CH619454A5 - - Google Patents

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CH619454A5
CH619454A5 CH1643675A CH1643675A CH619454A5 CH 619454 A5 CH619454 A5 CH 619454A5 CH 1643675 A CH1643675 A CH 1643675A CH 1643675 A CH1643675 A CH 1643675A CH 619454 A5 CH619454 A5 CH 619454A5
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CH
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formula
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phenyl
methane
hydroxy
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CH1643675A
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Erik Regel
Wilfried Dr Draber
Karl Heinz Dr Buechel
Manfred Dr Plempel
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Bayer Ag
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-30 Stellung neuer Imidazolyl-, Pyrazolyl- bzw. Triazolyl-methane und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika mit guten antimikrobiellen Eigenschaften, verwendet werden.
35 Es ist bereits bekannt geworden, dass N-Tritylimidazole, (III) insbesondere das Bisphenyl-[2-chlorphenyl-imidazolyl-(l)]--methan (Clotrimazol, Canesten ®), eine gute bis sehr gute antimykotische Wirkung aufweisen [vergleiche Belgische Patentschrift 720 801]. Jedoch ist die Wirkung besonders bei 40 Schimmelpilzen nicht immer befriedigend.
Es wurde gefunden, dass die neuen Imidazolyl-, Pyrazolyl- bzw. Triazolyl-methane der allgemeinen Formel fVxrA-
CH - R Hai
(IV)
45
(D
in welcher
R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, und Hai für Chlor und Brom steht,
entweder
1) mit Verbindungen der Formel
Az —H (V)
in welcher
Az die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
2) mit Verbindungen der Formel
50
(R1 )n
Az — M
(VI)
in welcher
Az die oben angegebene Bedeutung hat, und M für ein Silber- oder ein Alkalimetallatom steht, umsetzt, oder in welcher
R1 für Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder 55 Cyano steht,
R2 für Alkyl oder Aryl steht,
X für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, die Thionyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht,
Az für den Imidazolyl-(l)-, Pyrazolyl-(l)-, 1,2,4-Triazo-60 lyl-(l)- oder l,2,4-Triazolyl-(4)-Rest steht, und n für 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 4 steht,
sowie auch die Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, starke antimykotische Eigenschaften bei gleichzeitiger anti-mikrobieller Wirkung aufweisen. 65 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
(a) Verbindungen der Formel
3
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p-'-O-g-
r2
1) mit Verbindungen der Formel Az —H
(ii)
(V)
(R')n in welcher
R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
Az — S — Az
J[
O
(III)
in welcher
Az die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder
(b). Verbindungen der Formel
(R1 )n
(IV)
in welcher
R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, und
Hai für Chlor und Brom steht,
entweder in welcher s Az die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder
2) mit Verbindungen der Formel
10
Az —M (VI)
in welcher
Az die oben angegebene Bedeutung hat, und 15 M für ein Silber- oder ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium oder Kalium, steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder
3) mit Verbindungen der Formel
20
Az —Si(CH3)3 (VII)
in welcher
Az die oben angegebene Bedeutung hat,
25 gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I neben einer sehr guten brei-30 ten antimykotischen Wirkung eine sehr starke antibakterielle Wirksamkeit, die bei den aus dem Stand der Technik bekannten N-Tritylimidazolen ebensowenig vorhanden ist wie bei bekannten Handelsprodukten, beispielsweise Nystatin, Pima-ricin oder Griseofulvin. Die erfindungsgemäss hergestellten 35 Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man z.B. (4-Phenoxy-phenyl)-(2-chlorphenyl)--carbinol, hergestellt aus Thionylchlorid und Imidazol, als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden [Verfahrens-40 variante (a)]:
Verwendet man z.B. Diphenyl-phenyl-chlor-methan und 1,2,4-Triazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden [Verfahrensvariante (b/1)]:
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f~x/~\.ç h^3
N-
N H
1 /
Base
- HCl
Verwendet man z.B. Diphenyl-(2-chlorphenyl)-brom-me-than und Natriumimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der 15 Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden [Verfahrensvariante (b/2)]:
Verwendet man z.B. Diphenyl-phenyl-chlor-methan und Trimethylsilyl-l-imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden [Verfahrensvariante (b/3)]:
35
N-Si(CH3 )3
J
-ClSi(CH3 )3
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbinole bzw. Halogenmethane sind durch die Formel (II) bzw. (IV) allgemein definiert. In diesen Formeln steht R1 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei als Beispiele Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl genannt sind; vorzugsweise für Alkoxy mit 2 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy; für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; ferner vorzugsweise für Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt; sowie für Cyano. Das Symbol n steht vorzugsweise für 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 3.
R2 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei als Beispiele Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl genannt sind; weiterhin vorzugsweise für einen
50 gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 6 Kohlenstoffatomen. Als Substituenten seien vorzugsweise genannt: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Koh-55 lenstoffatomen, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor und Chlor, die Amino- und die Nitrogruppe.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Car-60 binole der Formel (II) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie z.B. durch Reduktion der nach einer Friedel-Krafts Reaktion erhaltenen Ketone mit Aluminiumisopropylat [vergleiche hierzu Izv. Akad. SSSR, 10,1804 (1962) und 2. obsc. Chim., 34 (3), 977 65 (1964)] bzw. durch Reduktion nach Meerwein-Ponndorf [vergleiche hierzu Z. org. Chim., 2 (7), 1288 (1966)]. Die Reduktion kann aber auch mit jedem anderen Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
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Das Keton kann ausserdem noch mit Grignard-Reagen-zien umgesetzt werden [vergleiche hierzu J. Pharm. Sei. 59 (7), 1042 (1970)]. Eine weitere Möglichkeit der Herstellung wäre die Umsetzung des entsprechenden Aldehyds mit Gri-gnard-Verbindungen [vergleiche hierzu J. Pharm. Sei., 62 (6), 952 (1973) und J. Org. Chem. 36 (18), 2724 (1971)].
Als Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Carbinole der Formel (II) seien genannt: (4-Phenoxy-phenyl)-(2-chlorphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-phenyl-hydroxy-methan
[4-(4'-Chlorphenyl)-phenyl]-(4-äthylphenyl)-hydroxy-methan [4-(2'-Methylphenylthio)-phenyl]-(3-methoxyphenyl)-hydroxy--methan
[4-(4'-Bromphenylthio)-phenyl]-(4-trifluormethylphenyl)-
-hydroxy-methan [4-(2'-Methyl-4'-chlorphenylsulfonyl)-phenyl]-(3-bromphe-
nyl)-hydroxy-methan [4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-tert.butyl-hydroxy-methan [4-(4'-Trifluormethylphenyl)-phenyl]-tert.butyl-hydroxy--methan
[4-(2',4',6'-Trichlorphenylthio)-phenyl]-(4-tert.butylphenyl)-
-hydroxy-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-phenoxy-hydroxy-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-terit.butyl-hydroxy-methan [4-(2',4',6'-Trichlorphenoxy)-phenyl]-phenyl-hydroxy-methan [4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy--methan
(4-Phenylthio-phenyl)-phenyl-hydroxy-methan (4-Phenyl-suIfonyl-phenyl)-phenyl-hydroxy-methan Diphenyl-(3-methylphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(3,5-dimethylphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(4-chlorphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(2,4-dichlorphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(4-bromphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(4-fluorphenyl)-hydroxy-methan Diphenyl-(4-trifluormethylphenyi)-hydroxy-methan Diphenyl-(4-methylsulfonylphenyl)-hydroxy-methan [4-(2',4'-Dichlorphenyl)-phenyl]-phenyl-hydroxy-methan [4-(2',4',6'-Trichlorphenyl)-phenyl]-phenyl-hydroxy-methan [4-(4'-Bromphenyl)-phenyl]-phenyl-hydroxy-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-hydroxy--methan
Diphenyl-(3-trifluormethylphenyl)-hydroxy-methan [4-(4'-Chlorphenyl)-phenyl]-(3-trifluormethylphenyl)-hy-droxy-methan
[4-(4'-Bromphenyl)-phenyl]-3-trifluormethylphenyl)-hydroxy--methan
[4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-(3-trifluormethylphenyl)--hydroxy-methan.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ha-logen-methane der Formel (IV) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie unter anderem durch Halogenierung der Carbinole der Formel (II) z.B. mit Chlorwasserstoff [vergleiche hierzu J. Org. Chem. 36 (18), 2724 (1971)] oder mit Thionylchlorid [vergleiche hierzu Izv. Akad. SSSR, 10,1804 (1962)]. Als Beispiele für diese Halogen-methane der Formel (IV) seien genannt:
(4-Phenoxy-phenyl)-(2-chlorphenyl)-chlor-methan Diphenyl-phenyl-chlor-methan
[4-(4'-Chlorphenyl)-phenyl]-(4-äthylphenyl)-chlor-methan [4-(2'-Methylphenylthio)-phenyl]-(3-methoxyphenyl)-chlor--methan
[4-(4'-Bromphenylthio)-phenyl]-(4-trifluormethylphenyl)-
-brom-methan [4-(2'-Methyl-4'-chlorphenylsulfonyl)-phenyl]-(3-brom-phenyl)-brom-methan
[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] -tert.butyl-brom-methan
[4-(4'-Trifluormethylphenyl)-phenyl]-tert.butyl-brom-methan
[4-(2',4',6'-Trichlorphenylthio)-phenyl]-(4-tert.butylphenyl)-
-chlor-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-phenyl-chlor-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-tert.butyl-chlor-methan [4-(2',4',6'-Trichlorphenoxy)-phenyl]-phenyl-chlor-methan [4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-brom-methan (4-Phenylthio-phenyl)-phenyl-brom-methan (4-Phenyl-sulfonyl-phenyl)-phenyl-brom-methan Diphenyl-(3-methylphenyl)-brom-methan Diphenyl-(3,5-dimethylphenyl)-chlor-methan Diphenyl-(4-chlorphenyl)-chlor-methan Diphenyl-(2,4-dichlorphenyl)-chlor-methan Diphenyl-(4-bromphenyl)-chlor-methan Diphenyl-(4-fluorphenyl)-brom-methan Diphenyl-(4-trifluormethylphenyl)-brom-methan Diphenyl-(4-methylsulfonylphenyl)-brom-methan [4-(2',4'-Dichlorphenyl)-phenyl]-phenyl-brom-methan [4-(2',4',6'-Trichlorphenyl)-phenyl]-phenyl-chlor-methan [4-(4'-Bromphenyl)-phenyl]-phenyl-chlor-methan [4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-chlor--methan
Diphenyl-(3-trifluormethylphenyl)-chlor-methan [4-(4'-Chlorphenyl)-phenyl]-(3-trifluormethylphenyl)-brom--methan
[4-(4'-Bromphenyl)-phenyl]-(3-trifluormethylphenyl)-brom--methan
[4-(2',6'-Dichlorphenoxy)-phenyl]-(3-trifluormethylphenyl)--brom-methan.
Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hy-droxyearbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bem-steinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfon-säure.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahrensvariante (a) kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dime-thylsulfoxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (a) in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 bis etwa 120°C, vorzugsweise bei 10 bis 85°C. Bei der Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmässigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens (a) setzt man z.B. auf 1 Mol der Verbindung der Formel
(II) vorzugsweise etwa 2 Mol Thionyl-bis-azol der Formel
(III) ein oder erzeugt Thionyl-bis-azol in situ.
Zur Isolierung der Verbindung der Formel (I) kann das ■ Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen werden. Die organische Phase wird vorzugsweise über Natriumsulfat getrocknet und kann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit werden. Der Rückstand wird gewöhnlich durch Um-kristallisation oder Salzbildung gereinigt.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahrensvariante (b/1) kommen bevorzugt als Verdünnungsmittel inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören
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vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Äthanol oder Isopropanol; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Benzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe und Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
Die Umsetzung nach Verfahren (b/1) kann in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen werden. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogen-carbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkyl-amine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Di-methylbenzylcyclohexylamin; oder wie Pyridin und Diaza-bicyclooctan. Des weiteren kann ein entsprechender Über-schuss an Azol verwendet werden.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (b/1) in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 150°C, vorzugsweise bei 80 bis 120°C. Bei Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmässigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens (b/1) setzt man z.B. auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise etwa 1 Mol des Azols der Formel (V) und etwa 1 Mol Säurebinder ein.
Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) kann das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen werden. Die organische Phase wird gewöhnlich über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kann durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt werden.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss den Verfahrensvarianten (b/2 und b/3) kommen bevorzugt als Verdünnungsmittel inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die bei der Verfahrensvariante (b/1) bereits genannten.
Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarianten (b/2 und b/3) in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa —10 und etwa 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 85°C.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren (b/2 und b/3) können die Reaktionspartner der Formeln (IV) und (VI) bzw. (VII) in etwa molaren Mengen eingesetzt werden. Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden gewöhnlich in der üblichen — bei der Verfahrensvariante (b/1) bereits beschriebenen — Art und Weise isoliert und gereinigt.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Äther, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoff, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze weisen sehr starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum in vitro, das Dermato-phyten, Hefen, Pityrosporum ovale, Schimmelpilze und bi-phasische Pilze umfasst. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikro-sporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze, sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Ausserdem weisen die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke antibakterielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe ausser in der Medizin auch als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln, Kosmetika, wie Cremes und Salben sowie von Wasser.
Die neuen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (Y-)hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaero-bis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrha-lis und N.flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, wie Korynebakterien, z.B. Corynebacte-rium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.paxvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Aero-bacter-Bakterien, z.B. A.aerogenes, A.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marcescens (A. = Aero-bacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rett-geri, Pr.mirabilis, Providentia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonellaeae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholera suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydro-phila (A. = Aeromonas);
Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakte-rien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella),
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Brucella-Bakterien, z.B. Bracella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegyp-ticus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis, Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis und andere Systeminfektionen sowie lokale Infektionen z.B. der Haut und lokal zugänglicher Schleimhäute.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare Wirkstoffe oder sie bestehen aus einem oder mehreren dieser Wirkstoffe.
Dosierungseinheiten liegen gewöhnlich in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder y2, yz oder % einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions," Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Na-triumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerin-monostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium-stearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltrak-tes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Celulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethyl-formamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacks-verbessemde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, können in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Verbesserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen verwendet werden.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral oder lokal bei der Verwendung als Antimykotika sowie vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramuskulär bei der Verwendung als anti-mikrobielles Mittel appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die neuen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 8 bis etwa 500, vorzugsweise 30 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.
Die gute antimykotische Wirksamkeit sowie die starken antibakteriellen Wirkungen bei oraler Resorbierbarkeit können beispielhaft durch die folgenden in vitro-Versuche demonstriert werden (vergleiche Beispiele A und B).
Nach diesen Angaben haben die beanspruchten Präparate hinsichtlich ihrer antimykotischen Eigenschaften neben ihrem breiten Wirkungsspektrum eine ausgeprägte Wirkungsspitze gegenüber Schimmelpilzen und Pityrosporum ovale.
Besonders bei Schimmelpilzen liegen die MHK-Werte bei vergleichbarer Versuchsanordnung um den Faktor 10 besser als beim Clotrimazol® und bis zum Faktor 100 besser als bei Nystatin, Pimaricin und Amphotericin B sowie Griseo-fulvin.
S Hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkungen zeigen sie sich dem Clotrimazol® und anderen bekannten Azolderivaten sowie den oben genannten Handelsprodukten ebenfalls überlegen, da sie auch noch gegen gram-negative Bakterien wirken.
io A) Antimykotische in vitro-Wirksamkeit
Die MHK-Werte einiger Verbindungen gegenüber wichtigen Pilzklassen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Die in vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungs-15 test mit Keiminokula von durchschnittlich 5 X 104 Keimen/ ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedien dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze:
Sabouraud's milieu d'épreuve,
b) für Hefen:
20 Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon,
c) für Pityrosporuh ovale:
Abbé - Medium,
d) für biphasische Pilze in der Hefe-Phase:
Blutagar nach Francis. 25 Die Bebrütungstemperaturen betrugen für Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze 28°C, für biphasische Pilze 37°C; die Bebrütungsdauer war 24-96 Stunden.
TABELLE A Antimykotische in vitro-Wirksamkeit
MHK-Werte in Y/ml Nährmedium bei
W k tnff Trichophyton Candida Pityrosporum Aspergillus Pénicillium mentagrophytes albicans ovale fumare • Histoplasma
Q
n
<1
1 <0,1 <0,1
Cl
(/ \\(/ \ycH-^~ ^
Ök
<1
1 <0,1 <0,1
Cl
<f V xVch "ì
1 n
1 <0,1 <0,1
ci
a
16 8 1 <0,1 <0,1
9
619454
B) Antibakterielle in vitro-Wirksamkeit
Die in vitro-Prüfungen wurden im Plattentest durchgeführt. Dabei werden die Bakterien mit dem Agar in der Konzentration von 5 X 103 / Platte ausgegossen. Die Konzentration in der Platte ohne Koloniebildung ist die MHK. 5 Das Nährmedium hat folgende Zusammensetzung:
10
15
Proteose Pepton
10 g
Kalbfleischextrakt
10 g
Dextrose
'2g
Nad/
3 g
Dinatriumphosphat
2 g
Na-Acetat
1 g
Adeninsulfat
0,01 g
Guaninhydrochlorid
0,01 g
Uracil
0,01 g
Xanthîn
0,01 g
Agar
12,0 g pH 7,4
1000 ml aqua dest.
TABELLE B Antibakterielle in vitro-Wirksamkeit
Wirkstoff
Streptococcus pyogenes W
Staphylococcus aureus 133
MHK-Werte bei
E - coli A 261
Pseudomonas aerug. B
Proteus vulgaris 1017
Klebsiella 8085
CH>?h-Ö
o n
10-20
128
128
Cl rxr\. ch-H
Ò,
128
8 256 256 128 128
QO-f-O-01
n-
o n
10 8
Cl
/-Nv,
On
128 8
>> 128
256 128 128
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10
H erstellungsbeispiele Beispiel 1
OÖ-f-O
û
Beispiel 3
Verfahrensvariante (a)
13,6 g (0,2 Mol) Imidazol werden, in 150 ml Acetonitril gelöst und bei 10°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Thionyl-bis-imidazol gibt man 13 g (0,05 Mol) Diphenyl-phenyl-carbinol. Nach 15-stündi-gem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Filtration von unlöslichen, harzigen Bestandteilen befreit. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhält 8,7 g (56% der Theorie) Diphe-nyl-imidazolyl-(l)-phenyl-methan vom Schmelzpunkt 142°C.
A usgangsprodukt
ci
M '
oh
38,8 g (0,15 Mol) 4-Phenyl-benzophenon werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 3 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit schwach salzsaurem Wasser hydrolysiert. Der dabei entstehende Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Man erhält 36 g (89% der Theorie) Diphenyl-phenyl-carbinol vom Schmelzpunkt 72-73°C.
Verfahrensvariante (b/3)
167 g (0,6 Mol)X)iphenyl-phényl-chlor-methan und 92 g (0,66 Mol) Trimethylsilylimidazol, gelöst in 500 ml Acetonitril, werden 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 97 g (52% der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(l)-phenyl-me-than vom Schmelzpunkt 142°C.
Beispiel 2
10
Verfahrensvariante (b/2)
Zu einer Suspension von 10,8 g (0,13 Mol) Natriumme-thylat in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in 100 ml Acetonitril getropft. Das ent-ij standene Natriumimidazol wird abgenutscht, in 300 ml Acetonitril suspendiert und mit 31,3 g (0,1 Mol) 2-Chlorphenyl--diphenylchlor-methan versetzt. Nach 24-stündigem Erhitzen auf 80°C lässt man abkühlen und filtriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum befreit. 20 Das verbleibende Öl wird in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf einer Kieselgel-Säule chromatographiert. Nach Abtrennen einer Chloroformfraktion 25 mit einer Verbindung vom Schmelzpunkt 150°C erhält man die Chloroformfraktion mit dem gewünschten Endprodukt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 10,7 g (31% der Theorie) 2-Chlorphenyl-imidazolyl-(l)-diphenyl--methan vom Schmelzpunkt 90°C.
30
A usgangsprodukt
Cl
Cl
35
290 g (0,985 Mol) 2-Chlorphenyl-diphenyl-carbinol werden in 1000 ml Benzol gelöst und bei 40°C langsam unter 40 Rühren mit einer Lösung von 144 ml (2 Mol) Thionylchlorid in 400 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Petrol-äther verrührt. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt 45 und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Man erhält 36 g (89% der Theorie) 2-Chlorphenyl-diphenyl-chlor--methan vom Schmelzpunkt 80°C.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 3 werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten.
so
Cl x hci n-
Q
55
60
Verfahrensvariante (b/1) mit Salzbildung
32,9 g (0,1 Mol) (4-Phenoxy-phenyl)-(2-chlorphenyl)--chlormethan und 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol werden unter Rühren 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird die glasartige Masse in Aceton gelöst und mit Diiso- 6j propyläther verrührt. Man erhält 40 g (100% der Theorie) 2-ChlorphenyI-imidazoIyl-(l)-(4-phenoxy-phenyl)-methan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 150°C.
Bsp.
Nr.
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
11
TABELLE 1
619454
(R1 )n
'j xv x -v \>- çh- r2 Az
R1
X
R2
Az
Schmelzpunkt (°C)
H H H H
4-Cl 4 -Cl
H H H H H H
H
H H H H
-O-
-S-
-O-Cl
Cl
-Ó
ch,
•6
-©-CfCH, ).
Cl
■Ö
Cl
-b ci
-b -©
-o
-o
■o
■o
-o
-C(CHA
-Q
-o-
cf3
-C(CH3)S
Imidazolyl-(l)
01
01
200
01
114
130
01
150 (x CHgCOOH) 186 (x HNOs) 130 (x H2S04) 220 (x HCl) 190 (x H3P04)
CHa-CH-COOH 135 (x | )
OH
01 (x^-C00H ) OH
72°C
2,4,6-Clg
Bsj
Nr.
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
!sp.
36
37
38
39
40
12
TABELLE 1 (Fortsetzung)
R1 X R2 Az Schmelzpunkt (°C)
3-C2H5 — Imidazolyl-(l)
4-Cl — -CsH7-n
H -SO,,- »
H -O-
-ö-ci
Cl
H — » 01
Cl
H — Pyrazolyl-(l) 90
H
Cl
■b
H -O- »
H — . 1,2,4-Triazolyl-(l) 169
3-CHs — »
H
4-C1
?
l,2,4-Triazolyl-(4)
H — -© Imidazolyl-(l) 260
X \
so3h
S03h
R1
. x jQj. e« - R«
i
Az
R1 X R2 Az Fp (°C)
Imidazolyl-(l) 120
H — -^Q^-Br » öl
H -O- /nS » 76
H -S- » 01
H — /n\ » 01
(x 2 CH3S03H)
■êt
13
619454
Beispiel 41
Beispiel 42
-CH-!
l'j,
Fp: 110°C
-CH-
i
-N
-F
Fp: 110°C
v

Claims (6)

  1. 619454
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolyl-, Pyrazolyl- bzw.
  2. Triazolyl-methanen der Formel
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der
    15 Formel V in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
    3) mit Verbindungen der Formel Az — Si(CH3)3
    (VII)
    - X
    - p \ - CH - R2
    i
    Az in welcher
    R1 für Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Cyano steht,
    R2 für Alkyl oder Aryl steht,
    X für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, die Thionyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht,
    Az für den Imidazolyl-(l)-, Pyrazolyl-(l)-, 1,2,4-Triazolyl--(1)- oder l,2,4-Triazolyl-(4)-Rest steht, und n für 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 4 steht,
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder (a) Verbindungen der Formel
    - X - f~% - CH
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M in Verbindungen der Formel VI für Natrium oder Kalium steht.
    20 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel VI in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
  5. 5 in welcher
    Az die oben angegebene Bedeutung hat,
    (I) umsetzt, und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren umsetzt.
    io 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der 25 Formel VII in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
    OH
    (II)
    in welcher
    R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
    Az -
    ■ Az
    O
    in welcher
    Az die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder (b) Verbindungen der Formel
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