CN101143853B - 联苯四氮唑类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一些联苯四氮唑化合物，它不易产生耐药性，其结构如图，其中R1为无取代或取代的苯环、各种五元杂环，如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑等，或各种六元杂环，如吡啶、吡喃、嘧啶等；R2的取代可以是各种卤素、吸电子基的单取代或它们组合的多取代。这些化合物能用于制备治疗各种真菌感染的药物，不易产生耐药性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种新型的唑类抗真菌感染化合物----联苯四氮唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
真菌感染作为一种常见病、多发病，严重的危害了人类的身体健康。近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，AIDS的流行，以及肿瘤放、化疗的影响，真菌感染的发病率呈急剧上升趋势，其中深部真菌感染常常是导致病人死亡的主要原因，并且由于临床抗真菌药物的大量使用，导致真菌耐药性的不断出现，使得真菌感染的治疗愈来愈困难。因此，针对目前临床使用抗真菌药物存在的毒副作用大，抗真菌谱窄，易产生耐药性等问题，本发明提供了一种新型的联苯四氮唑类化合物及其抗真菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱、不易产生耐药性的新型抗真菌感染的联苯四氮唑类化合物及其制备方法。
化合物的结构通式如下(由于四氮唑存在同分异构体，因此导致此类化合物的同分异构体的存在)：
其中：
R1为无取代的苯环、各种五元杂环，如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑等，或各种六元杂环，如吡啶、吡喃、嘧啶等；也可以是取代的苯环、五元杂环、六元杂环，取代的位置可以是五元环、六元环的各个位置，取代的基团可以是一下取代基的单取代，也可以是取代基组合成的多取代。
(1).卤素，如F、Cl、Br、I；
(2).各种吸电子基团，如-CN、-NO2、-CF3等；
(3).脂肪链，如甲基、乙基、叔丁基、叔戊基等；
(4).空间位阻较大的疏水性基团，如苯甲酰基、苯磺酸基等；
R2的取代可以是各种卤素、吸电子基的单取代或他们组合的多取代。
R2为无取代的联苯。
R1为3-氟苯基，R2为无取代的联苯。
R1为4-溴苯基，R2为无取代的联苯。
R1为4-硝基苯基，R2为无取代的联苯。
R1为2，6-二氯苯基，R2为无取代的联苯。
R1为2-氟-5-硝基苯基，R2为无取代的联苯。
R1为无2-氟-5-三氟甲基苯基或为2-氟-4溴苯基，R2为无取代的联苯。
含有一种或多种可药用载体组合的治疗真菌感染有效量的权利要求1的化合物。
本发明的化合物合成反应流程如下：
(1)取代的苯腈在(I)75％的H2SO4下水解为对应的取代苯甲酸(II)；
(2)取上述所得苯甲酸(II)在SOCl2中回流反应5～6h，生成其相应的苯甲酰氯(III)；
(3)取上述所得苯甲酰氯(III)与联苯在无水AlCl3中发生傅克反应生成取代的苯基联苯甲酮(IV)；
(4)取代的苯基联苯甲酮(IV)在NaBH4中还原生成取代的苯基联苯甲醇(V)；
(5)取代苯基联苯甲醇(V)与用SOCl2活化的四氮唑在乙腈中反应40～50h生成目标化合物联苯四氮唑的混合物(VI)和(VII)；
(6)柱色谱分离，分别得到目标化合物(VI)及其同分异构体(VII)。
具体实施方式
实施例1：2-氟-5-硝基苯甲酸的制备
取50ml 75％的H2SO4于100ml三口瓶中，升温至50℃，然后缓缓加入2-氟-5-硝基苯腈3.3g(0.02mol)，10min加完，继续升温至170℃反应2h，得到红色的澄清溶液。将反应液冷却，缓缓倾入冷水中，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用10％的NaOH微热溶解，再次抽滤，滤液用10％的盐酸水溶液调pH至4～5，析出大量白色固体。抽滤得粗品，粗品用CH2Cl2重结晶，得2-氟-5-硝基苯甲酸精品3.10g，收率84％，mp：139～140℃。
实施例2：2-氟-5-硝基苯甲酰氯的制备
取2-氟-5-硝基苯甲酸3.0g于100ml圆底烧瓶中，加入新制的SOCl230ml，升温回流，共反应6h，蒸除残留的SOCl2，得到棕色的固体2.8g，收率87.5％，直接用于下一步反应。
实施例3：联苯-4-基-(2-氟-5-硝基苯基)甲酮的制备
取上述所得酰氯2.5g(0.012mol)，联苯1.93g(0.012mol)，加入到100ml三口瓶中，加入60ml CH2Cl2，冰盐浴下分批加入无水AlCl3 1.92g(0.014mol)，反应液控制温度在0℃以下。反应5h后，将反应液倾入10％的盐酸冰水溶液中，以CH2Cl2分层萃取(30ml+20ml×2)，合并有机相后，以饱和的NaHCO3水洗至中性，无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，回收CH2Cl2后得黄色固体3.2g粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得淡黄色粉末2.5g精品，收率65.8％，mp：99～101℃。
实施例4：联苯-4-基-(2-氟-5-硝基苯基)甲醇的制备
取上述所得酮2.5g(0.0078mol)于100ml三口瓶中，加入60ml甲醇，室温搅拌下，分批加入NaBH4 0.36g(0.009mol)，维持温度不超过30℃。反应0.5h后减压除去大部分甲醇，加入50ml水，以乙酸乙酯分层萃取(30ml+20ml×3)，合并有机相后，以饱和NaCl水洗至中性(30ml×3)，无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，回收乙酸乙酯，得到淡黄色的油状物2.3g，收率90％。
实施例5：2-[联苯-4-基-(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-2H-四氮唑和1-[联苯-4-基-(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-1H-四氮唑的制备
取四氮唑1.0g(0.014mol)于100ml三口瓶中，加入干燥的乙腈60ml，冰盐浴下，量取SOCl2 0.52ml(0.0072mol)加入反应瓶，搅拌5～6h；室温下取上述所得甲醇2.30g(0.0072mol)加入反应液，室温搅拌40h左右，得到深黄色的反应液。减压蒸除大部分乙腈，加入40ml水，以乙酸乙酯分层萃取(30ml+20ml×4)，合并有机相后，水洗至中性(30ml×4)，以无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，回收乙酸乙酯后得到棕色半固体1.84g，收率70％。
实施例6：柱层析分离
取上述所得半固体经柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)(8∶1，2∶1)梯度洗脱，得到最终产品的一对同分异构体：Rf＝0.56的化合物(S)0.56g和Rf＝0.08的化合物(X)0.78g，mp分别为109～110℃和197～199℃。
其余目标化合物以不同的取代苯睛活苯甲酸为合成原料，如表1所列，重复实施例一中的步骤，便能合成所需的联苯四氮唑类抗真菌化合物。
所得化合物的熔点采用熔点仪(北京泰克仪器有限公司XT型熔点仪)测定，温度未经校正；薄层色谱用硅胶GF25460型号；核磁共振谱用BrukerARX-300核磁共振仪测定，TMS为内标。
表1 22种目标化合物的化学结构、性状、和理化性质数据
表2 22种目标化合物核磁共振氢谱、碳谱数据
| 化合物 | 光谱数据 |
| 1a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.61(s，1H，CH＝N)，7.42(Ph-CH)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47-7.38(m，6H)，7.20-7.12(m，4H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.96(Ph-CH)，153.09(CH＝N)，141.82，140.24，136.98，135.90，128.91(2C)，128.87(3C)，128.73(2C)，128.22(2C)，127.71，127.57(2C)，127.16(2C) |
| 1b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.47(s，1H，CH＝N)，7.64-7.56(m，4H)，7.48-7.35(m，5H)，7.21-7.13(m，4H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)66.63(Ph-CH)，142.67(CH＝N)，142.16，139.86，136.61，135.49，129.33(2C)，129.25，128.93(2C)，128.37(2C)，127.93(4C)，127.12(3C) |
| 2a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)： |
| δ(ppm)8.60(s，1H，CH＝N)，7.62-7.56(m，4H)，7.47-7.34(m，7H)，7.10-7.00(m，3H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.20(Ph-CH)，153.18(CH＝N)，162.80(d，1JF-C＝246.1Hz)，142.03，140.03，139.26，135.12，130.53，128.86(2C)，128.68(2C)，127.75(2C)，127.65，127.12(2C)，123.79，116.03(d，2JF-C＝20.2Hz)，115.36(d，2JF-C＝23.3Hz) | |
| 2b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.49(s，1H，CH＝N)，7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48-7.37(m，4H)，7.26-7.11(m，4H)，6.95-6.85(m，2H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)65.99(Ph-CH)，142.63(CH＝N)，162.95(d，1JF-C＝249.2Hz)，142.50，139.70，139.10，134.75，131.03，128.94(2C)，128.47(2C)，128.07(2C)，127.96，127.10(2C)，123.44，116.27(d，2JF-C＝21.0Hz)，115.10(d，2JF-C＝23.3Hz) |
| 3a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.59(s，1H，CH＝N)，7.61-7.51(m，6H)，7.46-7.29(m，6H)，7.19-7.17(m，2H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.25(Ph-CH)，153.19(CH＝N)，142.02，140.06，135.93，135.31，132.10(2C)，129.92(2C)，128.90(2C)，128.57(2C)，127.79，127.67(2C)，127.14(2C)，123.19 |
| 3b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.48(s，1H，CH＝N)，7.65-7.55(m，6H)，7.49-7.39(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07-7.02(m，3H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)66.04(Ph-CH)，142.50(CH＝N)，142.55，139.71，135.73，134.87，132.51(2C)，129.48(2C)，128.97(2C)，128.42(2C)，128.10(2C)，128.00，127.13(2C)，123.51 |
| 4a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.61(s，1H，CH＝N)，7.62-7.50(m，4H)，7.47-7.31(m，6H)，7.27-7.24(m，3H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.09(Ph-CH)，153.20(CH＝N)，142.01，139.99，138.99，135.05，132.02，131.16，130.39，128.85(2C)，128.63(2C)，127.75，127.66(2C)，127.11(2C)，126.78，122.95 |
| 4b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)： |
| δ(ppm)8.49(s，1H，CH＝N)，7.66-7.55(m，6H)，7.49-7.39(m，3H)，7.33-7.21(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)65.97(Ph-CH)，142.64(CH＝N)，142.60，139.73，138.90，134.68，132.42，130.86，130.83，128.99(2C)，128.53(2C)，128.16(2C)，128.02，127.15(2C)，126.39，123.45 | |
| 5a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.59(s，1H，CH＝N)，7.94(m，1H)，7.67-7.56(m，6H)，7.44-7.35(m，5H)，7.21-7.09(m，3H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)74.41(Ph-CH)，152.98(CH＝N)，141.84，140.26，140.16，139.24，135.03，130.57，130.01，128.87(2C)，128.76，128.65(2C)，127.73，27.62(2C)，127.15(2C)，100.02 |
| 5b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.43(s，1H，CH＝N)，7.97-7.94(m，1H)，7.65-7.57(m，4H)，7.47-7.33(m，5H)，7.18-7.09(m，3H)，6.93-6.91(m，1H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.28(Ph-CH)，143.23(CH＝N)，142.35，140.61，139.84，139.11，134.12，130.88，129.36，129.05，128.97(2C)，128.70(2C)，128.03(2C)，127.96，127.15(2C)，99.85 |
| 6a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.60(s，1H，CH＝N)，7.61-7.56(m，4H)，7.47-7.23(m，10H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.16(Ph-CH)，153.17(CH＝N)，141.96，140.03，135.36(2C)，134.98，129.62(2C)，129.11(2C)，128.87(2C)，128.53(2C)，127.76，127.64(2C)，127.12(2C) |
| 6b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.48(s，1H，CH＝N)，7.65-7.56(m，4H)，7.46-7.39(m，5H)，7.21-7.09(m，5H13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)65.95(Ph-CH)，142.60(CH＝N)，142.43，139.69，135.33，135.18，134.95，129.51(2C)，129.21(2C)，128.94(2C)，128.37(2C)，128.05(2C)，127.97，127.10(2C) |
| 7a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.59(s，1H，CH＝N)，7.61-7.55(m，5H)，7.47-7.22(m，9H) |
| 13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)67.07(Ph-CH)，152.55(CH＝N)，141.49，139.80，134.50，134.34，133.71，129.86，129.70，129.65，128.45(2C)，128.09(2C)，127.30，127.23(2C)，126.90，126.74(2C) | |
| 7b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.46(s，1H，CH＝N)，7.64-7.57(m，4H)，7.50-7.18(m，9H)，6.97-6.94(m，1H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)63.40(Ph-CH)，143.04(CH＝N)，142.34，139.80，134.50，134.13，133.71，130.55，130.40，129.30，128.92(2C)，128.44(2C)，128.00(2C)，127.91，127.58，127.10(2C) |
| 8a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.62(s，1H，CH＝N)，8.26-8.23(m，2H)，7.64-7.55(m，4H)，7.47-7.34(m，9H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)70.00(Ph-CH)，153.35(CH＝N)，148.09(NO2-C)，143.69，142.50，139.85，134.46，129.14(2C)，128.92(2C)，128.73(2C)，127.88(2C)，127.13(2C)，127.10，124.07(2C) |
| 8b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.54(s，1H，CH＝N)，8.29-8.26(m，2H)，7.68-7.56(m，4H)，7.49-7.17(m，7H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)65.48(Ph-CH)，142.26(CH＝N)，148.10(NO2-C)，143.20，142.70，139.06，133.51，128.60(2C)，128.36(2C)，128.21(2C)，127.97(2C)，127.76，126.71(2C)，123.97(2C) |
| 9a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.58(s，1H，CH＝N)，7.61-7.55(m，6H)，7.46-7.21(m，7H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)63.72(Ph-CH)，153.08(CH＝N)，159.32(d，1JF-C＝252.8Hz)，142.17，140.04，134.33，131.07，128.91(2C)，128.14(2C)，128.06，127.82(2C)，127.79，127.16(2C)，124.15，123.55(d，2JF-C＝13.5Hz)，119.66(d，2JF-C＝24.5Hz) |
| 9b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.55(s，1H，CH＝N)，7.66-7.57(m，4H)，7.49-7.21(m，6H)，6.97-6.91(m，1H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)60.30(Ph-CH)，142.78(CH＝N)，159.32(d，1JF-C＝252.8Hz)，142.78，142.71，139.73，133.65，130.48，129.00(2C)，128.41， |
| 128.19(2C)，128.06(2C)，127.16(2C)，124.20，123.60，(d，2JF-C＝13.2Hz)，120.05(d，2JF-C＝24.0Hz) | |
| 10a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.64(s，1H，CH＝N)，8.32-8.30(m，2H)，7.68-7.57(m，6H)，7.48-7.31(m，7H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)63.45(Ph-CH)，153.36(CH＝N)，163.8(d，1JF-C＝258.6Hz)，144.75，142.63，139.80，133.27，128.92(2C)，128.09(3C)127.94(2C)，127.17，127.05，126.85，126.28(d，2JF-C＝15.0Hz)，126.15，117.10(d，2JF-C＝23.8Hz) |
| 10b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.60(s，1H，CH＝N)，8.37-8.32(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.70-7.57(m，4H)，7.49-7.28(m，7H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)60.22(Ph-CH)，142.81(CH＝N)，163.80(d，1JF-C＝258.6Hz)，144.75，143.29，139.49，132.54，129.05(2C)，128.54(2C)，128.21(2C)，127.19(2C)，127.08，127.01，126.29(d，2JF-C＝15.0Hz)，125.48，117.40(d，2JF-C＝24.0Hz) |
| 11a | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.60(s，1H，CH＝N)，8.02-7.98(m，2H)，7.79(s，1H)，7.62-7.52(m，5H)，7.46-7.27(m，5H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)67.18(Ph-CH)，153.12(CH＝N)，165.09(F-C)，142.11，140.04，138.47，134.87，134.01，131.13，130.91，130.22，129.86(CF3)，128.85(2C)，128.54(2C)，127.76(3C)，127.15(2C) |
| 11b | 1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)8.49(s，1H，CH＝N)，8.05-8.02(m，1H)，7.67-7.55(m，6H)，7.48-7.38(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)13C-NMR(CDCl3，TMS)：δ(ppm)63.27(Ph-CH)，143.05(CH＝N)，164.87(F-C)，142.68，139.68，138.22，134.90，133.28，131.38，130.59，130.14(CF3)，129.95，128.96(2C)，128.59(2C)，128.21(2C)，128.01，127.15(2C) |
本发明合成的2-[联苯-4-基-(取代的苯基)甲基]-2H-四氮唑和1-[联苯-4-基-(取代的苯基)甲基]-1H-四氮唑类化合物具有抗真菌作用。
药理活性部分
一实验材料
1、试剂：葡萄糖，DMSO，蛋白胨，琼脂，RPMI 1640，氯化钠，95％乙醇，磷酸二氢钾，氢氧化钠。
2、培养基：沙氏琼脂培养基，RPMI 1640培养基。
3、所需仪器及耗材：试管(15*150mm)，试管架，玻璃棒，pH试纸，滴管，烧杯，量筒，三角烧瓶，万分之一天平，纱布，棉花，旧报纸，棉线，标签纸，记号笔，接种针，接种环，移液管(1ml，2ml，5ml，20ml)，硅胶塞，生化培养箱，烘箱，1.5ml微量离心管，酒精灯，超净台，电磁炉，移液枪。
4、所用菌种：黄癣菌(00237)，红色毛癣菌，须癣毛癣菌(03311)，断发毛癣菌(02946)，絮状表皮癣菌(03310)，羊毛小孢子菌(03957)，铁锈色小孢子菌(00234)。
5、阳性对照：氟康唑氯化钠注射液(扬子江药业，40mg/ml)，氟康唑胶囊(辉瑞，150ml/粒)，两性霉素(华北制药集团)。
6、抑菌剂：青霉素，庆大霉素。
7、样品终浓度：32μg/ml；抑菌剂终浓度：25μg/ml
8、各菌种平均培养时间：黄癣菌(00237)：40小时，红色毛癣菌：40小时，须癣毛癣菌(03311)：40小时，断发毛癣菌(02946)：40小时，絮状表皮癣菌(03310)：70小时，羊毛小孢子菌(03957)：83小时，铁锈色小孢子菌(00234)：70小时
二实验结果：
表2部分化合物体外抗真菌活性
注：由于1a用完，表格中空白处表示未做；
由于各种菌生长特性不同，除红色毛癣菌、须癣毛癣菌所产孢子可以满足实验要求外，其他菌孢子浓度均低于实验标准，有些菌所产孢子甚少，所配菌悬液内大部分为真菌菌丝，因此实验结果可能存在偏差。
级数判定标准：
分4级：
4-真菌生长不受抑制(表示浊度与对照管相同，真菌完全生长)
3-生长轻微受抑制或相当于对照的75％(表示真菌生长后比无药对照管稍澄清)
2-生长明显受抑制或相当于对照生长的50％(表示约有50％生长程度)
1-仅有少许生长或相当于对照生长程度的25％(表示真菌略有生长)
0-肉眼看培养基清澈或没有真菌生长
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1.一种联苯四氮唑类化合物，其特征在于，选自如下化合物：
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