CN106496123A - 一种二氢吡唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一种二氢吡唑衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：其中，R1为氢，卤素，烷基，烷氧基；R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R3为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R4为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R5为氢或羟基。本发明同时提供了上述二氢吡唑衍生物的制备方法。本发明所提供的衍生物对人肺癌细胞(A549)，宫颈癌细胞(Hela)以及肝癌细胞(HepG‑2)有明显的抑制作用，可以应用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种二氢吡唑类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地，涉及一种二氢吡唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，含吡唑啉和噻唑环化合物在药物研究和生物学等方面显示出越来越重要的作用，其中含吡唑啉的噻唑类化合物具有较强生理活性，尤其受到研究者的重视。
吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。比如含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用，自其被发现以来，该类化合物因其具有高效，低毒，和其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎，止痛，抑菌，杀菌，抗高血糖，抗癌，抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
二氢吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有较强的生物活性，比如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗真菌，杀虫，抗结核等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性先导化合物。更为重要的是：因为二氢吡唑多为手性的，导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，具有更好的生物活性潜在性。二氢吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性二氢吡唑类化合物具有很多生物及药理活性，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有二氢吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术中的不足，提供了一种二氢吡咯衍生物。
本发明合成不同吡唑啉结构的化合物并将噻唑引入到二氢吡唑衍生物中，设计合成了一系列结构新颖的吡唑啉及二氢吡唑噻唑衍生物，期望具有更好的生物活性，更高的选择性，更低的毒性，更长或更短的残效期。
本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种二氢吡唑衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：
其中，R1为氢，卤素，烷基，烷氧基；R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R3为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R4为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R5为氢或羟基。
优选地，R1为卤素，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
优选地，R2为羟基，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
优选地，R3为卤素，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
优选地，R4为氢，卤素，羟基，烷基，C1～5的烷氧基。
优选地，R1为卤素，C1～5的烷氧基；R2为羟基，C1～5的烷氧基；R3为卤素，C1～5的烷氧基；R4为氢，卤素，C1～5的烷氧基。
最优选地，R1为卤素，甲氧基，乙氧基；R2为羟基或乙氧基；R3为卤素或甲氧基；R4为氢，卤素，甲氧基。
本发明同时提供所述的二氢吡唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将反应，生成化合物
S2.将化合物反应，生成式(I)所示化合物；
S3.将式(I)所示化合物与反应，生成式(II)所示化合物。
本发明还提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为抗肺癌、宫颈癌或肝癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明所提供的衍生物原料易得，合成简单，上述衍生物对人肺癌细胞(A549)，宫颈癌细胞(Hela)以及肝癌细胞(HepG-2)均有明显的抑制作用，可以应用于制备抗肿瘤药物，具备潜在的临床应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明来做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1：
3-(4-氟苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物1)的制备：
在搅拌下依次将合成化合物：(1.08g,0.003mol),氨基硫脲(0.41g，0.0045mol),乙醇(50mL),氢氧化钠(0.36g，0.009mol)加入到100mL的圆底烧瓶中，加热回流搅拌反应3h,TLC跟踪反应(展开剂V石油醚：VAcOEt＝2：1)，反应结束后，将反应液直接倒入冷冰水中，滴加盐酸调PH值为中性，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体用无水乙醇和丙酮重结晶提纯得到纯的目标化合物。
浅黄色固体，产率24.91％，m.p.154.2-154.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:8.078(s,1H,NH2),8.007(s,1H,NH2),7.946(dd,2H,J＝8.4and 5.2Hz,Ar-H),7.309(t,2H,J＝17.6Hz,Ar-H),6.418(s,2H,Ar-H),5.866(m,1H,5-H of pyrazoline),3.865(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.188(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.708(s,6H,OCH3),3.624(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):390.1[M+H]+.
实施例2:
2-(1-3-(4-氟苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物2)的制备
在搅拌下依次将合成的化合物：(0.4g,0.001mol),α-溴代苯乙酮(0.2g,0.001mol),乙醇(30mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流搅拌反应8h,TLC跟踪反应(展开剂V石油醚：VAcOEt＝2：1)，反应结束后，将反应液直接倒入冰水中，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇和丙酮重结晶提纯得到纯的目标化合物。
白色晶体，产率87.48％，m.p.208.6-210.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:7.862(dd,2H,J＝8.4and 5.6Hz,Ar-H),7.773(t,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.251-7.373(m,6H,Ar-H+thiazole-H),6.783(s,2H,Ar-H),5.558(m,1H,5-H of pyrazoline),4.023(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.487(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.774(s,6H,OCH3),3.629(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):490.2[M+H]+.
实施例3:
3-(4-氯苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物3)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用中间体得灰白色固体，产率29.81％，m.p.169.3-172.1℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:8.109(s,1H,NH2),8.000((s,1H,NH2),7.903(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.532(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.415(s,2H,Ar-H),5.871(m,1H,5-H of pyrazoline),3.863(m,1H,4-Hcisofpyrazoline),3.194(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.707(s,6H,OCH3),3.623(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):406.1,408.1[M+H]+.
实施例4:
2-(1-3-(4-氯苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物4)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用化合物得黄色晶体，产率83.47％，m.p.219.3-220.7℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:7.814(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.770(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.251-7.757(m,6H,Ar-H+thiazole-H),6.777(s,2H,Ar-H),5.570(m,1H,5-H of pyrazo-Line),4.011(m,1H,4-Hcisofpyrazoline),3.477(m,1H,4-Htransof pyrazoline),3.769(s,6H,OCH3),3.625(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):506.2,508.0[M+H]+.
实施例5:
3-(4-溴苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物5)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色晶体，产率24.55％，m.p.271.2-273.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:8.111(s,1H,NH2),8.002(s,1H,NH2),7.830(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.665(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.412(s,2H,Ar-H),5.866(m,1H,5-H of pyrazoline),3.863(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.705(s,6H,OCH3),3.621(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):450.1,452.2[M+H]+.
实施例6:
2-(1-3-(4-溴苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物6)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得白色固体，产率80.32％，m.p.253.8-254.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:7.770(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.700(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.248-7.735(m,6H,Ar-H+thiazole-H),6.775(s,2H,Ar-H),5.571(m,1H,5-H of pyrazoli-ne),4.016(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.475(m,1H,4-Trans of pyrazoline),3.768(s,6H,OCH3),3.624(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):550.0,552.1[M+H]+.
实施例7:
3-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物7)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色固体，产率14.40％，m.p.214.0-217.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.413(s,1H,OH),8.113(s,1H,NH2),8.001(s,1H,NH2),7.900(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.536(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.792(s,1H,Ar-H),6.707(s,1H，Ar-H),5.837(m,1H,5-H ofpyrazoline),3.841(m,1H,4-Hcis ofpyrazoline),3.192(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.779(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):439.5,440.3,441.7,441.9[M+H]+.
实施例8:
3-(4-溴苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物8)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色固体，产率22.46％，m.p.228.2-228.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.392(s,1H,OH),8.108(s,1H,NH2),7.993(s,1H,NH2),7.827(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.670(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.788(d,1H,J＝1.6Hz,Ar-H),6.706(d,1H,J＝1.6Hz,Ar-H),5.834(m,1H,5-H ofpyrazoline),3.840(m,1H,4-Hcisof pyrazoline),3.777(s,3H,OCH3),3.188(m,1H,4-Htrans of pyrazoline).MS(ESI)(m/z):484.1,485.9,487.1,487.8[M+H]+.
实施例9:
2-(1-3-(4-溴苯基)-5-(3-甲氧基-4羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物9)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得黄色固体，产率82.82％，m.p.248.8-251.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.489(s,1H,OH),7.745(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.703(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.256-7.738,7.772-7.791(m,6H,Ar-H+thiazole-H),7.192(d,1H,J＝1.6Hz,Ar-H),7.108(d,1H,J＝1.6Hz,Ar-H),5.551(m,1H,5-H of pyrazoline),3.993(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.825(s,3H,OCH3),3.499(m,1H,4-Htrans of pyrazoline).MS(ESI)(m/z):584.0,585.0,586.0,587.1,588.0[M+H]+.
实施例10:
3-(2-羟苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物10)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色晶体，产率47.24％，m.p.263.9-264.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.757(s,1H,OH),9.411(s,1H,OH),8.114(s,1H,NH2),8.061(s,1H,NH2),7.647(d,1H,J＝4.8Hz,Ar-H),7.335(t,1H,J＝15.2Hz,Ar-H),6.925(m,22H,Ar-H),6.809(s,1H,Ar-H),6.715(s,1H,Ar-H),5.828(m,1H,5-H of pyrazoline),3.931(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.277(m,1H,4-Htrans ofpyrazoline),3.786(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):422.2,424.1[M+H]+.
实施例11:
2-(1-3-(2-羟苯基)-5-(3-甲氧基-4羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物11)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得浅黄色固体，产率80.81％，m.p.226.4-228.1℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:10.156(s,1H,OH),9.500(s,1H,OH),7.789(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.491(m,1H,Ar-H),7.262-7.388(m,6H,Ar-H+thiazole-H),7.223(d,1H,J＝1.2Hz,Ar-H),7.139(d,1H,J＝1.2Hz,Ar-H),6.987(m,2H,Ar-H),5.502(m,1H,5-Hof pyrazoline),4.121(m,1H,4-Hcisof pyrazoline),3.831(s,3H,OCH3),3.597(m,1H,4-Htra-ns of pyrazoline).MS(ESI)(m/z):522.0,524.1[M+H]+.
实施例12:
3-(2-羟苯基)-5-(3-乙氧基-4-羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物12)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色固体，产率12.49％，m.p.240.9-241.1℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.748(s,1H,OH),9.199(s,1H,OH),8.107(s,1H,NH2),8.054(s,1H,NH2),7.645(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.333(m,1H,Ar-H),6.924(m,2H,Ar-H),6.779(s,1H,Ar-H),6.728(s,1H,Ar-H),5.808(m,1H,5-H ofpyrazoline),4.030(q,1H,J＝6.8Hz,CH2),3.920(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.274(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),1.330(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).MS(ESI)(m/z):436.1,438.0[M+H]+.
实施例13:
2-(1-3-(2-羟苯基)-5-(3-乙氧基-4羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物13)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得黄色固体，产率81.08％，m.p.235.8-235.9℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:10.150(s,1H,OH),9.288(s,1H,OH),7.785(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.601(m,1H,Ar-H),7.263-7.382(m,6H,Ar-H+thiazole-H),7.200(s,1H,Ar-H),7.124(s,1H,Ar-H),6.986(m,2H,Ar-H),5.498(m,1H,5-Hof pyrazoline),4.124(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),4.073(q,1H,J＝6.8Hz,CH2),3.584(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.287(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),1.326(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).MS(ESI)(m/z):536.0,538.1[M+H]+.
实施例14:
3-(2-羟苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物14)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得黄色晶体，产率23.86％，m.p.204.8-204.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.772(s,1H,OH),8.107(s,1H,NH2),8.069(s,1H,NH2),7,647(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.330(t,1H,J＝15.2Hz,Ar-H),6.922(m,2H,Ar-H),6.432(s,2H,Ar-H),5.864(m,1H,5-H of pyrazoline),3.951(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.274(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.714(s,6H,OCH3),3.625(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):338.0[M+H]+.
实施例15:
2-(1-3-(4-溴苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物15)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得黄色晶体，产率68.13％，m.p.192.4-195.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:7.769(d,2H,J＝6.8Hz,Ar-H),7.245-7.761(m,6H,Ar-H+thiazole-H),7.056(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.763(s,2H,Ar-H),5.523(m,1H,5-H of pyrazol-ine),3.996(m,1H,4-Hcis ofpyrazoline),3.465(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.823(s,3H,OCH3),3.767(s,6H,OCH3),3.626(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):502.2[M+H]+.
实施例16:
3-(4-甲苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代甲酸酰胺(化合物16)的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用得白色固体，产率23.02％，m.p.195.1-196.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.442(s,1H,OH),8.005(s,1H,NH2),7.874(s,1H,NH2),7.761(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.270(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),6.785(s,1H,Ar-H),6.688(s,1H,Ar-H),5.818(m,1H,5-H of pyrazoline),3.826(m,1H,4-Hcisof pyrazoline),3.158(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),3.773(s,1H,OCH3),2.342(s,3H,CH3).MS(ESI)(m/z):420.0,422.0[M+H]+.
实施例17:
2-(1-3-(4-甲苯基)-5-(3-甲氧基-4羟基-5-溴苯基)-4,5-二氢吡唑基))-4-苯基-[1，3]-噻唑(化合物17)的制备
制备方法同实施例2，不同的是采用得灰色固体，产率16.16％，m.p.235.4-237.9℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-6d,ppm)δ:9.478(s,1H,OH),7.779(d,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.701(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.253-7.344(m,6H,Ar-H+thiazole-H),7.161(s,1H,Ar-H),7.093(s,1H,Ar-H),5.524(m,1H,5-H of pyrazoline),3.984(m,1H,4-Hcis of pyrazoline),3.821(s,3H,OCH3),3.464(m,1H,4-Htrans of pyrazoline),2.370(s,3H,CH3).MS(ESI)(m/z):520.0,522.0[M+H]+.
实施例18:
二氢吡唑衍生物体外抗肿瘤活性研究：
采用MTT[3-4(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定吡唑啉和二氢吡唑噻唑衍生物对人宫颈癌细胞(Hela),肺癌细胞(A549)以及肝癌细胞(HepG-2)的半数抑制浓度(IC50值)。
(1)细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％新生牛血清，100IU/mL青霉素G钠盐及100ug/mL硫酸链霉素的1640培养液中，置于37℃，95％相对湿度，含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
(2)实验药液的配制：将测试样品用DMSO溶解，配成储备液，DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(3)细胞接板：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为50000个mL-1，在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(4)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度(2.5μmol/L，5μmol/L，10μmol/L，15μmol/L，20μmol/L，40μmol/L，60μmol/L，80μmol/L，100μmol/L)分别加入到各个孔中，每孔加100μL，每个浓度设4复孔。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)。将加药后的96孔板置于37℃，95％相对湿度，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药的活性按照测试样品的方法测定。
(5)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT20μL(用生理盐水配成5mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μLDMSO，振荡10-12mim，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在595nm波长处检测各孔的光密度(OD值)，每次试验平行两次，重复至少三次。
半数抑制浓度(IC50值)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]x100％。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算IC50值。
测得的IC50值见表1所示，结果表明本专利所述化合物在体外对这3种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明所述的吡唑啉及二氢吡唑噻唑衍生物可用于制备抗癌的药物。
表1化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50值μmol/L)

Claims (10)

1.一种二氢吡唑衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：
其中，R1为氢，卤素，烷基，烷氧基；R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R3为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R4为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基；R5为氢或羟基。
2.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R1为卤素，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R2为羟基，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
4.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R3为卤素，C1～5的烷基，C1～5的烷氧基。
5.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R4为氢，卤素，羟基，烷基，C1～5的烷氧基。
6.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R1为卤素，C1～5的烷氧基；R2为羟基，C1～5的烷氧基；R3为卤素，C1～5的烷氧基；R4为氢，卤素，C1～5的烷氧基。
7.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物，其特征在于，R1为卤素，甲氧基，乙氧基；R2为羟基或乙氧基；R3为卤素或甲氧基；R4为氢，卤素，甲氧基。
8.一种权利要求1所述的二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将反应，生成化合物
S2.将化合物反应，生成式(I)所示化合物；
S3.将式(I)所示化合物与反应，生成式(II)所示化合物。
9.权利要求1至8任一所述的二氢吡唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗肺癌、宫颈癌或肝癌药物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033913A (zh) * 2017-11-16 2018-05-15 汕头大学医学院 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
US20220041585A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Shandong University Bromophenol-pyrazoline compound and synthesis method and use thereof
US20220193036A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-23 Shandong Linghai Biotechnology Co., Ltd. Use of Bromophenol-pyrazoline Compounds in the Treatment of Porcine Coronavirus Diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735150A (zh) * 2009-12-16 2010-06-16 南京大学 一类含有吡唑环的硫脲类衍生物及其制法和用途
CN101759695A (zh) * 2009-12-30 2010-06-30 南京大学 一类含有吡唑环的噻唑类衍生物及其制法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735150A (zh) * 2009-12-16 2010-06-16 南京大学 一类含有吡唑环的硫脲类衍生物及其制法和用途
CN101759695A (zh) * 2009-12-30 2010-06-30 南京大学 一类含有吡唑环的噻唑类衍生物及其制法和用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DMYTRO HAVRYLYUK，等: "Synthesis and Anticancer and Antiviral Activities of New 2‐Pyrazoline‐Substituted 4‐Thiazolidinones", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
DMYTRO HAVRYLYUK，等: "Synthesis of New 4‑Thiazolidinone‑, Pyrazoline‑, and Isatin-Based Conjugates with Promising Antitumor Activity", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
KISHWAR SALEEM，等: "Synthesis, DNA binding, hemolysis assays and anticancer studies of copper(II), nickel(II) and iron(III) complexes of a pyrazoline-based ligand", 《FUTURE MED. CHEM.》 *
M. J. NEETHU，等: "In-silico Design, Synthesis, Anti-inflammatory and Anticancer Evaluation of Pyrazoline Analogues of Vanillin", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND DRUG RESEARCH 》 *
PENG-CHENG LV，等: "Synthesis, molecular docking and evaluation of thiazolyl-pyrazoline derivatives as EGFR TK inhibitors and potential anticancer agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SREEKANTH THOTA，等: "Synthesis, spectroscopic characterization and in vitro antitumor activities of some novel mononuclear Ru(II) complexes", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
STANISLAV AVDIEIEV，等: "Bradykinin antagonists and thiazolidinone derivatives as new potential anti-cancer compounds", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SURESH RATHINASAMY，等: "Synthesis and anticancer activity of certain mononuclear Ru (II)Complexes", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033913A (zh) * 2017-11-16 2018-05-15 汕头大学医学院 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
US20220041585A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Shandong University Bromophenol-pyrazoline compound and synthesis method and use thereof
US11820763B2 (en) * 2020-08-04 2023-11-21 Lead High Technology (QingDao) Co., Ltd Bromophenol-pyrazoline compound and synthesis method and use thereof
US20220193036A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-23 Shandong Linghai Biotechnology Co., Ltd. Use of Bromophenol-pyrazoline Compounds in the Treatment of Porcine Coronavirus Diseases
US11752133B2 (en) * 2020-12-10 2023-09-12 Shandong Linghai Biotechnology Co., Ltd. Use of bromophenol-pyrazoline compounds in the treatment of porcine coronavirus diseases

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