society, 98, 1810 (1976); Journal of Organic Chemistry 44, 1923 (1979); Australian Journal of Chemistry, 34, 665 (1981); és Canadian Journal of Chemistry, 59, 2848 (1981).
A (III) általános képletű aminokat ismert módszerekkel állítjuk elő, idevonatkozó irodalom pl. a 4,423,049 lajstromszémú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírás.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisosak, és ezek eavaddiciós sókat képeznek. Ezek a sók mind a találmány oltalmi körén belül vannak, bár az emberi betegeknél a gyógyászatilag elfogadható sók alkalmazása szükséges. Az (I) általános képletű vegyületek egynél több bázisos központot tartalmaznak, következésképpen a savaddiciós sók egy vagy több sóképző savat építhetnek be. Amikor egynél több sóképző savmolekulát építünk be, az anionos partner-ionok lehetnek azonosak vagy különbözők. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit hagyományos módszerekkel készítjük. Egy tipikus eljárásban egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségével egyesítjük közömbös oldószerben, amely lehet vizes, részben vizes, vagy 4 nem vizes. A sót azután az oldószer bepárlésával, vagy ha a só azonnal kicsapódik, szűréssel, vagy nem oldó oldószert alkalmazva kicsapással és ezt kővető szűréssel kinyerjük. Tipikus sók, amelyek készíthetők, a szulfát, hidroklorid, nitrát, foszfát, citrát, tartarát, pamoát, szulfoszalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát és 4-toluolszulfonét sók.
Amint fentebb jeleztük, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2,
X és Y jelentése a korábban meghatározott, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, aktívak szorongásellenes szerekként. Ezt az aktivitást a jól ismert Vogel .konfliktus-ellenes' vizsgálatot alkalmazva lehet kimutatni és mérni [lásd: Vogel és munkatársai: Psychopharmacologia, 21, 1 (1971)]. A Vogel konfliktus-ellenes vizsgálat egyik tipikus változatéban patkányok egy csoportjától 48 órára megvonjuk a vizet, majd lehetőséget adunk nekik, hogy vizet ihassanak elektromos árammal felszerelt vályúból. Azt a számot, ahányszor a patkányok vizet isznak (és ezáltal ugyanakkor elektromos sokkot is kapnak) 10 perces időtartamon ét, olyan patkányoknál mérjük, amelyek a vizsgált vegyületek megfelelő adagjait kapták (kezelt patkányok). Ezt a számot összehasonlítjuk azzal a számmal, amelyeket kontroll patkányoknál kapunk, azaz olyan patkányoknál, amelyek nem kaptak a vizsgált vegyületből. Annak a számnak a növekedése, ahányszor a kezelt patkányok vizet ittak, a kontroll patkányok vízivási számához viszonyítva jelzi a vizsgálandó vegyületben levő szorongásellenes aktivitást.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik szorongásellenes aktivitása hasznoesá teszi ezeket embereknek való beadásra, a szorongás tüneteinek enyhítésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik depresszióellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek. A depresszióellenes aktivitást patkányokban lehet mérni, jól ismert eljárásokat alkalmazva (lásd Porsolt és munkatársai: European Journal of Pharmacology, 47, 379 (1978)).
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik depresszióellenes aktivitása hasznossá teszi ezeket embereknek való beadásra, a depreszszió tüneteinek enyhítésére.
Valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját emberi betegeknek be lehet adni egyedül, vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy higitóanyagokkal együtt valamilyen gyógyászati kompozícióban, a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Egy vegyületet be lehet adni szájon ét vagy parenterálisan, amely magába foglalja az intravénás és intramuszkuláris beadást A beadás előnyös útja azonban a szájon át történő
HU 198203 Η beadás. Ezen túl valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati kompozícióban a hordozó tömegaránya az aktív alkotórészhez normálisan a 20 : 1 - 1:1 tartományban, előnyösen a 10 : 1 - 1:1 tartományban van. Bármilyen adott esetben azonban a választott arány függhet az olyan tényezőktől, mint az aktív komponens oldhatósága, a tervezett dózis, és a pontos adagolási menetrend.
Valamely jelen találmány szerinti vegyület szájon át történő alkalmazásánál a vegyületet be lehet adni pl. tabletta vagy kapszula formájában, vagy vizes oldatban, vagy szuszpenzióban. Tabletták esetében szájon át történő alkalmazásnál, az alkalmazható hordozókként laktózt és kukoricakeményítőt, és csúsztatőszerként magnézium-sztearátot adhatunk. Kapszula-forma esetében szájon át történő beadásnál a használatos hígítók a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Amikor a szájon át történő beadáshoz vizes szuszpenzió szükséges, az aktív alkotórészt embrióképző és szuszpendélószerekkel egyesíthetjük. Ha kívánatos, bizonyos édesítő és/vagy iz és illatanyagok is adhatók. Intramuszkuláris és intravénás alkalmazásnál az aktív alkotórészek steril oldatait készíthetjük el; az oldat pH-ját megfelelően be kell állítani és pufferolni. Intravénás alkalmazáshoz az oldott anyagok teljes koncentrációját szabályozni kell, hogy a készítményt izotőniássá tegyük.
Amikor valamely jelen találmány szerinti vegyületet emberi betegeknél akarjuk alkalmazni, a napi dózist a felíró orvosnak kell megszabnia. Az adagolás általában függ a kortól, a testtömegtől és az egyes betegek válaszától, valamint a beteg tüneteinek súlyosságától. Legtöbb esetben azonban az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hatásos szorongásenyhítő mennyisége és hatásos depresszió-enyhítő mennyisége 1-300 mg/nap között, előnyösen 5-100 mg/nap között van, egyszerre beadva vagy megosztott adagokban. Természetesen a találmány aktívabb vegyületeit kisebb dózisokban alkalmazzuk, míg a kevésbé aktív vegyületeket nagyobb dózisokban alkalmazzuk. Egy adott vegyületnél a hatásos depresszió-enyhítő mennyiség általában nagyobb, mint a hatásos szorongás-enyhítő mennyiség.
A kővetkező példák és készítmények csak a további bemutatás célját szolgálják. A mag-mágneses rezonancia spektrum (NMR spektrum) adatoknál az abszorpciókat rész a millióban (ppm) egységben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé.
1. PÉLDA
3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-1,8,8-trimetÍl-3-azabjc/á Jo [3.2.1]-oktán-2,4-dion jobbraforgató izomerje
1,79 & (7,6 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-piriraidinil)-piperazint és 1,37 g (7,5 mól) d-kámforsavanhidridet 50 ml xilolban visszafolyató hűtő mellett melegítünk 22 órán át a víz folyamatos eltávolításával (Dean-Stark csapda). Az igy létrejött oldatot hütjük és bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 25 ml meleg izopropanolban. Az oldatot hagyjuk lehűlni, és a megjelenő szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Ilyen módon 740 mg cim szerinti vegyületet kapunk (25% kitermelés, o.p. 94-95 °C. [oC]2°d = + 7,1° (c = 10;
C2HsOH).
A termék 1H-NMR spektruma az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,24 (d, 2H, J = = 4Hz); 6,41 (t, 1H, J = 4Hz); 3,76 (t, 4H, J= = 4Hz); 3,63 (m, 2H); 2,63 (d, 1H); 2,40 (t, 4H, J = 4Hz); 2,31 (m, 2H); 2,20-2,04 (m, 2H);
1,94-1,74 (m, 2H); 1,74-1,6 (m, 2H); 1,54-1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 3H); és 0,87 (m, 6H) ppm.
A 13C-NMR spektrum (250 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 178,2; 176,2; 161,7; 157,6; 109,7; 58,3; 56,6; 54,4; 53,0; 44,1; 43,7; 39,1; 34,2; 25,7; 25,0; 24,3; 22,0; 19,3; és 14,1 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M‘ = = 399,2616-nál mutat molekulaiont.
A C22H33NsO2-nél az M* = 399,2637.
Elemzés:
számitott: a C22H33NsO2-nél:
C: 66,12; H: 8,34; N: 17,53% talált: C: 65,91; H: 8,47; N: 17,47%.
2. PÉLDA
3-{4-[4-(2-pirimidil)-l-piperazinil]-butil}-l,8,8-trimetil-3-azabicjklo (3.2.1]oktán-2,4-dion balraforgató izomerje.
Lényegében az 1. példa eljárását követve 1,27 g (5,39 mmól) l-(4-amino-butil)-4-{2-pirimidinil)-piperazint reagáltatunk 0,98 g (5,37 mmól) 1-kámforsavanhidriddel. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán/metanol .(95 : 5) eleggyel eluáljuk, igy kapunk 0,88 g cím szerinti vegyületet (42% kitermelés). Izopropanol/hexánnal végzett átkristályosítás után a termék 92-94 °C hőmérsékleten olvad, [oCl^D = -7,4° (c = 10; CzHsOH).
A termék 1H-NMR és 13C-NMR spektruma lényegében azonos az 1. példa termékével.
3. PÉLDA
Racém 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l, 8,8- trimetil- 3-azabiciklo[3.2. IJoktán-2,4-dion
A cim szerinti vegyületet 2,47 g (10,4 mól) l-(4-amino-butÍl)-4-(2-pirimidinil)-piperazinból és 1,89 g (10,3 mmól) df-kémforsav5
IIU 198203 Π anhidridböl állítjuk elő, lényegében az 1. -példa eljárása szerint. Ilyen módon 0,7 g termék keletkezik (17% kitermelés), o.p. 94-97 °C.
A termék Ml-NMR és 13C-NMR spektruma lényegében azonos az 1. példa termékének spektrumaival.
A nagy felbontású tömegspektrum molekulaiont mutat M* = 399,2669-nél.
Ez C22H33N50z-nél M* = 399,2637-nek várható.
4. PÉLDA
3-(4-(4-(2-pirimidinil )-l-piperazinil]-butil}-3-azabiciklot 3.2.1 joktán- 2,4-dión
A cim szerinti vegyületet 1,92 (8,2 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirinudinil)-piperazinból és 1,14 g (8,14 mmól) 3-oxabicikloi3.2.1]— oktán-2,4 dionbói állítjuk eló, lényegében az
1. példa eljárásával. Termelés: 1,0 g (34% kitermelés).
A termék 1H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,02 (d, 2H.J = 4Hz); 6,20 (t, 1H,J = 4Hz); 3,56 (t, 4H,J = 4Hz); 3,40 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,22 (t, 4H,J = 4Hz); 2,12 (m, 2H); 1,96-1,74 (m, 3H); 1,72-1,56 (m, 2H); 1,48-1,3 (m, IH); és 1,3-1,1 (m, 4H); ppm.
A termék UC-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 176,2; 161,4; 157,5; 109,6; 58,0; 52,8; 44,6; 43,4; 38,3; 32,3; 27,0; 25,7; és 23,8 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 357,2181-nél mutat molekulaiont.
A Ci9H27N502-nél ez M* = 357,2167-nek várható.
5. PÉLDA
3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-3-azab icikloI3.3.1]nonán- 2,4-dion
Lényegében az 1. példa eljárását követve 2,78 g (11,8 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinill-piperazint reagáltatunk 1,88 g (12,2 mmól) 3-oxabiciklol3.3.1]nonán-2,4-dionnal. A terméket szilikagéllel kromatografáljuk, diklórmetán/metanollal (90 : 10) eluáljuk, igy kapunk 2,04 g (47% kitermelés) cim szerinti vegyületet.
A termék 1H-NMR spektruma (250 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,25 (d, 2H,J = 4Hz); 6,42 (t, 1H,J = 4Hz);
3,88-3,68 (ra, 6H); 2,86-2,76 (m, 2H); 2,45 (t, 4H,J = 4Hz); 2,37 (ni, 2H); 2,2-2,07 (m, IH); 2,05-1,88 (m, 2H) és 1,74-1,1 (9H, m) ppm.
A termék 13C-NMR spektruma (250 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 175,5; 161,7; 157,7; 109,8; 58,3; 53,0; 43,5; 39,3; 38,5; 28,3; 26,2; 24,2; és 19,5 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 371,2324-nél mutat molekulaiont.
A C2oH29N502-nél ez M‘ = 371,2324-nek várható.
6. PÉLDA
3-{4-l4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}8,8-dimetil-3-azabiciklo[3.2.I7o/r£dn-2,4-dion.
Lényegében az 1. példa eljárását követve 0,54 g (2,34 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinib-piperazint reagáltatunk 0,36 g (2,14 mniól) 8,8-dimetil-3-oxabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dionnal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetén/metanol (96 : 4)-gyel eluáljuk, igy kapunk 0,25 g cim szerinti terméket (32% kitermelés).
A termék 1H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,12 (d, 2H,J = 3Hz); 6,30 (t, 1H,J = 3Hz); 3,66 (t, 4H,J = 4Hz); 3,51 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,32 (t, 4H,J = 4Hz); 2,23 (m, 2H); 2,16-2,02 (m, 2H; 1,74-1,6 (m, 2H); 1,37 (m, 4H); 0,96 (s, 3H); és 0,84 (s, 3H) ppm.
A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 176,4; 157,6; 109,7; 58,2; 54,8; 53,0; 43,5; 42,0; 38,5; 26,4; 25,6; 24,1; 23,8; és 20,9 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 385,2427-nél mutat molekulaiont.
A C2iH3iN5O2-nél ez M* = 385,2480-nak várható.
7. PÉLDA
3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil)-l,5-dimetil-3-azabiciklo/’3.2.I7ok£án-2,4-<Jion
Lényegében az 1. példa eljárását követve 4,2 g (17,8 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazint reagáltatunk 2,99 g (17,8 mmól) l,5-dimetil-3-oxabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dionnal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán/metanollal (96 : 4) eluáljuk, igy kapunk 1,4 g (21% kitermelés) cim szerinti terméket.
A termék 1H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,01 (d, 2H,J = 4Hz); 6,20 (t, 1H,J = 4Hz); 3,57 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 2,22 (m, 4H); 2,13 (m, 2H); 1,70-1,54 (m, 5H); 1,38-1,2 (m, 5H) és 1,10 (s, 6H) ppm.
A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 178,1; 161,4; 175,5; 109,6; 58,1; 52,8; 49,0; 46,5; 43,4; 39,1; 35,8; 25,7; 23,9; és 20,3 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 385,2484-nél mutat molekulaiont.
A C2iH3iN5O2-nél ez M* = 385,2480-nak várható.
8. PÉLDA
3-{4-[4-(2-piriniidínil)-l-piperazinil]-butil}-3-azabiciklo[ 3.2.2 Jnonén- 2,4-dion
0,5 g (2,14 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazin és 0,22 g (1,42 mmól) 3-oxabiciklo[3.2.2]nonán-2,4 dión keveréket olajfürdön melegítjük 220-230 °C hőmérsékleten 15 percen át. További 0,22 g (1,42 mmól) 3-oxahiciklo[3.2.2]nonán-2,4-diont adunk hoz-59
IIυ 198203 η zá. A melegítést olajfürdőn, 220-230 °C hőmérsékleten folytatjuk 15 percen át, majd további 0,22 g (1,42 mmól) 3-oxabiciklo[3.2.2Jnonán-2,4-diont adunk hozzá. A melegítést folytatjuk 30 percen át 220-230 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket lehűtjük. Az igy létrejött terméket szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán-nietanollal (96 : 4, majd 94 : 6) eluáljuk, Így kapunk 46 mg cim szerinti terméket (6% kitermelés).
A termék ^-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,26 (d, 2H,J = 4Hz); 6,46 (t, 1H,J = 4Hz); 3,90 (t, 4H,J = 3Hz); 3,72 (t, 2H,J = 4Hz); 3,04 (m, 2H); 2,68 (t, 4H,J = 3Hz); 2,56 (t, 2H,J = 4Hz); 1,95-1,7 (m, 8H); és 1,64-1,42 (ni, 4H) ppm.
A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 178,9; 161,4; 157,7; 110,2; 57,6; 52,2; 43,1;
42,4; 41,5; 25,8; 22,7; és 21,8 ppm.
A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 371,2316-nál mutat molekulaiont.
A C2oH29N502-nél ez M* = 371,2323-nak várható.
9. PÉLDA
3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion jobbraforgató izomerjének mono-hidroklorid sója.
1,04 g (2,6 mmól) 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinilJ-butil}-1,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion jobbraforgató izomer 5 ml izopropanollal képzett, visszafolyató hűtőn forralt oldatához 0,55 ml (2,65 mmól)
4,8 n vizes sósavat adunk. Az igy létrejött oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten lehűlni, majd a térfogatot 3 ml-re csökkentjük vákuumban végzett bepárlással. További 5 ml izopropanolt adunk az oldathoz, és az oldatot forráspontig melegítjük. Az oldatot lassan hagyjuk lehűlni keverés közben. A szilárd anyagot, amely keletkezik, szűréssel összegyűjtjük, igy kapunk 0,64 g cim szerinti sót (56% kitermelés) o.p. 207-208 °C.
A 13C-NMR spektrum (250 MHz, D2O) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 182,4; 180,8; 161,3; 159,6; 113,0; 57,3; 55,7; 52,3; 45,4; 42,2; 39,4; 34,8; 25,8; 25,1; 22,04; 22,0; 19,3; és 14,3 ppm.
Elemzés:
számitott:
C22H33N5O2.HCl-re: Cl 8,13% talált: Cl 8,02%
1. PREPARÁTUM
3-oxa biciklo[ 3.2.2]nonán-2,4- d ion
2,9 g cisz-ciklohexán-l,4-dikarbonsav 25 ml ecetsavanhidriddel képzett oldatát visszafolyató hűtő mellett melegítjük 2,5 órán át. Az oldatot vákuumban bepárolva eltávolítjuk, és a maradékot többször eldörzsöljük dietil-éterrel. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, így kapunk 2,5 g (97% kitermelés) cim szerinti vegyületet.
A termék l3C-NMR spektruma (300 MHz;
CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót:
170,5; 41,4; 25,2 ppm.
A termék lH-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 2,24-1,34 (ni, 8H), és 2,5 (m, 2H) ppm.
2. PREPARÁTUM
3-oxa.biciklo[3.2.1 ]oktán-2,4-dion
1,63 g cisz-ciklopentán-l,3-dikarbonsav
8.2 ml ecetsavanhidriddel képzett oldatát olajfürdön melegítjük mintegy 100 °C hőmérsékleten 45 percen ét. Az ecetsavanhidrid és az ecetsav fölöslegét vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk, ezt dietil-éterrel eldörzsöljük. Ilyen módon 1,14 g (79% kitermelés) cím szerinti anhidridet kapunk.
A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb, az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 170,1; 41,8; 31,1; és 26,4 ppm.
A termék 3H-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót:
3.2 (ni, 2H); 2,36-1,9 (m, 8H; és 1,82-1,66 (m, 211) ppm.
3. PREPARÁTUM l,8,8-trimetil-3-oxabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion {1-kámforsavanhidrid)
Az 5. preparátum terméket ecetsavanhidriddel ciklizáljuk, a 2. preparátum eljárását alkalmazva, így kapunk 1,0 g (97% kitermelés) cím szerinti vegyületet.
4. PREPARÁTUM cisz-ciklohexán-l,4-dikarbonsav
Állandó ózonáramoltatást végzünk 15 g (0,14 mól) biciklo[2.2.2]okt-2-én és 300 ml metanol keverékén ét -70 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az ózonáramlást leállítjuk, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 72 ml hangyasavban, és az így létrejött oldathoz óvatosan, adagonként 50 ml 30%-os hídrogén-peroxidot adunk. Az így létrejött keveréket 70 °C hőmérsékletre melegítjük, ennél a pontnál exoterm reakció játszódik le. Miután az exoterm reakció lecsendesedett, a reakciókeveréket visszafolyató hűtő mellett 1 órán át melegítjük. A reakciókeverék koncentrálása vákuumban színtelen olajat eredményez, amelyet megosztunk 300 ml etil-acetót és 300 ml víz között. A pH-t 9,5-re állítjuk be, 2 n nátriurn-hidroxidot alkalmazva. A vizes fázist választjuk, pH 2,0-ra savanyítjuk és friss etil-acetáttal extraháljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk, igy kapunk
3.3 g (13% kitermelés) cfsz-ciklohexán 1,4-dikar bon savat.
-611
IllJ 198203 Β
A termék 13C-NMR spektruma (300 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 177,1; 39,8; és 25,2 ppm.
5. PREPARÁTUM 5
1,2,2-trimetil- císz-ciklopentén-1,3-dikarboneav (1-kámforsav)
1,0 g (7,2 mmól, 1,7,7-trimetil-bicik- 10 lo[2.2.1]hept-2-én 20 ml metanollal képzett oldatát -75 °C hőmérsékletre hűtjük, és állandó ózonáramoltatást végzünk az oldaton keresztül 1 órán Át. Az ózon fölöslegét nitrogénárammal távolitjuk el, majd a reakcióke- 15 veréket szobahőmérsékletre melegítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml hangyasavban, és részletenként 5 ml 30%-os hidrogén-peroxídot adunk hozzá.
A reakciókeveréket kb. 75 °C hőmérsék- 20 letre melegítjük, ennél a hőmérsékletnél exoterm reakció megy végbe. Miután az exoterm reakció lecsillapodott, az Így létrejött keveréket visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1,5 órán át. A lehűlt keveréket vákuumban be- 25 pároljuk, így kapunk 1,1 g (78% kitermelés) cim szerinti vegyületet.
6. PREPARÁTUM
1,7,7- trimetil-biciklo[2.2.1 ]hept-2-én l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont (l-kámfor) átalakítunk 4-toluolszulfonilhidrar.onjává, amelyet azután metil-litiumroal reagáltatunk éterben, Így kapva meg a cim sze- 35 rinti vegyületet. Az alkalmazott reakciót Shapiro és Duncan írja le (Organic Synthesis,
51, 67-69) racém kámfor átalakításánál 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-énné.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű áthidalt hiciklusos imid-vegyületek, savaddiciós sóik és optikai izomerjeik előállítására - ahol a képletben
    R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    X jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport és
    Y jelentése metilén-, metil-metilén-, dimetil-metilén- vagy etiléncsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ciklusos anhidridet egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Rl, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 90-160 °C közötti hőmérsékleten melegítve, ekvimoláris mennyiséggel hajtjuk végre.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anhidridet és az amint a reakció szempontjából közömbös oldószerben reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció szempontjából közömbös oldószerként szénhidrogént, pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy dekalint, vagy etilénglikol, propilénglikol vagy dietilénglikol metil- vagy etil-éterét használjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése etiléncsoport ée Y jelentése dimetil-metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1Joktán-2,4-dion jobbraforgató izomerjének előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
HU865457A 1986-10-21 1986-10-21 Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression HU198203B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/002224 WO1988003024A1 (en) 1986-10-21 1986-10-21 Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47270A HUT47270A (en) 1989-02-28
HU198203B true HU198203B (en) 1989-08-28

Family

ID=22195680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865457A HU198203B (en) 1986-10-21 1986-10-21 Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0268369B1 (hu)
JP (1) JPS63112581A (hu)
KR (1) KR900000565B1 (hu)
CN (1) CN1015987B (hu)
AT (1) ATE66222T1 (hu)
AU (1) AU579963B2 (hu)
DD (1) DD263531A5 (hu)
DE (1) DE3772158D1 (hu)
DK (1) DK547487A (hu)
EG (1) EG18718A (hu)
ES (1) ES2031517T3 (hu)
FI (1) FI90775C (hu)
GR (1) GR3002483T3 (hu)
HU (1) HU198203B (hu)
IE (1) IE60378B1 (hu)
IL (1) IL84206A (hu)
MX (1) MX8898A (hu)
MY (1) MY101833A (hu)
NO (1) NO882715L (hu)
NZ (1) NZ222229A (hu)
PH (1) PH23806A (hu)
PL (1) PL149172B1 (hu)
PT (1) PT85944B (hu)
WO (1) WO1988003024A1 (hu)
YU (1) YU45461B (hu)
ZA (1) ZA877863B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
SU1825501A3 (ru) * 1990-10-29 1995-12-10 И.В. Комиссаров Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность
CN101906107B (zh) * 2010-08-02 2012-12-26 南京林业大学 一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006233A (en) * 1974-10-04 1977-02-01 Merck & Co., Inc. N-(pyrimidinyl)-tricyclo[3(or 4).2.2.02,4(or 5) ]-non (or dec)ene-dicarboximides
US4173646A (en) * 1974-10-04 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Tricyclicdicarboximides
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
MX8898A (es) 1993-10-01
YU192087A (en) 1988-10-31
DK547487D0 (da) 1987-10-20
FI90775C (fi) 1994-03-25
ES2031517T3 (es) 1992-12-16
FI882942A (fi) 1988-06-20
IL84206A (en) 1992-07-15
DD263531A5 (de) 1989-01-04
AU579963B2 (en) 1988-12-15
CN87107107A (zh) 1988-05-04
MY101833A (en) 1992-01-31
EP0268369A1 (en) 1988-05-25
JPS63112581A (ja) 1988-05-17
PL268296A1 (en) 1988-08-18
EP0268369B1 (en) 1991-08-14
WO1988003024A1 (en) 1988-05-05
HUT47270A (en) 1989-02-28
PH23806A (en) 1989-11-23
JPH0448792B2 (hu) 1992-08-07
NO882715D0 (no) 1988-06-20
ZA877863B (en) 1989-06-28
ATE66222T1 (de) 1991-08-15
PL149172B1 (en) 1990-01-31
AU7994687A (en) 1988-04-28
DE3772158D1 (de) 1991-09-19
GR3002483T3 (en) 1992-12-30
IL84206A0 (en) 1988-03-31
FI882942A0 (fi) 1988-06-20
FI90775B (fi) 1993-12-15
IE872835L (en) 1988-04-21
PT85944A (en) 1987-11-01
NO882715L (no) 1988-06-20
PT85944B (pt) 1990-07-31
KR900000565B1 (ko) 1990-01-31
NZ222229A (en) 1989-12-21
YU45461B (en) 1992-05-28
EG18718A (en) 1993-12-30
KR880005120A (ko) 1988-06-28
IE60378B1 (en) 1994-07-13
CN1015987B (zh) 1992-03-25
DK547487A (da) 1988-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
HUT71419A (en) 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR960001478B1 (ko) 향정신성 폴리사이클릭 이미드
HU196199B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU198203B (en) Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression
US3994898A (en) 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
US5401749A (en) 9-amino-1,4ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds
US4492696A (en) Piperazine and homopiperazine compounds
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US5242911A (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
JPS6339597B2 (hu)
AU607354B2 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides
EP0061178B1 (en) Novel 1,2-dihydropyrido(3,4-b)-pyrazines and method for preparing same
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
US4511721A (en) Intermediate for preparing antifungal 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
FR2601364A1 (fr) Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US3712896A (en) Allene polyamines
US4094871A (en) 1,3,4-Benzotriazepine-2-thiones
EP0175293A1 (de) Bicyclische Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
US4194000A (en) Psychoactive 1,3,4-benzotriazepine-2-thiones and a method for treating central nervous system depression and anxiety
US4645840A (en) Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee