NO964514L - Angiogeneseinhibitor - Google Patents
AngiogeneseinhibitorInfo
- Publication number
- NO964514L NO964514L NO964514A NO964514A NO964514L NO 964514 L NO964514 L NO 964514L NO 964514 A NO964514 A NO 964514A NO 964514 A NO964514 A NO 964514A NO 964514 L NO964514 L NO 964514L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- angiogenesis inhibitor
- optionally substituted
- inhibitor according
- carbonyl
- Prior art date
Links
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims description 58
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title claims description 58
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 94
- -1 aldehyde compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 34
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 27
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 102100035037 Calpastatin Human genes 0.000 claims description 18
- 108010044208 calpastatin Proteins 0.000 claims description 18
- ZXJCOYBPXOBJMU-HSQGJUDPSA-N calpastatin peptide Ac 184-210 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 ZXJCOYBPXOBJMU-HSQGJUDPSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims description 15
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N oxirane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C(O)=O DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 9
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical class C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical class C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 154
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 75
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 70
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 44
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IHXVJRCMRFOIAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 IHXVJRCMRFOIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 15
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- DZQVAQAZQDURKX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(F)=CC=C1[NH+]1CC[NH2+]CC1 DZQVAQAZQDURKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- FKWIHZLJWZCQFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 FKWIHZLJWZCQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 7
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 6
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 6
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 5
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 150000002512 isocoumarins Chemical class 0.000 description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBFLRUJQUICTKL-CABCVRRESA-N n-[(4r,7s)-7-amino-2,8-dimethyl-5,6-dioxononan-4-yl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)C(=O)[C@@H](CC(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PBFLRUJQUICTKL-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- WSJWUIDLGZAXID-GDBMZVCRSA-N (2r)-2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-3-methyl-n-[(2r)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](C=O)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WSJWUIDLGZAXID-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 2
- IBRVWKVLICVNRM-GDBMZVCRSA-N (2r)-2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-[(2r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IBRVWKVLICVNRM-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- UVGWXNDNARVPIC-UWJYYQICSA-N (2s)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-n-[(2s)-1-(1h-indol-3-yl)-3-oxopropan-2-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UVGWXNDNARVPIC-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- AIGLAEAXRHZVJT-UQKRIMTDSA-N (2s)-2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-methylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1Cl AIGLAEAXRHZVJT-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- LBLDHCDIOYGAJF-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)[C@@H](N)C)CCN1C1=CC=CC=C1Cl LBLDHCDIOYGAJF-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](CO)N)=CNC2=C1 UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VWOMPLBSHLGHCT-ICSRJNTNSA-N (2s)-3-methyl-n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)butanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=O)C(C)C)=CC=C21 VWOMPLBSHLGHCT-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- QZIWWFMMLBBICG-KRWDZBQOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QZIWWFMMLBBICG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHYXMJASFQLSC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-2-(methylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)CNC)CCN1C1=CC=CC=C1Cl QSHYXMJASFQLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVWFISSTOIXNTR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1Cl UVWFISSTOIXNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMUAUYHIQNNATO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)CN)CCN1C1=CC=CC=C1Cl XMUAUYHIQNNATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPQYTNUGSZPMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 SKPQYTNUGSZPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZGOSSBFAJNSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 PWZGOSSBFAJNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLBZHRQMSNERCZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 JLBZHRQMSNERCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDYTXPCSSKHCQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-4-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C(N)CC(C)C)CC1 DDYTXPCSSKHCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGFCIRIODJCNHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1 KGFCIRIODJCNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUWHCBPFQCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1-[4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C(N)CC(C)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BEUWHCBPFQCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDVHMPMREIYMOS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)CCN)CCN1C1=CC=CC=C1Cl JDVHMPMREIYMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBSPMWOMFUYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-4-methylpentanoyl)-n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC(N)C(=O)N1CCN(S(=O)(=O)N(C)C)CC1 AJBSPMWOMFUYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPSVIJMEZNWGW-ULDLRERSSA-N C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PIPSVIJMEZNWGW-ULDLRERSSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121707 Calmodulin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000619 Cathepsin H Proteins 0.000 description 2
- 102000004175 Cathepsin H Human genes 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFQOXKXJJAVMOI-CIZNCGTPSA-N N-[(2S,5S)-5-amino-3-hydroxy-6,6-dimethyl-4-oxo-3-phenylheptan-2-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(=O)C(O)([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C)C1=CC=CC=C1 KFQOXKXJJAVMOI-CIZNCGTPSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 2
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001232 limbus corneae Anatomy 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- VZFQYBNMBXYVBP-KEXXGOCASA-N n-[(2s,5s)-5-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methyl-4-oxoheptan-2-yl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound N([C@@H](C)C(O)(C(=O)[C@@H](N)C(C)C)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VZFQYBNMBXYVBP-KEXXGOCASA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KEIUCXWDHPWATL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1Cl KEIUCXWDHPWATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMHKTCGVPGOYOJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DMHKTCGVPGOYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SHIWJKBGHIMFNO-RAMGSTBQSA-N (2S,3S)-3-[[1-[4-(hydrazinylmethylideneamino)butylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound NNC=NCCCCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O SHIWJKBGHIMFNO-RAMGSTBQSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WSJWUIDLGZAXID-HOCLYGCPSA-N (2s)-2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-3-methyl-n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WSJWUIDLGZAXID-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- ITJMZARFLHIOTE-GNFRJPFZSA-N (2s)-2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-methylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)[C@@H](N)C(C)CC)CCN1C1=CC=CC=C1Cl ITJMZARFLHIOTE-GNFRJPFZSA-N 0.000 description 1
- XCOVNHSOWREFTM-ZOWNYOTGSA-N (2s)-2-amino-1-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methylsulfanylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCSC)CCN1C1=CC=CC=C1Cl XCOVNHSOWREFTM-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- BMHYDTXNZNVADC-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-3-cyclohexylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@@H](N)CC1CCCCC1 BMHYDTXNZNVADC-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- HFRCGGRTUUVJFJ-JYJNAYRXSA-N (2s,3s)-3-[(2s)-2-[4-(2-chlorophenyl)piperazine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 HFRCGGRTUUVJFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AAKASRASHZQEJY-GJZGRUSLSA-N (2s,3s)-3-[[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)NCCC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 AAKASRASHZQEJY-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SUHUOHMLOMAIKA-YDALLXLXSA-N (4s)-4-amino-5-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-5-oxopentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)CCN1C1=CC=CC=C1Cl SUHUOHMLOMAIKA-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOFQHGEFLRRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 JVQOFQHGEFLRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRABMGCQXDXPFM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 VRABMGCQXDXPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXPYWFZULXYHT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 MHXPYWFZULXYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOASGOXWEHUTKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(Methylthio)-propane Chemical compound CCCSC ZOASGOXWEHUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YGEIMSMISRCBFF-UHFFFAOYSA-M 1-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-3-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1C([N+]1=CN(CC(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=C1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YGEIMSMISRCBFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJIRSLHMKBUGMR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfanylbutane Chemical compound CCCCSCC XJIRSLHMKBUGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-hexylsulfanylhexane Chemical compound CCCCCCSCCCCCC LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDRYURVUDZKSG-VIFPVBQESA-N 1-hydroxy-2-amino-3-cyclohexylpropane Chemical compound OC[C@@H](N)CC1CCCCC1 QWDRYURVUDZKSG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JOZDADPMWLVEJK-UHFFFAOYSA-N 1-pentylsulfanylpentane Chemical compound CCCCCSCCCCC JOZDADPMWLVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUYJAOIKLMMAP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KSUYJAOIKLMMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQLUSZQKTYVPT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-4-chloro-1-oxoisochromen-3-yl)oxypropylthiourea Chemical compound NC1=CC=C2C(Cl)=C(OCCCN=C(S)N)OC(=O)C2=C1 ISQLUSZQKTYVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N Dipropyl sulfide Chemical compound CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100256637 Drosophila melanogaster senju gene Proteins 0.000 description 1
- SCMSYZJDIQPSDI-SRVKXCTJSA-N E-64c Chemical compound CC(C)CCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O SCMSYZJDIQPSDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015510 N-(4-fluorophenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal Proteins 0.000 description 1
- IXIFRCCEKLDRLT-XGLRFROISA-N N-[(2S)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]-1-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCCCC1 IXIFRCCEKLDRLT-XGLRFROISA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- LQRIDFDCYJQFEZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C2NCCC2)CC1 LQRIDFDCYJQFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091755 benzyloxycarbonylleucyl-leucyl-tyrosine diazomethyl ketone Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- SBVNXSPDVWOQBS-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;1-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 SBVNXSPDVWOQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010007877 calpain inhibitor III Proteins 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SIYBQWPVYZEQLS-BZSNNMDCSA-N ethyl (2s,3s)-3-[(2s)-2-[4-(2-chlorophenyl)piperazine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 SIYBQWPVYZEQLS-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ALDWGEOUVZXGGD-IRXDYDNUSA-N ethyl (2s,3s)-3-[[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)NCCC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ALDWGEOUVZXGGD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZDGTYTTVHKPE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1CCNCC1 NQZDGTYTTVHKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMOSRLIFSCDBL-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminohexyl)-5-chloronaphthalene-1-sulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCCCCN)=CC=CC2=C1Cl OMMOSRLIFSCDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphenyl group Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=C4C=C5C=CC=CC5=CC4=C3C=C12 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ALGYZDJCQFKVJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ALGYZDJCQFKVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZVMYNNUGHDPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCN(S(=O)(=O)N(C)C)CC1 IUZVMYNNUGHDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYHFWWIJKDCBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-methyl-1-[4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SHYHFWWIJKDCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDVXYSSEXJKPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-methyl-1-oxo-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1C1=CC=CC=C1 OLDVXYSSEXJKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en angiogeneseinhibitor omfattende en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
En angiogenese er et fenomen hvor blodkar blir dannet for å danne et vaskulært nettverk i den levende kropp. Angiogenese er funnet under fysiologiske betingelser slik som genese og reproduksjon med hensyn til embryo, fetus, placenta, uterus og lignende. Det er også et patologisk fenomen som følger sårheling, inflammasjon, vekst av tumor og lignende og som er oftalmologisk sett i diabetisk retinopati, prematur retinopati, retinal venøs okklusjon, senil diskoid makular degenerasjon og lignende.
Angiogenese varierer kraftig avhengig av funksjon og vekst av endoteliale celler og er ansett å være en kaskadereaksjon som foregår i de minste venene ifølge de følgende trinn. Det vil si, nye blodkar blir fortrinnsvis dannet som et resultat av etterfølgende elementære reaksjoner av (1) aktivering av vaskulære endoteliale celler som er i trinnet ved hvile etter differensiering, (2) destruksjon av cellematriks slik som basismembran ved endoteliale celler som uttrykker proteaseak-tivitet, (3) migrering av endoteliale celler, (4) proliferasjon av endoteliale celler og (5) tubedannelse ved differensiering av endoteliale celler [T. Oikawa, Drug News Perspest, bind 6, s. 157-162 (1993)]. Hvert trinn av disse reaksjonene har blitt funnet å bli fremmet av angiogenesepromotorer. Slike angiogenesepromotorer omfatter f.eks. blodkarin-duserende faktorer [f.eks. tumorangiogenetisk faktor (TAF)] utskilt av tumorvev og vekstfaktorer slik som fibroblast-vekstfaktor (FGF) tilstede i forskjellige normale vev, endotelial cellevekstfaktor avledet fra blodplater og vaskulære endotelial cellevekstfaktor. I tillegg, har cytokin, prostaglandin, monobutylin og angiogenin ifølge rapporter tilsvarende direkte eller indirekte effekter [M. Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol., bind 53, s. 217-239
(1991)] .
Et stoff som undertrykker slik angiogenese omfatter angio-statiske steroider [Folkman, J. et al., Science, bind. 221, side 719 (1983)] slik som kortison som hemmer veksten av endoteliale celler; medroksyprogesteronacetat som hemmer produksjon av plasminogenaktivator ved endoteliale celler; fumagi11insyrederivater som hemmer proliferasjon av endoteliale celler og rørdannelse; polysakkaridsulfat SD-4152 som hemmer proliferasjon og migrering av endoteliale celler; og retinoinsyre som er ansvarlig for modifikasjon av endotelial celledifferensiering [Tsutomu Oikawa, Kekkan to Naihi, bind 2, s. 470-480 (1992)].
Imidlertid, har de ovenfor nevnte medikamentene som hemmer angiogenese, ikke blitt komplette terapeutiske midler for klinisk undertrykking av angiogenese da noen av dem forår-saker sterke sideeffekter og derved gir problem hva angår sikkerhet, og andre kun viser utilfredsstillende effekter.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er derfor et mål ved foreliggende oppfinnelse å frem-skaffe et farmasøytisk middel som gir sterke angiogenese-inhibitoriske effekter.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har det blitt fremskaffet (1) en angiogeneseinhibitor omfattende en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
Cysteinprotease er en protease som har en cysteinrest i det aktive setet av enzymmolekylet og omfatter slike typer som katepsin B, H og L og dipeptidylpeptidase, som alle er lysosomale enzymfraksjoner, og kalpain som opptrer i cytoplasma, blant annet. Selv om mye er igjen å undersøke om de fysiologiske rollene til disse enzymene, har betydelig lys blitt kastet over deres rolle i de senere år. For eksempel, er kalpain kjent å være en protease som er allestedsnær-værende i liv som blir aktivert ved kalsiumioner og har den optimale pH ved nøytral. Etter hva som er kjent i dag, tar den del i degraderingen av sjelettproteinene i cellene, aktivering av inerte celleforløpere, slik som proteinkinase C og degradering av reseptorproteiner. Det har også blitt vist at abnormalitet av dette enzymets aktivitet er involvert i mange sykdommer. For eksempel, er den involvert i refrak-toriske sykdommer slik som cerebral apopleksi (slag), subaraknoidblødning, Alzheimer's sykdom, ischemiske sykdommer, vaskulaer dystrofi, katarakt, blodplateaggregeringsf or-styrrelse, artritis og osteoporose, blant andre sykdommer.
[Trends in Pharmacological Science, bind 15, s. 412 (1994)].
Angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha de følgende modi. (2) Angiogenesehemmeren ifølge (1) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en kalpaininhibitorisk forbindelse. (3) Angiogeneseinhibitoren ifølge (2) ovenfor, hvor den kalpaininhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant kalpastatin og kalpastatinpeptid. (4) Angiogeneseinhibitoren ifølge (3) ovenfor hvor kalpastatinpeptidet er minst en forbindelse valgt blant peptider som har aminosyresekvensen med den følgende formel:
hvor A er -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys, -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp- eller -Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-. (5) Antiogeneseinhibitoren ifølge (4) ovenfor, hvor kalpastatinpeptidet har en aminosyresekvens med den følgende formel: Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala. (6) Angiogeneseinhibitoren ifølge (2) ovenfor hvor den kalpaininhibitoriske forbindelsen hemmer Ca^<+->bindende sete som har en høy homolog! med kalmodulin i kalpain. (7) Angiogeneseinhibitoren ifølge (6) ovenfor hvor forbindelsen som har Ca^<+->bindende sete med en høy homolog! med kalmodulin, er minst en forbindelse valgt blant kalmodulinantagonistiske forbindelser. (8) Angiogeneseinhibitoren ifølge (1) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant gruppen omfattende epoksiravsyrepeptidforbindelser, peptidaldehydforbindelser, peptidhalometan-forbindelser, peptiddiazometanforbindelser, peptidhalohydrazidforbindelser , peptiddisulfidforbindelser , peptidketoamidforbindelser og isokoumarinforbindelser. (9) Angiogeneseinhibitoren ifølge (8) ovenfor hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er epoksiravsyrepeptidforbindelse. (10) Angiogeneseinhibitoren ifølge (9) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en epoksiravsyrepeptidforbindelse med formel (I):
hvor
Ri er en eventuelt esterifisert karboksy eller en
eventuelt substituert karboksamid;
R er hydrogen eller en lavere (hvis ikke annet er spesifisert, betyr "lavere" i foreliggende beskrivelse at forbindelsen "har 1 til 6 karbonatomer") alkyl eller danner en ring sammen
medR<3>ellerR4;
R<3>ogR<4>er like eller forskjellige og er hver en hydrogen, en eventuelt substituert lavere alkyl,
en eventuelt substituert sulfid eller R<3>og R<4>
danner sammen en ring;
R<5>er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor R*3 er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III)
S02-R<7>(III)
hvor R<7>er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino;
og
n er 0 eller 1,
eller et salt derav.
(11) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<1>er en eventuelt esterifisert karboksy eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy. (12) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<2>er hydrogen eller metyl. (13) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<2>og R<3>, eller R<2>og R<4>sammen danner en pyrrolidinring. (14) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<3>og R<4>er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med en aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller et sulfid som eventuelt er substituert med acylamino. (15) Angiogeneseinhibitor ifølge (10) ovenfor, hvor R<3>og R<4>sammen danner en cyklopentanring. (16) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<6>i formel (II) er klor eller fluor. (17) Angiogeneseinhibitoren ifølge (10) ovenfor, hvor R<7>i formel (III) er fenyl eller dimetylamino som eventuelt er substituert med lavere alkyl. (18) Angiogeneseinhibitoren ifølge (8) ovenfor, hvor den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en peptidaldehydforbindelse. (19) Angiogeneseinhibitoren ifølge (18) ovenfor, hvor peptidaldehydforbindelsen er leupeptid. (20) Angiogeneseinhibitoren ifølge (18) ovenfor, hvor peptidaldehydforbindelsen er en forbindelse med formel (VI):
hvor R<11>er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer; R<12>og R<13>er like eller forskjellige og hver er hydrogen, en C1-C4-alkyl, eller R<12>ogR13 sammen danner en ring som har 3 til 7 karbonatomer; og R<14>er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus eller et salt derav. (21) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<11>er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl. (22) Angiogeneseinhibitoren ifølge (21) ovenfor, hvor R<11>er et medlem valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl. (23) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<12>er propyl, isopropyl eller tert-butyl, og R<13>er hydrogen. (24) Angiogeneseinhibitoren ifølge (23) ovenfor, hvor R<12>er isopropyl ogR1<3>er hydrogen. (25) Angiogeneseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<*2>ogR<13>sammen danner cykloheksyliden. (26) Angiogenseinhibitoren ifølge (20) ovenfor, hvor R<14>er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl.
Kort beskrivelse av figurene.
Figur 1(A), figur 1(B) og figur l(C) viser kornea av marsvin observert med en spaltelampe 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mer kapastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 2(A) og figur 2(B) viser kornea til marsvin observert med en spaltelampe, ved 9 dager etter implantering med bFGF-inneholdende pellet og leupeptid (0,1 pmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 3 er en kurve som viser våtvekt til kornea til marsvin oppnådd 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mg kalpastatinpeptid (0,03 jjmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet eler leupeptin (0,1 pmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet. Figur 4 er en kurve som viser mengden albumin i kornea til marsvin tatt 9 dager etter implantering av bFGF-inneholdende pellet og 27 mer kalpastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol)-inneholdende pellet eller leupeptin (0,1 jjmol )-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Cysteinproteaseinhibitor som kan benyttes som angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være en hvilken som helst forbindelse så lenge den kan hemme cysteinprotease. Eksempler på slike forbindelser omfatter epoksiravsyrepeptidforbindelser slik som (+)-(2S,3S)-3-[[[1-[[[4-[(aminoiminometyl )amino]butyl]amino]karbonyl] - 3-metylbutyl]amino]karbonyl]-2-oksyrankarboksylsyre (E-64), ( + )-(2S,3S)-3-[(S)-3-metyl-l-(3-metylbutylkarbamoyl )butylkar-bamoyl]-2-oksyrankarboksylsyre (E-64c) og etyl (+)-(2S,3S)-3-[(S)-3-metyl-l-(3-metylbutylkarbamoyl )-butylkarbamoyl]-2-oksyrankarboksylat (E-64d); peptidaldehydforbindleser slik som leupeptin, kalpeptin, Ac-Leu-Leu-nLeu-H (kalpaininhibitor peptid I), Ac-Leu-Leu-nMet-H (kalpaininhibitor peptid II), Z-Val-Phe-H (MDL28170) og Boc-Leu-Nle-H; peptidhalometanforbin-delser slik som Z-Leu-Leu-Tyr-CI^F; peptiddiazometanforbindelser slik som Z-Leu-Leu-Tyr-CHN2; peptidhalohydrazidforbindelser slik som Z-3-I-Tyr-NHNHC00CH2I; peptiddisulfidforbindelser slik som Leu-Leu-(3-nitro-2-pyridinsulfinyl)Cys-NH2; peptidketoamidforbindelser slik som Z-Leu-Abu-CONHEt (AK275); og isokoumarinforbindelser slik som 7-amino-4-klor-3-(3-isotioureidopropoksy)isokoumarin.
Cysteinproteaseinhibitorforbindelsen som kan benyttes som angiogeneseinhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være et stoff som spesifikt hemmer kalpain eller katepsin B, H og L, fra andre cysteinproteaser. Eksempler på stoffer som spesifikt hemmer kalpain omfatter kalpastatin, kalpastatinpeptid og lignende.
Det ovenfor nevnte kalpastatinpeptidet er fortrinnsvis et peptid som har en aminosyresekvens med den følgende formel:
Den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser for anvendelse som angiogeneseinhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et stoff som hemmer Ca<2+->bindende setet som har en høy homologi med kalmodulin. Eksempler på slike substanser omfatter kalmodulinantagonistiske forbindelser slik som melitin, kalmidazolium, tetrafluorperazin og N-(6-aminohek- syl)-5-klor-l-naftalensulfonamidhydroklorid (W7), og etylendiamlntetraeddiksyre (EDTA).
Disse cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsene kan bli benyttet alene eller i kombinasjon.
Som en epoksisuksininpeptidforbindelse med sterk cysteinproteaseinhibitorisk effekt, kan en ny forbindelse med den følgende formel bli benyttet.
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Med referanse til formel (I) ovenfor, er den eventuelt esterifiserte karboksy representert ved R^ omfattet men ikke begrenset til, karboksy og alkoksykarboksy. Alkoksydelen i nevnte alkoksykarboksy kan være C^-C^-alkoksy og fortrinnsvis C^-C4~alkoksy, slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Spesielt foretrukket er etoksy.
Substituenten for nevnte eventuelt substituerte karboksamid representert ved R<1>omfatter hydroksy, alkoksy (metoksy, etoksy, propoksy, osv.) og aralkyloksy (benzyloksy, osv.). Hydroksy og benzyloksy er foretrukket.
Den lavere alkyl for R<2>omfatter C^-C^lineær- eller forgrenet alkyl eller fortrinnsvis C^-C4alkyl, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, n-heksyl, isoheksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl og 2-etylbutyl. Foretrukket er hydrogen og metyl.
Ringen som kan bli dannet kombinert med R<2>og enten R<3>eller R<4>, omfatter, men er ikke begrenset til aziridin, azetidin, pyrrolidin og piperidin. Spesielt foretrukket er pyrrolidin.
Alkyl av nevnte eventuelt substituerte lavere alkyl for R<3>og R<4>omfatter C^-C^, lineær eller forgrenet alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl , tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, og 2-etylbutyl. Foretrukket er metyl, etyl, isobutyl og sek-butyl. Substituenten som eventuelt er tilstede på nevnte alkyl omfatter en aromatisk ring og karbamoyl. Den aromatiske ringen omfatter aromatiske karbocykluser slik som benzenring og aromatisk heterocykler slik som indolring. Spesielt foretrukket er benzenring.
Sulfidgruppen av nevnte eventuelt substituerte sulfid for R<3>og R<4>omfatter alkyltioalkyl og fortrinnsvis C^- C^ alkyl-tio-C1-C4alkyl, slik som dimetylsulfid, dietylsulfid, dipropyl-sulfid, dibutylsulfid, dipentylsulfid, diheksylsulfid, metyletylsulfid, metylpropylsulfid, og etylbutylsulfid. Foretrukket er dimetylsulfid og metyletylsulfid. Substituenten eventuelt tilstede på nevnte sulfid omfatter acylamino. Acylamino omfatter, men er ikke begrenset til, formylamino, acetylamino, propionylamino, pivaloylamino og n-heksanoyl-amino. Foretrukket er acetylamino.
Ringen eventuelt dannet i kombinasjon med R<3>og R<4>omfatter cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cyklohep-tan, osv. Spesielt foretrukket er cyklopentan.
Med referanse til substituenten R<6>for nevnte substituerte fenyl med formel (II), omfatter halogenet, men er ikke begrenset til, fluor, klor, brom og jod. Foretrukket er fluor og klor. Halogenet kan være bundet ved en hvilken som helst av metan, para og orto posisjoner.
Med referanse videre til substituenten R<6>for nevnte substituerte fenyl med formel (II), omfatter alkoksy C1- C/^ alkoksy og fortrinnsvis alkoksy slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Spesielt foretrukket er metoksy.
Med referanse til substituenten R<7>for den substituerte sulfonyl med formel (III) omfatter aryl av nevnte aryl substituert med lavere alkyl, men er ikke begrenset til, fenyl og naftyl. Lavere alkyl som eventuelt substituerer nevnte aryl omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, og kan være bundet i en hvilken som helst posisjon av arylgruppen.
Med referanse videre til substituenten R<7>av nevnte substituerte sulfonyl med formel (III), omfatter amino og amino substituert med en eller to C^-C^, lineære, forgrenede eller cykliske alkyl, slik som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino og cyklohek-sylamino. Spesielt foretrukket er dimetylamino.
Innen rammen av foreliggende oppfinnelse er saltet av forbindelsen med formel (I) fortrinnsvis et fysiologisk akseptabelt salt, og inkluderer således salter med uorganiske baser, salter med organiske baser, salter med uorganiske syrer, salter med organisker syrer og salter med basiske eller sure aminosyrer. De foretrukne uorganiske basesaltene omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalter og magnesiumsalt, aluminiumsalt og ammoniumsalt. De foretrukne organiske basesaltene omfatter salter med trimetylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, og N ,N-dimbenzyletylendiamin. Foretrukne uorganiske syresaltet omfatter salter med saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. De foretrukne organiske syresaltene omfatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, malinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. De foretrukne saltene med en basisk aminosyre omfatter salter med arginin, lysin, ornitin, mens det foretrukne saltet med en sur aminosyre omfatter salter med aspartinsyre og glutaminsyre.
Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjons-skjerna.
hvor hvert symbol er som definert ovenfor. I denne prosessen, blir en forbindelse med formel (IV) [her noen ganger referert til som forbindelse (IV)] eller et reaktivt derivat av karboksylet derav, eller et salt derav, reagert med en forbindelse med formel (V) [heretter referert til som forbindelse (V)] eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav, for å gi forbindelse (I).
Reaksjonen ovenfor kan bli utført ved rutinevæskefase eller fastfase (stasjonær) teknikk kjent av fagmannen innen peptidsyntesen. Hva angår slike kjente rutineprosedyrer og analoge prosedyrer, blir det herved referert til de følgende litteraturreferansene: Izumiya, Nobuo et al.; Pepuchido Gosei no Kiso to Jikken (Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis), Maruzen, 1985; Yajima, Haruaki & Sakakibara, Shumpei: Sikagaku Jikken Koza 1 (Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kagaku Dojin, 1977; Kimura, Toshiya: Zoku Seikagaku Jikken Koza 1 (New Biochemical Experiment Series 1, Japanese Biochemicals Society (ed.), Tokyo Kgaku Dojin, 1987; Suzuki, Nobuo: Japanese Kogaku Koza (4th Edition) 22, Yuki Gosei IV (Experimental Chemistry Series (Edition IV) 22, Organic Synthesis IV), The Chemical Society of Japan (ed.), Maruzen, 1992 .
Det foretrukne reaktive derivat i karboksylet i forbindelse (IV) omfatter syrehalid, syreanhydrid, aktivert amid og aktivert ester. Syrehalidet omfatter, men er ikke begrenset til, syreklorid. Syreanhydridet omfatter blandede syreanhydrider med forskjellige syrer slik som substituert fosforsyre (dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfos-forsyre, dibenzylfosforsyre, halofosforsyre), dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyrling, svovelsyre, sulfonsyre (metansulfonsyre), alifatiske karboksylsyre (eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, trikloreddiksyre, osv.) og aromatiske karboksylsyrer (benzosyre osv.) såvel som symmetriske syreanhydrider. Det foretrukne aktiverte amin omfatter, men er ikke begrenset til imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol , triazol og tetrazol. Den foretrukne aktiverte ester omfatter, men er ikke begrenset til cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metylfenylester, fenylazofenylester, fenyltiofester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, 8-quinolyltioester, osv. og estere med N-hydroksyforbindelser slik som N,N-dimetylhydroksyamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid , 1-hydroksy-lH-benzotriazol. Det foretrukne saltet av forbindelse (IV) eller et reaktivt derivat derav, omfatter alkalimetallsalter, f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, osv., jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt, osv., aluminiumsalt og ammoniumsalt, såvel som salter med organiske baser slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N ,N-dimbenzyletylendiaminsalt osv. Typen reaktivt derivat kan bli valgt ifølge typen forbindelse (IV) som skal benyttes.
Det foretrukne reaktive derivat i aminogruppen av forbindelse (V) omfatter Schiffs base type imino og enamintautomerer tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med karbonyl-forbindelser slik som aldehyder og ketoner, silylderivater tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med silylfor-bindelser slik som bis(trimetylsilyl )acetamid, mono(trimetyl-silyl )acetamid, bis(trimetylsilyl)urea, osv., og derivater tilgjengelige ved reaksjon av forbindelse (V) med fosfortri-klorid eller fosgen. Foretrukne salter av forbindelse (V) og dets reaktive derivater omfatter salter med uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, nitrat, sulfat, fosfat, osv., og salter med organiske syrer, slik som format, acetat, trifluoracetat, fumarat, oksalat, tartrat, maleat, sitrat, suksinat, malat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensul-fonat, osv. Disse reaktive derivatene kan bli benyttet selektivt ifølge typen forbindelse (V).
Reaksjonen mellom forbindelse (IV) og (V) blir generelt utført i vann, et felles oppløsningsmiddel, f.eks. alkohol (f.eks. metanol, etanol, osv.), aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, og pyridin, selv om reaksjonen kan bli utført i et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen. Det felles organiske oppløsningsmiddel nevnt ovenfor kan bli benyttet i blanding med vann. Når forbindelse (IV) blir benyttet enten i fri form eller I form av et salt i reaksjonen ovenfor, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et felles kondenseringsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkar-bodiimid, N-cykloheksyl-N<*->morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl )karbodiimid, N ,N' - dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminoproyl )karbodiimid, N,N'-karbonyl-bis(2-metyl-imidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etoksyacetylen, 1-alkoksy-l-kloretylen , trimetylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, difenylfosforylazid , tionylklorid, oksalylklorid, halomaursyre lavere alkylestere, (f.eks. etylklorformat, isopropylklorformat, osv.), trifenylfosfin, N-hydroksybenzotriazol , l-(p-klorbenzensulfonyloksy )-6-klor-lH-benzotriazol, Vilsmeier reagens fremstilt ved å reagere N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklor-metylklorformat, fosforoksyklorid eller lignende. Reaksjonen kan bli utført i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. alkalimetallhydrogenkarbonat, tri(C^-C^ )alkylamin, pyridin, N-(C1-C6 )alkylmorfolin, N,N-di-(C1-C6)alkylben-zylamin, osv. Reaksjonstemperturen er ikke så kritisk og reaksjonen kan generelt bli utført under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under mild oppvarming.
De strukturelle formelene av forbindelsene syntetisert i eksemplene, er vist nedenfor.
Som en peptidaldehydforbindelse med sterk cysteinproteaseinhibitorisk effekt, kan en ny forbindelse med formel (VI) bli benyttet,
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Noter at aminosyren som skal benyttes i foreliggende oppfinnelse, har en optisk isomer, den er en L-forbindelse hvis ikke annet er spesifikt indikert.
cl_c10arvl ved r<11>kan f-eks. være fenyl, naftyl, penta-fenyl, indenyl og azulenyl, med preferanse er gitt til fenyl og naftyl. Den eventuelle substituenten på aryl kan f.eks. være halogenatom, (f.eks. fluor og klor), alkyl med 1 til 5 karbonatomer, trifluormetyl , alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, acyloksy med 2 til 5 karbonatomer, karboksyl og acyl med 2 til 5 karbonatomer, hvor preferanse er gitt til halogenatom og alkyl med 1 til 5 karbonatomer, og mer foretrukket fluor, klor og metyl. Eksempler på foretrukne R<11>omfatter 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl.
Cl"c4alkyl f°rR12°gR1<3>kan henholdsvis f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, hvor propyl, isopropyl og tert-butyl er foretrukket og mer foretrukket er isopropyl. Det er foretrukket at en avR<i2>ogR<i3>er hydrogen og den andre propyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mer foretrukket er R<*2>propyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl og R<13>er hydrogen, og enda mer foretrukket er R<i2>isopropyl og R<i3>er hydrogen. Ringen har 3 til 7 karbonatomer, som eventuelt er av R<12>0g R<13>, f.eks. cyklopropyliden , cyklobutyliden, cyklopentyliden, cykloheksyliden eller cykloheptyliden, hvor preferanse er gitt til cykloheksyliden.
Lavere alkyl for R<14>kan være lineær, forgrenet eller cyklisk alkyl med 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2 ,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl og lignende, hvor metyl og isobutyl er foretrukket.
Aryl som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan f.eks. være fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl, hvor fenyl er foretrukket. Cykloalkyl som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan eksempelvis være cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan eller cykloheksan, hvor cykloheksan er foretrukket. Den aromatiske heterocyklus som eventuelt substituerer nevnte lavere alkyl kan f.eks. være heteromonocyklisk rest og kondensert heterocyklisk rest substituert med oksygen, nitrogen, eller svovelatom. Eksempler på heteromonocyklisk rest omfatter pyrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og lignende, og eksempeler på kondensert heterocyklisk rest omfatter indolyl, quinolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, quinazoly-nyl , ftaladinyl, quinoksalynyl og lignende, hvor indolyl er foretrukket.
Eksempler på R^<4>omfatter isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl, indol-3-ylmetyl og lignende.
Salter av forbindelse med formel (IV) er fortrinnsvis fysiologisk akseptable salter, slik som salter med uorganisk base, salter med organisk base, salter med uorganisk syre, salter med organisk syre, salter med basisk eller sur aminosyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt, og aluminiumsalt og ammoniumsalt. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske baser omfatter salter med trimetylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, N,N-dibenzyletylendiamin og lignende. Eksempler på foretrukne salter med uorganiske syrer omfatter salter med saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med organiske syrer omfatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, malinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Eksempler på foretrukne salter med basisk aminosyre omfatter salter med arginin, lysin, ornitin og lignende og eksempler på foretrukne salter med sure aminosyrer omfatter salter med aspartinsyre, glutaminsyre og lignende.
Forbindelsen (V) kan bli fremstilt eksempelvis ved å følge reaksj onene,
hvor hvert symbol er som definert ovenfor.
Sulfonylklorid med formel (VII) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (VII)] kan eksempelvis være naftalensulfonylklorid, toluensulfonylklorid, fluorbenzensul-fonyklorid, klorbenzensulfonylklorid, brombenzensulfonylklo-rid og benzensulfonylklorid.
Forbindelsen med formel (VIII) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (VIII)] kan f.eks. være glycin, alanin, valin, D-valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, tert-leucin, 1-aminocyklopropankarboksylsyre, 1-aminocyklobutan-karboksylsyre, 1-aminocyklopentankarboksylsyre, 1-aminocykloheksankarboksylsyre og lignende.
Reaksjonen av forbindelse (VII) og forbindelse (VIII) kan bli utført ved en fremgangsmåte generelt kjent, slik som Shotten-Baumann reaksjon.
Forbindelsen med formel (IX) og N-hydroksysuksinimid kan bli oppløst i et organisk oppløsningsmiddel generelt benyttet slik som tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform og etylacetat, og kondensert ved anvendelse av et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidler omfatter N,N-dicyklohek-sylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid og lignende.
Aminoalkoholen med formel (XI) [heretter noen ganger referert til som forbindelse (XI)] kan eksempelvis være valinol, leucinol, D-leucinol, fenylalaninol, tryptofanol eller (s)-2-amino-3-cykloheksyl-l-propanol.
Forbindelsen med formel (X) og forbindelse (XI) er eksempelvis oppløst i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform og etylacetat, og blir reagert i nærvær av en base (f.eks. trietylamin og pyridin).
Forbindelsen med formel (XII) blir oksydert med et oksy-deringsmiddel (f.eks. svoveltrioksid-pyridinkompleks, oksalylklorid og kromsyre-pyridin) for å gi en ny forbindelse
(VI).
Mens reaksjonstemperaturen ikke er spesielt begrenset, løper reaksjonen generelt under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Den strukturelle formelen til forbindelsen oppnådd i eksemplene som nevnes senere, er vist nedenfor. Cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser kan bli administrert systemisk eller lokalt. For systemisk administrasjon blir de administrert oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøs injeksjon, subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon og lignende. For lokal administrasjon kan de bli administrert transdermalt, transmukosalt, intranasalt, intraokulært eller ved annen vei.
Cysteinproteaseinhibitoriske forbindelser kan bli benyttet for å formulere farmasøytiske sammensetninger. Eksempler på sammensetninger som skal oralt administreres til mennesket omfatter pulvere, korn, tabletter, kapsler, siruper, væsker og lignende. Når sammensetningen blir fremstilt som pulver, korn, tabletter og lignende, blir det også benyttet eventuelle farmasøytiske bærere som passer for fremstilling av faste preparater slik som bærere (f.eks. stivelse, glukose, fruktsukker, sukrose og lignende), smøremidler (f.eks. mangesiumstearat), disintegratorer (f.eks. stivelse og krystallinsk cellulose), bindemidler (f.eks. stivelse og gummiarabik). Sammensetningene kan bli belagt med gelatin, sukrose og lignende i blanding hvis nødvendig. Når sammensetningen er sirup eller væske blir f.eks. stabilisatorer (f.eks. natriumedetat), suspenderingsmidler (f.eks. gummiarabik og karmellose), korrigenter (f.eks. enkle siruper og glukose), aromatiske stoffer og lignende. En parenteral sammensetning kan være injeksjoner eller stikkpiller. Når sammensetningen er en injeksjon blir eksempelvis oppløsnings-midlet (f.eks. destillert vann for injeksjon), stabilisatorer (f.eks. natriumedetat), isotoniserende midler (f.eks. natriumklorid, glyserin og mannitol), pH justerende midler (f.eks. saltsyre, sitronsyre og natriumhydroksyd), suspenderingsmidler (f.eks. metylcellulose) og lignende bli benyttet. Når sammensetningen er stikkpiller blir det eksempelvis benyttet en base for stikkpiller slik som kakaosmør og makrogol. Eksempler på sammensetninger for ekstern anvendelse omfatter salver, kremer, lotioner, kollunarium, øyedråper og lignende. Disse sammensetningene for ekstern anvendelse kan inneholde, i tillegg til nevnte inhibitoriske forbindelser, f.eks. kjente forbindelser, slik som salvebase (f.eks. petrolatum og lanolin), oppløsningsmiddel (f.eks. fysiologisk saltvann og renset vann), stabilisator (f.eks. natriumedetat og sitronsyre), fuktingsmiddel (f.eks. glyserin), emulgator (f.eks. polyvinylpyrrolidon), suspenderingsmiddel (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose og metylcellulose), overflate-aktive midler (f.eks. polysorbat 80 og polyoksyetylen-hydrogenert kastorolje), konserveringsmiddel (f.eks. benzalkonoumklorid, p-hydroksybenzoat og klorbutanol), buffer (f.eks. borsyre, natriumtetraborat, natriumacetat, sitratbuf-fer og fosfatbuffer), isotoniserende midler (f.eks. natriumklorid, glyserol og mannitol), pH justerende midler (f.eks. saltsyre og natriumhydroklorid) og lignende.
Angiogeneseinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre farmasøytiske ingredienser slik som anti-inflammatorisk medikament, antitumormedikament og antimikro-bielt middel og lignende.
Mens dosen av cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse kan variere avhengig av målsykdommen, symptom, administra-sjonsmål, administrasjonsvei og lignende, er mengden pr. dose generelt 1 til 500 mg, fortrinnsvis 10 til 200 mg ved oral administrasjon, og generelt 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 50 mg ved injeksjon. Når sammensetningen blir administrert lokalt blir eksempelvis en øyedråpe justert generelt til 0,001-1,0 w/v-5é, fortrinnsvis 0,01-0,5 w/v-#, lagt på øyet med 20 til 50 pl hver gang 5 til 6 ganger hver dag.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i større detalj ved hjelp av eksempler og eksperimentelle eksempler nedenfor, hvis eksempler ikke er ment å begrense oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Tablett)
Ved anvendelse av Ingrediensene ovenfor som materiale for en
tablett, ble tabletter fremstilt ved konvensjonell fremgangsmåte. Hvor nødvendig, kan sukkerbelegget bli benyttet.
Eksempel 2 (Injeksjon)
Ingrediensene ovenfor ble blandet på konvensjonell måte for å gi injeksjoner.
Eksempel 3 (Øyedråpe)
Ingrediensene ovenfor ble blandet på konvensjonell måte for å gi øyedråpesuspensjon.
Referanseeksempel 1
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarboylfenylalanin (53 g, 0,2 mol) og p-nitrofenol (27,8 g, 0,2 mol) i etylacetat (200 ml) i et is-vannbad ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (41,2 g, 0,2 mol) i etylacetat
(100 ml), og blandingen ble omrørt i et isbad i 3 timer og så ved romtemperatur i 20 timer. Utfelt N,N'-dicykloheksylkar-bodiurea ble filtrert bort og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi N-tert-butoksykarbonyl-fenylalanin p-nitrofenylester [61,7 g, 80$ (vekt-&, dette gjelder også videre)].
Referanseeksempel 2
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarbonylleucin (6,94 g, 30 mmol ) og N-hydroksysuksinimid (3,45 g, 30 mmol ) i dioksan (50 ml) I et is-vannbad ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (5,75 g, 30 mmol) i dioksan og blandingen ble omrørt i et is-vannbad i 20 minutter og så ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 10 w/v# vandig sitronsyreoppløsning, 10 w/v# vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra isopropyleter for å gi N-tert-butoksykarbonylleucin N-hydroksysuksinimidester (7,77 g, 78,9$).
Referanseeksempel 3
Til en oppløsning av l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid (2,53 g, 10 mmol) i N ,N-dimetylf ormamid (40 ml) ble det tilsatt trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) og N-tert-butoksykar-bonylfenylalanin p-nitrofenylester (2,65 g, 10 mmol) i den nevnte rekkefølge og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble heilt i iskaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 1 w/v# vandig ammoniakk, mettet saltvann, 0,1N saltsyre, mettet saltvann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltvan i den nevnte rekkefølgen, og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og ytterligere konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (50:1, v/v) for å gl 1 ,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-1-plperazlnyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (2,7 g, 92,2$) som fargeløse olje.
Referanseeksempel 4
Ved anvendelse av l-(o-fluorfenyl)piperazln monohydroklorid i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 3 gjentatt for å gi 1,1-d ime tyletyl-2-(4-(2-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (1,89 g, 88,4$).
Referanseeksempel 5
Til en oppløsning av l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid (0,91 g, 3 mmol) og N-tert-butoksykarbonylleucin N-hydroksysuksinimidester (0,99 g, 3 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,3 ml, 9 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0,1N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning, vann og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat-heksan (1:1, v/v) for å 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-( 2-metyl propyl )etylkarbamat (1,05 g, 89, 0%) som farveløs olje.
Referanseeksempel 6
Ved anvendelse av 4-fenylpiperazin I steden for l-(4-fluorfenyl )piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-fenyll-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (7,99 g, 99*).
Referanseeksempel 7
Ved anvendelse av 1-dimetylsulfamoylpiperazin i steden for 1-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2 -metyl propyl )-etylkarbamat (7,19 g, 88,4*).
Referanseeksempel 8
Ved anvendelse av p-toluensulfonylpiperazin i steden for 1-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metylfenylsulfonyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-( 2-me tyl propyl )etylkarbamat (6,95 g, 79,4*).
Referanseeksempel 9
Ved anvendelse av l-(2-klorfenyl)piperazin i steden for l-(4-fluorfenyl)-piperazin dihydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (5,70 g, 95,5*).
Referanseeksempel 10
Ved anvendelse av l-(m-klorfenyl)piperazin monohydroklorid i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(3-klorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl )etylkarbamat (2,63 g, 88,4*).
Referanseeksempel 11
Ved anvendelse av l-( 4-klorf eriyl )piperazin monohydroklor Id i steden for l-(4-fluorfenyl)piperazin dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-klorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (2,83 g, 94,8*).
Referanseeksempel 12
Ved anvendelse av N-(p-metoksyfenyl )piperazinsuksinat 1 steden for l-(4-fluorfenyl)piperazln dihydroklorid, ble prosedyren i referanseeksempel 5 gjentatt for å gi 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat (2,73 g, 92,3*).
Referanseeksempel 13
Til en oppløsning av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat (2,7 g, 6,3 mol) i etylacetat (20 mmol) under isavkjøling ble det dråpevis tilsatt 4N HC1/etylacetat (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. De resulterende krystallene ble gjenvunnet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol-dietyleter for å gi l-(2-amino-l-okso-3-fenylpro-pyl)-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid (2,2 g, 96,1*) som blekgule krystaller.
Referanseeksempel 14
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat I steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren fra referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(2-fluorfenyl)piperazin hydroklorid (1,3 g, 99,1*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 15
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid (0,56 g, 70,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 16
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-fenylpiperazin hydroklorid (6,5 g, 99,2*) som hvite krystaller .
Referanseeksempel 17
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl )-4-dimetylsulfamoylpiperazin hydroklorid (5,0 g, 83,3*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 18
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metylfenylsul-fonyl )-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl )etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)-etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-(4-metylfenylsulfonyl )-piperazin hydroklorid (4,83 g, 78,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 19
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat isteden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl )-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,54 g, 62,6*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 20
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(3-klorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl )-2-okso-1-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,40 g, 65,7*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 21
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-klorfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat i steden for 1,l-dimetyletyl-2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl )-2-okso-1-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl)-4-(4-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,50 g, 65,3*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 22
Ved anvendelse av 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl)-2-okso-l-(2-metylpropyl)etylkarbamat I steden for 1,1-dimetyletyl 2-(4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)-2-okso-l-(fenylmetyl)etylkarbamat, ble prosedyren i referanseeksempel 13 gjentatt for å gi l-(2-amino-4-metyl-l-oksopen-tyl )-4-(4-metoksyfenyl)piperazin hydroklorid (2,21 g, 87,4*) som hvite krystaller.
Referanseeksempel 23
Til en oppløsning av N-tert-butoksykarbonyl-L-valin (2,27 g, 10 mmol) og l-(2-klorfenyl)piperaziny (2,00 g, 10 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) under isavkjøling ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid hydroklorid (2,2 g, 11 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (1,5 g, 11 mmol) i diklormetan (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Diklormetanet ble destillert av under redusert trykk og etylacetat (200 ml) ble tilsatt til resten. Etylacetat- laget ble vasket 1 rekkefølge med 10* w/v* vandig sitron-syreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble utsatt for si 1ikagelkromatografi. Eluering med etylacetat-n-heksan (1:2, v/v) ga 1,1-dimetyletyl 2-(4-(2-klorfenyl )-piperazinyl )-2-okso-(s )-l- ( 2-propyl ) etyl kar-barnat. Denne farveløse oljen ble oppløst i etylacetat (50 ml) og 4N HC1/etylacetat (50 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble filtrert og vasket med etylacetat-n-heksan (1:1, v/v) for å gi l-((s)-2-amino-3-metyl-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,32 g, 95,8*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 24
Med utgangspunkt I N-tert-butoksykarbonylglycin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(2-amino-l-oksoetyl )-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,4 g, 90,4*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 25
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-alanin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-((s)-2-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (1,7 g, 58,8*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 26
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-isoleucin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-( (s )-2-3-metyl-l-okso-pentyl )-4-( 2-klorfenyl )piperaz in hydroklorid (3,4 g, 90,2*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 27
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-e-alanin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(3- amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,9 g, 90,0*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 28
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonylsarkosin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-(2-metylamino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,0 g, 93,3*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 29
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-prolin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-(1-(2-pyrrolidinyl )-l-oksometyl )-4-( 2-klorfenyl )piperazin hydroklorid (4,3 g, 98,0*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 30
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-(s)-acetamido-metyl)-L-cystein, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi l-((s)-2-amino-3-(acetylaminometyltio)-l-oksopropyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazin hydroklorid (4,0 g, 95,9*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 31
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-metionin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-( ( s)-2-4-metyltio-l-okso-butyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (3,7 g, 97,1*) som farveløse krystaller.
Referanseeksempel 32
Med utgangspunkt i N-tert-butoksykarbonyl-L-glutamin, ble fremgangsmåten i referanseeksempel 23 gjentatt for å gi 1-((s)-2-amino-4-karbamoyl-l-okso-butyl)-4-(2-klorfenyl)piperazin hydroklorid (2,7 g, 60,7*) som farveløse krystaller.
Eksempel 4
Til en oppløsning av l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid (1,82 g, 5 mmol) i N,N- dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,697 ml, 5 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etyl p-nitrofenyl L-trans-epoksysuksinat (1,41 g, 5 mmol), syntetisert ifølge fremgangsmåten til Tamai et al. [Chem. Pharm. Bull., 35, 1098 (1987)], og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med 1 w/v* vandig ammoniakk, mettet saltvann, 0,1N saltsyre, mettet saltvann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi, eluert med etylacetat-heksan (1:1, v/v) for å etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperadinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,2 g, 51,1*; forbindelse 1).
<X>H NMR (CDC13) S: 1,31 (t, 3H, J=7,0Hz, -C-CH3), 2,42-2,50 (m, 1H, piperazinring), 2,83-2,94 (m, 2H, piperazinring), 3,00 (d, 2H, J=7,6Hz, ph-CH2-C-), 2,97-3,07 (m, 1H, piperazinring), 3,14-3,22 (m, 1H, piperazinring), 3,64 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,71 (t, 2H, J=5,4Hz, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J = 7,3, 2,6Hz, -0-CH2-C) , 5,18 (q, 1H, J = 5,3Hz, -N-CH-CO), 6,75-6,83 (m, 2H, aromatisk), 6,91-7,04 (m, 2H, aromatisk, 1H, NH), 7,17-7,34 (m, 5H, aromatisk).
Eksempel 5
Ved anvendelse av l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(2-fluorfenyl)piperazin hydroklorid isteden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[ (ls )-l-[ [4 -(2-f luorfenyl)-1-piperazinyl ] karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karboyl]oksirankarboksylat (0,83 g, 58,6*; forbindelse 2).
XE NMR (CDCI3) S: 1,31 (t, 3H, J=7,1Hz, -C-CH3), 2,42-2,49 (m, 1H, piperazinring), 2,72-2,90 (m, 2H, piperazinring, 3,02
(d, 2H, J=8,3Hz, ph-CHg-C-), 2,94-3,10 (m, 1H, piperazinring), 3,17-3,29 (m, 1H, piperazinring), 3,36 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 3,44-3,57 (m, 1H, piperazinring), 3,65 (d, 1H, J=l,3Hz, epoksyring), 3,66-3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J = 7,l, 2 , 3Hz, -0-CH2-C), 5,19 (q, 1H, J=7,6Hz, -N-CH-CO), 6,8 (t, 1H, J=8,3Hz, -NH-) , 6,93-7,11 (m, 4H, aromatisk), 7,18-7,34 (m, 5H, aromatisk).
Eksempel 6
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten fra eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[ [4-( 4-f luorfenyl )-1-piperazinyl ] karbonyl] -3-me tyl] butyl] amino] karbonyl ] oks ir ankarboksy lat (0,30 g, 45,6*; forbindelse 3).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,06-3,15 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,89 (m, 4H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 4,26 (dq, 2H, J = 7,3, 3,3Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,91, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,85-7,03 (m, 5H, aromatisk og -NH).
Eksempel 7
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-fenylpiperazin hydroklorid isteden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten fra eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[ ( 4-f enyl-1-piperazinyl )karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (3,96 g, 63,3*; forbindelse 4 ).
1-H NMR (CDCI3) S: 0,93 (d, 3H, J = 6,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,16-3,24 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,89 (m, 4H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 4,26 (dq, 2H,
J=7,3, 3,3Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,90-6,95 (m, 4H, aromatisk og -NH), 7,25-7,33 (m, 2H, aromat!sk).
Eksempel 8
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-dimetylsulfamoyl-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )plperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsulfamoyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksi rankårbok sy lat (3,7 g, 82,6*; forbindelse 5).
<X>H NMR (CDC13) S: 0,92 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,89 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,38-1,60 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 2,85 (s, 6H, -N-CH3), 3,15-3,38 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,52-3,68 (m, 3H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,79-3,87 (m, 1H, piperazinring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 4,96 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,90 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 9
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-metylfenylsulfonyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-1-okso-3-f enylpropyl )-4-( 4-f luorfenyl )piperazinhydro-klorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi ety1 (2s , 3s ) -3-[[[[(2s ) -1-[[4-(4-mety1feny1sulfony1 ) -1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat (4,31 g, 95,1*; forbindelse 6).
<!>h NMR (CDCI3) S: 0,87 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,94 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,30 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,31-1,55 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 2,45 (s, 6H, -ph-CH3), 2,70-2,84 (m, 2H, piperazinring), 3,22-3,54 (m, 4H, piperazinring), 3,43 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,61 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,68-3,78 (m, 1H, piperazinring), 3,96-4,06 (m, 1H, piperazinring), 4,25 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 4,87 (dt, 1H, J=9,2, 4,0Hz, -N-CH-CO), 6,81 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-
), 7,35 (d, 2H, J=7,9Hz, aromatisk), 7,63 (d, 2H, J=8,3Hz, aromatisk).
Eksempel 10
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-( 2-klorfenyl )-1-pi peraziny1]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,65 g, 35,9*; forbindelse 7).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,01 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,41-1,61 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2 ), 2,96-3,10 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,61-3,81 (m, 3H, piperazinring), 3,68 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,90-3,98 (m, 1H, piperazinring), 4,27 (dq, 2H, J = 7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C) , 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,91 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,27 (m, 1H, aromatisk), 7,37-7,41 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 11
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(3-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,24 g, 68,4*; forbindelse 8).
<!>h NMR (CDCI3) S: °-93 (d» 3H«J=6.3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,42-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,17-3,27 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 5,02 (dt, 1H, J=8,9, 4,3 Hz, -N-CH-CO), 6,77-6,81 (m, 1H, aromatisk), 6,86-6,89 (m, 3H, aromatisk og -NH) , 7,16-7,22 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 12
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-4-(4-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)plperazinhydroklorId, ble fremgangsmåten 1 eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-C[[[(ls)-l-[[4-(4-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,55 g, 27,1*; forbindelse 9).
<*>H NMR (CDC13) S: 0,93 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,0 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,42-1,63 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,12-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,48 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4,0Hz, -0-CH2-C), 5,02 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,83-6,87 (m, 2H, aromatisk), 6,90 (d, 1H, J = 9,9Hz,-NH), 7,21-7,3 (m, 2H, aromatisk).
Eksempel 13
Ved anvendelse av l-(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl )-4-(4-metoksyfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )piperazinhydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4 -me tok sy f enyl ) -1 - piperazinyl ] karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,94 g, 65,2*; forbindelse 10).
<!>h NMR (CDCI3) S: 0,92 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,40-1,60 (m, 3H, -C-CH2-CH-C2), 3,03-3,11 (m, 4H, piperazinring), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,60-3,88 (m, 4H, piperazinring), 3,67 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,78 (s, 3H, -0-CH3), 4,27 (dq, 2H, J=7,3, 4 , 0Hz, -0-CH2-C), 5,03 (dt, 1H, J=8,9, 4,3Hz, -N-CH-CO), 6,83-6,96 (m, 5H, aromatisk og -NH).
Eksempel 14
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-3-metyl-l-oksobutyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl )piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten 1 eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl] karbonyl ] -2-me tyl] propyl] aml no] karbonyl ] oks i rankar boksy lat (1,3 g, 57,4%) som farvelas olje.
Eksempel 15
Ved anvendelse av 1-(2-amino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperaz i ny1]karbonyl ] - metyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,75 g, 53,5*) som farvelas olje.
Eksempel 16
Ved anvendelse av l-((s )-2-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazi ny1]karbonyl ] - etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,23 g, 55,0*) som farveløs olje.
Eksempel 17
Ved anvendelse av l-((s )-2-amlno-3-metyl-l-oksopentyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl] -2-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylat (1,48 g, 56,6*) som farveløs olje.
Eksempel 18
Ved anvendelse av l-(3-amino-l-oksopropyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)- 3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperqazinyl]karbonyl]etyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylat (1,16 g, 52,9*) som farveløs olje.
Eksempel 19
Ved anvendelse av 1-(2-metylamino-l-oksoetyl)-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorld i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)plperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl etyl (2s,3s)-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]metyl] N-metyl]amlno]karbonyl]oksirankarboksylat (1,55 g, 76,7*) som farveløs olje.
Eksempel 20
Ved anvendelse av l-(l-(2-pyrrolidinyl)-l-oksometyl )-4-(2-klorfenyl)-plperazinhydroklorid i steden for 1-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-klorfenyl ) -1-piperaziny1]kar - bonyl]-l-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylat (1,42 g, 49,9*) som farveløs olje.
Eksempel 21
Ved anvendelse av l-((s )-2-amino-3-(acetylaminometyltio)-l-oksopropyl )-4-(2-klorfenyl)-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-( 4-f luorfenyl) pi peraz in hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl] - 2-ace ty lami nome tyl t io] ety 1 ] amino] karbonyl] - oksirankarboksylat (1,19 g, 43,7*) som farveløs olje.
Eksempel 22
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-4-metyltio-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid i steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gi etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]kar bonyl]-4-metyltio]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (1,54 g, 61,5*) som farveløs olje.
Eksempel 23
Ved anvendelse av l-((s)-2-amino-4-karbamoyl-l-oksobutyl)-4-(2-klorfenyl )-piperazinhydroklorid 1 steden for l-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl )-4-(4-fluorfenyl)piperazln hydroklorid, ble fremgangsmåten i eksempel 4 gjentatt for å gl etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]kar-bony 1 ] -3-karbamoy 1 ]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat (0,2 g, 5,8*) som farveløs olje.
Eksempel 24
Til en oppløsning av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l - pipe razinyl ] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylat (0,5 g, 1,06 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt 0,1N natr iumhydroksydetanol (16 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i kaldt vann og surgjort med IN saltsyre og den resulterende hvite utfellingen ble gjenvunnet ved filtrering og tørket. Denne utfellingen ble rekrystal1isert fra etylacetat-heksan for å gi (2s,3s)-3-[ [ C C(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,36 g, 77,8*; forbindelse 11).
<1>H NMR (CDC13) S: 2,34-2,41 (m, 1H, piperazinring), 2,82-2,96 (m, 2H, piperazinring), 2,99-3,08 (m, 1H, piperazinring), 3,06 (d, 2H, J=7,3Hz, ph-CH2-C-), 3,16-3,24 (m, 1H, piperazinring), 3,49-3,58 (m, 1H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,57 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,71 (t, 2H, J=5,lHz, piperazinring), 4,5-6,0 (brd, 1H, -C00H), 5,23 (q, 1H, J=7,9Hz, -N-CH-CO), 6,74-6,82 (m, 2H, aromatisk), 6,91-7,00 (m, 2H, aromatisk), 7,20-7,35 (m, 5H, aromatisk), 8,23 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 25
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-fluorfenyl ) -1 - pi perazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[ [ [(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]e tyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[[(ls )-[ [4-(2-fluorfenyl ) -1 - pipe r azinyl ] karbonyl] -2-f enyl] etyl] amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,1 g, 29,6*; forbindelse 12).
<1>H NMR (CDC13) S: 2,38-2,43 (m, 1H, piperazinring), 2,83-2,93 (m, 2H, piperazinring), 2,95-3,08 (m, 1H, piperazinring), 3,06 (d, 2H, J=7,6Hz, ph-CH2-C-), 3,20-3,28 (m, 1H, piperazinring)., 3,49-3,66 (m, 1H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,58 (d, 1H, J=l,3Hz, epoksyring), 3,67-3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,0-6,0 (brd, 1H, -C00H), 5,23 (q, 1H, J=7,9Hz, -N-CH-CO), 6,77-6,87 (m, 1H, aromatisk), 6,93-7,09 (m, 3H, aromatisk), 7,20-7,36 (m, 5H, aromatisk), 8,23 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 26
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]-oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amlno]karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,13 g, 69,5 *; forbindelse 13).<1>H NMR (CDC13) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,59Hz, -C-CH3), 1,42 (ddd, 1H, J-14,1, 10,5, 3,6Hz, -C-CH2-C), 1,6-1,82 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,69 (ddd, 1H, J = 14,5, 10,7, 4,23Hz, -C-CH2-C), 3,08-3,26 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,92 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J=l,8Hz, epoksyring), 5,08 (ddd, 1H, J=10,6, 8,6, 3,6Hz, -N-CH-CO), 5,2-6,4 (brd, 1H, -C00H), 6,84-7,03 (m, 4H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 27
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-fenyl-1-piperazinyl)karbony1]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat 1 steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1 - pl per az i ny 1] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[(4-fenyl-l-piperazinyl]karbonyl]-3-mety1]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,06 g, 29, 1% ; forbindelse 14).
<1>H NMR (CDC13) S: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J=6,26Hz, -C-CH3), 1,37-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,17-3,36 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,62 (d, 1H, J=l,4Hz, epoksyring), 3,70-3,90 (m, 4H, piperazinring), 5,10 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,5-7,5 (brd, 1H, -C00H), 6,87-6,96 (m, 3H, aromatisk), 7,27-7,33 (m, 2H, aromatisk), 8,20 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 28
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsul-famoyl-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -l-p i per azinyl] karbonyl] -2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[(4-dimetylsulf amoyl-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,28 g, 39,0*; forbindelse 15 ).
<i>H NMR (CDCI3) S: 0,94 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,96 (d, 3H, J=5,6Hz, -C-CH3), 1,36-1,44 (m, 1H, -C-CH-C2), 1,61-1,68 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,85 (s, 6H, -N-CH3) , 3,17-3,35 (m, 4H, piperazinring), 3,48-3,60 (m, 2H, piperazinring), 3,58 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,62 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,70-3,80 (m, 1H, piperazinring), 3,83-3,95 (m, 1H, piperazinring), 4,95-5,05 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,7-8,1 (brd, 1H,-C00H), 7,94 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 29
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metyl-f enyl sul f ony1)-1-piperazinyl )karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-l-[[[[(ls)-[[4-(4-fluorfenyl ) - 1 -piperazinyl]karbonyl] - 2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenylsulfonyl )-1-piperazinyl]karbonyl] -3-metyl]butyl]amlno]karbonyl]oksirankarboksylsyre (2,8 g, 70*; forbindelse 16).
! e NMR (CDC13) S: 0,90 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3, 0,93 (d, 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3), 1,23-1,33 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,53-1,67 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,45 (s, 3H, -ph-CH3) , 2,73-2,91 (m, 2H, piperazinring), 3,28-3,59 (m, 4H, piperazinring), 3,45 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,98-4,08 (m, 1H, piperazinring), 4,85-4,97 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,35 (d, 2H, J=7,9Hz, aromatisk), 7,63 (d, 2H, J=8,3Hz, aromatisk), 7,97 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 30
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-l-[[[[(ls )-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel .24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klor f eny 1 ) -1-piper az inyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,41 g, 67,2*; forbindelse 17).<i>H NMR (CDCI3) S: 0,97 (d, 3H, J=6.9Hz, -C-CH3) , 0,98 (d, 3H, J = 7,3Hz, -C-CH3), 1,38-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,65-1,77 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,98-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,61-3,77 (m, 2H, piperazinring), 3,64 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,77-3,89 (m, 1H, piperazinring), 3,89-4,15 (m, 1H, piperazinring), 5,04-5,18 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,28 (m, 1H, aromatisk), 7,37-7,41 (m, 1H, aromatisk), 8,25 (d, 1H, J=8,9Hz, -NH-).
Eksempel 31
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(3-klorfenyl )-l-plperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]am1no]karbonyl]okslrankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-f enyl]etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(3-klorfenyl ) -1 - piper az inyl ] karbonyl] -3-metyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,39 g, 67,2*; forbindelse 18).
<1>H NMR (CDC13) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3 ), 1,36-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,18-3,36 (m, 4H, piperazinring), 3,53 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,92 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 5,04-5,12 (m, 1H, -N-CH-CO), 5,5-6,5 (brd, 1H, -C00H), 6,77-6,82 (m, 1H, aromatisk), 6,88-6,90 (m, 2H, aromatisk), 7,17-7,23 (m, 1H, aromatisk), 8,21 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 32
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-1 - [ [ 4 - ( 4 - fluor f enyl ) -1 - piperazinyl] karbonyl] -2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-klorfenyl ) - l-p i pe razinyl] karbonyl] - 3-metyl] butyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,33 g, 63,4*; forbindelse 19).
<!>h NMR (CDCI3) 5: 0,96 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6,59Hz, -C-CH3), 1,36-1,47 (m, 1H, -C-CH-C2 ) , 1,64-1,80 (m, 2H, -C-CH2-C-), 3,10-3,31 (m, 4H, piperazinring), 3,54 (d, 1H, J = l,7Hz, epoksyring), 3,58-3,93 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 5,04-5,12 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,8-6,5 (brd, 1H, -C00H), 6,82-6,88 (m, 2H, aromatisk), 7,21-7,26 (m, 1H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,9Hz, -NH-).
Eksempel 33
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 -p i per azinyl ] karbonyl ] -2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-me tok sy f enyl ) -1 - pipe raz inyl] karbonyl] -3-metyl] butyl] amino] - karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,49 g, 56,7*; forbindelse 20 ).
1-H NMR (CDC13) S: 0,95 (d, 3H, J=6,3Hz, -C-CH3), 0,99 (d. 3H, J = 6,6Hz, -C-CH3), 1,38-1,46 (m, 1H, -C-CH-C2 ), 1,63-1,80 (m, 2H, -C-GH2-C-), 3,05-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,55 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,60-3,90 (m, 4H, piperazinring), 3,62 (d, 1H, J-l,7Hz, epoksyring), 5,06-5,13 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,8-5,8 (brd, 1H, -C00H), 6,84-7,00 (m, 4H, aromatisk), 8,14 (d, 1H, J=8,6Hz, -NH-).
Eksempel 34
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-2-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl ) -1 - piperaz inyl ]karbonyl] -2-metyl]butyl] amino]karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,09 g, 89,5*; forbindelse 21) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDCI3) S: 0,98 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 1,01 (d, 3H, J=6,6Hz, -C-CH3), 2,10 (m, 1H, -CH-C2) , 2,98-3,14 (m, 4H, piperazinring), 3,64 (d, J=l,6Hz, 1H, epoksyring), 3,66 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,68-4,01 (m, 4H, piperazinring), 4,98 (dd, 1H, J=8,9, 5, 9Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,29 (d, 1H, J=8,9, -NH).
Eksempel 35
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-2-metyl]butyl]aminojkarbonyl] oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piper az inyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksi rankarboksyl-. syre (1,08 g, 66,5*; forbindelse 22) som farveløse krystaller .
<1>H NMR (CDC13) S: 3,02-3,09 (m, 4H, piperazinring), 3,63 (m, 2H, piperazinring), 3,66 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,78 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,80 (m, 2H, piperazinring), 4,11 (dd, 1H, J = 17,0, 5,4Hz, -N-CH-CO), 4,33 (dd, 1H, J = 17,0, 5,4Hz, -N-CH-CO), 6,99-7,05 (m, 2H, aromatisk), 7,23 (m, 1H, aromatisk), 7,38 (m, 1H, aromatisk), 8,67 (brd, 1H, -NH).
Eksempel 36
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl)karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,87 g, 77,5*; forbindelse 23) som farveløse krystaller.
1-H NMR (CDCI3) 5: 1,41 (d, 3H, J = 6,8Hz, -C-CH3), 2,98-3,13 (m, 4H, piperazinring), 3,61 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,63 (d, 1H, J = l,6Hz, epoksyring), 3,67-3,84 (m, 3H, piperazinring), 3,95 (m, 1H, piperazinring), 5,06 (dq, 1H, J=8,4, 6,8Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,13 (d, 1H, J=8,4, -NH).
Eksempel 37
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-pi pe r az i ny1)karbonyl]2-metyl]butylamino]karbo nyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-1 - [ [4 - ( 4 - f luorfenyl ) -1 - pi peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-1-[[4-(2-klorf enyl)-1-piperazinyl] karbonyl] 2-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,07 g, 77,4*; forbindelse 24) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDC13) S: 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz, -C-CH3), 1,00 (d, 3H, J = 6,8Hz, -C-CH3), 1,22 (m, 1H, -CH-C2-), 1,54 (m, 1H, -CH-C ) , 1,84 (m, 1H, -CH-C), 2,97-3,17 (m, 4H, piperazinring), 3,60 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,64 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,65-3,79 (m, 2H, piperazinring), 3,85-4,05 (m, 2H, piperazinring), 4,98 (dd, 1H, J=9,2, 6,3Hz, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,39 (m, 1H, aromatisk), 8,29 (d, 1H, J = 9,2, -NH).
Eksempel 38
Ved anvendelse av etyl (2s ,3s )-3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl)karbonyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[2-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl] - etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,85 g, 78,9*; forbindelse 25) som farveløse krystaller.
<i>H NMR (DMS0-d6) S: 2,56 (t, 2H, J=6,9Hz, -C-CH2-C0), 2,91-2,98 (m, 4H, piperazinring), 3,35 (td, 2H, J=6,9, 5,6Hz, N-CH2-C), 3,49 (d, 1H, J=2,0Hz, epoksyring), 3,59 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,56-3,64 (m, 2H, piperazinring), 3,80 (m, 2H, piperazinring), 7,07 (td, 1H, J=7,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=7,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,43 (dd, 1H, J=6,9, 1,7Hz, aromatisk), 7,31 (m, 1H, aromatisk), 8,40 (t, 1H, J=5,6Hz, -NH), 13,50 (brd, 1H, -C00H).
Eksempel 39
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl )karbonyl]metyl]-N-metyl]amino]karbonyl]oksi rankarboksylat i steden for etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-f luor f enyl ) - l-p i peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl] etyl] amino] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[[[N-[[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]metyl] -N-me tyl] am i no] karbonyl] oksirankarboksylsyre (1,08 g, 74,8*; forbindelse 26) som farveløse krystaller .
<1>H NMR (CDC13) 5: 3,01-3,10 (m, 6H, piperazinring), 3,27 (s, 3H, -NCH3) , 3,63-3,71 (m, 2H, -N-CH2-C0), 3,75 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,78-3,90 (m, 2H, piperazinring), 4,02 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 6,98-7,05 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,36 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 40
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[(2s)-2-[[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl )karbonyl] - 1-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piper az inyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] amino ] karbonyl] oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s ,3s )-3-[[(2s )-2-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl]karbonyl]-l-pyrrolidinyl]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,94 g, 7,07*; forbindelse 27) som farveløse krystaller.
iE NMR (CDCI3) S: 1,94-2,11 (m, 2H, pyrrolidinring), 2,17-2,30 (m, 2H, pyrrolidinring), 3,06-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,63-3,76 (m, 2H, piperazinring), 3,81-3,85 (m, 5H), 4,00 (dt, 1H, J=13,7, 4,4Hz, pyrrolidinring), 4,96 (dd, 1H, J = 7,8, 4,3Hz, pyrrolidinring), 6,97-7,04 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,37 (m, 1H, aromatisk).
Eksempel 41
Ved anvendelse av etyl (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-l-piperazinyl )karbonyl]-2-acetylaminometyltio]etyl]-amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3 - [ [ [ [ (ls )-l - [ [4 - ( 4-f luorfenyl ) -1 -pi peraz inyl] karbonyl] -2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-
[[[[(ls)-l-[ [4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-2-ace ty lam inometyltio]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,88 g, 77, 9% ; forbindelse 28) som farveløse krystaller.
<1>H NMR (CDC13) S: 2,05 (s, 3H, -COCH3) , 2,85 (dd, 1H, J-13,9, 8,3Hz, -C-CH-S), 2,96-3,16 (m, 5H) , 3,69 (d, 1H, J = l,6Hz, epoksyring), 3,78 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,71-3,89 (m, 4H, piperazinring), 4,39 (d, 2H, J=8,3Hz, -S-CH2-N), 5,21 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,97-7,02 (m, 2H, aromatisk), 7,22 (m, 1H, aromatisk), 7,36 (m, 1H, aromatisk), 7,80 (d, 1H, J=8,3,-NH), 9,00 (brd, 1H, -NH).
Eksempel 42
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls)-1-[[4-( 2-klorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-3-metyltio]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piperazinyl ] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s , 3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klor f enyl )-1-piperazinyl]karbonyl]-3-metyltio]propyl]amino]-karbonyl]oksirankarboksylsyre (1,17 g, 80,7*; forbindelse 29) som farveløse krystaller.
<X>H NMR (CDCI3) 5: 1,98 (dd, 2H, J=6,9, 6,6Hz, -CH-C-C), 2,12 (s, 3H, -SCH3) , 2,57 (dt, 2H, J=6,9, 2,3Hz, -C-CH2-C-S), 3,05-3,19 (m, 4H, piperazinring), 3,63 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,65 (d, 1H, J=l,9Hz, epoksyring), 3,71-3,94 (m, 4H, piperazinring), 5,26 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,00-7,06 (m, 2H, aromatisk), 7,24 (m, 1H, aromatisk), 7,38 (m, 1H, aromatisk), 8,18 (d, 1H, J=8,6, -NH).
Eksempel 43
Ved anvendelse av etyl (2s,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl )-1-piperazinyl)karbonyl]-3-karbamoyl]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s,3s)-3-[ [C C(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-2-fenyl]etyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(2-klorfenyl ) -l-piperazinyl]karbonyl]-3- karbamoyl]propyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,14 g, 74,5*; forbindelse 30) som farveløse krystaller.
XE NMR (CDC13) S: 1,85 (brd, 2H, -NH2), 2,14 (m, 1H, -C-CH-C-C0-), 2,36-2,53 (m, 3H, -CH-CH2-C-C0-), 2,89-3,06 (m, 4H, piperazinring), 3,57-3,79 (m, 6H, piperazin og epoksyring), 5,02 (m, 1H, -N-CH-CO), 6,96-7,02 (m, 2H, aromatisk), 7,21 (m, 1H, aromatisk), 7,37 (m, 1H, aromatisk), 7,88 (brd, 1H,-NH).
Eksempel 44
Ved anvendelse av etyl (2s,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-fluorfenyl )-l-piperazinyl)karbonyl]-1-cyklopentyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylat i steden for etyl (2s ,3s )-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-fluorfenyl ) -1 - piperazinyl] karbonyl] - 2-f enyl] etyl] - amino]karbonyl]oksirankarboksylat, ble fremgangsmåten i eksempel 24 gjentatt for å gi (2s,3s )-3-[[[(ls )-l-[[4-(2-klorfenyl ) -1 - pi peraz inyl ] karbonyl] -1-cyklopentyl]amino]karbonyl]oksirankarboksylsyre (0,52 g, 55,6*; forbindelse 31) som farveløse krystaller.
<2>H NMR (DMS0-d6), 5: 1,61 (m, 4H, cyklopentyl), 1,87 (m, 2H, cyklopentyl), 2,22 (m, 2H, cyklopentyl), 2,97 (m, 4H, piperazin), 3,45 (d, 1H, J=l,6Hz, epoksyring), 3,58 (d, 1H, J=2,lHz, epoksyring), 3,60 (m, 4H, piperazinring), 6,95-7,20 (m, 4H, aromatisk), 8,89 (s, 1H, -NH), 13,4 (brd, 1H, -C00H).
Eksempel 45
Til en oppløsning av (2s ,3s )-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metylfenyl-sul f onyl ) - l-piperaz inyl] karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl] oksirankarboksylsyre (0,935 g, 2 mmol) fremstilt i eksempel 29 i diklormetan (15 ml) ble det tilsatt o-benzyl-hydroksylamin (0,638 g, 4,0 mmol) og 4-metylmorfolin (0,405 g, 4,0 mmol). Så ble en oppløsning av dicykloheksylkar-bodiimid (0,619 g, 3,0 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ved slutten av denne tiden ble det filtrert. Utfellingen ble vasket med diklormetan (20 ml) og vaskevannet og filtratet ble oppsamlet og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og resten ble kromatografert på silikagel. Eluering ble utført med etylacetat-heksan (2:1, v/v) for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-3-metyl]butyl]amino]-karbonyl]oksirankarbobenzyloksamid (0,86 g, 75,1*; forbindelse 32).
<*>H NMR (CDC13) S: 0,84 (d, 3H, J=6,2Hz, -C-CH3), 0,91 (d, 3H, J = 6,5Hz, -C-CH3), 1,23-1,31 (m, 1H, -C-CH2-C), 1,36-1,58 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C2), 2,43 (s, 3H, -ph-CH3) , 2,76-2,86 (m, 2H, piperazinring), 3,14-3,27 (m, 2H, piperazinring), 3,31-3,51 (m, 2H, piperazinring), 3,40 (d, 1H, J=l,4Hz, epoksyring), 3,43 (d, 1H, J=l,7Hz, epoksyring), 3,63-3,74 (m, 1H, piperazinring), 3,84-3,98 (m, 1H, piperazinring), 4,80-4,90 (m, 1H, -N-CH-CO), 4,87 (s, 3H, -0-CH2-ph), 7,30-7,40 (m, 8H, aromatisk, -NH-), 7,56-7,66 (m, 2H, aromatisk), 9,05 (s, 1H,
-NH- ).
Eksempel 46
Til en oppløsning av (2s ,3s)-3-[[[[(ls )-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl )-l-piperazinyl]karbonyl] -3-metyl]butyl]amino]karbonyl]oksirankarbobenzyloksamid (0,57 g, 1 mmol) oppnådd i eksempel 45 i metanol (25 ml) ble det tilsatt en katalysator-mengde av palladium på karbon og katalytisk reduksjon ble utført. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladium på karbon filtrert bort og filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel. Eluering ble utført med etylacetat for å gi (2s,3s)-3-[[[[(ls)-l-[[4-(4-metylfenyl-sulfonyl )-1-piperazinyl] karbonyl] - 3-me tyl] butyl] am i no] karbonyl] oksirankarbohydroksaminsyre (0,18 g, 37,3*; forbindelse 33 ).
<i>H NMR (CDCI3) 5: 0,84 (d, 3H, J=5,9Hz, -C-CH3), 0,90 (d, 3H, J = 5,9Hz, -C-CH3), 1,24-1,33 (m, 1H, -C-CH2-C), 1,50-1,64 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-CH2), 2,42 (s, 3H, -ph-CH3), 2,90-3,20 (m, 4H, piperazinring), 3,44-3,80 (m, 3H, piperazinring), 3,51 (s, 1H, epoksyring), 3,68 (s, 1H, epoksyring), 4,56-4,66 (m, 1H, piperazinring), 4,76-4,90 (m, 1H, -N-CH-CO), 7,33 (d, 2H,
J=7,8Hz, aromatisk), 7,62 (dd, 2H, J-7,8, 1,7Hz, aromatisk), 7,84-7,94 (brd, 1H, -NH-), 9,80-10,40 (brd, 1H, -0H).
Eksempel 47 Tabletter
Komponentene ovenfor pr. tablett ble presset til tabletter på rutinemåte. Hvor nødvendig, kan tablettene bli sukkerbelagt.
Eksempel 48 Kapsler
Komponentene ovenfor pr. tablett ble blandet og fyllt i gelatinkapselskall.
Eksempel 49 Injeksjon
Komponentene ovenfor ble blandet på rutinemåte for å gi injeksjon.
Eksempel 50 Oftalmisk oppløsning
Komponentene ovenfor ble blandet på rutinemåte for å gi en oftalmisk oppløsning.
Eksempel 51
N-( 2- naftalensulfonyl)- L- valyl- L- leucinal
Valin (11,5 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 2-naftalensulfonylklorid (18,5 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 12,8 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin (12,0 g) og N-hydroksysuksinimid (5,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kar-bodiimid hydroklorid (9,0 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring under isavkjøling. Oppløsnin-gen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk og resten oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 14,1 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-valln-N-hydroksysuksinimldester (1,8
g) og leucinol (0,63 g) ble tilsatt til diklormetan (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens trietylamln
(0,68 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å gi reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,3 g 2-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-leucinol som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-valyl-L-leucinol (1,3 g) ble oppløst i dimetylsulfoksid (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamln (1,9 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) svoveltrisoksidpyridinkompleks (2,0 g) i dimetylsulfoksyd, og blandingen ble så omrørt i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 0,98 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 34) som hvite krystaller).
[Trinn 1].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,42 (d, 3H, J = 6,3Hz), 0,55 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,84 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,93-1,12 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H) , 7,62-8,40 (m, 9H), 9,02 (s, 1H).
Analyse: CgiHggN^S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 35) oppnådd som hvite krystaller.
[Trinn 2].
<*>H NMR (DMSO-d6, 270MHz ) , S: 0,74 (d, 3H, J=5,9Hz), 0,80 (d, 6H, J = 6,4Hz), 0,85 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,14-1,46 (m, 3H) , 1,81-1,93 (m, 1H), 3,56-3,62 (dd, 1H, J=6,6, 9,5Hz), 3,80-3,88 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H) , 7,79-7,86 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H, J=9,8Hz), 8,27 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,14 (s, 1H).
Analyse: (C17<Hg>5FNg04S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra 4-klorbenzensul-fonylklorld ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 36) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
<*>E NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74 (d, 3H, J=5,9Hz), 0,82 (d, 6H, J=6,8Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,3Hz), 1,15-1,46 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H, J=6,8, 9,3Hz), 3,82-3,90 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,44-7,79 (m, 2H) , 8,03 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,26 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,15 (s, 1H).
Analyse: (C17H25C1N204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at p-toluensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid i trinn 1, ble N-(4-metylfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (forbindelse 37) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 4].
<X>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,72-0,90 (m, 12H), 1,18-1,45 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 1H), 2,36 (2, 3H) , 3,57 (t, 1H, J=7,7Hz), 3,77-3,84 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H) , 7,76 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,26 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,07 (s, 1H).
Analyse: (C18HggN2C>4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at tert-leucin ble anvendt i stedenfor valin i trinn 1, ble N-(2-naftalensul-fonyl )-L-tert-leucyl-L-leucinal (forbindelse 38) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 5].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,35 (d, 3H, J=6,4Hz), 0,46 (d, 3H, J=6,4Hz), 3,67 (d, 1H, J=10,3Hz), 7,62-7,72 (m, 2H) , 7,82-78,86 (m, 1H) , 7,97-8,10 (m, 4H), 8,17 (d, 1H, J=6,4Hz), 8,29 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
Analyse: (Cgg<B>^Q<N>gC^S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og D-valin ble anvendt istedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-L-leucinal (forbindelse 39) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 6].
XE NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,78 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 3H, J=6,9Hz), 0,83 (d, 6H, J=6,3Hz), 1,24-1,50 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 3,62 (s br, 1H) , 3,84-3,92 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,79 (m, 3H) , 8,33 (d, 1H, J = 6,9Hz), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>30<N>204S) c>H«N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt i stedenfor 2-naftalensulfonylklorid og norleucin ble anvendt i stedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-norleucyl-L-leucinal (forbindelse 40) oppnådd som hvite krystaller [Trinn 7].
<i>H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,74-0,90 (m, 9H) , 1,07-1,59 (m, 9H), 3,76 (t, 1H, J = 5,4Hz), 3,84-3,91 (m, 1H) , 7,34-7,45 (m, 2H), 7,79-8,07 (m, 3H) , 8,29 (d, 1H, J = 7,3Hz), 9,18 (s, 1H).
Analyse: (C22H30N2°4S ) c- H»N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonyklorid og norvalin ble anvendt istedenfor valin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-norvalyl-L-leucinal (forbindelse 41) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 8].
<2>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), 5: 0,69-0,85 (m, 9H) , 1,14-1,66 (m, 7H), 3,78 (t, 1H, J = 6,3Hz), 3,84-3,92 (m, 1H) , 7,34-7,42 (m, 2H), 7,79-8,02 (m, 3H), 8,28 (d, 1H, J=7,3Hz), 9,18 (s, 1H). Analyse: (C22<H>30<N>204S) C, H, N.
Eksempel 52
N-( 2- naftalensulfonyl)- L- tert- leucvl- L- fenvlalaninal Tert-leucin (13,1 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydrok-sydoppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) 2-naftalensulfonylklorid (20,4
g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Opp-løsningen ble omrørt i 1 dag ved romtemperatur for å tillate
reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble blandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å 16,5 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucin som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin (16,0 g) og N-hydroksysuksinimid (6,9 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (11,5 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 18,3 g N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl )-L-tert-leucin N-hydroksysuksinimidester (1,8 g) og fenylalaninol (1,0 g) ble tilsatt til diklormetan (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamln (0,86 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullfør-else av reaksjonen ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,6 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninol som hvite krystaller.
N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninol (1,6 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml), og trietylamln (2,1 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur samtidig som det ble tilsatt en oppløsning (15 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,2 g) i dimetylsulfoksyd, hvor blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,1 g N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-fenylalaninal (forbindelse 42) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<*>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,86 (s, 9H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,63-2,77 (m, 1H) , 3,56 (dd, 1H, J=6,8, 13,2Hz), 3,63-3,68 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H) , 6,99-7,03 (m, 1H), 7,11-7,22 (m, 3H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,92-8,19 (m, 4H), 8,35 (d, 1H, J=6,8Hz), 8,40-8,43 (m, 1H) , 8,63 (s, 1H).
Analyse: (C25<H>28<N>2O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1 bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og valin ble benyttet istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 43) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 2].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,76 (d, 3H, J = 6,4Hz), 0,77 (d, 3H, J=6,4Hz), 1,69-1,86 (m, 1H) , 2,67 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 3,02 (dd, 1H, J=5,l, 14,2Hz), 3,56 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 3,99-4,07 (m, 1H) , 7,12-7,29 (m, 7H) , 7,72-7,84 (s, 2H), 7,92 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,44 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,07 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>23FN2O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(2-naftalen-sulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 44) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
<!>h NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,63 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,76 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,68-1,82 (m, 1H), 2,40-2,92 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 6,6, 9,2Hz), 3,97-3,87 (m, 1H) , 6,95-7,02 (m, 2H) , 7,10-7,23 (m, 3H), 7,62-7,82 (m, 3H), 7,94-8,10 (m, 4H), 8,36-8,43 (m, 2H), 8,86 (s, 1H).
Analyse: (C24<H>26<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fr at 4-klorbenzensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonyklorid, og valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-klorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 45) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 4].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,77 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,79 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,70-1,87 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 3,01 (dd, 1H, J=5,4, 14,2Hz), 3,60 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 4,00-4,07 (m, 1H) , 7,12-7,32 (m, 5H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,68-8,00 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 9,3Hz), 8,44 (d, 1H, J=6,8Hz), 9,09 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>23C1N204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at p-toluensulfonylklorid ble anvendt istedenfor 2-naftalensulfonylklorid, og valin ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble N-(4-metylfenylsulfonyl)-L-valyl-L-fenylalaninal (forbindelse 46) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 5].
<*>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74 (d, 6H, J = 6,4Hz), 1,71-1,81 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) , 2,65 (dd, 1H, J=8,8, 14,2Hz), 2,99 (dd, 1H, J=5,4, 14,2Hz), 3,55 (dd, 1H, J=6,4, 9,3Hz), 3,97-4,05 (m, 1H), 7,11-7,37 (m, 7H) , 7,59-7,66 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 9,3Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,8Hz), 8,99 (s, 1H).
Analyse: (C21<H>26<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 1-aminocykloheksankarboksylsyre ble anvendt istedenfor tert-leucin i trinn 1, ble l-(2-naftalensulfonylamino)cykloheksankarbonyl-L-fenylalaninol (forbindelse 47) oppnådd som hvite krystaller.
[Trinn 6].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 1,12 (s br, 6H) , 1,65 (s br, 4H), 2,28 (dd, 1H, J=8,6, 14,2Hz), 3,06 (dd, 1H, J=5,3, 14,2Hz), 4,07-4,14 (m, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,86-7,72 m, 2H), 7,98-8,15 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Analyse: (C26<H>28<N>204S) C, H, N.
Eksempel. 53
N-( 4- klorfenylsulfonyl)- L- valyl- L- tryptofanal
Valin (13,1 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (250 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det alternerende tilsatt IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 4-klorbenzensulfonylklorid (19,0 g) i tetrahydrofuran i 1/5 porsjoner derav under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltgsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 13,6 g N-(4-klorfenylsulfonyl )-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin (13,5 g) og N-hydroksysuksinimid (6,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kar-bodiimid hydroklorid (10,6 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring og Isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid- let avdampet under redusert trykk og resten oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 14,3 g N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin-N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valin-N-hydroksysuksinimidester (1,5 g) og L-tryptofanol (0,88 g) ble tilsatt til diklormetan (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamln (1,2 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmiddel avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å 1,6 g N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-triptofanol som hvite krystaller.
N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-tryptofanol (1,5 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (15 ml) og trietylamln (2,0 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) av svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,1 g) i dimetylsulfoksyd, og dette ble fulgt av omrøring i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (løpemiddel: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 0,10 g N-(4-klorfenyl-sulfonyl)-L-valyl-L-tryptofanal (forbindelse 48) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<1>H NMR (DMSO-d6, 270MHz), S: 0,81 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,82 (d, 3H, J = 6,4Hz), 1,77-1,91 (m, 1H) , 2,82 (dd, 1H, J = 7,8, 15,1Hz), 3,07 (dd, 1H, J-5,9, 15,1Hz), 3,65 (dd, 1H, J-6,8, 9,3Hz), 4,06-4,14 (m, 1H) , 6,96-7,69 (m, 9H), 7,99 (d, 1H, J=9,8Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,4Hz), 9,21 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>24C1N3°4S) c- H»N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-fluorbenzensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfony-klorid i trinn 1, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-tryptofanal (forbindelse 49) oppnådd som hvite krystaller.
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,80 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,81 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J-8,1, 15,1Hz), 3,06 (dd, 1H, J=6,l, 15,1Hz), 3,63 (dd, 1H, J=6,8, 9,3Hz), 4,04-4,12 (m, 1H), 6,98-7,56 (m, 7H) , 7,68-7,76 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J=9,3Hz), 8,41 (d, 1H, J=6,4Hz), 9,19 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Analyse: (C22<H>24FN3O4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfonylklorid og 1-aminocykloheksankarboksylsyre ble benyttet istedenfor valin i trinn 1, ble l-(2-naftalensulfonylamino)cyklohek-sankarbonyl-L-tryptofanal (forbindelse 50) oppnådd som hvite krystaller. [Trinn 3].
1-H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , 5: 1,17 (s br, 6H), 1,72 (s br, 4H), 2,97-3,16 (m, 2H), 4,10-4,17 (m, 1H), 6,95-7,22 (m, 3H) , 7,33 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,83-7,14 (m, 6H) , 8,41 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
Analyse: (C28<H>29<N>3°4S) c»H- N-
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-klorbenzensulfonylklorid og tert-leucin ble benyttet istedenfor valin i trinn 1, ble N-(2-naftalensulfonyl)-L-tert-leucyl-L-tryptofanal (forbindelse 51) oppnådd som hvite krystaller.
<*>H NMR (DMSO-d6, 270MHz), S: 0,89 (s, 9H) , 2,43 (dd, 1H, J-6,8, 15,1Hz), 2,68 (dd, 1H, J=7,3, 15,1Hz), 3,64-3,75 (m, 2H), 6,93-7,16 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,58-7,67 (m, 2H) , 7,76-7,80 (m, 2H), 7,88-8,01 (m, 3H), 8,05-8,09 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 6,4Hz), 8,43 (m, 1H) , 8,83 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Analyse: (C27H2g<N>304S) C, H, N.
Eksempel 54
N-( 4- fluorfenylsulfonyl)- L- valyl- L- cykIoheksylalaninal
Valin (11,5 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (100 ml) av 4-fluorbenzensulfonylklorid (17,5 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding av heksan-etylacetat for å gi 15,5 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin (12,0 g) og N-hydroksysuksinimid (7,6 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og en oppløsning (200 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodi-imidhydroklorid (12,6 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 4 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning heksan-etylacetat for å gl 14,1 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin N-hydroksysuksinimidester (1,5 g) og (S )-2-amino-3-cykloheksyl-l-propanol hydroklorid (1,5 g) ble tilsatt til diklormetan (80 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamin (2,0 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 1,4 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninol som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valyl-L-cykloheksylalaninol (1,3
g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamin (1,9 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble
omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (10 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,0 g) i dimetylsulfoksyd, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (løpemlddel: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 0,37 g N-( 4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninal (forbindelse 52) som hvite krystaller. [Trinn 1].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74-1,61 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J=10,9Hz), 0,84 (d, 3H, J=10,9Hz), 1,80-1,93 (m, 1H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J=8,9Hz), 8,29 (d, 1H, J=6,6Hz), 9,10 (s, 1H).
Analyse: (C2o<H>2gFN204S) C, H, N.
På samme måte som 1 trinn 1, bortsett fra at 2-naftalensulfonylklorid ble benyttet istedenfor 4-fluorbenzensulfonylklorid, ble N-(2-naftalensulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalaninal (forbindelse 53) oppnådd som hvite krystaller.
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,52-0,82 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J = 6,6Hz), 0,84 (d, 3H, J=5,6Hz), 1,81-1,99 (m, 1H) , 3,63-3,69 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J=l,9, 8,8Hz), 8,00-8,11 (m, 4H), 8,26 (d, 1H, J=6,6Hz), 8,39 (m, 1H), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C24<H>32<N>204S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at 4-klorfenylsul-fonylklorid ble benyttet istedenfor 4-fluorbenzensulfonylklorid, ble N-(4-klorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-cykloheksylalani-nal (forbindelse 54) oppnådd som hvite krystaller.
<X>H NMR (DMS0-d6, 270MHz), S: 0,74-1,61 (m, 13H), 0,82 (d, 3H, J = 10,2Hz), 0,85 (d, 3H, J = 10,5Hz), 1,89-1,93 (m, 1H) , 3,58-3,63 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H) , 7,58-7,63 (m, 2H) , 7,75-7,80 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J=7,3Hz), 8,40 (d, 1H, J=6,6Hz), 9,11 (s, 1H).
Analyse: (C20<H>2gCl-N204S) C, H, N.
Eksempel 55
N-( 4- fluorfenylsulfonyl)- D- valvl- D- leucinal
D-valin (6,6 g) ble oppløst i IM vandig natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml) og renset vann (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Til dette ble det samtidig tilsatt dråpevis IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og en oppløsning (50 ml) 4-fluorebenzensulfonylklorid (9,7 g) i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i en dag ved romtemperatur for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen justert til pH 2-3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blanding heksan-etylacetat for å gl 8,3 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valin som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl )-L-valln (8,0 g) og N-hydroksysuksinimid (4,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml) og en oppløsning (150 ml) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo-diimid hydroklorid (7,3 g) i diklormetan ble forsiktig tilsatt under omrøring under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omkring 12 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmid-let avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning av heksan-etylacetat for å gi 9,6 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valin N-hydroksysuksinimidester som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valin N-hydroksysuksinimidester (1,8 g) og D-leucinol (0,74 g) ble tilsatt til diklormetan (80 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av trietylamin (1,5 g). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer for å tillate reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etylacetat ble avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med en blandet oppløsning heksan-etylacetat for å gi 1,6 g N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-D-leucinol som hvite krystaller.
N-(4-fluorfenylsulfonyl)-D-valyl-D-leucinol (1,5 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) og diklormetan (10 ml) og trietylamin (2,4 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av en oppløsning (20 ml) svoveltrioksyd-pyridinkompleks (2,6 g) i dimetylsulfoksyd og denne blandingen ble omrørt i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC-plate (elueringsmid-del: heksan-etylacetat, 1:1, v/v) for å gi 1,0 g N-(4-fluorfenylsulfonyl )-D-valyl-D-leucinal (forbindelse 55) som hvite krystaller. [Trinn 1].
! r NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,74 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 6H, J=6,3Hz), 0,87 (d, 3H, J=6,9Hz), 1,15-1,45 (m, 3H), 1,81-1,93 (m, 1H), 3,59 (t, 1H, J = 6,8Hz), 3,80-3,88 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H) , 7,79-7,86 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J=6,9Hz), 8,26 (d, 1H, J=6,9Hz), 9,14 (s, 1H).
Analyse: (C22H30<N>2<O>4S) C, H, N.
På samme måte som i trinn 1, bortsett fra at valin blir benyttet istedenfor D-valin, ble N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-D-leucinal (forbindelse 56) oppnådd som hvite krystaller . [Trinn 2].
<1>H NMR (DMS0-d6, 270MHz) , S: 0,78 (d, 3H, J=6,3Hz), 0,82 (d, 3H, J=6,6Hz), 0,83 (d, 6H, J=6,3Hz), 1,18-1,50 (m, 3H), 1,79-1,92 (m, 1H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,80-7,96 (m, 3H) , 8,22 (d, 1H, J = 6,9Hz), 8,96 (s, 1H).
Analyse: (C2()H29FN204S) C, H, N.
Eksempel 56 (Tabletter)
Ved bruk av ingrediensene ovenfor som materialer for en tablett, ble tabletter fremstilt på en konvensjonell måte. Når nødvendig, kan sukkerbelegging bli benyttet. Eksempel 57 (Injeksjon)
Ingrediensene ble blandet ved konvensjonell fremgangsmåte for å gi injeksjoner.
Eksempel 58 (Øyedråpe)
Ingrediensene ovenfor ble blandet ved en konvensjonell måte for å gi en suspensjon for øyedråpe.
Eksperimentelt eksempel 1
Effekt av cysteinproteaseinhibitor på angiogenese i kornea til marsvin ved transplantasjon av basisk FGF (bFGF)
(Testmetode )
(1) Fremgangsmåte for preparering av pellets for transplan-tasj on.
En oppløsning (5 yl) 8* etylenvinylacetatkopolymer (EVA) i diklormetan ble dryppet på en plate fremstilt av Tefron, lufttørket og 0,0167 w/v* bFGF (3 pl) ble dryppet på dette og lufttørket. Etter tørking, ble det oppnådde produktet samlet på en liten stav for å gi en bFGF (500 ng )-inneholdende pellet.
Ved anvendelse av testoppløsningen Istedenfor 0,0167 w/v* bFGF, ble en testoppløsning Inneholdende pellet preparert på samme måte som ovenfor. Den testoppløsningsinneholdende pelleten ble preparert for å Inneholde 27 mer kalpastatinpeptid (0,03 pmol og 0,1 pmol/pellet, Sigma) og leupeptin (0,1 pmol/pellet, PEPTIDE INSTITUTE, INC.).
Som kontroll, ble pellet fremstilt av EVA alene preparert og benyttet som en bærerpellet.
(2) Transplantasjon av pellet på kornea til marsvin.
Den fulgte metoden ifølge M. Kusaka et al. [Blochem. Biophys. Res. Comm., bind 174, s. 1070-1076 (1991 )]. Det vil si, hannkjønns marsvin med vekt 300-400 g ble bedøvet med en 1:1 blanding av Ketalar 50 (ketaminhydroklorid, Sankyo Company, Limited) og Celactal (xylazinhydroklorid, Bayer, Ltd.). En lomme ble dannet i det intracellulære laget av kornea stroma laget i begge øyer fra korneal limbus til senteret av kornea ved bruk av en 0,5 mm bred oftalmisk spatel. En testopp-løsningsinnholdende pellet ble satt inn i lommen og en bFGF-inneholdende pellet satt inn nærliggende til denne. For forhindring av infeksjon ble oflaksasin øyekrem [Tarivid eye ointment (Ofloxacin 0,3*, fremstilt av Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) gitt en gang umiddelbart etter påsetting av pellet. Deretter ble 0,3* lomefloxacin (lomeflon oftalmisk otologisk oppløsning, fremstilt av Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) gitt en gang pr. dag i 5 dager. (3) Evaluering av effekten av cysteinproteaseinhibitor. Effekten av cysteinproteaseinhibitoren ble observert med en spaltelampe. Blodkaret som nylig var dannet i kornea som er et avaskulært vev, hadde høy permeabilitet og våtvekten og plasmainnholdet ble forventet å øke på grunn av opptreden av plasmakomponenter som et resultat av høy permeabilitet. Ved 9 dager etter transplantasjon av pellet ble marsvin avlivet og kornea ble oppsamlet. Den oppnådde kornea ble veid (våtvekt). Så ble den homogenisert og utsatt for sentrifugering. Det oppnådde vannoppløselige protein ble separert ved SDS polyakrylamidgelelektroforese. Etter elektroforese ble gelen farvet med Coomassie Brilliant Blue. Ved bildeanalyse (NIH Image 1,31), ble albumin som er en av hovedproteinene i plasma kvantitativt analysert. Som standardstoff ble marsvlnserumalbumln benyttet.
(Testresultater)
(1) Observasjon av kornea med spaltelampe.
Kornea til bærerpellettransplantasjonsgruppen viste ingen forandringer sammenlignet med kornea til den ikke-behandlede gruppen. Den bFGF-inneholdende pellet transplantasjongruppe (heretter noen ganger referert til som kontrollgruppen) viste tilsynekomst av blodkar i nærheten av det bFGF-inneholdende pellettransplantasjonssetet etter 4 dager etter transplantasjon. Ved 9 dager etter transplantasjon var blodkar nydannet radielt i hele kornea til marsvin. Gruppen som undergikk transplantasjon av 20 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet eller leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet, viste tilsynekomst av blodkar i alle grupper. Sammenlignet med kontrollgruppen var imidlertid graden av tilsynekomst mild og nydannelse av blodkar ble funnet hovedsakelig i korneal limbus. Kornea ved 9 dager etter transplantasjon av marsvin er vist i figurene 1 og 2.
(2) Våtvekt av kornea.
Resultatene er vist i figur 3. Våtvekt av kornea var nesten den .samme i den ubehandlede gruppen og bærerpellettransplantasjonsgruppen og ingen påvirkning ved transplantasjon og bærerpellet ble funnet. Derimot, økte våtvekt av kornea i kontrollgruppen fra vekten til den ubehandlede gruppen og bærertransplantasjonsgruppen. Gruppen som undergikk transplantasjon av 27 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet eller leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-inneholdende pellet viste undertrykket økning i våtvekt av kornea sammenlignet med kontrollgruppen.
Det ble derigjennom klart at 27 mer calpastatinpeptidet og leupeptin undertrykket økningen av våtvekt av kornea forårsaket av angiogenese.
(3) Mengde av albumin i kornea.
Resultatene er vist i figur 4. Mengden albumin i ubehandlet gruppe var meget liten og var 35,2±9,6 (S.D. ) eller 5,61±13,5 (S.D.). Dette var på grunn av at kornea er et avaskulært vev. Imidlertid viste denne gruppen som gjennomgikk transplantasjon av bærerpellet, en liten økning i vekten av den ubehandlede gruppen. Dette kan sansynligvis tilskrives kirurgisk stimulering under pellettransplantering. Derimot, var den til kontrollgruppen omkring 17 eller 9 ganger større enn den ubehandlede gruppen og omkring 8 ganger større enn bærerpellettransplantasjonsgruppen. Dette skyldes at den vaskulære permeabiliteten var høy i nylig dannede blodkar og albumin som er en hovedkomponent i plasma, lakk. Gruppen transplantert med 27 mer calpastatinpeptid-inneholdende pellet og leupeptin-inneholdende pellet sammen med bFGF-innholdende pellet, viste undertrykket økning i mengden albumin i kornea sammenlignet med kontrollgruppen.
Det er således klart at en cysteinproteaseinhibitor undertrykker angiogenese.
Eksperimentelt eksempel 2
Den biologiske aktiviteten til forbindelsen med formel (I) og (IV) er vist nedenfor. Forbindelsene med formel (I) og (IV) og salter derav viser tiolproteaseinhibitor isk aktivitet. Den inhibitoriske aktiviteten mot kalpain, katepsin L, papain og trypsin som en serinprotease, ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 6 og 7.
u- kalpaininhibitorisk aktivitet
Aktiviteten til jj-kalpain (Nakalai Tesque) ble analysert ifølge prosedyren beskrevet i litteraturen [Anal. Biochem. 208, 387-392 (1993)]. Således, til en oppløsning inneholdende 0,5 mg/ml kasein, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 20 mM ditiotreitol og 4 mM kalsiumklorid ble det tilsatt 2,5 pl dimetylsulfok-sydoppløsning inneholdende en varierende konsentrasjon av medikament såvel som 0,03 enheter p-kalpain for å initiere reaksjon. Det endelige væskevolumet var 250 pl. Etter 60 minutters reaksjon ved 30"C, ble 100 pl reaksjonsblanding overført til et annet kar til hvilket 50 pl renset vann og 100 pl 50* Coomassie brilliant blue oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble satt ved romtemperatur i 15 minutter og absorbansen målt ved 595 nm. Som en kontroll, ble 2,5 pl dimetylsulfoksyd ikke inneholdende testmedikamentet tilsatt og blandingen ble behandlet på samme måte som ovenfor. Den således fundne absorbansverdien ble benyttet som kontroll-verdi. Tilsvarende, ble verdien funnet ved tilsetning av 0,2 mM EDTA istedenfor 4 mM vandig kalsiumkloridoppløsning, benyttet som blank verdi. Den inhibitoriske raten ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning og plottet mot konsentrasjonen på logaritmisk papir og mengden som var nødvendig for 50* hemming (IC5Q) ble bestemt.
Analyse av katepsin L- inhibitorisk aktivitet
Aktiviteten til katepsin L (Cosmo Bio), en cysteinprotease, ble analysert ved fremgangsmåten beskrevet i litteraturen [Methods in Enzymology, 80, 535-561, 1981]. Således, til en oppløsning inneholdende 85 mM acetatbuffer (pH 5,5), 2 mM ditiotreitol, 1 mM EDTA, 2 pg katepsin L og varierende konsentrasjoner testforbindelse, ble det tilsatt 50 pl 20 pM karbobenzoksy-L-fenylalanyl-L-arginin-4-metylkoumaryl-7-amid (Z-Phe-Arg-MCA) for å initiere reaksjon ved det endelige væskevolumet på 200 pl. Etter 20 minutter reaksjon ved 30°C ble 20 pl IM Tris-HCl (pH 8,0) tilsatt for å stoppe reaksjonen. Mengden frigitt 4-metyl-7-aminocoumarin ble bestemt ved hjelp av et fluorospektrometer med en eksitasjonsbølgelengde på 360 nm og en fluorescensemisjonsbølgelengde på 450 nm. Ved bruk av verdiene funnet uten tilsetning av testmedikament som kontroll og verdien funnet uten tilsetning av enzym som blank, ble IC5Qbestemt på samme måte som ovenfor.
Analyse av papain- og trypsininlbitorisk aktivitet Aktiviteten av papain som er en cysteinprotease og trypsin (Sigma) som er en serinprotease ble analysert ifølge metoden beskrevet i litteraturen [Anal. Biochem., 208, 387-392, 1993]. Således, til en oppløsning inneholdende 0,5 mg/ml kasein, 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 20 mM ditriotreitol og 0,2 mM EDTA ble det tilsatt 2,5 pl dimetylsulfoksyd Inneholdende varierende konsentrasjon testmedikament såvel som 0,03 enheter papain eller trypsin for å initiere reaksjon. Den endelige væskevolum blir justert til 250 pl. Etter 60 minutters reaksjon ved 30°C, ble 100 pl reaksjonsblanding overført til et annet kar og etter tilsetning av 50 pl renset vann og 100 pl 50* Coumassie brilliant blue oppløsning, ble blandingen satt ved romtemperatur i 15 minutter. Absorbansen til blandingen ble så målt ved 595 nm. Ved anvendelse av verdien funnet tilsvarende ved tilsetning av 2,5 pl dimetylsulfoksyd ikke inneholdende testmedikamentet som kontroll og verdien funnet ved tilsetning av enzymet som blank, ble IC5Qbestemt på samme måte som ovenfor. Som vist i de eksperimentelle resultatene ovenfor, viste cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen som skal bli benyttet ifølge foreliggende oppfinnelse, ingen toksisitet for mennesket og dyr.
Med inhibitorisk aktivitet mot cysteinproteaser slik som kalpain, katepsin L og papain og ingen aktivitet mot serinprotease (trypsin), er forbindelsene med formel (I) og (IV) og salter derav nyttige som profylaktiske og terapeutiske midler for forskjellige cysteinproteaseassosierte sykdommer slik som ischemiske sykdommer, inflammatoriske sykdommer, muskulær dystrofi, katarakt, immunsykdommer, essensiell hypertensjon, Alzheimer's sykdom, subaraknoid blødning og osteoporose i pattedyr (f.eks. mus, rotte, kanin, hund, katt, storfe, svin og menneske).
Angiogenesehemmeren ifølge foreliggende oppfinnelse undertrykker nydannelse av blodkar i levende vev og kan således bli benyttet som et overlegent terapeutisk eller profylaktisk middel mot angiogenese assosiert med sårheling, inflammasjon, tumorvekst og lignende; angiogenese som sett ved diabetisk retinopati, prematur retinopati, retinal venøs okklusjon, senil diskoid makular degenerasjon og lignende såvel som for forhindring av metastaser fra tumorer.
Claims (41)
1.
Angiogeneseinhibitor, karakterisert ved at den omfatter en cysteinproteaseinhibitorisk forbindelse.
2 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 1, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en kalpaininhibitorisk forbindelse.
3.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 2, karakterisert ved at den kalpaininhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant kalpastatin og kalpastatinpeptid.
4 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 3, karakterisert ved at kalpastatinpeptidet er minst en forbindelse valgt blant peptider som har en aminosyresekvens med den følgende formel:
5 .
Antiogeneseinhibitoren ifølge krav 4, karakterisert ved at kalpastatinpeptidet har en aminosyresekvens med den følgende formel:
6.
Angiogeneseinhibitor ifølge 2, karakterisert ved at den kalpaininhibitoriske forbindelsen er en forbindelse som hemmer Ca <2+-> bindende sete som har høy homolog! med kalmodulin i kalpain.
7.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen som hemmer Ca <2+-> bindende sete som en høy homologi med kalmodulin, er minst en forbindelse valgt blant kalmodulinantagonistiske forbindelser .
8.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 1, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er minst en forbindelse valgt blant epoksiravsyrepeptidforbindelser, peptidaldehydforbindelser, peptid-halometanforbindelser, peptiddiazometanforbindelser, peptidhalohydrazidforbindelser, peptiddisulf idforbindelser, peptidketoamidforbindelser og isokoumarinforbindelser.
9.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 8, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er en epoksiravsyrepeptidforbindelse.
10.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 9, karakterisert ved at epoksiravsyrepeptidforbindelsen er en forbindelse med formel (I):
hvor
Ri er en eventuelt esterlflsert karboksy eller en
eventuelt substituert karboksamid;
R <2> er hydrogen eller en lavere alkyl eller danner
en ring sammen med R <3> eller R <4> ;
R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen,
en eventuelt substituert lavere alkyl, en eventuelt substituert sulfid, eller R <3> og R <4> kan kombinert danne en ring;R^ er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor r <6> er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III)
hvor R-7 er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino; og
n er 0 eller 1,
eller et salt derav.
11.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <1> er en eventuelt esterlflsert karboksy eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy.
12 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <2> er hydrogen eller metyl.
13.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR<2> og R <3> , ellerR<2> ogR<4> sammen danner en pyrrolidinring.
14 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller sulfid som eventuelt er substituert med acylamino.
15 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved at R <3> og R <4> sammen danner en cyklopentanring.
16.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR^i formel (II) er klor eller fluor.
17.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 10, karakterisert ved atR^i formel (III) er fenyl eller dimetylamino, hvor begge eventuelt er substituert med lavere alkyl.
18.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 8, karakterisert ved at den cysteinproteaseinhibitoriske forbindelsen er peptidaldehydforbindelse.
19.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 18, karakterisert ved at peptidaldehydforbindelsen er leupeptin.
20.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 18, karakterisert ved at peptidaldehydforbindelsen er en forbindelse med formel (VI):
hvor RH er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer;R<i2> og r!3 er like eller forskjellige og er hver hydrogen, C-^- C^ alkyl ellerR i2 ogR<i3> danner sammen en ring som har 3 til 7 karbonatome; og R <i4> er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus, eller et salt derav.
21.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at RH er fenyl eller naftyl, som begge eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl.
22.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 21, karakterisert ved at rH er et medlem valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl.
23.
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <i2> er propyl, isopropyl eller tert-butyl , ogR l3 er hydrogen.
24 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 23, karakterisert ved atR 12 er isopropyl og R <13> er hydrogen.
25 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <12> og R13 sammen danner cyklohek-syl iden .
26 .
Angiogeneseinhibitor ifølge krav 20, karakterisert ved at R <14> er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl.
27.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvor
R <1> er en eventuelt esterlflsert karboksy eller en
eventuelt substituert karboksamid;
R <2> er hydrogen eller en lavere alkyl eller danner
en ring sammen med R <3> eller R <4> ;
R <3> og R <4> er like eller forskjellige og er hver hydrogen,
en eventuelt substituert lavere alkyl, et eventuelt substituert sulfid, eller R <3> og R <4> danner sammen en ring;
r <5> er en substituert fenyl med formelen (II)
hvor R^ er et halogenatom eller alkoksy, eller en substituert sulfonyl med formel (III)
S02 -R <7> (III)
hvor R <7> er aryl som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller eventuelt substituert amino; og
n er 0 eller 1,
eller et salt derav.
28.
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R^ er en eventuelt esterlflsert karboksy, eller karboksamid som eventuelt er substituert med hydroksy eller aralkyloksy, eller et salt derav.
29.
Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R <2> er hydrogen eller metyl, eller et salt derav.
30.
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <2> og R <3> eller R <3> og R <4> sammen danner en pyrrolidinring, eller et salt derav.
31.
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <3> og R <4> er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med aromatisk gruppe eller karbamoyl, eller sulfid som eventuelt er substituert med acylamino, eller et salt derav.
32.
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <3> og R <4> sammen danner en cyklopentanring, eller et salt derav.
33.
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <6> i formel (II) er klor eller fluor, eller et salt derav.
34 .
Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R <7> med formel (III) er fenyl eller dimetylamino som eventuelt er substituert med lavere alkyl, eller et salt derav.
35 .
Forbindelse, karakterisert ved formel (VI):
hvor RH er en eventuelt substituert aryl som har 6 til 10 karbonatomer;R<l> 2 ogR i3 er like eller forskjellige og er hver hydrogen, C^- C^ alkyl ellerR i2 og Ri3 danner sammen en ring som har 3 til 7 karbonatomer; og R <14> er en lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, cykloalkyl eller aromatisk heterocyklus, eller et salt derav.
36.
Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at RH er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metyl, eller et salt derav.
37.
Forbindelse ifølge krav, 36, karakterisert ved at R <11> er valgt blant 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl og 2-naftyl, eller et salt derav.
38.
Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <12> er propyl, isopropyl eller tert-butyl ogR<13> er hydrogen, eller et salt derav.
39.
Forbindelse ifølge krav 38, karakterisert ved atR i <2> er isopropyl ogR 1 <3> er hydrogen, eller et salt derav.
40.
Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <i2> og R^ <3> sammen danner cykloheksyliden, eller et salt derav.
41.
Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at R <*4> er isobutyl, benzyl, cykloheksylmetyl eller indol-3-ylmetyl, eller et salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27748595 | 1995-10-25 | ||
JP24804696 | 1996-09-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO964514D0 NO964514D0 (no) | 1996-10-24 |
NO964514L true NO964514L (no) | 1997-04-28 |
Family
ID=26538555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO964514A NO964514L (no) | 1995-10-25 | 1996-10-24 | Angiogeneseinhibitor |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6057290A (no) |
EP (2) | EP0927716B1 (no) |
AR (1) | AR004694A1 (no) |
AT (3) | ATE230275T1 (no) |
AU (1) | AU716495B2 (no) |
BR (1) | BR9605267A (no) |
CA (1) | CA2188817C (no) |
DE (3) | DE69625575T2 (no) |
ES (2) | ES2193615T3 (no) |
HU (1) | HUP9602943A3 (no) |
MX (1) | MX9605156A (no) |
NO (1) | NO964514L (no) |
PL (1) | PL316669A1 (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997003060A1 (fr) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la piperazine et leurs utilisations |
US6214800B1 (en) * | 1995-10-25 | 2001-04-10 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiogenesis inhibitor |
DE19718826A1 (de) * | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Marion S Dr Eckmiller | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
DK1022276T3 (da) * | 1997-09-04 | 2003-09-29 | Nippon Chemiphar Co | Epoxysuccinamidderivater |
US6015787A (en) * | 1997-11-04 | 2000-01-18 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Cell-permeable protein inhibitors of calpain |
ATE400277T1 (de) * | 1998-03-05 | 2008-07-15 | Senju Pharma Co | Pharmazeutische zusammenstellung zur vorbeugung und behandlung von mit zellkrankheiten des augenhintergrundes zusammenhängenden krankheiten |
US6342531B1 (en) | 1998-03-20 | 2002-01-29 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing a cysteine protease inhibitor for prophylaxis and therapy of brain tissue impairment |
GB9819860D0 (en) * | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2002533387A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール & カンパニー | 腫瘍治療の複合療法としてインテグリン拮抗物質と一つ以上の抗腫瘍剤を使用する方法 |
AU3196300A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamide derivatives |
KR20010001270A (ko) * | 1999-06-03 | 2001-01-05 | 복성해 | 혈관신생을 억제하는 새로운 이소쿠마린 유도체 |
EP1221315A4 (en) | 1999-10-13 | 2007-12-12 | Senju Pharma Co | ADHESIVE OPHTHALMIC PREPARATIONS FOR PERCUTANEOUS SPREADING |
AU1735001A (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-18 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition |
WO2002034252A1 (fr) * | 2000-10-26 | 2002-05-02 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition medicamenteuse contenant un compose dipeptidyl aldehyde |
AU2002221066A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-24 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | Hydrazone derivatives and use thereof in medicines |
CA2446719A1 (en) | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Eli Lilly And Company | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents |
US7115607B2 (en) * | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
WO2003078415A1 (fr) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de l'hemiacetal cyclique et son utilisation |
DE60333268D1 (de) | 2002-03-29 | 2010-08-19 | Senju Pharma Co | Hydroxymorpholinonderivat und dessen medizinische verwendung |
EP1354586A1 (en) * | 2002-04-20 | 2003-10-22 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | The use of hydroxpyridone-derivatives in wound healing |
EP1557407B1 (en) | 2002-07-22 | 2009-11-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel alpha-ketoamide derivatives and use thereof |
GB0314262D0 (en) | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Univ Nottingham Trent | Novel compounds and methods of using the same |
US7615556B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
JPWO2011105070A1 (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-20 | パナソニック株式会社 | 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム |
CN103052382B (zh) | 2010-07-14 | 2014-10-22 | 千寿制药株式会社 | α-酮酰胺衍生物的固体分散体 |
GB201218084D0 (en) | 2012-10-09 | 2012-11-21 | Univ Aston | Novel compounds and methods for use in medicine |
GB201220474D0 (en) * | 2012-11-14 | 2012-12-26 | Sagetis Biotech Sl | Polypeptides |
US20210145930A1 (en) * | 2018-05-07 | 2021-05-20 | NeuroTheranostics, Inc. | Multiple layer article with interactive reinforcements linear ribbon fiber reinforcement for composite forms |
WO2022187491A1 (en) * | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Texas A& M University System | Inhibitors of cysteine proteases |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50137951A (no) | 1974-04-27 | 1975-11-01 | ||
JPS5754157A (en) | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Nippon Kayaku Co Ltd | L-argininal derivative and its preparation |
PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
JP2536754B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1996-09-18 | 日本ケミファ株式会社 | ピペラジン誘導体 |
JPH0832698B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1996-03-29 | 日本ケミファ株式会社 | ピペラジン誘導体 |
US5510531A (en) | 1989-04-10 | 1996-04-23 | Suntory Limited | Proteinase inhibitor |
JP2701932B2 (ja) | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
EP0395309B1 (en) * | 1989-04-28 | 1995-12-27 | Takara Shuzo Co. Ltd. | Human calpastatin-like polypeptide |
JPH06506921A (ja) | 1991-02-22 | 1994-08-04 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 置換α−アミノアルデヒドおよび誘導体 |
EP0504938A3 (en) * | 1991-03-22 | 1993-04-14 | Suntory Limited | Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient |
CA2071621C (en) * | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
JP2848232B2 (ja) | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
US5607831A (en) | 1993-03-25 | 1997-03-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | In vitro methods for assessing the susceptibility of HIV-1-infected individuals to cysteine protease-mediated activation-induced programmed cell death |
US5658885A (en) | 1993-04-27 | 1997-08-19 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
JP3599287B2 (ja) * | 1993-04-28 | 2004-12-08 | 三菱化学株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
WO1996010014A1 (en) * | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aldehyde derivatives as upsteine protease inhibitors |
US5614649A (en) | 1994-11-14 | 1997-03-25 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
EP0731107A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of aldehyde derivatives |
WO1996035711A1 (en) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Chiroscience Limited | Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation, and their therapeutic use |
WO1997003060A1 (fr) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la piperazine et leurs utilisations |
KR100490807B1 (ko) | 1995-11-28 | 2005-10-14 | 세파론, 인코포레이티드 | 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제 |
-
1996
- 1996-10-23 AT AT96116994T patent/ATE230275T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DE DE69625575T patent/DE69625575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 DE DE69625622T patent/DE69625622T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 ES ES99106760T patent/ES2193615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 DE DE69628050T patent/DE69628050T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EP EP99106760A patent/EP0927716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AT AT99106760T patent/ATE239698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES99102501T patent/ES2190139T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AT AT99102501T patent/ATE230389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96116994A patent/EP0771565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-24 PL PL96316669A patent/PL316669A1/xx unknown
- 1996-10-24 CA CA2188817A patent/CA2188817C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-24 NO NO964514A patent/NO964514L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-10-24 MX MX9605156A patent/MX9605156A/es unknown
- 1996-10-24 AU AU70384/96A patent/AU716495B2/en not_active Ceased
- 1996-10-24 HU HU9602943A patent/HUP9602943A3/hu unknown
- 1996-10-24 US US08/740,069 patent/US6057290A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 AR ARP960104906A patent/AR004694A1/es unknown
- 1996-10-25 BR BR9605267A patent/BR9605267A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-03 US US09/243,822 patent/US6551999B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69628050D1 (de) | 2003-06-12 |
DE69625575D1 (de) | 2003-02-06 |
BR9605267A (pt) | 1998-07-21 |
EP0771565A2 (en) | 1997-05-07 |
DE69625575T2 (de) | 2003-09-25 |
EP0771565B1 (en) | 2003-01-02 |
EP0771565A3 (en) | 1998-11-04 |
MX9605156A (es) | 1998-05-31 |
DE69625622T2 (de) | 2003-08-14 |
ATE239698T1 (de) | 2003-05-15 |
ATE230275T1 (de) | 2003-01-15 |
CA2188817C (en) | 2010-01-26 |
ATE230389T1 (de) | 2003-01-15 |
HUP9602943A2 (en) | 1997-08-28 |
DE69625622D1 (de) | 2003-02-06 |
US6551999B1 (en) | 2003-04-22 |
EP0927716A1 (en) | 1999-07-07 |
ES2193615T3 (es) | 2003-11-01 |
CA2188817A1 (en) | 1997-04-26 |
AU7038496A (en) | 1997-05-01 |
AR004694A1 (es) | 1999-03-10 |
ES2190139T3 (es) | 2003-07-16 |
AU716495B2 (en) | 2000-02-24 |
HUP9602943A3 (en) | 1998-03-02 |
US6057290A (en) | 2000-05-02 |
EP0927716B1 (en) | 2003-05-07 |
DE69628050T2 (de) | 2004-04-01 |
NO964514D0 (no) | 1996-10-24 |
PL316669A1 (en) | 1997-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0771565B1 (en) | Angiogenesis inhibitor | |
AU714324B2 (en) | D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases | |
EP0337714A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
JPH0859610A (ja) | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの抑制剤 | |
CS107990A2 (en) | Method of aminoacids' new derivatives production | |
US5935959A (en) | Piperazine derivatives and use as cysteine inhibitors | |
US6608100B1 (en) | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives | |
HU219915B (hu) | Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
US6214800B1 (en) | Angiogenesis inhibitor | |
JP3996659B2 (ja) | 血管新生抑制剤 | |
AU753986B2 (en) | Angiogenesis inhibitor | |
KR100472914B1 (ko) | 혈관형성억제제 | |
EP0928786A1 (en) | Angiogenesis inhibitor | |
JP3185700B2 (ja) | ペプチジルアルデヒド誘導体およびその用途 | |
KR20010034168A (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 | |
JP3999939B2 (ja) | ぺプチジルアルデヒド誘導体およびその用途 | |
US20040209822A1 (en) | Novel compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |