NO332370B1 - Heterocykliske aromatiske forbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat forbehandling av sykdom - Google Patents

Abstract

Det tilveiebringes nye heterocykliske aromatiske forbindelser som er anvendelige for å stimulere endogen produksjon eller frigjøring av veksthormon, hvor nevnte forbindelser har den generelle struktur med formel I; hvor R1, R1', R2, R3, R4, Xa, Y, Z og n er som beskrevet her. Forbindelsene gitt her er anvendelige for behandling av fedme, osteoporose (forbedrer bentetthet) og forbedre mnskebnasse og muskelstyrke.

Description

BESLEKTEDE SØKNADER

Denne søknaden krever prioritet under Title 35 § 119(e) fra US provisional søknader nr. 60/408,099, innlevert 4. september 2002 og 60/491,645, innlevert 31. juli 2003.

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår heterocykliske aromatiske forbindelser, farmasøytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasøytisk preparat for behandling av sykdom.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Veksthormon er viktig ikke bare for lineær kroppsvekst, men er også viktig for opprettholdelse av kroppssammensetning, metabolisme og hjertefunksjon i voksent liv. Faktisk blir behandling med veksthormon anvendt for både voksne og barn som lider av veksthormon-mangel. Behandling med veksthormon er vist å redusere kroppsfett, øke fett-fri masse, øke muskelstyrke, forbedre benmasse og velvære. Disse fordelaktige effekter forbundet med veksthormonbehandling indikerer at veksthormon-behandling videre kan være anvendelig for behandling av osteoporose, skrøpelighet hos de eldre, kompliserte brudd, kardiomyopati, fedme og noen nitrogen-tærende lidelser som er et resultat av for eksempel AIDS, kronisk dialyse, katabolsk sykdom og glukokortikoid-behandling. Johan Svensson, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000 10( 7) 1071-1080; Ankersen et al., DDT, 1999, 4( 11) 497-506. Videre er veksthormon-terapi også undersøkt med tanke på reversering av endringer forbundet med aldring.

Aktuelle metoder for administrering av veksthormon er invasive ved at syntetisk veksthormon må administreres ved daglig injeksjon. Derfor, hvis en oralt administrert sekretagog kunne innføres som er sikker, effektiv, godt tolerert, ville det gi et attraktivt behandlingsalternativ til aktuell veksthormon-behandling.

Veksthormon-sekretagoger er syntetisk produserte peptider og ikke-peptider som stimulerer den endogene produksjon og/eller frigjøring av veksthormon ved å virke på én eller flere spesifikke reseptorer på både hypofyse- og hypothalamus-nivåer. Følgelig kan oralt aktive veksthormon-sekretagoger gi attraktive alternativer til tradisjonell veksthormon-terapi, og således gi en mer hensiktsmessig metode for å behandle et bredere område av sykdommer eller lidelser forbundet med veksthormon-nivåer i pasientkretsløp.

Internasjonal patentpublikasjon WO 2000/54729 A2 beskriver heterosykliske aromatiske forbindelser, deres sammensetning og anvendelse. De beskrevne forbindelsene er 5-leddede heteroaryler eller bisykliske heteroaryler som kun har to (2) heteroatomer.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes heterocykliske aromatiske forbindelser med formel

hvor

Ri er en Ci-6alkylgruppe substituert med C6-10arylQ-6alkyloksy, hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere Q-6 alkyl, halogen eller C6-10aryl;

Ri', R2, R3 og R4 er H;

Y er en gruppe -C(CH3)2-;

Rb er hydrogen, halogen, cyano, triflourmetyl eller en gruppe valgt fra -CH20C(0)-Het, hvor Het er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidino, piperazino og morfolino og der den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med

-C(0)NHR', OH eller COOR', hvor R' er H eller C w alkyl,

eller Rb er en gruppe -CH2OC(0)-NR'R", der R' er som angitt ovenfor og R" er -CH2C(0)NHR' eller Cw alkyl-OH;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser aktivitet som veksthormon-sekretagoger, dvs. de stimulerer endogen produksjon og/eller frigjøring av veksthormon og er anvendelige ved behandling av sykdommer eller lidelser forbundet med veksthormon-nivåer, så som sykdommene eller lidelsene beskrevet her.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelsene over, farmasøytiske preparater ved anvendelse av slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som vist over, alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Videre, i henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert over, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av eller forsinking av progresjon eller begynnelse av HIV avmagrings-syndrom, muskulær atrofi, lipodistrofi, osteoporose, sarkopeni, svakhet eller ARFD hos eldre, fedme, nyresykdom, anoreksi, søvnforstyrrelser, depresjon, Syndrom X, diabetes, kongestiv hjertesvikt, hjerte- myopati, hjerte-dysfunksjon forbundet med valvulær sykdom og kakeksi. Forbindelsene over kan anvendes alene, i kombinasjon med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller i kombinasjon med ett eller flere andre midler aktive på de terapeutiske områder beskrevet her.

Ytterligere foretrukne utførelsesformer omfatter forbindelser med formel I som har strukturen:

Ytterligere foretrukne utførelsesformer omfatter forbindelser med formel I som har strukturen:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse alle har minst ett asymmetrisk senter. Ytterligere asymmetriske sentere kan være til stede på molekylet avhengig av typen av de forskjellige substituenter på molekylet. Hvert slikt asymmetrisk senter vil gi to optiske isomerer og det er ment at alle slike optiske isomerer, som separerte, rene eller delvis rensede optiske isomerer eller racemiske blandinger derav, er omfattet innen ideen og omfanget av foreliggende oppfinnelse. Isomerer kan separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel kromatografisk eller ved fraksjonert krystallisering.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

De følgende forkortelser blir anvendt her:

Boe = tert-butoksykarbonyl

CBZ = benzyloksykarbonyl (eller karbobenzoksy) DIBAL = diisobutylaluminium-hydrid

DMAP = 4-(dimetylamino)pyridin

DMF - N,N-dimetylformamid

ED AC = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid EtOAc = etylacetat

HOBT = hydroksybenztriazol

HPLC = høyytelse væskekromatografi

LC/MS = høyytelse væskekromatografi/massespektrometri MS eller Mass Spee = massespektrometri

Pd/C = palladium på aktivert trekull

TFA = trifluoreddiksyre

YMC = varemerke of YMC Co, Ltd., Kyoto, Japan

g = gram

h eller hr = time(r)

min = minutt(er)

ml = milliliter

mg = milligram

mol = mol

mmol = millimol

nM = nanomolar

r.t. = romtemperatur

Et = etyl

i-Pr = isopropyl

Me = metyl

De følgende definisjoner gjelder for betegnelsene som anvendt i hele denne beskrivelsen, hvis ikke på annen måte begrenset gjennom kravene.

Hvis ikke annet er angitt omfatter betegnelsen "alkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe både lineære og forgrenede hydrokarboner, inneholdende 1 til 40 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 20 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer, i den normale kjede, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, de forskjellige forgrenede isomerer derav og lignende. Videre kan alkylgrupper, som definert her, eventuelt være substituert på hvilket som helst tilgjengelig karbonatom med én eller flere funksjonelle grupper vanlig bundet til slike kjeder, så som, men ikke begrenset til alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, hydroksy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoksy,

o arylalkyloksy, alkanoyl, amino, halogen, tio, cyano, karboksyl, karbonyl (<11>), amino, amido, halogenaryl, CF3, OCF3, aryloksy, heteroaryl, cykloalkylalkoksyalkyl, cykloheteroalkyl og lignende for å danne alkylgrupper så som trifluormetyl, 3-hydroksyheksyl, 2-karboksypropyl, 2-fluoretyl, karboksymetyl, cyanobutyl og lignende.

Betegnelsen "aryl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir monocykliske og bicykliske aromatiske grupper inneholdende 6 til 10 karbonatomer i ringdelen (så som fenyl eller naftyl) og kan eventuelt omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til "aryl" (så som aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkyl-ringer) og kan eventuelt være substituert ved hvilke som helst tilgjengelige karbonatomer med 1 eller flere grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkylalkyl, fluorenyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, aryltio, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, okso, cyano, amino, substituert amino hvor amino omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller hvilken som helst av de andre arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl eller hvilken som helst av alkylsubstituentene angitt ovenfor.

Betegnelsen "arylalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir alkylgrupper som definert ovenfor som har en aryl-substituent, så som benzyl, fenetyl eller naftylpropyl, hvor nevnte aryl- og/eller alkylgrupper eventuelt kan være substituert som definert ovenfor.

Betegnelsen "alkoksy" eller "aryloksy" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe omfatter en alkyl eller arylgruppe som definert ovenfor bundet gjennom et oksygenatom.

Betegnelsen "halogen" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir klor, brom, fluor og jod. Betegnelsen "heteroaryl" som anvendt her angir en 5-, 6- eller 7-leddet aromatisk heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel, oksygen og/eller en SO- eller S02-gruppe. Slike ringer kan være kondensert til en annen cyklo-cyklo-aryl- eller heteroaryl-ring og omfatter mulige N-oksyder. Eventuelt kan en heteroarylgruppe være substituert med én eller flere funksjonelle grupper vanlig bundet til slike kjeder, så som de beskrevet for alkyl.

Betegnelsen "heterocyklo", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe", som anvendt her, representerer et usubstituert eller substituert stabilt 4-, 5-, 6- eller 7-leddet monocyklisk ringsystem som kan være mettet eller umettet og som består av karbonatomer og fra ett til fire heteroatomer valgt fra N, O, S og eller en SO- eller SO2-gruppe, hvor nitrogen- og svovel-heteroatomene eventuelt kan være oksydert og nitrogen-heteroatomet eventuelt kan være kvaternisert. Den heterocykliske ringen kan være tilknyttet ved hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempler på slike heterocykliske grupper omfatter, men er ikke begrenset til, piperidinyl, piperazinyl, oksopiperazinyl, oksopiperidinyl og oksadiazolyl. Eventuelt kan en heterocyklogruppe være substituert med én eller flere funksjonelle grupper, så som de beskrevet for alkyl.

Betegnelsen "heterocykloalkyl" eller "heteroarylalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir henholdsvis en heterocyklo- eller heteroarylgruppe, bundet gjennom en alkylgruppe.

Betegnelsen "heteroarylalkoksy" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir en heteroarylgruppe bundet gjennom en alkoksygruppe.

Administrering av et terapeutisk middel ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av midlet ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt her angir en mengde av et terapeutisk middel for å behandle eller forhindre en lidelse som kan behandles ved administrering av et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Den mengden er mengden tilstrekkelig til å vise en detekterbar terapeutisk eller forebyggende eller forbedrende effekt. Effekten kan for eksempel omfatte behandling eller forebygging av lidelsene listet opp her. Den nøyaktige effektive mengde for et individ vil avhenge av individets størrelse og helse, naturen og omfanget av lidelsen som behandles, anbefalinger fra den behandlende lege og de terapeutiske midler eller kombinasjon av terapeutiske midler valgt for administrering. Således er det ikke praktisk å spesifisere en nøyaktig effektiv mengde på forhånd.

Hvilken som helst forbindelse som kan omdannes in vivo for å gi det bioaktive middel (dvs. forbindelsen med formel I) er et prodrug innenfor omfanget og idéen ved foreliggende oppfinnelse.

Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er omfattet, enten i blanding eller i ren eller hovedsakelig ren form. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere ved hvilket som helst av karbonatomene omfattende hvilken som helst av R-substituentene. Følgelig kan forbindelser med formel I eksistere i enantiomere eller diastereomere former eller i blandinger derav. Prosessene for fremstilling kan anvende racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsmaterialer. Når diastereomere eller enantiomere produkter blir fremstilt, kan de separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel kromatografiske teknikkereller fraksjonert krystallisering.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter alkalimetallsalter så som litium, natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som kalsium eller magnesium, så vel som sink- eller aluminium- og andre kationer så som ammonium, cholin, dietanolamin, etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, dehydroabietylamin, så vel som farmasøytisk akseptable anioner så som klorid, bromid, jodid, tartrat, acetat, metansulfonat, maleat, succinat, glutarat, stearat og salter av naturlig forekommende aminosyrer så som arginin, lysin og alanin.

GENERELLE SYNTESESKJEMAER

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende generelle syntesereaksjonsskjemaer så vel som relevante publiserte litteratur-prosedyrer som kan anvendes av fagfolk på området. Eksempler på reagenser, prosedyrer og betingelser for disse reaksjoner er vist nedenfor og i arbeidseksemplene. Utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles av en fagmann på området ved anvendelse av kjente metoder. Hvis ikke på annen måte spesifisert er de forskjellige substituenter av forbindelsene definert på samme måte som i formel I.

High Speed Analoging (HSA) kan anvendes ved fremstilling av forbindelser, for eksempel hvor mellomproduktene har en amin-stilling eller aktivert aromatisk stilling, så som halogenert Ql og Q2.

SKJEMA I

Skjema I beskriver en generell syntesesekvens for fremstilling av forbindelsene med formel I. Ved fremstilling av forbindelser med formel I, kan én eller flere beskyttelsesgrupper anvendes; reaksjonsbetingelser for beskyttelse og avbeskyttelse kan finnes i 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al, John Wiley and Sons Inc, 1991 eller andre metoder anvendt av en fagmann på området.

Forbindelser med formel I kan fremstilles fra en forbindelse med formel II og amin XXXII ved anvendelse av et passende karboksylsyre-aktiverende reagens i et inert løsningsmiddel. Eksempler på karboksylsyre-aktiverende midler omfatter isobutylklorformiat, karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, pentofluorfenol-trifluoracetat eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller metylenklorid. Hvis R3og/eller R4er en amin-beskyttelsesgruppe, så som Boe-, CBZ eller trityl, vil de bli avbeskyttet for å gi sluttproduktene. Reaksjonsbetingelser for avbeskyttelse kan finnes i 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991 eller andre metoder anvendt av en fagmann på området.

Forbindelse XXXII kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelse IV hvor PG er en passende amino-beskyttelsesgruppe så som Boe-, CBZ eller Trityl, etc. Eksempler på avbeskyttelsesreagenser for Boe er hydrogenklorid i dioksan, TFA i diklormetan, etc.; eksempler på avbeskyttelse for CBZ er katalytisk hydrogenering, eksempler på avbeskyttelse for trityl er hydrogenklorid i aceton eller tetrahydrofuran.

Forbindelse XXXIII kan fremstilles fra forbindelse XXXIV. Når C—O er en hydroksylgruppe i forbindelse XXXIV, kan den omdannes til en azidgruppe fulgt av reduksjon for å gi aminogruppen i forbindelse XXXin. (se for et eksempel Lautens et al, J. Org. Chem. (1997) 62, 5246-5247). Når C—O er en karbonylgruppe, kan den reduseres til en hydroksylgruppe og deretter omdannes til aminogruppen i forbindelse XXXIII. Alternativt kan den omdannes til et O-metyloksim, deretter fulgt av reduksjon for å gi aminogruppen i forbindelse XXXIII. Reduksjon av O-metyloksim til amin kan utføres med boran-tetrahydrofuran-kompleks eller ved andre metoder anvendt av en fagmann på området.

Forbindelse XXXIV kan fremstilles fra reaksjon av forbindelse XXXVI og forbindelse XXXV. Forbindelser XXXV [Y = H, SPh, Cl, NMe(OMe)] kan fremstilles av en fagmann på området. Forbindelser XXXVI (M = Li, MgBr, MgCl, ZnBr, Znl) er et organometallisk mellomprodukt, som kan fremstilles fra en passende forløper (X = B, I, Cl) eller ved andre metoder anvendt av en fagmann på området. Organiske sink-reagenser kan fremstilles ved behandling av arylbromid eller aryljodid med Rieke<®>sinkmetall som beskrevet i J. Org. Chem. (1991), 56,1445 eller Tetrahedron

(1997), 53, 1925. Alternativt kan de også fremstilles ved behandling av arylbromid eller aryljodid med n-BuLi eller tert-BuLi fulgt av tilsetning av sinkbromid eller sinkjodid.

Forbindelser med formel Ia kan fremstilles ved aminolyse av en forbindelse med formel II ved anvendelse av et passende karboksylsyre-aktiverende reagens og amin III i et inert løsningsmiddel. Eksempler på karboksylsyre-aktiverende midler omfatter isobutylklorformiat, karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, pentofluorfenol-trifluoracetat eller 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere, omfattende tetrahydrofuran og dioksan, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller metylenklorid. Hvis R3og/eller R4er en amin-beskyttelsesgruppe, så som Boe eller CBZ, vil de avbeskyttes for å gi sluttproduktene. Avbeskyttelse blir utført av en fagmann på området som beskrevet i det følgende.

Forbindelse III kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelse IV hvor G er en passende amino-beskyttelsesgruppe så som Boe, CBZ, etc., som vanlig anvendt av en fagmann på området. Eksempler på avbeskyttelsesreagenser for Boe er hydrogenklorid i dioksan, TF A, etc; eksempler på avbeskyttelse for CBZ er katalytisk hydrogenering.

Forbindelse IV kan fremstilles fra forbindelse V ved en dehydratiseringsprosess. Eksempler på dehydratiseringsmidler omfatter POCI3, SOCb, HC1, HO Ac og Mitsunobu-reaksjoner.

Forbindelse V kan fremstilles fra forbindelser VII ved aminolyse ved anvendelse av et passende karboksylsyre-aktiverende reagens og amin VI i et inert løsningsmiddel. Eksempler på karboksylsyre-aktiverende midler omfatter isobutylklorformiat, karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, pentofluorfenol-trifluoracetat eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere, omfattende tetrahydrofuran og dioksan, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller metylenklorid.

Selv om forbindelse VI beskriver to Rb-substituenter på pyridin-ringen, er skjemaene ikke begrenset til en enkel Rb-gruppe, en Rb-gruppe er heller ikke nødvendig. Tilstedeværelse av Rb-substituenter i Skjema Ila og de påfølgende Skjemaer heretter, indikerer heller at én eller flere Rb-grupper eventuelt kan være tilknyttet ved hvilken som helst tilgjengelig stilling for binding til ringen til hvilken Rb-gruppen er assosiert. Derfor, selv om Skjema Ila og skjemaene nedenfor kan referere en spesiell utførelsesform, skal det forstås at forskjellige andre modifikasjoner, så som substitusjon av én eller flere Rb-grupper eller andre modifikasjoner kjent for fagfolk på området, kan anvendes innenfor omfanget og idéen av de generelle synteseskjemaer her.

Alternativt kan forbindelse IV fremstilles ved hydrazinolyse av forbindelse XI i et inert løsningsmiddel ved forhøyet temperatur. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter hydrazin, HO Ac, THF, dioksan, pyridin og inert alkohol så som etanol. Eksempler på temperaturer kan være i området fra 40 til 150°C.

Forbindelse XI kan fremstilles ved kondensering av XII og VII via et passende karboksylsyre-aktiverende middel i et inert løsningsmiddel. Eksempler på karboksylsyre-aktiverende midler omfatter isobutylklorformiat, karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, pentofluorfenol-trifluoracetat eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere, omfattende tetrahydrofuran og dioksan, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller metylenklorid.

Skjema Illa beskriver en generell syntesesekvens for fremstilling av forbindelsene med formel XIII (hvor E kan være CH2, CRaRb, NRa, O, S, S02, SO, CO, C(0)0, C(0)NRa og m og n uavhengig kan være et helt tall fra 0 til 6, med det forbehold at m og n sammen danner en 5-12-leddet ringstruktur.

Forbindelser med formel XIII kan fremstilles via aminolyse av en forbindelse med formel II ved anvendelse av et passende karboksylsyre-aktiverende reagens og amin XIV i et inert løsningsmiddel. Eksempler på karboksylsyre-aktiverende midler omfatter isobutylklorformiat, karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, pentofluorfenol-trifluoracetat eller 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere, omfattende tetrahydrofuran og dioksan, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller metylenklorid. Hvis R3og/eller R4er en amin-beskyttelsesgruppe, så som Boe eller CBZ, vil de bli avbeskyttet for å gi sluttproduktene. Avbeskyttelse kan utføres av en fagmann på området som beskrevet i det følgende.

Forbindelse XIV kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelse XV hvor PG er en passende amino-beskyttelsesgruppe så som Boe, CBZ, etc. anvendt av en fagmann på området. Eksempler på avbeskyttelsesreagenser for Boe er hydrogenklorid i dioksan, TF A, etc; eksempler på avbeskyttelse for CBZ er katalytisk hydrogenering.

Forbindelse XVI kan fremstilles fra forbindelse X ved

dehydratiseringsbetingelser i protoniske og aprotiske løsningsmidler. Dehydratiseringsbetingelser kan være eksemplifisert ved anvendelse av protonisk løsningsmiddel eller ved anvendelse av kombinasjoner med dehydratiseringsmidler omfattende HOAc, PPTS eller ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjoner i de inerte løsningsmidler.

Forbindelse XVI kan fremstilles fra kobling av forbindelse IX og forbindelse XVII i inert løsningsmiddel.

Skjemaer IVa - IVc kan utføres ved anvendelse av lignende generelle prosedyrer som beskrevet for Skjema Illa, hvor mellomprodukter XVHIa, XVHIb og XVIHc blir anvendt istedenfor mellomprodukt XVIII, m og n kan uavhengig være et helt tall fra 0 til 5, med det forbehold at m og n sammen danner en 6 - 12-leddet ringstruktur.

ANVENDELSE OG KOMBINASJONER

Anvendelse

De veksthormon-frigjørende forbindelser over kan administreres til dyr, omfattende mennesker, for å frigjøre veksthormon in vivo. For eksempel kan forbindelsene administreres til kommersielt viktige dyr så som svin, kveg, sauer og lignende for å akselerere og øke hastighet og grad av vekst og for å øke melkeproduksjon i slike dyr.

Foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sitt omfang farmasøytiske preparater omfattende, som en aktiv bestanddel, minst én av forbindelsene med formel I sammen med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel. Eventuelt kan den aktive bestanddel i de farmasøytiske preparater omfatte et vekstfremmende middel i tillegg til minst én av forbindelsene med formel I eller et annet preparat som oppviser en forskjellig aktivitet, f.eks. et antibiotikum eller annet farmasøytisk aktivt materiale.

Vekstfremmende midler omfatter TRH, dietylstilbesterol, teofyllin, enkefaliner, E-serie prostaglandiner, forbindelser beskrevet i U.S. patent nr. 3,239,345, f.eks. zeranol og forbindelser beskrevet i U.S. patent nr. 4,036,979, f.eks. sulbenox eller peptider beskrevet i U.S. patent nr. 4,411,890.

Enda en ytterligere anvendelse av de beskrevne forbindelser er i kombinasjon med andre veksthormon-sekretagoger så som GHRP-6, GHRP-1 som beskrevet i U.S. patent nr. 4,411,890; og publikasjoner WO 89/07110 og WO 89/07111 og B-HT920 eller veksthormon-frigjørende faktor og dens analoger eller veksthormon og dets analoger eller somatomediner omfattende IGF-1 og IGF-2. Enda en ytterligere anvendelse av de beskrevne forbindelser med formel I er i kombinasjon med parathyreoideahormon eller bisfosfonater, så som MK-217 (alendronat), ved behandling av osteoporose.

Enda en ytterligere anvendelse av de beskrevne forbindelser er i kombinasjon med østrogen, testosteron, en selektiv østrogenreseptor-modulator, så som tamoxifen eller raloxifen eller en selektiv androgenreseptor-modulator, så som beskrevet i Edwards, J. P. et al, Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) og Hamann, L. G. et al.,./. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), forbehandling av aspekter ved metabolsk syndrom, opprettholdelse av muskelstyrke og funksjon hos eldre mennesker, reversering eller forebygging av skrøpelighet hos eldre mennesker, stimulering og økning av muskelmasse og muskelstyrke, svekking av protein katabolsk respons etter en større operasjon eller traume; reduksjon av kakeksi og proteintap på grunn av kronisk sykdom så som kreft eller AIDS; forbedring av muskelmobilitet og opprettholdelse av hudtykkelse.

En ytterligere anvendelse av forbindelsene er i kombinasjon med progestinreseptor-agonister ("PRA").

Som det er velkjent for fagfolk på området er de kjente og potensielle anvendelser av veksthormon varierte og mangfoldige. Således kan administrering av forbindelsene over for formål å stimulere frigjøring av endogent veksthormon ha samme effekter eller anvendelser som veksthormon selv.

For fagfolk på området er det velkjent at nåværende og potensielle anvendelser av veksthormon er variert og mangfoldig. Således kan forbindelser med formel I administreres for formål å stimulere frigjøring av endogent veksthormon og vil således ha lignende effekter eller anvendelser som veksthormon selv. Forbindelser med formel I er anvendelige for stimulering av veksthormon-frigjøring (f.eks. hos eldre); opprettholdelse av muskelstyrke og funksjon (f.eks. hos eldre); reversering eller forebygging av skrøpelighet eller aldersrelatert funksjonell reduksjon ("ARFD") hos eldre; forebygging av katabolske bivirkninger av glukokortikoider; forebygging og behandling av osteoporose; behandling av kronisk tretthetssyndrom (CFS); behandling av akutt tretthetssyndrom og muskeltap etter eleksjonskirurgi; stimulering av immunsystemet, omfattende forbedring av immunrespons på vaksinasjon; akselerasjon av sårheling; akselerering av benbrudd-heling (så som akselerering av restitusjon av hoftebrudd-pasienter); akselerering av heling av kompliserte brudd, f.eks. distraksjons-osteogenese; akselerasjon av tannreparasjon eller -vekst; opprettholdelse av sensorisk funksjon (f.eks. hørsel, syn, lukt og smak); behandling av magring etter brudd; behandling av vekst-retardasjon; behandling av vekst-retardasjon som er et resultat av nyresvikt eller -utilstrekkelighet; behandling av kardiomyopati; behandling av magring i forbindelse med kronisk leversykdom; behandling av trombocytopeni; behandling av vekst-retardasjon i forbindelse med Crohn's sykdom; behandling av kort tarm syndrom; behandling av irritert tarm syndrom; behandling av inflammatorisk tarmsykdom; behandling av Crohn's sykdom og ulcerativ kolitt; behandling av magring i forbindelse med kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD); behandling av komplikasjoner forbundet med transplantasjon; behandling av fysiologisk kort vekst omfattende veksthormon-manglende barn og kort vekst forbundet med kronisk sykdom; behandling av fedme og vekst-retardasjon forbundet med fedme; behandling av anoreksi (f.eks. forbundet med kakeksi eller aldring); behandling av vekst-retardasjon forbundet med Prader-Willi syndrom og Turner's syndrom; økning av veksthastigheten til en pasient som har partiell veksthormon-insensitivt syndrom; akselerering av restitusjon og reduksjon av sykehusopphold for pasienter med brannsår; behandling av intrauterin vekst-retardasjon, skjelett-dysplasi, hyperkortisolisme og Cushing's syndrom; induksjon av pulsatil veksthormon-frigjøring; erstatning av veksthormon hos stressede pasienter; behandling av osteokondrodysplasier; behandling av Noonan's syndrom; behandling av schizofreni; behandling av depresjon; forbedring av kognitiv funksjon (f.eks. behandling av demens; behandling av Alzheimer's sykdom; behandling av forsinket sårheling og psykososial deprivasjon; behandling av katabolisme i forbindelse med pulmonal dysfunksjon og ventilator-avhengighet; behandling av hjertedysfunksjon (f.eks. forbundet med valvulær sykdom, myokardialt infarkt, hjertehypertrofi eller kongestiv hjertesvikt); nedsettelse av blodtrykk; beskyttelse mot ventrikulær dysfunksjon eller forebygging av reperfusjonshendelser; behandling av voksne i kronisk dialyse; reversering eller sinking av katabolsk tilstand ved aldring; svekking eller reversering av protein katabolske responser etter traume (f.eks. reversering av katabolsk tilstand forbundet med kirurgi, kongestiv hjertesvikt, hjertemyopati, brannsår, kreft, COPD etc.); reduksjon av kakeksi og proteintap på grunn av kronisk sykdom så som kreft eller AIDS; behandling av hyperinsulinisme omfattende nesidioblastose; adjuvans-behandling for eggløsningsinduksjon; stimulering av thymisk utvikling og forebygging av alders-relatert reduksjon av thymisk funksjon; behandling av immunoundertrykte pasienter; behandling av sarkopeni; behandling av uttæring i forbindelse med AIDS; behandling av uttæring i forbindelse med multippel sklerose eller andre neurodegenerative lidelser; forbedring av muskelstyrke, mobilitet, opprettholdelse av hudtykkelse; hår/negle-vekst; behandling av metabolsk homeostase og nyrehomeostase (f.eks. hos svake eldre); stimulering av osteoblaster, benremodellering og bruskvekst; regulering av matinntak; stimulering av immunsystemet hos selskapsdyr og behandling av lidelser ved aldring av selskapsdyr; fremming av vekst hos husdyr; stimulering av ullvekst hos sauer; økning av melkeproduksjon hos husdyr; behandling av insulinresistens omfattende NIDDM, hos pattedyr (f.eks. mennesker); behandling av insulinresistens i hjertet; forbedring av søvnkvalitet og korreksjon av relativ hyposomatotropisme ved senescens på grunn av høy økning i REM søvn og en reduksjon i REM latens; behandling av hypotermi; behandling av skrøpelighet så som den forbundet med aldring; behandling av kongestiv hjertesvikt; behandling av hoftebrudd; behandling av immunsvikt hos individer med nedsatt T4/T8 celle-forhold; behandling av lipodystrofi (f.eks. hos pasienter som får HIV- eller AIDS-terapier så som proteaseinhibitorer); behandling av muskulær atrofi (f.eks. på grunn av fysisk inaktivitet, sengeleie eller reduserte vektbærende tilstander); behandling av muskulo-skjelett svekkelse (f.eks. hos eldre); forbedring av aktiviteten til proteinkinase B (PKB); forbedring av den totale pulmonale funksjon; behandling av søvnforstyrrelser; og behandling av den katabolske tilstand ved forlenget kritisk sykdom. Betegnelsen behandling er også ment å omfatte profylaktisk behandling.

I tillegg kan tilstander, sykdommer og lidelser kollektivt referert til som "Syndrom X" eller Metabolsk Syndrom som detaljert angitt i Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), behandles ved anvendelse av forbindelsene over.

Kombinasjoner

Forbindelsene over kan anvendes alene eller i kombinasjon med hverandre og/eller andre veksthormon-sekretagoger eller andre egnede terapeutiske midler anvendelige ved behandling av ovennevnte lidelser omfattende: anti-diabetiske midler; anti-osteoporose-midler; anti-fedme-midler; anti-inflammatoriske midler; anti-angstmidler; anti-depressiva; anti-hypertensive midler; anti-blodplate-midler; anti-trombotiske og trombolytiske midler; hjerteglykosider; kolesterol/lipid-nedsettende midler; mineralokortikoid-reseptorantagonister; fosfodiesterase-inhibitorer; proteintyrosinkinase-inhibitorer; thyroid-mimetika (omfattende thyroid-reseptorantagonister); anabolske midler; HIV- eller AIDS-terapier; terapier anvendelige ved behandling av Alzheimer's sykdom og andre kognitive lidelser; terapier anvendelige ved behandling av søvnlidelser; anti-proliferative midler; anti-tumormidler; og/eller midler mot ulcer- og gastroøsofagealt tilbakeløp.

Eksempler på egnede anti-diabetiske midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter biguanider (f.eks. metformin), glukosidase-inhibitorer (f.eks. akarbose), insuliner (omfattende insulin-sekretagoger eller insulin-sensibiliserere), meglitinider (f.eks. repaglinid), sulfonylurinstoffer (f.eks. glimepirid, glyburid og glipizid), biguanid/glyburid-kombinasjoner (f.eks. glucovance), tiazolidindioner (f.eks. troglitazon, rosiglitazon og pioglitazon), PPAR-alfa agonister, PPAR-gamma agonister, PP AR alfa/gamma duale agonister, SGLT2-inhibitorer, inhibitorer av fettsyre-bindingsprotein (aP2) så som de beskrevet i U.S. nr. 09/519,079 innlevert 6. mars 2000 (attorney docket LA27), glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og dipeptidyl-peptidase IV- (DP4) inhibitorer.

Eksempler på egnede anti-osteoporose-midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter alendronat, risedronat, raloxifen, kalsitonin, ikke-steroide progestinreseptor-agonister, RANK-ligand-agonister, kalsiumsensitive reseptorantagonister, TRAP-inhibitorer, selektive østrogenreseptor-modulatorer (SERM), østrogen og AP-1 inhibitorer;

Eksempler på egnede anti-fedmemidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter aP2-inhibitorer så som de beskrevet i U.S. nr. 09/519,079 innlevert 6. mars 2000 (attorney docket LA27), PPAR-gamma antagonister, PPAR-delta agonister og orlistat.

Eksempler på egnede antinflammatoriske midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter prednison, dexamethason, Enbrel, cyklooksygenase-inhibitorer (dvs. COX-1 og/eller COX-2 inhibitorer så som NSAID, aspirin, indometacin, ibuprofen, piroxicam, Naproxen, Celebrex, Vioxx), CTLA4-Ig agonister/antagonister, CD40 ligand-antagonister, integrin-antagonister, alfa4 beta7 integrin-antagonister, celleadhesjons-inhibitorer, interferon-gamma-antagonister, ICAM-1, tumornekrosefaktor- (TNF) antagonister (f.eks. infliximab, OR1384), prostaglandin-syntese-inhibitorer, budesonid, clofazimin, CNI-1493, CD4 antagonister (f.eks. priliximab), p38 mitogen-aktiverte proteinkinase-inhibitorer, proteintyrosinkinase- (PTK) inhibitorer, IKK-inhibitorer og terapier for behandling av irritert tarm syndrom (f.eks. zelmac og Maxi-K åpnere så som de beskrevet i U.S. patent nr. 6,184,231 Bl).

Eksempler på egnede anti-angstmidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter diazepam, lorazepam, buspiron, oksazepam og hydroksyzin-pamoat.

Eksempler på egnede anti-depressiva for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter citalopram, fluoxetin, nefazodon, sertralin og paroxetin.

Eksempler på egnede anti-hypertensive midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter beta-adrenerge blokkere, kalsiumkanalblokkere (L-type og T-type; f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin og mybefradil), diruetika (f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid, benztiazid, etakrynsyre tricrynafen, klorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), renin-inhibitorer, ACE-inhibitorer (f.eks. captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), AT-1 reseptorantagonister (f.eks. losartan, irbesartan, valsartan), ET- reseptorantagonister (f.eks. sitaxsentan, atrsentan og forbindelser beskrevet i U.S. patent nr. 5,612,359 og 6,043,265), Dual ET/AH-antagonist (f.eks. forbindelser beskrevet i WO 00/01389), nøytrale endopeptidase- (NEP) inhibitorer, vasopepsidase-inhibitorer (duale NEP-ACE-inhibitorer) (f.eks. omapatrilat og gemopatrilat) og nitrater.

Eksempler på egnede anti-blodplate-midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter GPHb/HIa blokkere (f.eks. abciximab, eptifibatid, tirofiban), P2Y12-antagonister (f.eks. clopidogrel, ticlopidin, CS-747), tromboksan-reseptorantagonister (f.eks. ifetroban), aspirin og PDE-HI-inhibitorer (f.eks. dipyridamol) med eller uten aspirin.

Eksempler på egnede hjerteglykosider for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter digitalis og ouabain.

Eksempler på egnede kolesterol/lipid-nedsettende midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter HMG-CoA reduktase-inhibitorer (f.eks. pravastatin lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (også kjent som itavastatin eller nisvastatin eller nisbastatin) og ZD-4522 (også kjent som rosuvastatin eller atavastatin eller visastatin)), squalen-syntetase-inhibitorer, fibrater, gallesyre-sekvestranter, ACAT-inhibitorer, MTP-inhibitorer, lipooksygenase-inhibitorer, kolesterol-absorpsjonsinhibitorer og kolesterolester-overføringsprotein- inhibitorer (f.eks. CP-529414).

Eksempler på egnede mineralokortikoid-reseptorantagonister for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter spironolakton og eplerinon.

Eksempler på egnede fosfodiesterase-inhibitorer for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter PDEIII-inhibitorer så som cilostazol og PDE V-inhibitorer så som sildenafil.

Eksempler på egnede thyroid-mimetika for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter thyrotropin, polythyroid, KB-130015 og dronedaron.

Eksempler på egnede anabolske midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter testosteron og SARM.

Eksempler på egnede HIV- eller AIDS-terapier for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter indinavir-sulfat, saquinavir, saquinavir-mesylat, amprenavir, ritonavir, lopinavir, ritonavir/lopinavir-kombinasjoner, lamivudin, zidovudin, lamivudin/zidovudin-kombinasjoner, zalcitabin, didanosin, stavudin og megestrol-acetat.

Eksempler på egnede terapier for behandling av Alzheimer's sykdom og kognitive lidelser for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene overomfatter donepezil, tacrin, revastigmin, 5HT6, gamma-sekretase-inhibitorer, beta-sekretase-inhibitorer, NK-kanal-blokkere, Maxi-K-blokkere og KCNQ-blokkere.

Eksempler på egnede terapier for behandling av søvnlidelser for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter melatonin- analoger, melatonin-reseptorantagonister, MLlB-agonister og GABA/NMDA-reseptorantagonister.

Eksempler på egnede antiproliferative midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter cyklosporin A, taxol, FK 506 og adriamycin.

Eksempler på egnede anti-tumormidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene over omfatter taxol, adriamycin, epothiloner, cisplatin og karboplatin.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes i kombinasjon med kostholdssupplementer så som de beskrevet i U.S. 5,179,080, spesielt i kombinasjon med myseprotein eller kasin, aminosyrer (så som leucin, forgrenede aminosyrer og hydroksymetylbutyrat), triglycerider, vitaminer (f.eks. A, B6, B12, folat, C, D og E), mineraler (f.eks. selen, magnesium, sink, krom, kalsium og kalium), carnitin, lipoinsyre, creatin og coenzym Q-10.

De andre terapeutiske midler ovenfor, når anvendt i kombinasjon med forbindelsene over, kan for eksempel anvendes i mengdene angitt i the Physicians' Desk Reference (PDR) eller som på annen måte bestemt av en fagmann på området.

Forbindelsene over er veksthormon-sekretagoger og kan administreres til forskjellige pattedyr-arter, så som aper, hunder, katter, rotter, mennesker, etc. med behov for behandling. Disse midler kan administreres systemisk, så som oralt eller parenteralt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres i en konvensjonell systemisk doseform, så som en tablett, kapsel, eliksir eller injiserbart preparat. Doseformene ovenfor vil også omfatte det nødvendige fysiologisk akseptable bærermateriale, tilsetningsmiddel, smøremiddel, buffer, antibakterielt middel, volumgivende middel (så som mannitol), antioksydasjonsmidler (askorbinsyre eller natriumbisulfitt) eller lignende. Orale doseformer er foretrukket, selv om parenterale, intranasale eller aerosol-former også er helt tilfredsstillende.

Dosen administrert må være nøye regulert i henhold til alderen, vekten og tilstanden til pasienten, så vel som administreringsveien, doseformen og regimet og det ønskede resultat. Generelt kan doseformene beskrevet ovenfor administreres i mengder fra ca. 0,0001 til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt eller i en mengde innen området fra ca. 1 til ca. 1000 mg pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 500 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser én til fire ganger daglig.

EKSEMPLER

De følgende Eksempler representerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er i °C hvis ikke angitt på annen måte.

GENERELT EKSPERIMENTELT

Metode A: Betegnelsen HPLC angir Shimadzu høyytelse væskekromatografi ved anvendelse av en 4 minutter gradient av 0-100% av løsningsmiddel B [MeOH:H2O:0,2% H3P04]med 1 min. hold, en ultrafiolett (uv) detektor satt til 220 nM og ved anvendelse av en kolonne (4,6 X 50mm) pakket med YMC Cl8 5 mikron harpiks.

En blanding av løsningsmiddel A (10% MeOH/90%H2O/0,2% TF A) og løsningsmiddel B (90% MeOH/10% H20/ 0,2% TF A) blir anvendt for preparativ revers fase HPLC i et automatisert Shimadzu-system. Preparative kolonner er pakket med YMC ODS Cl8 5 mikron harpiks.

Metode B: Betegnelsen HPLC angir Shimadzu høyytelse væskekromatografi ved anvendelse av en 8 minutter gradient av 0-100% av løsningsmiddel B [acetonitirl:H2O:0,l% TF A] med 3 min. hold, en ultrafiolett (uv) detektor satt til 220 nM og ved anvendelse av en kolonne (4,6 X 75 mm) pakket med Zorbax Cl8 5 mikron harpiks. En blanding av løsningsmiddel A (10% acetonitril/90%H2O/0,l% TF A) og løsningsmiddel B (90% acetonitril/10% H20/ 0,1% TF A) blir anvendt for preparativ revers fase HPLC i et automatisert Shimadzu-system. Preparative kolonner er pakket med YMC ODS Cl8 5 mikron harpiks.

Metode C: Betegnelsen HPLC angir Shimadzu høyytelse væskekromatografi ved anvendelse av en 8 minutter gradient av 0-100% av løsningsmiddel B [MeOH:H2O:0,2% H3P04]med 2 min. hold, en ultrafiolett (uv) detektor satt til 220 nM og ved anvendelse av en kolonne (4,6 X 75 mm) pakket med Zorbax Cl8 5 mikron harpiks.

Preparativ kolonne for chiral preparativ HPLC ble pakket med Chiralpak AD 2uM (5 X 50cm) ved anvendelse av isopropylalkohol og heksan som løsningsmidler.

EKSEMPEL 1

2- amino- N- ri-( 6- brom- ri. 2. 41triazolor4. 3- a1pvridin- 3- vl)- 3- fenvl- propvll- 2- metyl-propionamid

Til en THF- (100 ml) løsning av 3-benzyloksy-2-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre (20,0 g, 67,8 mmol) ble satt N-metylmorfolin (11,2 ml, 101,7 mmol), fulgt av dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (11,1 ml, 74.mmol). En hvit suspensjon ble dannet. Denne suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min og deretter ble 5-brom-pyridin-2-yl-hydrazin (14,1 g, 74,6 mmol) tilsatt i tre porsjoner. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk inntil en tykk oppslemning var dannet. Vann ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt for å sikre at det faste stoffet ble findispergert. Det gråhvite faste stoff ble filtrert og vasket med NaOH (IN, 100 ml), vann (100 ml) og HC1 (IN, 100 ml), deretter vann (200 ml) og tørket, hvilket ga IA (31,5 g, 100%). Til en THF- (100 ml) løsning av IA (30 g, 64,3 mmol) ble satt trifenylfosfin (20,2 g, 77,2 mmol) og trimetylsilylazid (10,2 ml, 77,2 mmol). Til denne løsningen ble raskt dråpevis satt dietyl-diazakarboksylat (DEAD, 15,2 ml, 96,5 mmol). Løsningen ble varm. Etter at tilsetningen var fullstendig ble løsningen omrørt ved romtemperatur inntil alt utgangsmateriale var oppbrukt (<2 timer). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga IB

IB (64,3 mmol) ble suspendert i HCl-dioksan (160 ml, 4M HC1 i dioksan). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur inntil alt utgangsmaterialet var oppbrukt. Suspensjonen ble konsentrert til en tykk oppslemning og deretter fortynnet med THF (100 ml). Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med overskudd av CH2C12, dietyleter og tørket, hvilket ga 1C_ (24,5 g, 99%).

Til en THF- (100 ml) løsning av 2-tert-butoksykarbonylamino-2-metyl-propionsyre (9,5 g, 47,9 mmol) ble satt EDAC (11,2 g, 58,8 mmol) og HOBT (8,0 g, 58,8 mmol), DMAP (4,8 g, 39,2 mmol) og (i-Pr)2NEt (20,5 ml, 117,6 mmol). Denne løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min før tilsetning av 1C (15 g, 39,2 mmol). Reaksjonen ble fullført på <1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i EtOAc (200 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (200 ml), NaOH (0,5N, 200 ml), HC1 (0,5N, 200 ml) og vann (200 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff ID (20,0 g, 90%)

ID (1,0 g, 1,8 mmol) ble oppløst i 4 M HCl-dioksan (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur inntil alt utgangsmateriale var oppbrukt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og det hvite, faste stoffet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga rent produkt av tittelforbindelsen (0,84 g, <99%). MS (M+H) 433, HPLC retensjonstid 2,07 min.

EKSEMPLER 2, 4- 10 OG 12

Eksempler 2,4-10 og 12 i Tabell 1 ble syntetisert ved anvendelse av metodene beskrevet i Eksempel 1, ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.

De følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i de generelle synteseskjemaer og arbeidseksempler ovenfor, ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer som kjent for fagfolk på området.

EKSEMPEL 338 Til en løsning av n-BuLi (2,5 M i THF, 84 ml, 0,21 mol) i toluen (200 ml) ved -10°C ble satt n-BuMgCl (2,0 M i THF, 52,5 ml, 0,105 mol) over 10 min. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 min, deretter ble 2,6-dibrompyridin (71,07 g, 0,3 mol) i toluen (500 ml) tilsatt via en ytterligere trakt over 30 min. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved -10°C i 2,5 timer, deretter overført via en kanyle til en avkjølt løsning av DMF i toluen (200 ml). Løsningen ble omrørt ved -10°C i 30 min, deretter ble 30% sitronsyre (300 ml) tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ble den organiske fasen vasket med vann (300 ml), saltvann (200 ml) og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert, hvilket ga 338A som et lyst gulfarget fast stoff (54,2

g). HPLC(A) retensjonstid 1,88 min.

338B

Til en omrørt løsning av 338A (29,0 g, 0,151 mol) i metanol (600 ml) avkjølt til 12°C i et vannbad ble satt natrium-borhydrid (5,89 g, 0,16 mol) i små porsjoner over 20 min. Temperaturen får ikke stige over 23°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time til og deretter forsiktig behandlet med iskald 10% HC1 til pH 2 (totalt 64 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket genererte betraktelig skumming. Residuet ble gjenoppløst i metylenklorid (250 ml) og omrørt med en 5% kaliumkarbonat-løsning (150 ml, ved pH 8). Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (250 ml hver). De samlede organiske lag ble tørket med natriumsulfat, filtrert gjennom magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 338B som en gulfarget olje, (27,65 g). Forbindelsen krystalliserte langsomt til et gulfarget fast stoff. MS (M+H+) 188,190; HPLC(A) retensjonstid 1,99 min.

338C

Til en omrørt løsning av 338B (25,0 g, 0,129 mol) i DMF (200 ml) ved romtemperatur under argon ble satt imidazol (17,56 g, 0,258 mol) og deretter, etter at imidazolen var oppløst, tert-butyldimetylsilylklorid (23,27 g, 0,155 mol) i én porsjon. En svak endoterm ble registrert. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med isvann (500 ml) og ekstrahert med 3x250 ml heksaner. Heksanekstraktene ble samlet, vasket to ganger med vann (150 ml) og én gang med saltvann. Etter tørking av de organiske faser over natriumsulfat, ble de filtrert gjennom magnesiumsulfat og strippet, hvilket ga 338C som en lys gulfarget olje (39,15 g). MS (M+H) 302,304; HPLC(A) retensjonstid 4,56 min.

338D

En 1 L 3-halset kolbe ble fylt med en løsning av 338C (38,5 g, 0,127 mol) i pyridin (500 ml) og behandlet med hydrazin (40 ml, 1,28 mol) i én porsjon. En svak endoterm ble registrert. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp under argon (kartemperatur 109-111°C) i 45 timer. Etter avkjøling til romtemperatur i et isbad, ble fast natriumbikarbonat (11 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og strippet, hvilket ga en gul olje. Tilsetning av vann (200 ml) førte til dannelse av et fast stoff ved hjelp av podekrystaller. Den faste massen ble brutt opp, oppsamlet og vasket med vann (5x100 ml). For å fremskynde tørking ble det faste stoff oppløst i eter (500 ml), vasket én gang med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom magnesiumsulfat. De organiske faser ble konsentrert i vakuum, hvilket ga 338D som et gråhvitt, fast stoff (31,5 g). MS (M+H+) 254; HPLC(A) retensjonstid 2,53 min.

338E

En 1 L 3-halset kolbe (ovnstørket) ble fylt med N-(tert-butoksykarbonyl)-D-serin (35,74 g, 0,12 mol) i THF (250 ml) og avkjølt til -13°C (isopropanol/isbad) under argon. N-metylmorfolin (13,74 ml, 0,125 mol) ble tilsatt i én porsjon (temperaturen steg midlertidig til 2°C). Etter at temperaturen igjen var avkjølt til -13°C, ble isobutylklorformiat (15,69 ml, 0,12 mol) tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min og deretter ble en løsning av 338D (30,4 g, 0,12 mol) i THF (100 ml) tilsatt over 15 min, mens temperaturen ikke fikk stige over -5,5°C under denne tilsetningen. Tilsetningstrakten ble skyllet med THF (25 ml) og den gule reaksjonsoppslemning ble omrørt i 90 min. Reaksjonen ble stanset ved -10°C med mettet natriumbikarbonat (100 ml) og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat (500 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med saltvann, 10% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat. Etter filtering gjennom magnesiumsulfat ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum og residuet igjen strippet fra metylenklorid/heksaner, hvilket ga 338E som et gult skum (63,97 g). MS (M+H+) 531; HPLC(A) retensjonstid 3,91 min.

338F

Til en omrørt løsning av 338E (93,6 g, 0,177 mol) i THF (800 ml) ved -78°C under nitrogen ble satt trietylamin (196 ml, 1,41 mol). Etter 10 min. ble diklortrifenylfosfin (194,2 g, 0,583 mol) tilsatt porsjonsvis over 10 min. Blandingen ble omrørt og langsomt oppvarmet til romtemperatur natten over (~20 timer). De flyktige stoffene ble fjernet og residuet ble filtrert gjennom en kort silikagel-kolonne, med skylling av kolonnen med heksan/etylacetat (1:2). De samlede filtrater ble inndampet, hvilket ga rå 338F (200 g, blandet med trifenylfosfinoksyd). MS: (M+H+) 513; HPLC (A) retensjonstid 4,30 min.

En alternativ prosedyre: Til en omrørt løsning av 338E (63,95 g, 0,12 mol) i THF (800 ml) ved -73°C under argon ble satt trietylamin (134 ml, 0,964 mol). Etter 15 min. ble diklortrifenylfosfin (132,49 g, 0,398 mol) tilsatt porsjonsvis over 30 min, omrørt 1 time og deretter bragt til -10°C ved å erstatte det kalde acetonbad med vann med romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes fra -10°C til romtemperatur in situ natten over, og ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (750 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med iskald 10% sitronsyre (100 ml). Blandingen ble omrørt raskt i 5 min, de organiske faser ble vasket én gang med vann, mettet natriumbikarbonat, tørket

(magnesiumsulfat), filtrert og strippet igjen, hvilket ga 338F som et lyst gyldenbrun-farget fast stoff (167,74 g, forurenset med trifenylfosfinoksyd).

338 G

Til metanol (400 ml) ved 2°C ble dråpevis satt acetylklorid (100 g) over 20 min. Etter omrøring i 30 min. ble løsningen bragt til romtemperatur i 45 min.. Metanolløsningen ble tilsatt direkte til rå 338F (<167 g,~0,12 mol) og blandingen ble omrørt i 3 timer, konsentrert i vakuum ved temperaturer under 30°C og deretter ble det brunfargede residuet suspendert i THF (500 ml) i 30 min. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og resuspendert i THF (500 ml) i 30 min. Etter filtrering ble det faste stoffet tørket i vakuum ved 40°C, hvilket ga 338 G som lyst gulfarget fast stoff (38,6 g). MS (M+H) 299; HPLC(A) retensjonstid 1,65 min.

338H

Til en omrørt oppslemning av N-(tert-butoksykarbonyl)-a-metylalanin (24,39 g, 0,120 mol) og HOBt (18,37 g, 0,120 mol) i metylenklorid ved romtemperatur under argon ble satt ED AC (22,83 g, 0,120 mol) som et fast stoff over 10 min. Den resulterende løsningen ble omrørt 1 time og deretter tilsatt (filtering gjennom en bomulls-plugg) til en løsning av 338 G (-0,120 mol) og N-metylmorfolin (19,79 ml, 0,18 mol) i metylenklorid ved romtemperatur. Etter omrøring i 45 timer ble reaksjonsblandingen omrørt med mettet natriumbikarbonat (200 ml) i 30 min. Fasene ble separert og den organiske ekstrakten ble vasket én gang med saltvann, 10% sitronsyre (ved pH 3) og én gang til med saltvann. De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble delvis inndampet (til~250 ml volum) og eter (-100 ml) ble tilsatt. De resulterende faste stoffer ble filtrert, hvilket ga 338H som et fargeløst, fast stoff (30,10 . Moderlutene ble konsentrert og omkrystallisert fra kloroform (50 ml) og heks aner (tilstrekkelig til å forårsake uklarhet i den kokende løsningen) for å oppnå ytterligere 3,45 g. Begge faste stoffer ble samlet, hvilket ga 338H (33,55 g). Sm.p. 155-157°C. MS (M+H+) 484; HPLC(A) retensjonstid 2,85 min.

3381

Til en suspensjon av 338H (25,63 g, 0,053 mol) i metylenklorid (300 ml) ved 0°C ble satt pyridin (9,0 ml, 0,111 mol). Etter 10 min. ble para-nitrofenylklorformiat (21,4 g, 0,106 mol) tilsatt langsomt under nitrogen og reaksjonen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert og den faste kaken ble skyllet med metylenklorid (100 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum, etylacetat og eter (200 ml,l: 1) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. De faste stoffene ble filtrert og det rå faste produktet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble resuspendert i etylacetat og eter (200 ml,l :1) tre ganger, hvilket ga 3381 som et fargeløst, fast stoff (38,5 g). MS (M+H+) 649; HPLC(A) retensjonstid 3,68 min.

338J

Til en suspensjon av sarkosinamid (2,61 g, 29,6 mmol) i vannfri THF (250 ml) ved 2°C ble satt fast 3381 (16,0 g, 24,7 mmol) over 10 min. Den gule blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter konsentrasjon ble det resulterende gule skumaktige residuet fortynnet med etylacetat (600 ml) og vasket med kald IN NaOH (7x100 ml), vann (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum, hvilket ga rå 338J som fargeløst, fast stoff (14,38 g). Materialet kunne renses ytterligere ved kolonnekromatografi, under eluering med 10% metanol/metylenklorid, hvilket ga ren 338J (10,47 g). MS (M+H+) 531; HPLC(A) retensjonstid 3,91 min.

338

HCl-gass (67,8 g, 1,86 mol) ble boblet inn i iskald isopropanol (200 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 5°C og fast 338J (13,8 g, 23,1 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 5 min. Etter 30 min ved 0°C ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 min før konsentrasjon i vakuum. Den resulterende viskøse væsken ble omrørt med isopropanol (100 ml) og det resulterende fargeløse, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 338 (12,65 g). Sm.p. 151,4-152,6°C; MS (M+H+) 498; HPLC(A) retensjonstid 1,723 min.

EKSEMPEL 339

339A

Til en omrørt oppslemning av mellomprodukt 3381 (37,41 g, 0,058 mol) og trietylamin (12,06 ml, 0,087 mol) i THF (300 ml) ved romtemperatur under argon ble satt morfolin (5,53 ml, 0,063 mol) over 2 minutter. En gul løsning ble dannet i løpet av 5 min og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Etter 15 timer ble reaksjonsløsningen konsentrert i vakuum og gjenoppløst i EtOAc (800 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat (5x125 ml), én gang med 5% kaliumhydrogensulfat (200 ml), saltvann og én gang med mettet natriumbikarbonat (100 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et fargeløst skum, 37,5 g. Dette materialet ble omkrystallisert to ganger fra 5:4 etylacetat: heksan, hvilket ga 339A som et fargeløst, fast stoff (30,95 g). Sm.p. 104-106°C, MS (M+H+) 597; HPLC(A) retensjonstid 3,58 min.

339

Acetylklorid (50 ml, 0,637 mol) ble satt dråpevis over 30 min til tørr metanol (200 ml) ved 0°C. Etter 30 min. ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt 1 time, deretter satt til fast 339A (30,2 g, 0,051 mol). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og det resulterende fargeløse amorfe faste stoff ble suspendert i THF og ultralydbehandlet i 30 min. Filtrering ga et fargeløst amorft fast stoff som ble tørket ved 45°C i 15 timer, hvilket ga 339 (25,75 g). MS (M+H) 497; HPLC(A) retensjonstid 2,73 min. CHN element-analyse: C25H32N605 2HC1

De følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i de generelle synteseskjemaer og arbeidseksempler ovenfor, ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer som kjent for fagfolk på området.

De følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i de generelle synteseskjemaer og arbeidseksempler ovenfor, ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer som kjent for fagfolk på området.

Claims (16)

1. Forbindelse med formel

hvor Ri er en Ci_6alkylgruppe substituert med C6-10arylQ-6 alkyloksy, hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere C1-6alkyl, halogen eller C6-10aryl; Ri', R2, R3 og R4 er H; Y er en gruppe -C(CH3)2-; Rb er hydrogen, halogen, cyano, triflourmetyl eller en gruppe valgt fra -CH2OC(0)-Het, hvor Het er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidino, piperazino og morfolino og der den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med -C(0)NHR', OH eller COOR', hvor R' er H eller C w alkyl, eller Rb er en gruppe -CH2OC(0)-NR'R", der R' er som angitt ovenfor og R" er -CH2C(0)NHR' eller Cw alkyl-OH; og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse som definert i krav 1 hvor forbindelsen har strukturen:

3. Forbindelse som definert i krav 1 hvor forbindelsen har strukturen:

4. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen har strukturen

5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen har strukturen

6. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen har strukturen

7. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen har strukturen

8. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert i krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

9. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av eller forsinking av progresjon eller begynnelse av HIV avmagrings-syndrom, muskulær atrofi, lipodistrofi, osteoporose, sarkopeni, svakhet eller ARFD hos eldre, fedme, nyresykdom, anoreksi, søvnforstyrrelser, depresjon, Syndrom X, diabetes, kongestiv hjertesvikt, hjertemyopati, hjerte-dysfunksjon forbundet med valvulær sykdom og kakeksi.

10. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å stimulere sårheling og/eller immunsystemet.

11. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å øke muskelmasse og/eller styrke eller opprettholde muskelstyrke og funksjon hos eldre.

12. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å øke mager kroppsmasse.

13. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å forbedre kognitiv funksjon.

14. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å forbedre immunresponsen på vaksinasjon.

15. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for akselerering av helbredelse av hoftebrudd.

16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, som videre omfatter minst ett næringssupplement.