Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia, nowych azolilo-(l)-metanów i ich soli, stano¬ wiacych jako srodki lecznicze, zwlaszcza jako srodki przeciwgrzybicze o dobrych wlasciwosciach przeciw bakteryjnych. Wiadomo juz, ze N^rityioimidazole, zwlaszcza bisfenyio [2-chlorofenylo-imidazolilo^(il)]-nie:tan (Clo- trimazol, Canesten R) wykazuja dobre do bardzo dobrego dzialania praeciwgrzyibiczego (porównaj belgijski opis patentowy nr 720 801). Jednak dzia¬ lanie ich w stosunku dio plesniaków nie zawsze jest zadawalajacie. Stwierdzono, ze nowe azoiiilio-(l)-metany o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy,, o 1—4 atomach wegla i do 5 atomów chlorowca, alki¬ lowy i 1'—6 atomach wegla, alkbksylowy o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, lub cyjanowa, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, rodnik arylowy o- 6—10 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiony przez co najmniej jeden chlo¬ rowiec, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksyHowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, chlorowiooalkiiowa o 1—2 atomach wegla i do 5 atomów chlorowca, grupe aminowa lub nitrowa, X oznacza pojedyncze wia¬ zanie, atom tlenu, siarki, grupe tionylowa luib sulfonyiliowa, Az oznacza rodnik imidazoiiilowy- pirazolilowy-(il)-, l,2,4-triazlolilDwy-)(l)- i 1,2,4-tria- zoliiowy-(4X a n oznacza liczby calkowite 0—4* wykazujace silne dzialanie przeclwgrzyibicze, przy równoczesnym dzialaniu przeciwibakteryjnym, otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o ogólnymi wzorze 2, w którym R1, R2, X i n maja wyzej podane znaczenie a symbol Y oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe -OH, ze zwiazkiem Az—Q w któ¬ rym Az ma wyzej podane znaczenie, a symbol Q oznacza reszte 0=S-Az, atom wodoru, srebra lub metalu alkalicznego albo reszte —' SMCH^ w temperaturze od ^10°C do +150°C i w obecnosci organicznych rozpuszczalników polarnych. Niespodziewanie otrzymane sposobem wedlug wynalazku aziolilo- dzo dobrego i szerokiego zakresu ciwgrzylbiczego, bardzo silna aktywnosc pnzeciw- bakteryjna, która nie wystepuje ani w przyjpadku znanych ze stanu techniki N-trityloimidazold ani w pnzypadku znanych prodiukitów handlowych np. nystatyny, pimarycyny lub gpraeofulwiny. Suibsitan- cje czynne o wzorze 1 otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku stanowia zatem wzbogacenie far- madji. Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie 4-fenoksy-fenyil|o/-{i2-0Moff^^ chlo¬ rek tionyllu i imidazolu, wówczas przebieg reakcji mozna przedstawic za pomoca schematu 1. Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie dwufenyio-ifenylio-ohloromeltan i 1^,4-tirdazol, wów- 101 375101 375 3 czas przebieg reakcji mozna przedstawic za po¬ moca schematu 2. Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie dwufenylo-(2-chiiomfenylo)-bromometan: i sól so¬ dowa ijnidazolu, wówczas przebieg reakcji mozna przedstawic za pomoca schematu 3. Jezeli jako subs,tancjei wyjsciowe stosuje sie dwufenylo-fenylo-chlorometan i trójmetylosililo-1- -imidazol, wówczas przebieg reakcji mozna przed¬ stawic za pomoca schematu 4. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku kar- binole o wzorze 2, sa znane i mozna je wyifawo- rzyc ogólnie przyjetymi metodami. Otrzymuje sie je np. przez iredukcje ketonów, uzyskanych w rea¬ kcji Friedel-tftraft^a z izopropylanem glinu [po¬ równaj Izv. Akad. ZSRR, 10, 1804 (1962) i Zurn. obszcz. Chlim., 34 (3), 977 (1064)] lub przez reduk¬ cje wedlug Meeriwein-Ponndonfa [porównaj Z. org. Ohim., 2 (7), 1288 (1966)]. Redukcje mozna 20 przejprowadzic równiez za pomoca kazdego innego srodka redukujacego jak np. .borowodorku sodu. Oprócz -tego ke-fcon mozna poddac reakcji z od¬ czynnikiem GrognarcTa '[porównaj J. Pharm. Sci. 59 (7), 1042 (1970)]. Dalsza mozliwoscia wyltwarza- 25 nia bylaby reakcja odpowiedniego aldehydu ze zwiazkami. Grignard^[porównaj J. Pharm. Sci., 62 (6), 952 (1973) i J. Org. Chem. 36 (18), 2724 (197,1)]. Jako przyklady stosowanych wedlug wynalazku 30 karbinoli o wzorze 2 wymienia sie: (4-£eoiloksyfenylo)-<2-chloro(fenylo)-hydroiksymetan, dwufenylo-ffenyilo-hydroksymeitan, [4-<4'-ohlor<)tfenyilo)-if^ ksymetan* 35 [4-(2'-meftyiliO(fenylotio)-'fenylo]-(3-metoksyfenylo)- -hydroksymeitan, [4-<4'Jbromofenylo(tio)-fenylo]-<4-trójifiluoromeitylo- fenyao)-hydnokBymie!tan, [4-(2'-meltyiIa-4-chlo(rof^ -bromofenyllo)-hydroksyme [4-(4'-metoksyfen(okBy)-fenyio]-lHrzed-ibuftyLLo-hy- droksymeltan, [4-<4'-trójfiuoroimeitylolenylo)-fenyk)]-IIIrzed lohydiroksymetan, [4-(2', 4', 6'-ltrójiciMorloifenylotio)-fenyiLo]-(4-XIiIrzed.- butylofenylo)-hydroksymieftan, [4-(2', 6'- ksymnetein,, [4-<2', 6'-diwiuchloirofenokBy)-fenylo]-IlIirzeJd.-!butyli0- w -hydaoksymetan, [4-(2', 4', 6'-teójchlotfofenioltóy)-fenylo]-fenyilo-hy- droksymeitan, [4n(4'-ohtootfenya^ droksymeltan, (4-fenyiiotio^fenyllo)-fenylo-ihydiroksymie!tan, (4-feny^suilifonylo-fenylo)-£enyio-n^^ dwu^«nyao-l(3-imiettyliofenylo)nhydroksymettan, dwuifenylon(3£-diwumetyllof^ dwufenyio-<4-CMorofenylo)-hyldix)ksymelto dwufenylio-(i2,4-diwuchlorofenylo)-hydroksyme(tan, diwufenylo-<4-bromofenylo)-hydroksymetan, dwufenylo-(4-tMulorofeny11o)-hydlrokisymeitan, dwufenylo-l(4-trdjfluoromeltylofenylo)-hydroksyme- tan, 40 45 58 60 dwufenylo-(4-me^ylosuMonylo!fenylio)-hydr,oksy- metan, [4-{2', 4'-d(Wiuchlorofenylo)-fenylo]-ienylio-hydroksy- metan, [4-{2'5 4', e^rójchlorofenyloj-fenyliol-fenylb-hydroi- ksyrnetan, [4-(4'-brc^ofienylo)-fenylo]-fenylo-hydrokBymejtan, [4-(2', 6,-dwuchloirofenoksy)-fenylo]-!(4-cMoirofenylo)- -hydrofcsymetan,, diwufeinylo-<3^rójflu!oromeitylofenylo)-hyidroksy- metan, [4-(4'-chlo!rofenylo)-fenylo]-1(3-^ójfluorom^tylofany- k))-hydroksymetan, [4-<4'-bromofenylo)-fenylo]-!(3-itrójflu0romeftylofeny- lo-hydroksymeltan, [4-(2', e^dwuciMoiroienoksyJ-ifenyloJ-^-ftrójfluorome- tylofenylo)-hydiroksymetan. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku chlo- rowcomeitany o wzorze 2 sa znane i mozna je wytworzyc wedlug znanych metod. Otrzymuje sie je miedzy innymi przez chlorowcowanie karbinoli o wzorze 2 n Org. Chem. 36 (18), 2724, (1971)] albo chlorkiem tionylu [poróiwnaj Izv. Akad. ZSRR, 10, 1804 (1962)]. Jako przyklady chlorowcomeitanów o wzorze 2 stosowanych w sposobie wedlug wynalazku wy¬ mienia sie: (4Tlenoksy-fenylo)-(i2-chloriofenylo)-chlorometan;, dwutfenylo-fenylo-chloromeitan, [4-l(3'-cMorofenytlo)-(feny^ metan, ^^'HmetylofenylotioJ-ifenylol-iS^metiokisyfenylo)- -chlorometan, [4-(4'-bromofenylotio)-fenylo]-(4-trójfluorometylofe- nylo)-ibromom1e)tan, [4-(2'Hmeitylo-4/-cMorofenylosulfonylio)-ifenylo]-<3- -biomo£enylo)Hbromometan, [4-(4/-metO'ksyfenylo)-£enylo]-IIIizedHbutylo^bro- mometan, [4-{4'-taóijffluo]tome*ylofenylo)^^^ lobromiometan, [4-(2', 4', 6'-trógchlorofenylotio)-fenylo]-(4-IIIrzed- -butylofenylo)-chlorometan, [4-{2', 6'-diwuchlorofenoksy)-fenylo]-chlioromeitan, [4-(2', 6'-bvuchlorofenoksy)-fettylo]-I^ -oMoromeitan, [4-(2', 4', 6-itac^chloi^ romeltan, [4n(4'-chilorctfeny(llot^^ mometan, (4-fenyloitio-fenyllo)-fenylo-bromometan,, (4-fenyilo-suiI^onyilo)-fenylo-broimomeitan, dwufenyio-{3-mdtylofenylo)-(b(n)mome(tan, dwufenyio-(3^-djwuime(tyloifenylo)-chlorometan, dwiufenyio-(4-cMorofenylo)-cMoromeitan, dwu£enylo-(2,4-diwucMorof^ dzwufenylo-(4-.briomofenylo)-ohllorómeitan, dwufenylo-<4-fluorofenyio)-Jbromometan, dwutfenylo-^-itaójfluoromeltylofenylo)Hbromometan, diwufenylo-l(4-iin€4;ylcBul!fo^ [4-(2'f 4'-dlwuchlorofenylo)-fieny!lo]nfenylo-!bromo- metan, [4-{2', 4', 6'-trójchlorofenyll!o)-ifienylo]-ifeinylo-chloro- me)tan,5 101 375 6 [4-(4'-bromofenylo)-fcnylo]-f€nylo-chl^romeita(n, [4-(2', 6'-diwuchk)ix)fenaksy)-fenylo]-(4-chlOirofenylo)- -chlorometan, diwufenylo-(3-tT6jfluoromeitylofenyioj-chloironietani [4-{4Vchlorofe!nyil<))-feinylo]-(3-tir63fluorometylofeny- lo)-brornometan, [4H(4'-bromofenylo)^€nyilo]-(3-tr6jfluoro(m€ityi<)leny- lo)-bromometan, [4-i(2', 6'-dwuchlotrofenokBy)^fenylo]^3-trójfiluorioine- tylofenylo)-ibrc4monieitan. Jako sole zwiazków o wzorze 1 wchodza w ra¬ chube sole z kwasami fizjologicznie tolerowanymi. Naleza do nich korzystnie kwasy chloroweowodo- rowe jak np. kwas oMorowodorowy, bromowodo- rowy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, fosforowy, azotowy, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karboksy¬ lowe i kwasy hydroksykarbofcsylowe jak np. kwas octowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, wi¬ nowy, cytrynowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, 1,5-naftaleno-dwiisuJfonowy. W sposobie wedlug wynalazku jako korzystnie organicznie rozpuszczalniki polarne stosuje sie ko¬ rzystnie nitryle jak acetonitryl; suMoitlenki jak dwumetyloformamid; ketony jak aceton; etery jak eter etylowy i czterowodorofuran, a zwlaszcza chloróweglowodory jak chlorek metylenu i chlo¬ roform. W celu oddzielenia zwiazku o wzorze 1, odde- stylawuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpu¬ szcza w rozpuszczalniku organicznym i przemywa woda. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze przekrystalizowania lub utworzenia soli. Sole zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac w prosty sposób zgodnie z przyjetymi metodami wytwamzania soli np. przez rozpuszczanie zasady w eterze np. etylowym i dodanie kwasu np. chlo¬ rowodorowego, po czyim w znany sposób oddziela sie np. przez przesaczenie i ewentualnie oczyszcza. Nowe zwiazki o wzorze 1 jak tez ich sole wy¬ kazuja siine dzialanie przeciwgrzybicze. Wykazuja one szeroki zakres dzialania in vitro, obejmujacy dermatofity, drozdzaki, Pitrysporum ovale, plesnia¬ ki i grzyby dwufazowe. Z tego wzgledu moga byc one stosowane z dobrymi wynikami przeciw infekcjom grzybami u czlowieka i zwierzat. Jako dziedziny zastosowania w medycynie ludz¬ kiej wymienia sie przykladowo: grzylbice skóry i grzybice ukladowe wywolane przez Trichophyiton mentagiraphytes i inne rodzaje Trichophyton i Mie- rosporon, Epidermophyiton floccosum, drozdzaki i grzyby dwufazowe jak tez plesniaki. Jako dziedziny zastosowania w medycynie u zwierzat przykladowo wymienia sie: wszystkie grzybice skóry i ukladowe a zwlaszcza te, które zostaly wywolane wyzej wskazanymi zarazkami. Oprócz tego substancje czynne otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku przy malej toksycznosci i dobrej toleramcji wykazuja silne dzialanie prze- ciwbakteryjne. Te wlasciwosci umozliwiaja zasto¬ sowanie ich jako substancji czynnej nie tylko w medycynie ale równiez jako substancje konser¬ wujace materialy nieorganiczne i organiczne, zwla- siscza materialy organiczne róznego rodzaju jak np. polimery, smary, farby, wlókna, skóre, papier, drewno, srodki spozywcze, kosmetyki jak kremy i masci jak tez wode. Substancje czynne o wzorze 1 otrzymane spo- * sobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc w stosunku do bardzo szerokiego zakresu mikroorga¬ nizmów. Za ich pomoca mozna zwalczac np. ba¬ kterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne jak tez ba- kteriopodobne mikroorganizmy oraz lagodzic i/lub io leczyc wywolane tymd zarazkami choroby. Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie aktywne w stosunku do bakterii i bakteriopodofonych mikroorganizmów. Z tego wzgledu nadaja sie one szczególnie do- hrze do profilaktyki i chemoterapii przy wywo¬ lanych tymi zarazkami miejscowych i ukladowych infekcjach w medycynie ludzkiej i u zwierzat. Np. mozna leczyc i/lub przeciwdzialac schorze¬ niom miejscowym i/lub ukladowym wywolanym przez nastepujace zarazki lub ich mieszaniny: Micrococaceae jak stafylokoki np. Sfephyiocioccus aureus, Staph. epddermidis, Staph.aerogenes i Gaf- fkya tetragena (Staph = Staphylococcus); Lactobaeteriaceae, jak strepltokoki np. Sterpto- coceus pyogenes, a- lub /7-hemolizugace strepto- koki, nie (Y-) hemoliziujace sitreiptckoki, Str. viiri- dans, Str. faecaKs (entelrokoki), Str. agalectiae, Str. lactis, Str. egtii, Str. anaerobis i Dfijptococcus pneumoniae (pneumokoki) (Str. = Streptococcus); (Neisseriacae jak Neisseria, np. Neisseria gonor- rhoeae (gonokokd), N. meningitiefós (memigokoki), N. catarrhalis i N. flava (N. = Neisseria); Ctoryhbaxterdaceae jak Corynbacterium, np. Ca- rynebacterium diphteriae, C. pyogenes, C. diph- teroides, C. acnes, C. parvum, C. Bovis, C. renale, C. ovis, C mirisepticum, bakterie Listerii, np. Listeria monocytogenes, bakterie ErysipelothriK np. Eryisipelotharix insddiosa, bakterie Kurthia np. Kurthia zopfii (C. = Oorynibaeterium); 40 Enterobaoteriaceae jak bakterie Escherischia z grupy Coli: Bakterie Eschertiehia np. Escheri^ chia coli, bakterie Aerobaoter np. A. aerogens, A. cloacae^ bakterie KlebsielLla np. K. pneumoniae, K. ozaenae, Etfwdniae, np. Eitwiinia spec., Serratia 45 np. Serratia marcescens (A. = Aerobacter) (K. = = Kiebsiella), bakterie Proteae z grupy Proteus; Proteus, np. Proteus vuilgaris, Pr. morganii,. Pr. rettgeri, Pr. mirabdlis, Providencis np. Proyidencia Sp. (Pr. = Ptroteus), Saknonaleae: Bakterie Sal- 50 monella np. Salmonella paraftynlii A i B S. typhi enteritidis, S. cholera suis, S. Typhimuriu*n (S. *- = Salmonella), bakterie Shigella np. Shigella dy- senteriae, Sh. amibiguis, Sh. £lexneri, Sn. boydii, Sh. sonnei (Sh. = Shigella); 55 Pseudomonadaceae jak bakterie Psetwiomonas np. Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudomalled (Ps. = Pfeeudomonas), bakterie Aeromonas np. Aeromonas liauefacians, A. hydrophida (A. = Aero¬ monas); 60 Parvobactertiaceae lub Brucellaceae jak bakterie Pasteurella np. Pasteruella multocida, Past. pestis (Yersinia), Past. pseudotuberculosis, P&st. tularen- sis (Past. = Pasteurella), bakterie Brucella np. Brucella abortus, Br. melitensis, Br. suis 4Br. = 65 = Brucella), bakterie haemophilus np. Haenio-101375 8 phiilus influenzae, H. ducreyi,. H. suis, .H. canis, . H. aegypticus. (H. = Haemophiius) bakterie Bor- detella np. Bordetella pertussis, B. bronchise(ptica (B. = Bordeteilla),, bakterie Moraxella np. Mo- vraxella lacunata;. .. ?» Powyzsze wyszczególnienie zarazków, j.eat tylko przykladowe i w zadnym razie nde nalezy je in¬ terpretowacjako ograniczenie, .... Jato choroby, którym przeciwdzialaja, substan- cje otrzymano sposobem wedlug wynalazku lub za io pomjoca którarcfi to substancji choroby te moga jpyc lagodzone i/Iuib leczone wymienia sie przy¬ kladowo nastepujace: ;A^r • f Schorzenia dróg, oddechowych i gardla: Otitis, Plhai?3^il^.^ieuimo^a, Peiitoni.tis, Pye- 15 Lo^eplio-^is, Cys44iti&r EnJ^ard^; infekcje ukladu BrpinfchStite* Airth^ij^ .irinne infekcje ukladu jak tezi infekcje miejscowe np. skóry i miejscowo do¬ stepnych blon sluzowych. Substancje o wzorze 1 otrzymane sposobem we- 2° dlug wynaia^ku stosuje sie jako preparaty far¬ maceutyczne do, leczenia wyzej wymienionych chorób. PtriBlparaiy te stosuje sie w postaci poje¬ dynczych egzemplarzy np, tabletek, drazetek, ka- psuiekj pigulek, czopków i ampulek* w których ^ zawartosc substancji czynnej odpowiada ulamko¬ wi lub wielokrotnosci dawiki pojedynczej. Dawki jednostiteowe moga zawierac, np. , 1, 2, 3 lub 4 dawki pojedyncze lub M2; 1/3 lub 1/4 dawki po¬ jedynczej. Eawka pojedyncza zawiera korzystnie 30 taka ilosc; sut»fcancji czynnej, , która podaje sie przy jednej aplikacji i która zwykle odpowiada calej, 1/2,1/3 lub 1/4 dawki dziennej. Jako nietoksyczne, odpowiednie farmaceutycznie obojetne nosniki nalezy rozumiec stale, pólstale 35 lub ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i dowolne pomocnic*© srodkiJormuluj ace. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wy¬ mienia sie tobietki, drazetki, kapsulki, pigulki, gra¬ nulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulisije, pa- 40 sty* masci, zele, kremy, plyny, pudry i ciecze roz¬ pylane (sprays). Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac c4aok substancji czynnych jak tez zwyklych nosników (a) wypelniacze i rozcienczal- *s ndki njp. slprobia-, cukier mlekowy, cukier trzcino¬ wy, glukoze, imaimit i kwas krzemowy, wiazace np. karfooi&ymetyltoceluloze, algfimiany, ze¬ latyne, poliwinylopdrolidJorl, ce wilgotnosc/ n^L. gliceryne, jace, n£i agar-agar, weglan wapnia i dwuweglan sodowy, (e) srodki' opózniajace rozpuszczanie np. parafine i! U) przyspieszalas iresiditrjcji np. czwartorzedowe zwiazki amoiniowe, i(g) srodki zwilzajac© np. alkohol etylowy, monosiearynian 55 gliceryny, tonit oraz ®) srodki poslizgowe nip. talk, steary¬ nian wapnia i magnezu 1 stale polSglikale etyle¬ nowe lub mieszaniny substancji wymienionych w punktach ((a) do 0); ' ;. i TO Tabletki^ drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w zwykle powloki i otocz¬ ki, ewentualnie zawierajace srodki zmetniajace i ich sklad moze byc tak dobrany, ze substancje czynna lub substancje czynne oddaja one ewen- 65 tualnie ¦ z. opóznieniem wylaczinie lub szczególnie w okreslonej czesci, przewodu . pokarmowego, przy czym jako mase stanowiaca podloze mozna stoso¬ wac np. substanjcje .polimerowe i woski. Substancja czynna lub sulbsitancje . czynne moga ewentualnie wystepowac z jednym lub z kilkoma wyzej wymienionymi ^nosnikami, równiez :w. po¬ staci mdkrokapsulkowej. Czopki rnoga zawierac obok substancji czynnej lub obok substancji1 czynnych zwyilele nosniki rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie np. glikole polietylenowe,, tluszcze, mp, maslo kakaowe i wyzsze estry (np. alkohol Cu -z kwasem tlu¬ szczowym C16) lufo mieszandny tych suibstancji. , Masci, pasty, kremy i zele moga zawierac obok substancji czynnej lub substancji czynnych zwy¬ kle nosMki,, mpr tluszcze zwierzece i roslinne, wo¬ ski, parafine, skrobie, itraganlt, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk;, tlenek cynku lub mieszaniny tych substancji. Pudry i. ciecze rozpylane i(spraya) moga zawie¬ rac obok substancji czynnej lufo substancji czyn¬ nych zlwykle nosniki,, np., cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub mjes^zaniny tych suibstancji. Sprays moga dodatkowo zawie¬ rac awykle srodki napedowe mp. ohlorofluorowe- giowodory. Roztwory i emulsje moga zawierac obok sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych; zwykle nosniki jak rozpuszczalniki,, srodki wspomagajace rozpuszczanie i emulgatory np. wode, alkohol ety¬ lowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy* benzoesan benzylu, gli¬ kol propylenowy, foutanodiol-'ly3, dwumetyiloforma- mid, oleje zwlaszcza olej bawelniany^ olej z lorze- szków ziemnych, olej. kukurydziany, olej z. oliwek, olej rycynowy i sezamowy, giMceryne, aldehyd gli- cerynjowy, alkohol czterowodorofuflrfuryiowy, gliko¬ le polietylenowe i estry kwasów tluszczowych z sorbitanieim lub tmieszandlny, Itych substancji. Do podawania pozajelitowego roztwory i emul¬ sje moga wystepowac w postaci stlerylnej lub izo- tonicznej z krwia. , Czopki moga zawierac obok substancji czynnej lub substancji czynnych zwykle nosniki jak ciekle ro2CieóczaJlndM, mp. wode, etanoli, glikol propyle¬ nowy, grodki,suspendujace* np. etoksylowane alko¬ hole izostearylowe, estry polrioiksyetyienowe sorbitu i sorfbdltanu^ mikrokrystaliczna icelulozei, metawodo- rotlenek gfau, ibentJonit, agar-agar i tramgant lub mieszaniiny tych subsitanoji. . Wymienione ifiormy prepairatów moga równiez zawierac srodki barwiace, substancje kon^erwu- jajce jak tez dodatki poprawiajace zapach i. smak np. olejek mdetowy i eukaliptusowy i isrodki slo- dzace^ ripw sacharyne. * ., Zwiadkli terapeutycznie czynne winny wystejpo- wac w wyzej wymienionych preparatach farma¬ ceutycznych w stezeniu okolo O,!1—99,5, korzyst¬ nie okolo 0,5—-OSP/t wagowych w sctosunku do calej mieszaniny., Wyzej wymienione preparaty farmaceutyczne moga zawierac obok substancji czynnych otrzy-101375 9 I* manych sposobem wedlug wynalazku równiez inne substancje farmaceutycznie czynne. Wytwarzanie wyzej wymienionych preparatów farmaceutycznych nastepuje w zwykly sposób wedlug znanych metod np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych z nosni¬ kiem lub z nosnikami. Substancje czynne lub preparaty farmaceutycz¬ ne mozna podawac (miejscowo, doustnie, pozaje¬ litowe, dootrzewnowe i/lub doodbytniczo, korzyst¬ nie doustnie lufo miejscowo w przypadku stoso¬ wania ich jako srodkótw praeeiwgrzyfoiczych, a ko¬ rzystnie pozajelitowe, a zwlaszcza dozylnie i sród- miesniowo przy stosowaniu ich jako srodków przeciwbakteryjnych. Na ogól w celu osiagniecia pozadanych rezul¬ tatów korzystne okazalo sie zarówno w medycy¬ nie ludzkiej jak i weterynarii podawanie substan- cji czynnej lub substancji czynnych otrzymanych sposobem wedlug wynalaczku i w ilosci globalnej okolo 8 do okolo 500, korzystnie 30—260 mg/kg wagi ciala co 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych. Moze jednak okazac sie konieczne odstepstwo od wymienionych dawek, a mianiowicie w zaleznosci od rodzaju i wagi ciala leczonego obiektu, w za¬ leznosci od rodzaju i stopnia zachorowania, ro¬ dzaju preparatu i sposobu aplikacji leku jak tez od czasu lub interwalu w zakresie którego naste¬ puje podanie leku. Tak wiec w niektórych przy¬ padkach wystarczajace jest zastosowanie mniej¬ szych niz wyzej wymienionych ilosci substancji czynnej, podczas gdy w innych przypadkach ko¬ nieczne jest przekroczenie wyzej wymienionych ilosci substancji czynnej. Ustalenie potrzebnej kazdorazowo optymalnej dawki i sposobu aplika¬ cji substancji czynnych moze nastapic przez fa¬ chowca na podstawie jego wiedzy fachowej. W przypadku silosowania jjafco dodatku do pasz, nowe zwiazki mozna w normalnie przyjety spo¬ sób podawac z pasza lub z preparatem paszowym lub z woda pitna. Dzieki temu mozna przeciwdzia- 23 40 lac infekcji przez bakterie Gram-ujemne lub Gram- -dbdatnie i równiez osiagnac lepsze zuzytkowanie paszy. Dobra aktywnosc przeciwgirzyjbieza jak tez silne dzialanie przeciwbafcteryijne przy dousitnej zdol¬ nosci do resorpcji mozna zademonstrowac za po¬ moca nastepujacych dioswiadczen im v*tro (po¬ równaj próby A i B). Wedlug tych danych, preparaty wedlug wyna¬ lazku odnosnie ich wlasciwosci przeciwganzyibiczych wykazuja obok szerokiego zakresu dzialania wy¬ razne maksimum dzialania w stosunku do ple¬ sniaków i Pityrosporum ovale. Szczególnie w przy¬ padku plesniaków wartosc MHK, przy porównal- nym ukladzie doswiadczen, sa 10-krotnie lepsze anizeli dla cilottrimazolu R, a do 100-fcrotnde lepsze anizeli dla nystatyny, pimarycyny, amphoteraey- ny B jak tez gryzeofulwiny. Odnosnie dzialania przecfrwbakieryjnego sa one równiez lepsze od ciotrimazolu R i innych zna¬ nych pochodnych azotowych jak tez od wyzej wymienionych produktów handlowych, poniewaz wykazuja one aktywnosc jeszcze w stosunku do bakterii Gram-ujemnych. Próba A. Aktywnosc przec&wgjayhiciza in vitro. W ponizszej tablicy zestawione sa wartosci MHK niektórych zwiazków, w stosunku do waznych klas grzybów. Badania in vdJtiro przeprowadzono metoda rozcienczen seryjnych na inoteulum zarod¬ ka, pirzy czym substrat zawieral przecietnie 5 • 104 zarodków/ml. Jako podloze sluzyly: a dla dermatofitów i plesniaków: Sabouraud*s millieu d^preuye b) dla drozdzy: Wyciag wodny z miesa — cu¬ kier gronowy — bulion c) dla Pityrosporum ovale: Srodowisko A!be*go d) dla grzybów dwufazowych w fazie drozdzy: Agar z krwia wedlug Francja Temperatury rozmnazania wynosily dla dermato¬ fitów, drozdzy i plesniaków 28°C, dla grzybów dwufazowych 37°C; czas trwania rozmnazania wy¬ nosil 24—96 godzin. Tablica A. Aktywnosc przeciwgrzybicza in vitro Subatancje czynne wzór 8 wizór 9 wzór 10 •wzór 11 " ' " ' ¦ ' ¦¦ ¦' 1 1 1 ¦ ¦ 1 1 II I Jl .111 ¦! ¦ 1 Ni II Wartosc MHK wf /ml podloza u Trichop- hyton memta- grophytes <1 <1 2 16 Candida alfoicans 4 2 1 8 Pityro¬ sporum ovale 1 1 1 l Aspergillus fumare <0;l <0,1 <0,1 <0,1 -". ¦ ¦ ' iPeoi- cillium <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 r Hasto- plasma 4 / " 4 2 2101 375 11 12 Próba B. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro. Badania in vitro przeprowadzono metoda kraz¬ kowa. Bakterie wylewa sie przy tym z agarem stosujac je w stezeniu 5'103 na krazek. Stezenie na krazku, bez tworzenia kolonii, stanowi MHK. Podloze ma nastepujacy sklad: peptonproteose 10 g wyciag z cieleciny 10 g dekstroza 2 g * NaO ... fosforan diwuisodowy octan sodu siarczan adeniny chlorowodorek guaniny uracyl ksantyna agar pH=7,4 3 g , 2 g 1 g 0,0,1 g 0,01 g 0,01 g 0,01 g 12,0 g 1000 ml sua dest Tablica B: Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro J Substancje czynne wfzór 8 wzór 9 wzór 12 wzór 10 wzór 13 1 -_ 1 Wartosc MHK u Sitrepito- coccus pyogenes W ^20 128 128 1)28 Staphylo- coccus aureus 133 8 8 8 8 E — coli . A 261 256 Pseudó- monas aerug. B 256 256 Protesu vuligaris 1017 128 128 128 Klebsiella 8085 128 128 128 Ponizej podaje sie przyklady wytwarzania zwiaz¬ ków sposobem wedlug wynalazku. Przyklad LA. 13,6 g (0,2 mola) imidazolu rozpuszcza sie w 150 ml acetonitrylu i w tempe¬ raturze 10°C zadaje 3,5 ml chlorku tionylu. Do otrzymanego w ten sposób iroztworu tionylo-bis- -imidazolu dodaje sie 13 g (0,05 mola) dwufenylo- -fenylokarbinolu. Pio 15-godzinnyim odsitaniu w temperaturze pokojowej, usuwa sie rozpuszczal¬ nik przez oddestylowanie go pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloro¬ formie i przemywa woda. Faze organiczna oddzie¬ la sie, suszy nad siarczanem sodowym, odsacza a rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i uwalnia na drodze filtracji od nierozpuszczalnych skladników zywicowatych. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie ponownie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc oczyszcza przez rekrystalizacje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 8,7 g <56fy» wydajnosci teoretycznej) dwufenylo- -imidazolilo-(l)-fenylome4an!U o wzorze 8, o tem¬ peraturze topnienia 142°C. Produkt wyjsciowy. 38,8 g (0,15 mola) 4-fenylo- benzofenonu rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i za¬ daje 3 g (0,075 mola) browodorku sodowego. Po -godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna, oziebiona mieszanine reakcyjna hydrolizuje sie woda, slabo zakwaszona kwasem solnym. Powsta¬ jaca przy tym substancje stala oczyszcza sie przez rekrystalizacje z etanolu. Otrzymuje sie 36 g (89tyo wydajnosci teoretycznej) dwufenyio^fenylolkartoino- lu o wzorze 14, o temperaturze topnienia 72—78°C PDzyiklad IB. 167 g (0,6 mola) dwufenylo- -fenyio-chlorometanu i 92 g (0,66 mola) trójme- tylosililoimidazolu, rozpuszczonych w 500 ml ace¬ tonitrylu, ogrzewa sie przez 15 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika 40 45 50 55 65 krystaliczna pozostalosc oczyszcza sie przez rekry¬ stalizacje z octanu etylu. Otrzymuje sie 97 g (52!% wydajnosci teoretycznej) dwufenyloiimidazolilo-!(l)- -fenylometanu o temperaturze topnienia 142°C. Przyklad II. 32,9 g (04 mola) (4-fenioksy- -fenylo)-(2-chlorofenylo)-chloroHmeitanu i 6,8 g (0,1 mola) imidazolu ogrzewa sie, mieszajac, pirzez 2 godziny do temperatury 120°C. Po oziebieniu szklista mase rozpuszcza sie w acetonie i miesza z eterem izopropylowyrn. Otrzymuje sie 40 g (lOOP/o wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 2-chloro- fenylo-imidazolilo-(l)-<4-ifenioksyifenylo)-metanu o wzorze 15, o temperaturze topnienia 150°C. Przyklad III. Do zawiesiny 10,8 g (043 mola) etanolanu sodu w 200 ml aceitonitrylu wkraipla sie roztwór 13,6 g (0,2 mlola) imidazolu w 100 ml acetonitrylu. Powstala sól sodiowa imidazolu od¬ sacza sie, zawiesza w 300 ml acetonitrylu i za¬ daje 31,3 (0,1 mola) 2-chlorofenylodiwufenylo-chlo- romeltanu. Po 24-godzinym ogrzewaniu do tem¬ peratury 80°C chlodzi sie i odsacza. Przesacz uwal¬ nia sie od rozpuszczalnika przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w octanie etylu, roztwór przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu, przesacza i uwal¬ nia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem! Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i chromatografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym. Po oddzieleniu frakcji chlorofor¬ mowej ze zwiazkiem o temperaturze topnienia 150°C, otrzymuje sie frakcje chlJorotaimowa z po¬ zadanym produktem koncowym. Po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymuje sie 10,7 g (3lVo wydajnosci teoretycznej) 2-chlorofenylo-irnidazolilo- - rze topnienia 90°C. Produkt wyjsciowy. 290 g (0,985 mola) 2-chloro- ienylo-dwufenylokairfoinolu rozpuszcza sie w101375 13 1000 ml benzenu i w temperaturze 40°C zadaje powoli podczas mieszania, roztworem 144 ml (2 mola) chlorku tionyiu w 400 ml benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie przez 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc miesza z 500 ml eteru naftowego. Powstajace 14 krysztaly odsacza sie i oczyszcza przez rekrysta¬ lizacje z etanolu. Otrzymuje sie 36 g (89%. wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-cMorofenylo-dwufenylo- -chlorometanu o wzorze 16, o temperaturze top¬ nienia 80°C. Odpowiednio do przykladów I—III, otrzymuj ie sie zwiazki wyszczególnione w poniz¬ szej tablicy 1. Tablica 1 Zwiazki o wzorze 1 Przyklad nr 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI R1 2 H H H H H H 4-Cl 4-Cl — H H H H H H H H H H 4-Cl H H H H H H H H X 3 — — — — — — — -O- — i — — — ¦ — — — -s- — -o- — -o- — — — — — — — R* 4 wzór 17 wzór 18 wzór 3 wzór 4 wzór 19 wzór 20 wzór 18 wzór 21 wzór 21 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 22 -CCCHs), -C{CH3),a -CjH7-n wzór 17 2,5-01-C6H8- wzór 22 wzór 21 wzór 22 wzór 21 wzór 22 wzór 5 Ar imidazoliKl) imidazoliKl) imidazoliKl) imidazoliiKl) imidazoliKl) imidazoliHD imiidazolil-i(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-{l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-i(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) imidazolil-(l) pirazolil-d) piirazoilil-(l) l,2,4-triaizolil-(l) l,2,4-tiriazolil-(l) Amidazolil-(l) imidazolil-(l) Temperatura topnienia (°C) lub wspólczynnik zalamania swiatla (nD °C) 6 olej olej 110 110 200 olej olej 114 olej 150(xCACOOH) 186{x HNOs) 130 2520(x HOl) 190 (x HsPOJ 135[x C^-(OH)CH-COOH] olej (.wzór 6) 72 156 128 n d=1,6048 n d=16037 126 90 102 169 152 260 (x V» wzór 7) 1 80 PL PL PL PL PL PL