KR101238041B1 - 성장 호르몬 분비촉진제로서 유용한 헤테로시클릭 방향족 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 일반적 구조를 갖는, 성장 호르몬의 내인성 생성 또는 방출을 자극하는 데 유용한 신규 헤테로시클릭 방향족 화합물을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>

식 중, R₁, R_1', R₂, R₃, R₄, Xa, Y, Z, 및 n은 본원에 기재되어 있다.
본 발명에서 제공되는 상기 화합물은 비만, 골다공증 (골밀도 증진)을 치료하고, 근량 및 근력을 증진하는 데 유용하다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제로서 유용한 헤테로시클릭 방향족 화합물 {Heterocyclic Aromatic Compounds Useful as Growth Hormone Secretagogues}

관련 출원

본 출원은 2002년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/408,099호, 2003년 7월 31일자로 출원된 동 제60/491,645호를 제35조 119(e)항하에 우선권으로 주장하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 성장 호르몬의 내인성 생성 및(또는) 방출을 자극하는 신규 헤테로시클릭 방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

성장 호르몬은 순차적인 신체 성장 뿐만 아니라, 성인에게 있어서 신체 조성, 대사 및 심기능을 유지하는 데 중요하다. 사실상 성장 호르몬 치료는 성장 호르몬 결핍증을 앓고 있는 성인 및 아동 모두에서 이용된다. 성장 호르몬 치료로 체지방 감소, 제지방량 (fat-free mass) 증가, 근력 증가, 골량 개선 및 웰빙이 나타난다. 성장 호르몬 치료와 관련한 이러한 이로운 효과는 성장 호르몬 치료가 또한 골다공증, 노인의 노쇠, 복잡 골절, 심근병증, 비만, 및 AIDS, 장기간 투석, 이화 질환 및 글로코코르티노이드 치료에 의한 일부 질소-소모성 질환에 유용할 수 있다는 것을 시사한다 [Johan Svensson, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000 10(7) 1071-1080; Ankersen et al., DDT, 1999, 4(11) 497-506]. 또한, 성장 호르몬 요법은 노화와 관련한 변화를 역행하게 한다는 관점에서 조사되어 왔다.

성장 호르몬을 투여하는 현재 방법은 합성한 성장 호르몬을 매일 주사로 투여해야 하는 침습성 방법이다. 따라서 안전하고, 효과적이고, 내성이 양호한 경구 투여 분비촉진제를 도입할 수 있다면, 현재의 성장 호르몬 치료에 대한 대안으로 주목 받는 치료법을 제공할 것이다.

성장 호르몬 분비촉진제는 합성으로 생성된 펩티드 및 비펩티로, 뇌하수체 및 시상하부 수준 모두에서 하나 이상의 특정 수용체에 작용하여 성장 호르몬의 내인성 생성 및(또는) 방출을 자극한다. 따라서 경구를 통한 활성 성장 호르몬 분비촉진제는 종래의 성장 호르몬 요법에 대한 매력적인 대안으로서, 지속적으로 순환하는 성장 호르몬 수준과 관련한 다양한 질환 또는 질병을 치료하는 보다 편리한 방법을 제공할 수 있다.

발명의 개요

본 발명에 따라, 하기 화학식 Ⅰ의 일반적 구조를 갖는 신규한 헤테로시클릭 방향족 화합물이 제공된다.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

Xa는 2 내지 4 개의 융합된 또는 스피로 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 고리 중 하나 이상은 Ra 및 Rb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R₁은 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알콕시알킬, 아릴알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬알콕시알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루지는 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 관능기이고;

R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알콕시알킬, 아릴알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬알콕시알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루지는 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 관능기이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 함께 3 내지 8 원의 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 하나 이상의 R₃ 및 R₄는 하나 이상의 Y 및 Z와 함께 모노- 또는 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R_1'은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루지는 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 관능기이고;

Y는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기이고, 상기 연결기는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬알콕시알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬, 할로겐, -OR₅, -OC(O)R₅, -CF₃, -OCF₃, -N(R₅)C(O)R_5' 및 -NR₅R_5'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있고;

각 경우에 R₅ 및 R_5'은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 각 경우에 R₅ 및 R_5'은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환될 수 있고;

각 경우에 Ra 및 Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 카르보닐, -CN, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR₂, -NR₅R_5', -CF₃, -SO₂R₆, -SO₂NR₆R_6', -(CH₂)_mR₈ 및 R₉로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

각 경우에 R₆ 및 R_6'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 각 경우에 R₆ 및 R_6'은 할로겐, -OR₂, 알콕시, 헤테로시클로알킬, -NR₅C(O)NR₅R_5', -C(O)NR₅R_5', -NR₅C(O)R_5', -CN, -NR₅SO₂R_5', -OC(O)R₅, -SO₂NR₅R_5', -SOR₇, -COOH 및 -C(O)OR₇로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R₆ 및 R_6'은 함께 고리화하여 -(CH₂)_qX(CH₂)_s-를 형성할 수 있고;

각 경우에 R₇은 C₁ 내지 C₆ 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R₇은 (CH₂)_wOH로 임의로 치환될 수 있고,

R₈은 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)NR₆R_6', -NR₅R_5', -C(O)R₆, -NR₅C(O)NR₅R_5' 및 -N-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₉는 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -(CH₂)_pN(R₆)C(O)R_6', -(CH₂)_pCN, -(CH₂)_pN(R₆)C(O)OR_6', -(CH₂)_pN(R₆)C(O)NR₆R_6', -(CH₂)_pN(R₆)SO₂R₆, -(CH₂)_pC(O)NR₆R_6', -(CH₂)_pC(O)OR₆, -(CH₂)_pOC(O)OR₆, -(CH₂)_pOC(O)R₆, -(CH₂)_pOC(O)NR₆R_6', -(CH₂)_pN(R₆)SO₂NR₆R_6', -(CH₂)_pOR₆, -(CH₂)_pOC(O)N(R₆)(CH₂)_mOH, -(CH₂)_pSOR₆ 및 -(CH₂)_pOCH₂C(O)N(R₆)(CH₂)_mOH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

X는 -CR₅R_5'-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NC(O)OR₇-, -NC(O)NR₅- 및 -NR₅-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Z는 질소이고;

m은 1 및 6의 정수이고;

n은 1 내지 6의 정수이고;

p는 0 내지 5의 정수이고;

w는 0 및 5의 정수이며;

q 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이되, 단, R₅, R_5', R₆ 또는 R_6'은 카르보닐기 (예컨대 -C(O)R₆) 또는 술폰기 (예컨대 -SO₂R₆)에 연결될 때 수소일 수는 없다.

상기 화학식 Ⅰ의 정의는 화학식 Ⅰ의 모든 프로드럭, 프로드럭 에스테르, 입체 이성질체 및 제약학상 허용가능한 염을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 성장 호르몬 분비촉진제로서의 활성을 보이는데, 즉, 성장 호르몬의 내인성 생성 및(또는) 방출을 자극하고, 성장 호르몬 수준과 관련한 질환 또는 질병, 예컨대 본원에 개시된 질환 또는 질병의 치료에 유용하다.

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료 유효량을 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물을 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예컨대 인간에게 투여하여 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키거나 또는 성장 호르몬의 내인성 생성 또는 방출을 증가시키는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물을 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예컨대 인간에게 투여하여 본원에 기재된 바와 같은 포유 동물 성장 호르몬 수준과 관련한 질환 또는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물과 조합하거나 또는 본원에 기재된 치료 영역에서 활성인 하나 이상의 기타 제제(들)과 조합하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물과 또다른 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 하나 이상의 기타 유형의 치료제 조합물을 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자, 예컨대 인간에게 투여하여 상기에 정의된 질환 및 후술하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공한다.

Xa가 하기의 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.

식 중,

Q₁ 및 Q₂는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Q₁은 Ra 및 Rb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 치환될 수 있고, Q₂는 Ra, Rb 및 Q₃으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체로 치환될 수 있고;

Q₃은 3 내지 8 원의 융합된 또는 스피로 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Q₃은 Ra, Rb 및 Q₄로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

Q₄는 3 내지 8 원의 융합된 또는 스피로 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Q₄는 Ra 및 Rb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

A는 N 또는 CR₁₁이고;

B는 N 또는 CR₁₁이며;

R₁₁은 H 또는 결합이다.

추가의 실시양태는 Xa가 하기의 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.

상기에 개시된 바람직한 Xa 구조로 임의의 특정한 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리 상에 하나 이상의 Ra 및(또는) Rb 치환체가 예시되어 있지만, 바람직한 Xa 구조는 상기에 예시된 특정 Ra/Rb 치환체에만 제한되지 않으며, Ra 및(또는) Rb기가 반드시 필요한 것도 아니다. 오히려, 상기 바람직한 Xa 구조, 후속 반응식 및 이후의 청구항에서 Ra 및(또는) Rb 치환체의 존재는 하나 이상의 Ra/Rb기(들)이 이들이 결합한 고리의 이용가능한 임의의 부착 지점에 임의로 부착될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 상기 바람직한 Xa 구조, 후속 반응식 및 이후의 청구항이 특정 실시양태를 지시한다 하더라도, 다양한 기타 변형, 예컨대 하나 이상의 Ra 및(또는) Rb기 치환, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 다른 변형 및 치료학적으로 동등한 화합물을 본원에 청구된 화합물의 범위 및 취지 내에서 이용할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Ra 또는 Rb가 R₉이고, R₆이 헤테로사이클 또는 알킬이고, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.

Ra 또는 Rb가 R₉이고, R₆ 및 R_6'이 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬이 -C(O)OR₇ 또는 -C(O)NR₅R_5'으로 임의로 치환되거나, 또는 R₆ 및 R_6'이 함께 고리화하여 -(CH₂)_qX(CH₂)_s-를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.

Ra 또는 Rb가 R₉이고, R₉가 (CH₂)_pC(O)OR₆, (CH₂)_pOC(O)R₆ 또는 (CH₂)_pOC(O)N(R₆)(CH₂)_mOH인 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 바람직하다.

R₉가 -(CH₂)_pN(R₆)C(O)OR_6', -(CH₂)_pN(R₆)C(O)NR₆R_6' 또는 (CH₂)_pOC(O)NR₆R_6'이고, 여기서 R₆ 및 R_6'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 -C(O)NR₅R_5'으로 임의로 치환되고, 여기서 R₅ 및 R_5'은 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 바람직하다.

또한, 바람직한 실시양태에는 하기의 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.

추가의 바람직한 실시양태에는 하기의 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 포함된다.

본 발명의 화합물은 모두 화학식 Ⅰ의 구조에서 "*"으로 표시한 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심이 분자의 다양한 치환체의 종류에 따라 분자 상에 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심이 2 개의 광학 이성질체를 만들 것이며, 분리되거나 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물과 같은 이러한 모든 광학 이성질체가 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 화학식 Ⅰ에서 "*"로 표시한 비대칭 중심의 경우, 보다 활성이므로 보다 바람직한 배열은 R/S 법칙에 의해 결정되는 R이다. 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화로 분리될 수 있다.

<발명의 상세한 설명>

하기 약어가 본원에서 사용된다:

Boc = tert-부톡시카르보닐

CBZ = 벤질옥시카르보닐 (또는 카르보벤족시)

DIBAL = 디이소부틸알루미늄 수소화물

DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF = N,N-디메틸포름아미드

EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

EtOAc = 에틸 아세테이트

HOBT = 히드록시벤즈트리아졸

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석기

MS 또는 Mass Spec = 질량 분석기

Pd/C = 활성탄 상의 팔랴듐

TFA = 트리플루오로아세트산

YMC = YMC 주식회사의 상표명 (일본 쿄토 소재)

g = 그램

h 또는 hr = 시간

min = 분

ml = 밀리리터

mg = 밀리그램

mol = 몰

mmol = 밀리몰

nM = 나노몰

r.t. = 실온

Et = 에틸

i-Pr = 이소프로필

Me = 메틸

구체적인 예로 한정되지 않는 한, 하기 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어들에 적용된다.

달리 명시되지 않았다면, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 탄소 원자 1 내지 40 개, 바람직하게는 1 내지 20 개, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개를 주쇄에 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 각종 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 또한, 본원에 정의된 알킬기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 이러한 쇄에 통상적으로 부착되는 1 개 이상의 관능기, 예컨대 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아릴알킬옥시, 알카노일, 아미노, 할로, 티오, 시아노, 카르복실, 카르보닐(

), 아미노, 아미도, 할로아릴, CF₃, OCF₃, 아릴옥시, 헤테로아릴, 시클로알킬알콕시알킬, 시클로헤테로알킬 등 (단, 여기에만 제한되지는 않음)으로 임의의 치환되어 알킬기, 예컨대 트리플루오로 메틸, 3-히드록시헥실, 2-카르복시프로필, 2-플루오로에틸, 카르복시메틸, 시아노부틸 등을 형성할 수 있다.

달리 명시되지 않았다면, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 비롯한 1 내지 3 개의 고리를 함유하며, 이 고리를 형성하는 총 3 내지 20 개, 바람직하게는 4 내지 10 개의 탄소를 함유하며, 아릴에 대해 기재된 바와 같은 1 개의 방향족 고리에 융합할 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (1 또는 2 개의 이중 결합 함유) 시클릭 탄화수소기이며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐,

이 있고, 이 중 임의의 기는 상기 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기 (예컨대 페닐 또는 나프틸)를 나타내며, "아릴"에 융합된 1 내지 3 개의 추가 고리 (예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리)를 임의로 포함할 수 있으며, 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬알킬, 플루오레닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 옥소, 시아노, 아미노, 아미노가 1 또는 2 개의 치환체 (알킬, 아릴 또는 정의에서 언급된 다른 임의의 아릴 화합물)를 포함하는 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰아미노카르보닐로부터 선택되는 1 개 이상의 기, 또는 상기에서 설명된 바와 같은 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환할 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 치환체, 예컨대 벤질, 페네틸 또는 나프틸프로필을 갖는 상기에서 정의된 알킬기를 나타내고, 여기서 상기 아릴 및(또는) 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 연결된 상기에서 정의한 알킬 또는 아릴기를 포함한다.

달리 명시되지 않았다면, 본원에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 주쇄에 2 내지 20 개, 바람직하게는 3 내지 12 개, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 및 1 개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄기, 예컨대 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등을 나타내며, 이들은 알킬에 대해 상기에서 정의한 1 개 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.

달리 명시되지 않았다면, 본원에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 주쇄에 2 내지 20 개, 바람직하게는 2 내지 12 개, 보다 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소 및 1 개 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄기, 예컨대 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등을 나타내며, 이들은 알킬에 대해 상기에서 정의한 1 개 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬렌"은 2 개의 상이한 탄소 원자에서 다른 기에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 상기의 알킬 연결기를 나타내며, "알킬"에 대해 상기에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 2 개의 상이한 탄소 원자에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 알케닐 및 알키닐 연결기를 나타내고, "알킬"에 대해 상기에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황, 산소 및(또는) SO 또는 SO₂기로부터 선택되는 1 종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원의 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 이러한 고리는 또다른 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합할 수 있고, 가능한 N-옥시드를 포함한다. 임의로 헤테로아릴기는 통상적으로 알킬에 대해 기재한 바와 같은 쇄에 부착하는 1 개 이상의 관능기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O, S 및(또는) SO 또는 SO₂로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로부터 이루어지는 비치환된 또는 치환된 안정한 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 모노시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4분화될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 고리를 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착하여 안정한 구조를 형성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐 및 옥사디아졸릴을 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다. 임의로 헤테로시클로기는 알킬에 대해 기재한 바와 같은 1 개 이상의 관능기로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 각각 알킬기를 통해 연결된 헤테로시클로 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시알킬" 또는 "아릴옥시알킬"은 각각 알킬기를 통해 연결된 알콕시 또는 아릴옥시기를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬알콕시알킬" 및 "아릴알킬옥시알킬"은 각각 알콕시기 (이는 또한 알킬기를 통해 연결됨)를 통해 연결된 시클로알킬기 및 아릴기를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴렌" 또는 "헤테로아릴렌"은 상기에서 정의된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기는 탄소쇄 내 아릴 (Ar) 또는 헤테로아릴 (Het)기를 함유한다. 이들의 예로는 -(CH₂)₂-Ar-(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂-Het-(CH₂)₂-를 들 수 있고, 여기에만 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-기를 나타내거나, 또는 가능한 치환체로서 나타낼 때 치환된 관능기 또는 연결기로 임의의 이용가능한 탄소 원자에 부착된 (=O)기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "페녹시"는 산소 원자를 통해 연결된 페닐 치환체를 나타낸다. 임의로 페녹시기의 페닐 고리 부분은 아릴에 대해 기재한 바와 같은 1 종 이상의 관능기로 치환될 수 있다.

본 발명의 치료제의 투여는 본 발명의 제제를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료가능한 질병을 치료 또는 예방하는 치료제의 양을 나타낸다. 상기 양은 인지가능한 치료 또는 예방 또는 개선 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 상기 효과에는 예를 들어 본원에 열거된 질병의 치료 또는 예방이 포함될 수 있다. 대상에 대한 정확한 유효량은 대상의 크기 및 건강상태, 치료할 질병의 특성 및 범위, 치료할 의사의 권고, 및 투여용으로 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다. 따라서 미리 정확한 유효량을 서술하는 것은 유용하지 않다.

생체내에서 전환하여 생활성제 (즉, 화학식 Ⅰ의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위와 취지 내에서 프로드럭이다.

본원에서 사용된 용어 "프로드럭 에스테르"로는 화학식 Ⅰ의 화합물의 1 개 이상의 히드록실기를 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트 등을 형성하는 에스테르 및 카르보네이트를 들 수 있다.

프로드럭의 다양한 형태는 당업계에 잘 공지되어 있고, 하기에 기재되어 있다.

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 및

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991).

상기 참조 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 형태 또는 순수한 또는 대체로 순수한 형태인 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 임의의 R 치환체 하나를 포함하는 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 생성물을 제조할 때, 이들을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기술 또는 분획 결정화로 분리할 수 있다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학상 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 뿐만 아니라 아연 또는 알루미늄, 및 기타 양이온, 예컨대 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 디히드로아비에틸아민, 뿐만 아니라 제약학상 허용가능한 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 타르트레이트, 아세테이트, 메탄술포네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 및 천연 아미노산 염, 예컨대 아르기닌, 리신, 알라닌 등과 이들의 프로드럭 에스테르를 들 수 있다.

일반 합성 반응식

본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자들이 이용할 수 있는 관련 공개 문헌의 방법 뿐만 아니라 하기 일반적인 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이들 반응을 위한 시약, 방법 및 조건들의 예가 이하 작업예에 제시된다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업계의 숙련자들이 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 달리 명시되지 않았다면, 화합물의 다양한 치환체들은 화학식 Ⅰ의 화합물에서와 동일한 방법으로 정의된다.

예를 들어 중간체가 아민 위치 또는 활성화 방향족 위치, 예컨대 할로겐화된 Q1 및 Q2를 갖는 화합물의 제조에 고속 유추법 (HSA)을 사용할 수 있다.

반응식 Ⅰ

반응식 Ⅰ은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 순서를 기재하고 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 동안, 1 종 이상의 보호기가 사용될 수 있고, 보호 및 탈보호에 대한 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 다른 방법에서 찾을 수 있다.

<반응식 1>

화학식 Ⅰ의 화합물은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약을 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물 및 XXXII의 아민으로부터 제조할 수 있다. 카르복실산 활성화제의 예로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 비활성 용매의 예로는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. R₃ 및(또는) R₄가 아민 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸이라면, 이들을 탈보호하여 최종 생성물을 얻을 것이다. 탈보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다.

화합물 XXXII는 PG가 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸 등인 화합물 Ⅳ를 탈보호하여 제조할 수 있다. Boc- 탈보호 시약의 예는 디옥산 중의 염화수소, 디클로로메탄 중의 TFA 등이고, CBZ 탈보호의 예는 촉매 수소화이고, 트리틸 탈보호 시약의 예는 아세톤 중의 염화수소 또는 테트라히드로푸란이다.

화합물 XXXIII은 화합물 XXXIV로부터 제조할 수 있다.

이 화합물 XXXIV에서 히드록실기일 때는, 아지드기로 전환한 후, 환원하여 화합물 XXXIII의 아미노기를 얻을 수 있다 (예를 들어 문헌 [Lautens et al, J. Org. Chem. (1997) 62, 5246-5247] 참조).

가 카르보닐기일 때는, 히드록실기로 환원한 후, 화학식 XXXIII의 아미노기로 전환할 수 있다. 별법으로, O-메틸 옥심으로 전환한 후, 환원하여 화학식 XXXIII의 아미노기를 얻을 수 있다. 보란 테트라히드로푸란 착물 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법으로 O-메틸 옥심을 아민으로 환원하는 것을 수행할 수 있다.

화합물 XXXIV는 화합물 XXXⅥ과 화합물 XXXV의 반응으로 제조할 수 있다. 화합물 XXXV [Y = H, SPh, Cl, NMe(OMe)]는 당업계의 숙련자들이 제조할 수 있다. 화합물 XXXⅥ (M = Li, MgBr, MgCl, ZnBr, ZnI)은 유기금속 중간체이고, 이를 적합한 전구체 (X = B, I, Cl) 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법으로 제조할 수 있다. 유기 아연 시약을 문헌 [J. Org. Chem. (1991), 56, 1445] 또는 [Tetrahedron (1997), 53, 1925]에 기재된 바와 같이 리케 (Rieke; 등록상표) 아연 금속과 함께 브롬화아릴 또는 요오드화아릴로 처리하여 제조할 수 있다. 별법으로, n-BuLi 또는 tert-BuLi로 브롬화아릴 또는 요오드화아릴을 처리한 후, 브롬화아연 또는 요오드화아연을 첨가하여 제조할 수도 있다.

<반응식 Ⅱa>

화학식 Ⅰa의 화합물은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약 및 아민 Ⅲ을 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물의 가아민분해로 제조할 수 있다. 카르복실산 활성화제의 예로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 비활성화제의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산을 비롯한 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. R₃ 및(또는) R₄가 아민-보호기, 예컨대 Boc- 또는 CBZ라면, 탈보호하여 최종 생성물을 얻을 것이다. 탈보호는 하기에 기재된 바와 같이 당업계의 숙련자들에 의해 수행된다.

화합물 Ⅲ은 G가 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 등인 화합물 Ⅳ를 당업계의 숙련자들이 일반적으로 사용하는 방법으로 탈보호하여 제조할 수 있다. Boc- 탈보호 시약의 예는 디옥산 중의 염화수소, TFA 등이고; CBZ 탈보호 시약의 예는 촉매 수소화이다.

화합물 Ⅳ는 탈수 공정으로 화합물 Ⅴ로부터 제조될 수 있다. 탈수제의 예로는 POCl₃, SOCl₂, HCl, HOAc 및 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 들 수 있다.

화합물 Ⅴ는 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약 및 아민 Ⅵ를 사용한 가아민분해를 통해 화합물 Ⅶ로부터 제조할 수 있다. 카르복실산 활성화제의 예로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 비활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산을 비롯한 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다.

화합물 Ⅵ이 피리딘 고리 상에 2 개의 Rb 치환체를 나타내지만, 상기 반응식은 하나의 Rb기에 제한 받지 않으며, Rb기가 필요하지 않을 수도 있다. 오히려, 반응식 Ⅱa 및 이하 후속 반응식에서 Rb 치환체의 존재는 하나 이상의 Rb기가 그와 관련한 고리의 임의의 이용가능한 부착 지점에 임의로 부착할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 반응식 Ⅱa 및 후술할 반응식들이 특정 실시양태를 지시한다 하더라도, 다양한 다른 변형, 예컨대 하나 이상의 Rb기 치환 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 다른 변형을 본원의 일반 합성 반응식의 범위와 취지에 이용할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

<반응식 Ⅱb>

별법으로, 화합물 Ⅴ는 승온에서 비활성 용매 중의 화합물 Ⅸ와 Ⅷ (여기서, X는 할로겐과 같은 이탈기임)의 축합으로 제조할 수 있다. 비활성 용매의 예로는 DMF, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 피리딘 및 비활성 알콜, 예컨대 에탄올을 들 수 있다. 전형적인 온도는 40 내지 150 ℃의 범위일 수 있다.

화합물 Ⅸ는 당업계의 숙련자들이 사용하는 방법을 통해 화합물 X의 가히드라진 분해로 제조할 수 있다.

<반응식 Ⅱc>

별법으로, 화합물 Ⅳ는 승온에서 비활성 용매 중의 화합물 XI의 가히드라진 분해로 제조할 수 있다. 비활성 용매의 예로는 히드라진, HOAc, THF, 디옥산, 피리딘 및 비활성 알콜, 예컨대 에탄올을 들 수 있다. 전형적인 온도는 40 내지 150 ℃의 범위일 수 있다.

화합물 XI은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화제를 통해 화학식 XII와 Ⅶ을 축합하여 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 비활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산을 비롯한 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다.

<반응식 Ⅲa>

반응식 Ⅲa는 화학식 XIII (여기서, E는 CH₂, CRaRb, NRa, O, S, SO₂, SO, CO, C(O)O, C(O)NRa일 수 있고, m 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, 단, 함께 5-12 원의 고리 구조를 형성할 수 있음)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 순서를 기재한다.

화학식 XIII의 화합물은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약 및 아민 XIV를 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 가아민분해하여 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 대표적인 비활성 용매로는 테트라히드로푸란 및 디옥산을 비롯한 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. R₃ 및(또는) R₄가 아민-보호기, 예컨대 Boc- 또는 CBZ라면, 이들은 탈보호하여 최종 생성물을 얻을 수 있다. 탈보호는 하기에 기재된 바와 같이 당업계의 숙련자들에 의해 수행된다.

화합물 XIV는 당업계의 숙련자들이 사용하는, PG가 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 등인 화합물 XV를 탈보호하여 제조할 수 있다. Boc- 탈보호 시약의 예로는 디옥산 중의 염화수소, TFA 등이고; CBZ 탈보호의 예로는 촉매 수소화이다.

화합물 XⅥ는 양성자성 및 비양성자성 용매 중의 탈수 조건을 통해 화합물 X으로부터 제조할 수 있다. 양성자성 용매를 단독으로 사용하거나 또는 HOAc, PPTS를 비롯한 탈수제와 함께 사용하거나, 또는 비활성 용매 중의 미쯔노부 시약을 사용하는 것으로 탈수 조건을 예시할 수 있다.

화합물 XⅥ는 비활성 용매 중의 화합물 IX와 화합물 XⅦ을 커플링하여 제조할 수 있다.

<반응식 Ⅳa>

반응식 Ⅳa-Ⅳc를 반응식 Ⅲa에 기재한 바와 유사한 일반적인 방법 (여기서, 중간체 XⅧa, XⅧb 및 XⅧc를 중간체 XⅧ 대신 사용하고, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이되, 단, 함께 6-12 원의 고리 구조를 형성할 수 있음)을 사용하여 수행할 수 있다.

<반응식 Ⅳb>

<반응식 Ⅳc>

<반응식 Ⅴ>

화학식 XIX의 화합물은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약을 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물 및 아민 XX으로부터 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 대표적인 비활성 용매로는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. R₃ 및(또는) R₄가 아민-보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸이라면, 이를 탈보호하여 최종 생성물을 얻을 수 있다. 탈보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다.

화합물 XX은 PG가 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸 등인 화합물 XXI의 탈보호로 제조할 수 있다. 탈보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다. Boc- 탈보호 시약의 예로는 디옥산 중의 염화수소, 디클로로메탄 중의 TFA 등이고; CBZ 탈보호 예로는 촉매 수소화이고, 트리틸 탈보호 시약의 예로는 아세톤 중의 염화수소 또는 테트라히드로푸란이다.

화합물 XXI은 화합물 XXII (X = Cl 또는 F)로부터 제조할 수 있다. 화합물 XXII를 먼저 히드록시아민과 반응시켜 옥심 중간체를 얻고, 이어서 이를 염기성 조건하에 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법으로 고리화하였다.

화합물 XXII는 비활성 용매, 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중의 적합한 유기 아연 시약의 처리로 화합물 XXIII으로부터 제조할 수 있다. 유기 아연 시약은 문헌 [J. Org. Chem (1991), 56, 1445] 또는 [Tetrahedron (1997), 53, 1925]에 기재된 바와 같이 브롬화아릴 또는 요오드화아릴을 리케 (등록상표) 아연 금속으로 처리하여 제조할 수 있다. 별법으로, 브롬화아릴 또는 요오드화아릴을 n-BuLi 또는 tert-BuLi로 처리한 후, 브롬화아연 또는 요오드화아연을 첨가하여 제조할 수도 있다.

화합물 XXIII은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약을 사용하여 화학식 Ⅶ의 화합물 및 메르캅토 화합물, 예컨대 티오페놀로부터 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 대표적인 비활성 용매로는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다.

<반응식 Ⅵ>

화합물 XXIV는 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약을 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물 및 아민 XX으로부터 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필) -3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 대표적인 비활성 용매로는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. R₃ 및(또는) R₄가 아민-보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸이라면, 이를 탈보호하여 최종 생성물을 얻을 것이다. 탈보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다.

화합물 XX은 PG가 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc-, CBZ 또는 트리틸 등인 화합물 XXI을 탈보호하여 제조할 수 있다. 탈보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다. Boc- 탈보호 시약의 예는 디옥산 중의 염화수소, 디클로로메탄 중의 TFA 등이고; CBZ 탈보호의 예는 촉매 수소화이고, 트리틸 탈보호 시약의 예는 아세톤 중의 염화수소 또는 테트라히드로푸란이다.

화합물 XXI은 화합물 XXII (X = Cl 또는 F)로부터 제조할 수 있다. 화합물 XXII를 먼저 히드록시아민과 반응시켜 옥심 중간체를 얻고, 이어서 염기성 조건하 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법으로 고리화한다.

화합물 XXII는 아지도 화합물 XXV를 환원한 후, 이어서 얻어진 아민 중간체를 아민 보호기, 예컨대 Boc, CBz 또는 트리틸 등으로 보호하여 제조할 수 있다. 대표적인 환원 반응으로는 수소화 또는 수성 테트라히드로푸란 중의 트리페닐포스핀과의 반응을 들 수 있다. 얻어진 아민 중간체의 보호 반응 조건은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991] 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 기타 방법에서 찾을 수 있다.

화합물 XXV는 화학식 XXⅥ의 화합물로부터 2 단계 순서 또는 당업계에 공지된 기타 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 XXⅥ을 브롬으로 처리하여 α-브로모케톤 중간체를 얻고, 이를 이어서 나트륨 아지드와 같은 아지드 이온으로 처리하였다.

화합물 XXⅥ은 유기 금속 시약 XXIXa 또는 XXIXb와 함께 화학식 XXⅦ의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화합물 XXⅦ은 비활성 용매 중의 적합한 카르복실산 활성화 시약 및 염기를 사용하여 산 XXⅧ 및 N,0-디메틸-아민 히드로클로라이드로부터 제조할 수 있다. 대표적인 카르복실산 활성화제로는 이소부틸클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 들 수 있다. 대표적인 비활성 용매로는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있다. 별법으로, 산 XXⅧ을 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 이어서 얻어진 산 클로라이드를 비활성 용매 중의 트리메틸아민과 같은 염기의 존재하에 N,0-디메틸-아민 히드로클로라이드와 반응시킬 수 있다.

화합물 XXIXa는 일반적으로 그리냐르 시약으로 공지되어 있고, 당업계의 숙련자들이 사용하는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 XXIXb는 화합물 XXXb를 MeLi 또는 n-BuLi로 처리하거나 또는 당업계의 숙련자들이 사용하는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

유용성 및 조합

유용성

성장 호르몬을 방출하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 인간을 비롯한 동물에게 투여하여 생체 내에서 성장 호르몬을 방출하게 할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 상업상 중요한 동물, 예컨대 돼지, 소, 양 등에 투여하여 이들의 성장 속도 및 크기를 가속 및 증가시키고, 이러한 동물에서 우유 생성을 증가시킬 수 있다.

본 발명은 제약학상 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 1 종 이상을 포함하는 제약 조성물을 범위 내에 포함한다. 임의로, 제약 조성물의 활성 성분은 1 종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 뿐만 아니라 성장 촉진제 또는 여러가지 활성을 보이는 다른 조성물, 예컨대 항생 물질 또는 기타 제약 활성 물질을 포함할 수 있다.

성장 촉진제로는 TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 계열 프로스타글란딘, 미국 특허 제3,239,345호에 개시된 화합물, 예를 들어 제라놀, 및 동 제4,036,979호에 개시된 화합물, 예컨대 술베녹스 또는 동 제4,411,890호에 개시된 펩티드를 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.

개시된 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 용도에서는 기타 성장 호르몬 분비촉진제, 예컨대 미국 특허 제4,411,890호, 및 국제 특허 출원 공개 제89/07110호 및 동 제89/07111호에 기재된 GHRP-6, GHRP-1, 및 B-HT920, 또는 성장 호르몬 방출 인자 및 그의 유사체, 또는 성장 호르몬 및 그의 유사체, IGF-1 및 IGF-2를 비롯한 소마토메딘과 조합하여 사용된다. 개시된 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 용도에서는 골다공증의 치료에서 부갑상선 호르몬 또는 비스포스포네이트, 예컨대 MK-217 (알렌드로네이트)와 조합하여 사용한다.

개시된 화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 용도에서는 대사 증후군의 양상 치료, 노인의 근력 및 근기능 유지, 노인의 노쇠 역전 또는 예방, 근량 및 근력의 자극 및 증가, 대수술 또는 외상 후 단백질 이화 반응 감소; 만성 질환, 예컨대 암 또는 AIDS로 인한 악액질 및 단백질 손실 감소; 근운동력 증진 및 피부 두께 유지를 위해 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 선택적 안드로겐 조절제, 예컨대 문헌 [Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) and Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]에 개시된 화합물과 조합하여 사용된다.

본 발명의 화합물의 또다른 용도에서는 프로게스틴 수용체 작동제 ("PRA")와 조합하여 사용한다.

당업계의 숙련자들에게 잘 공지된 바와 같이, 성장 호르몬의 공지된 용도 및 가능한 용도는 다양하며 여러가지이다. 따라서, 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 본 발명의 화합물의 투여는 성장 호르몬 그 자체로서 동일한 효과 및 용도를 가질 수 있다.

당업계의 숙련자들에게는, 성장 호르몬의 현재 용도 및 가능한 용도가 다양하며 여러가지라는 것이 잘 공지되어 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위해 투여할 수 있으므로, 이는 성장 호르몬 그 자체와 유사한 효과 또는 용도를 가질 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 (예컨대 노인의) 성장 호르몬 방출 자극; (예컨대 노인의) 근력 및 근기능 유지; 노인의 노쇠 또는 노화 관련 기능 저하 ("ARFD") 역전 또는 예방; 글루코코르티코이드 이화 부작용 예방; 골다공증의 예방 및 치료; 만성 피로 증후군 (CFS)의 치료; 선택 수술 후 급성 피로 증후군 및 근육 손실의 치료; 백신에 대한 면역 반응의 증진을 비롯한 면역계 자극; 창상 치유의 촉진; 골절 복구의 촉진 (예컨대 둔부 골절 환자의 회복 촉진); 복잡 골절 치유의 촉진, 예컨대 신연골 생성술; 치아 복구 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예컨대 청각, 시각, 후각 (olefaction) 및 미각)의 유지; 골절에 따른 2 차 소모의 치료; 성장 지연의 치료; 신부전 또는 신기능부전에 의한 성장 지연의 치료; 심근병증 치료; 만성 간질환과 관련한 소모의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련한 성장 지연의 치료; 소장 증후군의 치료; 과민성 대장 증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양결장염의 치료; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련한 소모성 질환의 치료; 이식과 관련한 합볍증의 치료; 성장 호르몬 결핍 아동을 비롯한 생리적 단신 및 만성 질환과 관련한 단신의 치료; 비만 및 비만과 관련한 성장 지연의 치료; (예컨대 악액질 또는 노화와 관련한) 거식증의 치료; 프라더-윌리 (Prader-Willi) 증후군 및 터너 (Turner) 증후군과 관련된 성장 지연의 치료; 일부 성장 호르몬 둔감 증후군을 갖는 환자의 성장 속도 증가; 화상 환자의 회복 촉진 및 입원기간 감소; 자궁내 성장 지연, 골격 형성 장애, 부신피질기능항진 및 쿠싱 (Cushings) 증후군의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출 유도; 스트레스 환자의 성장 호르몬의 대체; 골연골이형성증의 치료; 누난 (Noonan) 증후군의 치료; 정신분열증의 치료; 우울증의 치료; 인지 기능 향상 (예컨대 치매 치료; 알쯔하이머병의 치료); 지체성 창상 및 정신사회적 박탈의 치료; 폐기능장애 및 인공호흡기 의존성과 관련한 이화 치료; 심기능장애 (예컨대 판막증, 심근경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증 관련 장애)의 치료; 혈압 감소; 심실 기능이상에 대한 보호 또는 재관류의 예방; 장기간 투석을 받은 성인 환자의 치료; 노화에 따른 이화 상태의 역전 또는 감속; 외상 후 단백질 분해 반응의 악화 또는 역전 (예컨대 외과적 수술, 울혈성 심부전증, 심근증, 화상, 암, COPD 등과 관련한 이화 상태의 역전); 암 또는 AIDS와 같은 만성 질환에 인한 악액질 및 단백질 손실의 감소; 췌도세포증을 비롯한 고인슐린혈증의 치료; 배란유도를 위한 보조적 치료; 흉선 발달의 자극 및 연령 증가와 관련한 흉선 기능 감소의 예방; 면역억제된 환자의 치료; 근력감퇴의 치료; AIDS와 관련한 소모의 치료; 다발성 경화증 또는 기타 신경변성 장애와 관련한 소모의 치료; 근력, 근이동성 향상, 피부 두께의 유지; 모발/손톱의 성장; (예컨대 허약한 노인에게 있어서의) 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료; 조골아세포, 골 재형성 및 연골 성장의 자극; 음식 섭취의 조절; 동반동물의 면역계 자극 및 동반동물의 노화 장애의 치료; 가축류의 성장촉진; 양의 모 성장 자극; 가축류의 우유 생성 증가; 포유 동물 (예컨대 인간)에서 NIDDM을 포함하는 인슐린 저항성의 치료; 심장에서 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 향상 및 REM 수면의 높은 증가 및 REM 잠복기 감소에 의한 노화의 상대 성장 호르몬 저하의 수정; 저체온증의 치료; 노화와 관련한 노쇠 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 둔부 골절의 치료; T4/T8 세포비 감소와 함께 개개인의 면역 결핍의 치료; (예컨대 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료를 받는 환자에게서) 지방이상증의 치료; (예컨대 신체적 활동불능, 침대 요양 또는 감소된 체중-관련 증상으로 인한) 근위축증의 치료; (예컨대 노인에게서) 근골격 손상의 치료; 단백질 키나제 B (PKB) 활성 향상; 전반적인 폐기능 향상; 수면 장애의 치료; 및 장기 중병의 이화 상태의 치료에 유용하다. 용어 치료는 예방 치료 또한 포함한다.

또한, 문헌 [Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 상세히 기재된 "증후군 X" 또는 대사성 증후군으로 종합적으로 언급된 상태, 질환 및 질병을 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다.

조합

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 각각 다른 및(또는) 다른 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 항-당뇨병제; 항-골다공증제; 항-비만제; 항-염증제; 항-불안제; 항-우울제; 항-고혈압제; 항-혈소판제; 항-혈전제 및 혈전용해제; 강심배당체; 콜레스테롤/지질 강하제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제; 포스포디에스터라제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; 갑상선 모방체 (갑상선 수용체 길항제 포함); 동화제; HIV 또는 AIDS 치료제; 알쯔하이머병 및 기타 인지 장애의 치료에 유용한 치료제; 수면 장애의 치료에 유용한 치료제; 항-증식제; 항-종양제; 및(또는) 항-궤양제 및 위식도 역류성 질환제를 비롯한 상기 언급한 질병 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-당뇨병제의 예로는 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (에컨대 아카르보스), 인슐린 (예컨대 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린 감작제), 메글리티니드 (예컨대 레파글리니드), 술포닐우레아 (예컨대 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예컨대 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예컨대 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제, PPAR 알파/감마 이중 작용제, SGLT2 억제제, 2000 년 3 월 6 일에 출원한 미국 출원 제09/519,079호 (대리인 문서 번호 LA27)에 개시된 바와 같은 지방산 결합 단백질 (aP2) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 및 디펩디딜 펩티다제 Ⅳ (DP4) 억제제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-골다공증제의 예로는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 랄록시펜, 칼시토닌, 비-스테로이드성 프로게스틴 수용체 작용제, RANK 리간드 작용제, 칼슘 감각 수용체 길항제, TRAP 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 에스트로겐 및 AP-1 억제제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-비만제의 예로는 2000 년 3 월 6 일에 출원한 미국 출원 제09/519,079호 (대리인 문서 번호 LA27)에 개시된 바와 같은 aP2 억제제, PPAR 감마 길항제, PPAR 델타 작용제 및 오를리스타트를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제의 예로는 프레드니손, 덱사메타손, 엔브렐, 시클로옥시게나제 억제제 (즉, COX-1 및(또는) COX-2 억제제, 예컨대 NSAID, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레브렉스, 비옥스), CTLA4-Ig 작용제/길항제, CD40 리간드 길항제, 인테그린 길항제, 알파4 베타7 인테그린 길항제, 세포 부착 억제제, 인터페론 감마 길항제, ICAM-1, 종양 괴사 인자 (TNF) 길항제 (예컨대 인플릭시맵, OR1384), 프로스타글란딘 합성 억제제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 길항제 (예컨대 프릴릭시맵), p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제, IKK 억제제 및 과민성 대장 증후군 치료제 (예컨대 미국 특허 제6,184,231 B1호에 개시된 것과 같은 젤맥 및 맥시-케이 오프너)를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-불안제의 예로는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론, 옥사제팜 및 히드록시진 파모에이트를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-우울제의 예로는 시탈로프람, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린 및 파록세틴을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-고혈압제의 예로는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형; 예컨대 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드,메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예컨대 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예컨대 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예컨대 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AⅡ 길항제 (예컨대 국제 특허 출원 공개 제00/01389호에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 및 니트레이트를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-혈소판제의 예로는 GPⅡb/Ⅲa 차단제 (예컨대 아브식시맵, 엡티피바티드, 티로피반), P2Y12 길항제 (예컨대 클로피도그렐, 디클로피딘, CS-747), 트롬복산 수용체 길항제 (예컨대 이페트로반), 아스피린, 및 아스피린의 존재 또는 부재하의 PDE-Ⅲ 억제제 (예컨대 디피리다몰)를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 강심배당체의 예로는 디지탈리스 및 오우아베인을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제로는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 (nisvastatin) 또는 니스바스타틴 (nisbastatin)으로 공지됨) 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로 공지됨)), 스쿠알렌 합성 효소 억제제, 피브레이트, 담즙산 교환 수지, ACAT 억제제, MTP 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테르 교환 단백질 억제제 (예컨대 CP-529414)를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예로는 스피로노락톤 및 에플레리논을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예로는 PDEⅢ 억제제, 예컨대 실로스타졸, 및 PDE V 억제제, 예컨대 실데나필을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 갑상선 모방체의 예로는 티로트로핀, 폴리티로이드, KB-130015 및 드로네다론을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 동화제의 예로는 테스토스테론 및 SARM을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 또는 AIDS 치료제의 예로는 인디나비르 술페이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 암프레나비르, 리토나비르, 로피나비르, 리토나비르/로피나비르 조합물, 라미부딘, 지도부딘, 라미부딘/지도부딘 조합물, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘 및 메게스트롤 아세테이트를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 알쯔하이머병 및 인지 장애 치료제의 예로는 도네페질, 타크린, 레바스티그민, 5HT6, 감마 세크레타제 억제제, 베타 세크레타제 억제제, SK 채널 차단제, 맥시-케이 차단제 및 KCNQ 차단제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 수면 장에 치료제의 예로는 멜라토닌 유사체, 멜라토닌 수용체 길항제, ML1B 작용제 및 GABA/NMDA 수용체 길항제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-증식제의 예로는 시클로스포린 A, 탁솔, FK 506 및 아드리아마이신을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-종양제의 예로는 탁솔, 아드리아마이신, 에포틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 미국 특허 제5,179,080호에 기재된 바와 같은 영양 보조제, 특히 유장 단백질 또는 카신, 아미노산 (예컨대 루신, 분지형 아미노산 및 히드록시메틸부티레이트), 트리글리세리드, 비타민 (예컨대 A, B6, B12, 엽산, C, D 및 E), 무기질 (예컨대 셀레늄, 마그네슘, 아연, 크롬, 칼슘 및 칼륨), 카르니틴, 리포산, 크레아틴 및 조효소 Q-10과 함께 조합하여 사용할 수 있다.

상기의 기타 치료제를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 때, 예를 들어 의사의 처방전에서 지시된 양 또는 별법으로 당업계의 숙련자들에 의해 정해진 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 성장 호르몬 분비촉진제이며, 치료를 필요로 하는 다양한 포유 동물종, 예컨대 원숭이, 개, 고양이, 쥐, 인간 등에 투여할 수 있는 제제이다. 이들 제제를 전신으로, 예컨대 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 전신 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 엘릭시르 또는 주사용 제형으로 혼입할 수 있다. 상기 투여형은 또한 필수적인 생리학상 허용가능한 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충액, 항균제, 벌크화제 (예컨대 만니톨), 산화방지제 (아스코르브산 또는 나트륨 비술피트) 등을 포함할 것이다. 비경구, 비강내 또는 에어로졸 형태 역시 매우 만족스럽기는 하지만, 경구 투여 형태가 바람직하다.

투여 용량은 투여 경로, 투여형, 치료법 및 원하는 결과 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 주의해서 조정해야 한다. 일반적으로, 상기 기재된 투여형은 체중 1 kg에 대해 약 0.0001 내지 약 100 ㎎의 양으로, 또는 약 1 내지 약 1000 ㎎/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 500 ㎎/일의 양으로 1 일 1 내지 4 회의 단일 또는 분할 투여로 투여할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다. 모든 온도는 달리 지시하지 않는 한 ℃이다.

<실시예>

방법 A: 용어 HPLC란 YMC C18 5 미크론 수지로 충전된 칼럼 (4.6 × 50 ㎜)을 사용하며, 220nM에서 설정된 자외선 (UV) 검출기, 및 0 내지 100％ 용매 B [MeOH:H₂O:0.2% H₃PO₄]의 4 분 구배 및 1 분 유지를 사용하는 시마즈 (Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피를 말한다.

자동화된 시마즈 장치에서 정제용 역상 HPLC에 대해서는 용매 A (10% MeOH/90% H₂O/0.2% TFA)와 용매 B (90% MeOH/10% H₂O/0.2% TFA)의 혼합물을 사용한다.

방법 B: 용어 HPLC란 조르백스 (Zorbax) C18 5 미크론 수지로 충전된 칼럼 (4.6 × 75 ㎜)을 사용하며, 220nM에서 설정된 자외선 (UV) 검출기, 및 0 내지 100％ 용매 B [아세토니트릴:H₂O:0.1% TFA]의 8 분 구배 및 3 분 유지를 사용하는 시마즈 고성능 액체 크로마토그래피를 말한다.

자동화된 시마즈 장치에서 정제용 역상 HPLC에 대해서는 용매 A (10% 아세토니트릴/90% H₂O/0.1% TFA)와 용매 B (90% 아세토니트릴/10% H₂O/0.1% TFA)의 혼합물을 사용한다. 정제용 칼럼은 YMC ODS C18 5 미크론 수지로 충전한다.

방법 C: 용어 HPLC란 조르백스 C18 5 미크론 수지로 충전된 칼럼 (4.6 × 75 ㎜)을 사용하며, 220nM에서 설정된 자외선 (UV) 검출기, 및 0 내지 100％ 용매 B [MeOH:H₂O:0.2% H₃PO₄]의 8 분 구배 및 2 분 유지를 사용하는 시마즈 고성능 액체 크로마토그래피를 말한다.

키랄 정제용 HPLC에 대한 정제용 칼럼은 용매로서 이소프로필 알콜 및 헥산을 사용하는 키랄팩 (Chiralpak) AD 2 μM (5 × 50 cm)로 충전한다.

실시예 1

2-아미노-N-[1-(6- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-3- 페닐 -프로필]-2-메틸-프로피온아미드

1A

THF (100 ml) 중의 3-벤질옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (20.0 g, 67.8 mmol) 용액에 N-메틸 모르폴린 (11.2 ml, 101.7 mmol)을 첨가한 후, 이소-부틸 클로로포르메이트 (11.1 ml, 74 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 5-브로모-피리딘-2-일 히드라진 (14.1 g, 74.6 mmol)을 3 회 나누어서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진한 슬러리가 형성될 때까지 용매를 감압하 제거하였다. 물을 첨가하고, 현탁액을 교반하여 고체가 미세하게 분산되도록 하였다. 회백색 고체를 여과하고, NaOH (1N, 100 ml), 물 (100 ml) 및 HCl (1N, 100 ml)로 세척하고, 이어서 물 (200 ml)을 건조하여 1A (31.5 g, 100%)를 얻었다.

1B

THF (100 ml) 중의 1A (30 g, 64.3 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (20.2 g, 77.2 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (10.2 ml, 77.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 디아자카르복실레이트 (DEAD, 15.2 ml, 96.5 mmol) 빠르게 적가하였다. 상기 용액이 뜨거워졌다. 첨가가 완료된 후, 상기 용액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 (2 시간 미만) 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하 제거하여 1B를 얻었다.

1C

1B (64.3 mmol)를 HCl-디옥산 (160 ml, 디옥산 중의 4M HCl)에 현탁하였다. 상기 현탁액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 현탁액을 진한 슬러리로 농축하고, 이어서 THF (100 ml)로 희석하였다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 과량의 CH₂Cl₂, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 1C (24.5 g, 99%)를 얻었다.

1D

THF (100 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (9.5 g, 47.9 mmol) 용액에 EDAC (11.2 g, 58.8 mmol) 및 HOBT (8.0 g, 58.8 mmol), DMAP (4.8 g, 39.2 mmol), 및 (i-Pr)₂NEt (20.5 ml, 117.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 1C (15 g, 39.2 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1 시간 내에 완료되었다. 이어서 상기 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 ml)에 용해하였다. 유기 용액을 물 (200 ml), NaOH (0.5N, 200 ml), HCl (0.5N, 200 ml) 및 물 (200 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 백색 고체 1D (20.0 g, 90%)를 얻었다.

1E

1D (1.0g, 1.8 mmol)를 4M HCl-디옥산 (5 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 백색 고체를 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물의 순수한 생성물을 얻었다 (0.84 g, < 99%). MS (M+H) 433, HPLC 체류 시간 2.07 분.

실시예 2 내지 15

하기 표 1의 실시예 2-15를 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 1a>

<표 1b>

실시예 16

2-아미노-2- 메틸 -N-[3- 페닐 -1-(6- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-프로필]-프로피온아미드

16A

THF (100 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-페닐-부티르산 (2.0 g, 7.1 mmol) 용액에 TEA (0.98 ml, 7.1 mmol)를 첨가한 후, 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.98 g, 7.1 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 (5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-히드라진 (1.3 g, 7.1 mmol)을 3 회 나누어서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이어서 진한 슬러리가 얻어질 때까지 용매를 감압하 제거하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 현탁액을 교반하여 고체가 미세하게 분산되도록 하였다. 회백색 고체를 여과하고, NaOH (1N, 100 ml), 물 (100 ml) 및 HCl (1N, 100 ml)로 세척하고, 이어서 물 (200 ml)을 건조하여 16A (1.9 g, 100%)를 얻었다.

16B

THF (100 ml) 중의 16A (1.9 g, 4.3 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (1.3 g, 5.2 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (0.6 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 디아자카르복실레이트 (DEAD, 1.8 g, 10.8 mmol)를 빠르게 적가하였다. 상기 용액이 뜨거워졌다. 첨가가 완료된 후, 상기 용액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 (2 시간 미만) 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하 제거하여 16B를 얻었다.

16C

16B를 HCl-디옥산 (160 ml, 디옥산 중의 4M HCl)에 현탁하였다. 상기 현탁액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 현탁액을 진한 슬러리로 농축하고, 이어서 THF (100 ml)로 희석하였다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 과량의 CH₂Cl₂, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 16C를 얻었다.

16D

THF (100 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (27.5 mg, 0.135 mmol) 용액에 EDAC (29.2 mg, 0.15 mmol) 및 HOBT (20 mg, O.15 mmol), DMAP (1.5 mg, 0.01 mmol) 및 피리딘을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 16C (52 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1 시간 내에 완료되었다. 이어서 상기 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 ml)에 용해하였다. 유기 용액을 물 (200 ml), NaOH (0.5N, 200 ml), HCl (0.5N, 200 ml) 및 물 (200 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 백색 고체 16D를 얻었다.

실시예 16

16D를 4M HCl-디옥산 (5 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 백색 고체를 디에틸 에테르로 처리하여 순수한 생성물 (29 mg, 94%)을 얻었다. MS (M+H) 406, HPLC 체류 시간 2.3 분.

하기 표 2에 나타낸 화합물들을 상응하는 산 (단계 A), 히드라진 (단계 A) 및 아민 (단계 D)으로 출발하는 실시예 16에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.

<표 2a>

<표 2b>

실시예 26

6-아미노-N-[2- 페닐 -1-(6- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-에틸]-니코틴아미드

26A

THF (l00 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 (2.0 g, 7.1 mmol) 용액에 TEA (0.98 ml, 7.1 mmol)를 첨가한 후, 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.98 g, 7.1 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 이어서 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-히드라진 (1.3 g, 7.1 mmol)을 3 회 나누어서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진한 슬러리가 형성될 때까지 용매를 감압하 제거하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 현탁액을 교반하여 고체가 미세하게 분산되도록 하였다. 회백색 고체를 여과하고, NaOH (1N, 100 ml), 물 (100 ml) 및 HCl (1N, 100 ml)로 세척하고, 이어서 물 (200 ml)을 건조하여 26A (1.9, 100%)를 얻었다.

실시예 26을 실시예 16에 기재된 방법에서 16A를 26A로, 16B를 26B로, 16C를 26C로, 16D를 26D로 대신한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 26을 백색 포말로 얻었다. MS (M+H) 427, HPLC 체류 시간 2.23 분.

하기 표 3에 나타낸 화합물들을 실시예 26에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.

<표 3>

실시예 36

6-아미노-N-[2- 벤질옥시 -1-(6- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-에틸]-니코틴아미드

36A

THF (100 ml) 중의 3-벤질옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (2.0 g, 7.1 mmol) 용액에 TEA (0.98 ml, 7.1 mmol)를 첨가한 후, 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.98 g, 7.1 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-히드라진 (1.3 g, 7.1 mmol)을 3 회 나누어서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진한 슬러리가 형성될 때까지 용매를 감압하 제거하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 현탁액을 교반하여 고체가 미세하게 분산되도록 하였다. 회백색 고체를 여과하고, NaOH (1N, 100 ml), 물 (100 ml) 및 HCl (1N, 100 ml)로 세척하고, 이어서 물 (200 ml)을 건조하여 36A (1.9, 100%)를 얻었다.

실시예 36을 실시예 16에 기재된 방법에서 16A를 36A로, 16B를 36B로, 16C를 36C로, 16D를 36D로 대신한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 36을 백색 포말로 얻었다. MS (M+H) 456, HPLC 체류 시간 2.4 분.

하기 표 4에 나타낸 화합물들을 실시예 36에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.

<표 4>

실시예 45

2-아미노-N-{2- 벤질옥시 -1-[6-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드

45A

화합물 1D (300 mg, 0.56 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (120 mg, 0.86 mmol), Pd(OAc)₂ (5 mg, 0.022 mmol), 트리페닐 포스핀 (100 mg, 0.38 mmol) 및 Et₃N (0.24 ml, 1.72 mmol)을 DMF (2 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 110 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 NH₄OH (10%) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조하였다. 용매를 감압하 증발시켜 진한 액체를 얻었다. 상기 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.

실시예 45

45A를 4M HCl-디옥산 (2 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (129 mg, 50%)을 얻었다. MS (M+H) 447, HPLC 체류 시간 2.47 분.

하기 표 5에 나타낸 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 45에 기재된 화학적 순서로 실시예 1에서 제조된 중간체를 사용하여 제조하였다.

<표 5>

실시예 51

2-아미노-N-[2- 벤질옥시 -1-(6- 메탄술포닐아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

51A

화합물 51A를 5-브로모-2-히드라지노피리딘 대신 5-니트로-2-히드라지노피리딘을 사용하여 1D의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 얻었다.

51B

화합물 51A (1.3 g, 2.6 mmol)를 EtOH (60 ml)에 용해하였다. Pd/C (35 mg, Pd 10 중량%)를 N₂하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 50 Psi에서 3 시간 동안 수소화하여 51B를 얻었다. 용매를 감압하 제거하였고, 생성물은 충분히 순수하여 ( > 90%) 다음 반응에서 바로 사용하였다.

51C

화합물 51B (200 mg, 0.43 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 ml)에 용해하고, 피리딘 (0.14 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 상응하는 메틸 술포닐 클로라이드 (0.05 ml, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응은 1.5 시간 내에 완료되었다. 이어서 반응물을 CH₂Cl₂ (25 ml)로 희석하고, HCl (1N, 20 ml), NaHCO₃ (20 ml) 포화 수용액 및 물 (20 ml)로 세척하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5% CH₃OH)로 정제하여 51C (90 mg, 40%)를 얻었다.

실시예 51

화합물 51C를 HCl (4 ml, 디옥산 중의 4M)에 용해하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포말로 얻었다 (60 mg, 82%). MS (M+H) 447, HPLC 체류 시간 1.73 분.

하기 표 6의 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 51에 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 6>

실시예 55

N-[1-(6- 아세틸아미노 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-2- 벤질옥시 -에틸]-2-아미노-2-메틸-프로피온아미드

55A

화합물 51B (130 mg, 0.28 mmol)를 CH₂Cl₂ (2 ml)에 용해하고, Et₃N (0.2 ml, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 아세틸 클로라이드 (O.026 ml, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이어서 반응물을 CH₂Cl₂ (25 ml)로 희석하고, HCl (1N, 20 ml), NaHCO₃ (포화, 20 ml) 및 물 (20 ml)로 세척하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (5% CH₃OH/CH₂Cl₂)로 정제하여 55A (80 mg, 56%)를 얻었다.

실시예 55

화합물 55A를 HCl (4 ml, 디옥산 중의 4M)에 용해하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포말로 얻었다. MS (M+H) 411, HPLC 체류 시간 1.86 분.

하기 표 7 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 55에 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 7>

실시예 57

2-아미노-N-[2- 벤질옥시 -1-(6- 클로로 -5-디메틸아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

57A

화합물 57A를 상응하는 2-히드라지노피리딘을 사용하여 1D의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 얻었다.

57B

디메틸아민 (3 ml) 중의 화합물 57A (250 mg, 0.48 mmol)를 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압하 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (2% CH₃OH/CH₂Cl₂)로 정제하여 57B (140 mg, 55%)를 얻었다.

실시예 57

57A (140 mg, 0.26 mmol)를 HCl (5 ml, 디옥산 중의 4M HCl)에 용해하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (51 mg)을 얻었다. MS (M+H) 431, HPLC 체류 시간 2.35 분.

하기 표 8의 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 57에 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 8>

실시예 63

2-아미노-N-{2- 벤질옥시 -1-[6- 클로로 -5-(2- 메톡시 - 에톡시 )-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드

63A

2-메톡시-에탄올 (1 ml) 및 탄산세슘 (155 mg, 0.48 mmol) 중의 화합물 57A (250 mg, 0.48 mmol)를 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압하 증발시켜 63A를 얻었다.

실시예 63

63A를 HCl (디옥산 중의 4M HCl 5 ml)에 용해하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg)을 얻었다. MS (M+H) 462, HPLC 체류 시간 2.23 분.

하기 표 9의 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 63에 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 9>

실시예 69

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드

69A

DMF (10 ml) 및 MeOH (5 ml) 중의 1D (0.7 g, 1.32 mmol)에 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판 (217 mg, 0.53 mmol), DBU (240 mg, 1.58 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (148 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, 일산화탄소로 플러싱하고, 20 psi에서 유지하였다. 상기 반응물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 69A를 백색 포말로 얻었다.

69B

THF (20 ml) 중의 69A (2.3 g, 4.5 mmol)에 수산화리튬 (2N 용액 40 ml)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 상기 용액을 CH₂Cl₂로 추출하고, 세척하고, 건조하고, 농축하여 69B를 얻었다.

69C

CH₂Cl₂ (2 ml) 중의 69B (150 mg, 0.3 mmol) 용액에 EDAC (86 mg, 0.45 mmol), HOBT (60 mg, 0.45 mmol), (i-Pr)₂NEt (58 mg, 0.45 mmol), 및 이어서 THF (0.225 ml, 0.45 mmol) 중의 메틸아민 2M 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 백색 고체 69C를 얻었다.

실시예 69

69C를 HCl (디옥산 중의 4M HCl 5 ml)에 용해하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다. MS (M+H) 410, HPLC 체류 시간 2.4 분.

하기 표 10의 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 69에서 기재된 방법으로 합성하였다.

<표 10>

실시예 75

메틸 - 카르밤산 3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일메틸 에스테르

75A

-78 ℃의 CH₂Cl₂ 중의 59A (50 mg, 0.098 mmol) 교반 용액에 톨루엔 (0.4 ml, 0.58 mmol) 중의 DIBAL 1.5M 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 나트륨 칼륨 타르타레이트 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 이어서 CH₂Cl₂로 추출하고, 세척하고, 건조하고, 농축하여 75A를 얻었다.

75B

0 ℃의 CH₂Cl₂ (2 ml) 중의 75A (180 mg, 0.2 mmol)에 TEA (60 mg, 0.6 mmol) 및 메틸 이소사이네이트 (24 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 75B를 얻었다.

실시예 75

75B를 HCl (디옥산 중의 4M HCl 5 ml)에 용해하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다. MS (M+H) 441, HPLC 체류 시간 2.48 분

실시예 76

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르복실산 에틸 에스테르

76A

0 ℃의 에테르 (500 ml) 중의 수산화칼륨 (100 ml, 물 중의 40%) 냉각 용액에 1-메틸-3-니트로-1-니트로구아니딘 (15 g, 0.102 mol)을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상부의 유기상을 수산화칼륨 30 g을 함유하는 플라스크에 부었다. 5 분 후, 에테르 용액을 THF/CH₂Cl₂ (200 ml) 중의 3-벤질옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (20.5 g, 0.069 mol)에 서서히 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 76A를 얻었다.

76B

MeOH 250 ml 중의 76A (22.8 mg, 74.8 mmol) 용액에 히드라진 (4.8 g, 149.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일 동안 환류하였다. 상기 용액을 농축하여 조질의 76B를 얻었다.

76C

CH₂Cl₂ (1O ml) 중의 2-옥소-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.86 g, 5 mmol) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.74 g, 5 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반한 후, 76B (1.5 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 CH₂Cl₂로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 76C를 백색 포말로 얻었다 (2.5 g, < 99%).

76D

MeOH (27 ml) 중의 76C (1.3 g, 2.8 mmol) 용액을 4 일 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 농축하여 76D를 얻었다.

76E

CH₂Cl₂ 중의 76D (1.2 g, 2.8 mmol)에 HCl (디옥산 중의 4M HCl 5 ml)을 첨가하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. CH₂Cl₂ (15 ml) 중의 잔류물 용액에 EDAC (0.8 g, 0.4.16 mmol), HOBT (0.56 g, 4.16 mmol), (i-Pr)₂NEt (7.15 g, 55.4 mmol) 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (0.68 g, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 용액 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5% CH₃OH/CH₂Cl₂)로 정제하여 76E를 얻었다.

실시예 76

CH₂Cl₂ (5 ml) 중의 76E (50 mg, O.1 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4M HCl 2 ml)로 처리하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 염으로 얻었다 (22 mg, 55%). MS (M+H) 430, HPLC 체류 시간 2.63 분.

실시예 77

2-아미노-N-[2- 벤질옥시 -1-(5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

77A

THF (1 ml) 중의 76E (0.32 g, 0.6 mmol) 용액에 H₂O (4 ml), MeOH (O.5 ml) 및 수산화리튬 (4N 용액 6 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 서서히 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정한 후, CH₂Cl₂로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 77A (270 mg, 89%)를 얻었다.

실시예 77

에테르 (2.5 ml) 중의 77A (135 mg, 0.27 mmol)에 메틸아민 (0.27 ml, 0.54 mmol, THF 중의 2M), HOBT (73 mg, 0.54 mmol) 및 EDAC (103 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 CH₂Cl₂로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. CH₂Cl₂ (2 ml) 중의 잔류물을 HCl (디옥산 중의 4M HCl 1 ml)로 처리하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포말로 얻었다 (61 mg, 65%). MS (M+H) 358, HPLC 체류 시간 1.86 분.

실시예 78

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

78A

CH₂Cl₂ (120 ml) 중의 에틸 이소니페코테이트 (20.4 g, 0.13 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (31.1 g, 0.13 mol)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:6 EtOAc/헥산)로 정제하여 78A를 얻었다.

78B

실온의 물 (120 ml) 및 아세토니트릴 (25 ml) 중의 78A (10.38 g, 40.4 mmol) 용액에 과요오드산나트륨 (25.9 g, 121.1 mmol) 및 산화루티늄 (0.5 g, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 세척하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. CH₂Cl₂ (100 ml) 중의 잔류물을 HCl (디옥산 중의 4M HCl 14 ml)로 추출하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5% CH₃OH/CH₂Cl₂)로 정제하여 78B를 얻었다.

78C

2-옥소-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 78B (1.2 g, 7.1 mmol) 및 76B (2.9 g, 7.1 mmol)로 대신하여 76C에서 기재된 방법을 사용하여 78C를 제조하였다. 78C를 무색 오일로 얻었다 (3.4 g, < 99%).

76C를 78C로 대신하여 76D의 제조에서 기재한 바와 동일한 방법으로 실시예 78을 제조하여 표제 화합물을 포말로 얻었다 (17 mg). MS (M+H) 430, HPLC 체류 시간 2.56 분.

실시예 78을 정제용 HPLC로 분리하여 2 가지 부분입체 이성질체인 78a (MS (M+H) 430, HPLC 체류 시간 2.55 분) 및 실시예 78b (MS (M+H) 430, HPLC 체류 시간 1.89 분)를 얻었다.

실시예 79

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-7- 페닐 -5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르

79A

0 ℃의 에테르 (100 ml) 중의 수산화칼륨 (15 ml, 물 중의 40%) 냉각 용액에 1-메틸-3-니트로-1-니트로구아니딘 (5 g, 34 mmol)을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상부의 유기상을 수산화칼륨 30 g을 함유하는 플라스크에 부었다. 5 분 후 에테르 용액을 THF (20 ml) 중의 4-포르밀-4-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.15 g, 13.6 mmol)에 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 5 분 동안 교반한 후, 농축하여 79A (4.4 g, < 99%)를 얻었다.

79B

78A를 79A (4 g, 12.5 mmol)로 대신하여 78B에서 기재된 방법을 사용하여 79B를 제조하고, 이를 무색 오일로 얻었다 (3.1 g, 75%).

79C

CH₂Cl₂/MeOH (6 ml/6 ml) 중의 79B (3.1 g, 9.3 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4M HCl 5 ml)로 처리하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5% CH₃OH/CH₂Cl₂)로 정제하여 79C를 얻었다.

79D

2-옥소-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 79C (830 mg, 35.6 mmol) 및 76B (2.9 g, 7.1 mmol)로 대신하여 76C에서 기재된 방법을 사용하여 79D를 제조하였다. 79D를 무색 오일로 얻었다 (2.2 g, < 99%).

76C를 79D로, 76D를 79E로, 76E를 79F로 대신하여 76D, 76E 및 실시예 76와 동일한 방법으로 실시예 79를 제조하여 표제 화합물을 포말로 얻었다 (8.5 mg). MS (M+H) 492, HPLC 체류 시간 2.91 분.

실시예 80 및 실시예 81

실시예 79를 정제용 HPLC로 2 가지 부분입체 이성질체로 분리하여 실시예 80 (MS (M+H) 492, HPLC 체류 시간 2.89 분) 24 mg 및 실시예 81 (MS (M+H) 492, HPLC 체류 시간 3.01 분) 34 mg을 얻었다.

실시예 82

3-[1-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-2-벤질옥시-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드

82A

76E를 78D (200 mg, 0.38 mmol)로 대신하여 77A에서 기재된 방법을 사용하여 82A를 제조하고, 이를 무색 오일로 얻었다 (168 mg, 89%).

실시예 82

-40 ℃의 CH₂Cl₂ (2 ml) 중의 82A (89 mg,0.18 mmol) 용액에 N-메틸 모르폴린 및 이소부틸 클로로포르메이트 (24.3 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (90 ㎕, 0.18 mmol) 중의 에틸아민 2M 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 농축하였다. CH₂Cl₂ (2 ml)에 재용해한 잔류물을 HCl (디옥산 중의 4M HCl 1 ml)로 처리하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 염으로 얻었다 (14 mg, 20%). MS (M+H) 429, HPLC 체류 시간 1.89 분.

적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 82에서 기재된 방법으로 화합물 83 및 83a를 합성하였다.

실시예 84

2-아미노-N-[1-(6- 클로로 - 벤조[d]이속사졸 -3-일)-4- 페닐 -부틸]-2- 메틸 - 프로피온아미드

84A

EtOH 60 ml에 Na 금속 (2.3 g, 100 mmol)을 서서히 첨가하고, Na 금속이 모두 용해될 때까지 30 분 동안 교반하였다. 이어서 2-아세틸 아미노-말론산 디에틸 에스테르 (21.7 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, (3-브로모-프로필)-벤젠 (15.2 ml, 100 mmol)을 첨가하고, 이어서 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 백색 고체 84A (18.7 g, 81%)를 얻었다.

84B

1N NaOH (56 ml) 및 THF (50 ml) 중의 A (4.3 g, 18.7 mmol) 교반 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.9 g, 22.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 벤젠티올 (3.1 g, 28.1 mmol), EDAC (7.1 g, 37 mmol) 및 HOBT (5.1 g, 37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 84B (3.8 g, 53%)를 얻었다.

84C

질소하 THF (10 ml) 중의 84B (1.1 g, 3.8 mmol)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (200 mg, 0.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, THF 중의 요오드화 3-클로로-4-플루오로페닐아연 (17 ml, 8.5 mmol) 0.5M을 주사기로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 84C (710 mg, 45%)를 얻었다.

84D

피리딘 (5 ml) 중의 84C (700 mg, 1.7 mmol) 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (240 mg, 3.4 mmol)를 첨가하고, 밀봉한 튜브에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DMF (5 ml)에 용해하고, 수산화칼륨 (450 mg, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 84D (390 mg, 57%)를 얻었다.

84E

84D (390 mg, 0.97 mmol) 교반 용액에 20% TFA/CH₂Cl₂ 5 ml를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1N NaOH, 물, 염수에 용해하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 5 ml 및 Boc-2-아미노이소부티르산 (390 mg, 1.9 mmol)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (270 mg, 2 mmol), EDAC (380 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 84E (360 mg, 76%)를 얻었다.

실시예 84

20% TFA/CH₂Cl₂ 1 ml 중의 84E (13 mg, 0.03 mmol) 용액을 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (34.5 mg, 53%). MS (M+H) 386, HPLC 체류 시간 3.32 분.

실시예 85

2-아미노-N-[1-(5- 클로로 - 벤조[d]이속사졸 -3-일)-4- 페닐 -부틸]-2- 메틸 - 프로피온아미드

85A

CH₂Cl₂ (5 ml) 중의 2,5-디클로로-벤조산 (3.5 g, 18.3 mmol) 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (18.3 ml, CH₂Cl₂ 중의 2M) 및 이어서 DMF 몇 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (20 ml) 및 TEA (7.6 ml, 55 mmol)에 용해한 후, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (3.6 g, 36.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헥산)로 정제하여 담갈색 고체 85A (3 g, 67%)를 얻었다.

85B

0 ℃의 THF (15 ml) 중의 부트-3-이닐-벤젠 (1.5 g, 11.5 mmol)에 nbuLi (5.3 ml, 헥산 중의 2.5M)를 주사기로 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, THF 5 ml 중의 85A (2.4 g, 10.3 mmol)를 첨가한 후, 0 ℃에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 액체 85B (1.3 g, 42%)를 얻었다.

85C

MeOH (15 ml) 및 EtOAc (5 ml) 중의 C (1.3 g, 4.3 mmol)에 Pd-C 촉매 (260 mg, 팔라듐 5중량%)를 첨가하고, 실온에서 수소 풍선과 함께 6 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5:95 EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 액체 85C (1.1 g, 85%)를 얻었다.

85D

디옥산 (5 ml) 중의 85C (900 mg, 2.9 mmol) 교반 용액에 디옥산 (5 ml) 중의 브롬 (470 mg, 2.9 mmol)을 실온에서 주사기로 서서히 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 패드를 통과시켜 담황색 오일을 중간체로서 얻었다. 상기 중간체를 아세톤 (10 ml)에 용해하고, 물 2 ml 중의 나트륨 아지드 (200 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 85D (710 mg, 70%)를 얻었다.

85E

MeOH (10 ml) 중의 85D (710 mg, 2 mmol)에 디-tert-부틸, 디카르보네이트 (1.3 g, 6 mmol) 및 Pd-C 촉매 (70 mg, 팔라듐 5 중량%)를 첨가하고, 수소 풍선과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:9 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 85E (250 mg, 89%)를 얻었다.

85F

84C를 85E (650 mg, 1.5 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (210 mg, 3 mmol) 및 수산화칼륨 (400 mg, 6 mmol)으로 대신하여 84D에 기재된 방법을 사용하여 85F를 제조하였다. 85F를 무색 오일로 얻었다 (490 mg, 81%).

85G

84D를 85F (490 mg, 1.2 mol) 및 Boc-2-아미노이소부티르산 (490 mg, 2.4 mmol)으로 대신하여 84E에 기재된 방법을 사용하여 85G를 제조하였다. 85G를 무색 오일로 얻었다 (540 mg, 91%).

85H

85G를 키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD 5 cm X 50 cm 2μm, 용리액으로서 20% IPA/헥산)를 사용하여 키랄 분리하여 85H (rt = 6.54 분) 265 mg 및 85I (rt = 12.85 분) 265 mg을 얻었다.

실시예 85

85I (265 mg, 0.55 mmol)를 실시예 84의 방법에 따라 20% TFA/CH₂Cl₂ 3 ml로 처리하여 표제 화합물을 순도 99%의 백색 고체로 얻었다 (245 mg). MS (M+H) 387, HPLC 체류 시간 3.34 분.

실시예 86

2-아미노-N-[1-(5- 클로로 - 벤조[d]이속사졸 -3-일)-4- 페닐 -부틸]-2- 메틸 - 프로피온아미드

86H (lO mg, 0.02 mmol)를 실시예 84의 방법에 따라 20% TFA/CH₂Cl₂ (0.7 ml)로 처리하여 표제 화합물을 순도 97%의 백색 고체로 얻었다 (7.4 mg). MS (M+H) 386, HPLC 체류 시간 3.37 분.

실시예 87

2-아미노-N-[1-(6- 메탄술포닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-3- 페닐-프로필]-2-메틸-프로피온아미드

87A

THF (3 ml) 중의 1C (200 mg, 0.447 mmol)에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (1.34 ml, 2.68 mmol, 2M 용액)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 디메틸디술파이드 (94.2 mg)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 87A를 얻었다.

87B

CH₂Cl₂ (1 ml) 중의 87A (15 mg, 0.03 mmol)에 m-클로로 퍼벤조산 (21 mg, 0.07)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂에 재용해하고, 1N NaOH, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. MeOH (1 ml) 중의 잔류물을 4N HCl (1 ml)로 실온에서 3 시간 동안 처리하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (1.5 ml) 및 Boc-2-아미노이소부티르산 (390 mg, 1.9 mmol)에 용해하고, 1-HOAT (10 mg, 0.07 mmol), EDAC (14 mg, 0.072 mmol) 및 TEA (20 ㎕, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 87B를 얻었다.

실시예 87

MeOH (1 ml) 중의 87B 용액을 4N HCl (1 ml)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (15 mg). MS (M+H) 432, HPLC 체류 시간 2.4 분.

실시예 88

메틸 - 카르밤산 3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일메틸 에스테르

88A

CH₂Cl₂ (6 ml) 중의 79E (350 mg, 0.6 mmol) 용액에 수소화붕소리튬 (1.2 ml, 2.4 mmol, 2M 용액)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 pH 3 완충액으로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 조생성물 88A (336 mg, < 99%)를 얻었다.

실시예 88

0 ℃의 CH₂Cl₂ (3 ml) 중의 88A 용액에 TEA (127 ㎕, 0.91 mmol) 및 메틸이소시아네이트 (35 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. CH₂Cl₂ (3 ml) 중의 잔류물을 HCl (디옥산 중의 4M HCl 1.5 ml)로 처리하고, 출발 물질이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제 및 분리하여 2 개의 부분입체 이성질체인 실시예 88a (MS (M+H) 521, HPLC 체류 시간 2.55 분) 및 실시예 88b (MS (M+H) 521, HPLC 체류 시간 2.92 분)를 얻었다.

실시예 89

2-아미노-N-[2- 벤질옥시 -1-(6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

89A

CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 3-벤질옥시-2-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (740 mg, 2.5 mmol) 슬러리에 EDAC (475 mg, 2.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, (6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (362 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액으로서 1:2 EtOAc/헥산)로 정제하여 89A (730 mg, 69%)를 황색 포말로 얻었다.

89B

0 ℃의 아세토니트릴 (5 mL) 중의 89A (210 mg, 0.5 mmol) 용액에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (179 mg, 0.55 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (289 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 재용해하고, 1:1 염수/10% 시트르산, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 89B를 회백색 고체로 얻었다 (125 mg, 62%).

89C

0 ℃의 MeOH (3.5 ml)에 아세틸 클로라이드 (0.8 mL)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂ (0.3 ml) 중의 89B (125 mg, 0.31 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이어서 CH₂Cl₂로부터 2 회 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (1 mL)에 재용해하고, CH₂Cl₂ (2 ml) 중의 Boc-2-아미노이소부티르산 (94.4 mg, 0.46 mmol), HOAT (63.6 mg, 0.46 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.051 ml, 0.5 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 상기 용액을 15 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 1:99 MeOH/EtOAc)로 정제하여 89C를 무색 포말로 얻었다 (69 mg, 46%).

실시예 89

0 ℃의 MeOH (3.5 mL)에 아세틸 클로라이드 (0.8 mL)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 CH₂Cl₂ (0.3 ml) 중의 89C (69 mg, 0.14 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 0.45 μ 나일론 여과기를 통해 여과하고, 감압하 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 비결정질 고체로 얻었다. MS (M+H) 389, HPLC 체류 시간 2.92 분.

실시예 90

(4-히드록시-부틸)- 카르밤산 3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시-에틸]-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메틸 에스테르

90A

아르곤하 실온에서 DMF (40 mL) 중의 칼륨 프탈이미드 (1.04 g, 5.15 mmol) 교반 용액에 DMF 중의 (6-브로모메틸피리딘-2-일)-메탄올 (1.03 g, 5.11 mmol) 용액 (10 mL)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 슬러리를 40 ℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 DMF를 40-55 ℃ (1 Torr)에서 증류 제거하였다. 분상 잔류물을 CH₂Cl₂에서 20 분 동안 빠르게 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 잔류물 CH₂Cl₂에 재용해하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 90A를 회백색 고체로 얻었다 (1.16 g, 85%).

90B

EtOH (60 ml) 중의 90A (1.2 g, 4.32 mmol) 교반 용액에 히드라진 (0.41 mL, 13.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤하 14 시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 냉각하고, 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 냉각하고, 여과하고, 농축하여 (6-아미노메틸-피리딘-2-일)-메탄올을 얻었다. -12 ℃에서 THF (10 mL) 중의 Boc-(O-벤질)세린 (1.3 g, 4.32 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.484 mL, 4.4 mmol) 교반 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (0.56 mL, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, THF 중의 (6-아미노메틸피리딘-2-일)-메탄올 슬러리를 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 90B를 황색 오일로 얻었다 (1.9 g). 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.

90C

DMF (10 ml) 중의 90B (1.9 g, 4.3 mmol) 용액에 이미다졸 (410 mg, 6.02 mmol) 및 t-부틸디메틸-실릴클로라이드 (750 mg, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 19:81 EtOAc/CH₂Cl₂)로 정제하여 90C (1.4 g, 53%)를 무색 오일로 얻었다.

90D

0 ℃의 아세토니트릴 (15 mL) 중의 90C (1.4 g, 2.6 mmol) 및 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (1.9 g, 5.8 mmol) 교반 슬러리에 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.8 mmol) 및 TEA (1.60 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 얻어진 황색 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 적색 용액이 형성되었다. 이를 농축하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 3:17 EtOAc/CH₂Cl₂)로 정제하여 90D를 황갈색 오일로 얻었다 (625 mg, 46%).

90E

0 ℃의 MeOH (8 mL)에 아세틸 클로라이드 (2.0 mL)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 90D (620 mg, 1.2 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해하고, Boc-2-아미노이소부티르산 (370 mg, 1.82 mmol), HOAt (249 mg, 1.82 mmol) 및 EDAC (346 mg, 1.82 mmol)의 교반 슬러리 및 이어서 N-메틸모르폴린 (0.3 mL, 2.7 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 3:17 EtOAc/CH₂Cl₂)로 정제하여 90E를 무색 포말로 얻었다 (450 mg, 77%).

90F

0 ℃의 THF (3 mL) 중의 90E (279 mg, 0.58 mmol) 및 피리딘 (0.12 mL, 1.4 mmol) 용액에 CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (256 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 THF (5 mL)에 용해하고, 4-아미노부탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)로 정제하여 90F를 황색 오일로 얻었다 (207 mg, 60%).

실시예 90

0 ℃의 MeOH (8 mL)에 아세틸 클로라이드 (2.0 mL)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 90F (204 mg, 0.342 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 감압하 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. MS (M+H) 498, HPLC 체류 시간 2.64 분.

적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 90에 기재된 방법으로 하기 화합물을 합성하였다. 실시예 263을 또한 상기 방법으로 제조하였다.

실시예 92

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-5,6- 디히드로 -8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르복실산 벤질 에스테르

92A

CH₂Cl₂ (20 ml) 중의 3-옥소-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.5 g, 6.4 mmol) 용액에 트리메틸욕소늄 테트라플루오로보레이트 (0.99 g, 6.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 60 시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (20 ml) 중의 (2-벤질옥시-1-히드라지노카르보닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.07 g, 309.7 mmol) 용액을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 92A를 백색 포말로 얻었다 (3.2 g, 95%).

92B

EtOH (26 ml) 중의 92A (2.6 g, 4.9 mmol) 용액을 120 ℃, 60W에서 10 분 동안 마이크로파 처리를 하였다. 상기 혼합물을 디옥산 (30 ml) 중의 4N HCl로 30 분 동안 처리하였다. 상기 용액을 농축하고, 에탄올과 함꼐 증발시켜 92B (2.8 g)를 얻었다.

92C

CH₂Cl₂ (100 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (1.34 g, 66.1 mmol) 용액에 EDAC (1.8 g, 9.45 mmol) 및 HOBT (1.27 g, 9.45 mmol), DMAP (0.77 g, 6.3 mmol) 및 TEA (2.63 ml, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 92B (2.8 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 2 시간 내에 완료하였다. 상기 용액을 CH₂Cl₂로 희석하고, 물, 1N HCl, 1N NaOH로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 5:95 MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 92C를 포말로 얻었다 (3 g).

실시예 92

CH₂Cl₂ 중의 92C (250 mg) 용액을 HCl (디옥산 중의 4M HCl 30 ml)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 MeOH/EtOAc를 사용하여 결정화하여 표제 화합물을 고체로 얻었다 (130 mg). MS (M+H) 493, HPLC 체류 시간 2.33 분.

실시예 93

3-[1-(2-아미노-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-2- 벤질옥시 -에틸]-5,6- 디히드로 -8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르복실산나프탈렌-2-일메틸 에스테르

93A

질소하 MeOH (70 ml) 중의 92C (2.6 g, 4.4 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 촉매 (30 mg) 용액에 암모늄 포르메이트 (1.3 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 93A (2.45 g)를 얻었다.

93B

CH₂Cl₂ (0.25 ml) 중의 2-나프탈렌메탄올 (11 mg, 0.07 mmol) 용액에 CH₂Cl₂ (0.25 ml) 중의 n-메틸모르폴린 (12 ㎕, 0.1 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (15 mg, 0.0735 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반한 후, CH₂Cl₂ (0.08 ml) 및 TEA (O.1 ml, 0.7 mmol) 중의 93A (32 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, 1N HCl, 1N NaOH, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 93B를 얻었다.

실시예 93

CH₂Cl₂ 중의 93B 용액을 CH₂Cl₂ 중의 TFA로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (M+H) 543, HPLC 체류 시간 2.82 분.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 93에서 기재된 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예에서 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

실시예 338

338A

-10 ℃의 톨루엔 (200 mL) 중의 n-BuLi (THF 중의 2.5M, 84 ml, 0.21 mol) 용액에 n-BuMgCl (THF 중의 2.0M, 52.5 ml, 0.105 mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 톨루엔 (500 mL) 중의 2,6-디브로모피리딘 (71.07 g, 0.3 mol)을 추가 깔대기를 통해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 -10 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 이어서 캐뉼러를 통해 톨루엔 (200 mL) 중의 DMF의 냉각 용액으로 옮겼다. 상기 용액을 -10 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이어서 30% 시트르산 (300 mL)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 유기상을 물 (300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 여액을 농축하여 338A를 밝은 황색 고체로 얻었다 (54.2 g). HPLC (A) 체류 시간 1.88 분.

338B

수조에서 12 ℃로 냉각된 메탄올 (600 mL) 중의 338A (29.0 g, 0.151 mol) 교반 용액에 소형 배치 내 수소화붕소나트륨 (5.89 g, 0.16 mol)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 온도가 23 ℃를 초과하지 않게 하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 초과 교반하고, 이어서 빙냉의 10% HCl로 조심스럽게 켄칭하여 pH 2가 되었다 (총 64 mL). 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, 이는 상당한 포말을 형성하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (250 mL)에 재용해하고, 5% 탄산칼륨 용액 (150 mL, pH 8)과 함께 교반하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (각각 250 mL)로 2 회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 황산마그네슘으로 여과하고, 진공에서 농축하여 338B를 황색 오일로 얻었다 (27.65 g). 상기 화합물을 서서히 결정화하여 황색 고체를 얻었다. MS (M+H+) 188, 190; HPLC (A) 체류 시간 1.99 분.

338C

아르곤하 실온의 DMF (200 mL) 중의 338B (25.0 g, 0.129 mol) 교반 용액에 이미다졸 (17.56 g, 0.258 mol)을 첨가하고, 이어서 이미다졸을 용해한 후 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (23.27 g, 0.155 mol)를 한 번에 첨가하였다. 약한 흡열 반응이 나타났다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 빙수 (500 mL)로 켄칭하고, 3 x 250 mL 헥산으로 추출하였다. 상기 헥산 추출물을 합하고, 물 (150 mL)로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 상기 유기물을 황산나트륨으로 건조한 후, 황산마그네슘으로 여과하고, 제거하여 338C를 밝은 황색 오일로 얻었다 (39.15 g). MS (M+H) 302, 304; HPLC (A) 체류 시간 4.56 분.

338D

1 L들이 3-구 플라스크를 피리딘 (500 ml) 중의 338C (38.5 g, 0.127 mol) 용액으로 충전하고, 히드라진 (40 ml, 1.28 mol)으로 1 회 처리하였다. 약한 흡열 반응이 나타났다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤하 45 시간 동안 환류 가열하였다 (용기 온도 109-111 ℃). 얼음조에서 실온으로 냉각한 후, 중탄산나트륨 고체 (11 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 제거하여 황색 오일을 얻었다. 물 (200 mL)을 첨가하여 종자 결정의 도움으로 고체를 형성하였다. 상기 고체 덩어리를 분쇄하고, 수집하고, 물 (5 x 100 mL)로 세척하였다. 건조를 촉진하기 위해 상기 고체를 에테르 (500 mL)에 용해하고, 염수로 1 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 황산마그네슘으로 여과하였다. 유기물을 진공에서 농축하여 338D를 회백색 고체로 얻었다 (31.5 g). MS (M+H+) 254; HPLC (A) 체류 시간 2.53 분.

338E

1 L들이 3-구 플라스크 (오븐-건조)를 THF (250 mL) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-세린 (35.74 g, 0.12 mol)으로 충전하고, 아르곤하 -13 ℃ (이소프로판올/얼음조)로 냉각하였다. N-메틸모르폴린 (13.74 ml, 0.125 mol)을 한번에 첨가하였다 (온도가 일시적으로 2 ℃로 상승). 온도를 다시 -13 ℃로 냉각시킨후, 이소부틸클로로포르메이트 (15.69 ml, 0.12 mol)를 -10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 THF (100 mL) 중의 338D (30.4 g, 0.12 mol) 용액을 온도가 -5.5 ℃를 초과 상승하지 않게 하면서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 깔대기를 THF (25 mL)로 세정하고, 황색의 반응 슬러리를 90 분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -10 ℃에서 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 2 회 추출하였다. 합한 유기물을 염수, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨으로 1 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 황산마그네슘으로 여과한 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 다시 제거하여 338E를 황색 포말로 얻었다 (63.97 g). MS (M+H+)531; HPLC (A) 체류 시간 3.91 분.

338F

질소하 -78 ℃의 THF (800 mL) 중의 338E (93.6 g, 0.177 mol) 교반 용액에 트리에틸아민 (196 ml, 1.41 mol)을 첨가하였다. 10 분 후, 디클로로트리페닐포스핀 (194.2 g, 0.583 mol)을 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 밤새 (약 20 시간) 실온으로 서서히 가온하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (1:2)로 세정하면서 짧은 규소 겔 칼럼을 통해 잔류물을 여과하였다. 합한 여액을 증발시켜 조질의 338F (200 g, 트리페닐포스핀 산화물과 혼합)를 얻었다. MS: (M+H+) 513; HPLC (A) 체류 시간 4.30 분

별법: 아르곤하 -73 ℃의 THF (800 mL) 중의 338E (63.95 g, 0.12 mol) 교반 용액에 트리에틸아민 (134 ml, 0.964 mol)을 첨가하였다. 15 분 후, 디클로로트리페닐포스핀 (132.49 g, 0.398 mol)을 30 분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 차가운 아세톤 배스를 실온의 물로 교체하여 -10 ℃가 되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 동일계 내에서 밤새 -10 ℃ 내지 실온으로 가온하고, 이어서 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 고체를 메틸렌 클로라이드 (750 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 빙냉의 10% 시트르산 (100 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 빠르게 교반하고, 유기물을 물, 포화 중탄산나트륨으로 1 회 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 다시 제거하여 338F를 밝은 황갈색 고체로 얻었다 (167.74 g, 트리페닐포스핀 산화물로 오염).

338G

2 ℃의 메탄올 (400 ml)에 아세틸 클로라이드 (100 g)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반한 후, 45 분 동안 실온이 되게 하였다. 상기 메탄올 용액을 조질의 338F (< 167 g, 약 0.12 mol)에 바로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 30 ℃ 미만의 진공에서 농축하고, 이어서 갈색 잔류물을 THF (500 mL)에 30 분 동안 현탁하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, THF (500 mL)에 30 분 동안 재현탁하였다. 여과 후, 고체를 40 ℃의 진공에서 건조하여 338G를 밝은 황색 고체로 얻었다 (38.6 g). MS(M+H) 299; HPLC (A) 체류 시간 1.65 분.

338H

아르곤하 실온의 메틸렌 클로라이드 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-α-메틸알라닌 (24.39 g, 0.120 mol) 및 HOBt (18.37 g, 0.120 mol) 교반 슬러리에 고상 EDAC (22.83 g, 0.120 mol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 상온에서 메틸렌 클로라이드 중의 338G (약 0.120 mol) 및 N-메틸모르폴린 (19.79 ml, 0.18 mol) 용액에 (면전을 통해 여과하여) 첨가하였다. 45 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (200 mL)과 함께 30 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기 추출물을 염수, 10% 시트르산 (pH 3) 및 다시 염수로 1 회 세척하였다. 상기 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 부분적으로 증발시키고 (부피 약 250 mL), 에테르(약 100 mL)를 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하여 338H를 무색 고체로 얻었다 (30.10). 모액을 농축하고, 클로로포름 (50 mL) 및 헥산 (끓는 용액을 흐리게 하기에 충분함)으로부터 재결정하여 추가의 3.45 g을 얻었다. 고체 모두를 합하여 338H (33.55 g)를 얻었다. mp 155-157 ℃. MS (M+H+) 484; HPLC (A) 체류 시간 2.85 분.

338I

0 ℃의 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중의 338H (25.63 g, 0.053 mol) 현탁액에 피리딘 (9.0 mL, 0.111 mol)을 첨가하였다. 10 분 후, 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 (21.4 g, 0.106 mol)를 질소하 서서히 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체 케이크를 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 에테르 (200 mL, 1:1)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 조질의 고체 생성물을 수집하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 및 에테르 (200 mL, 1:1)에 3 회 재현탁하여 338I를 무색 고체로 얻었다 (38.5 g). MS (M+H+) 649; HPLC (A) 체류 시간 3.68 분.

338J

2 ℃의 무수 THF (250 mL) 중의 사르코신아미드 (2.61 g, 29.6 mmol) 현탁액에 고체 338I (16.0 g, 24.7 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 황색 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 농축한 후, 얻어진 황색 포말 잔류물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하고, 차가운 1N NaOH (7 x 100 ml), 물 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 유기층을 진공에서 농축하여 조질의 338J를 무색 고체로 얻었다 (14.38 g). 상기 물질을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 더 정제하여 순수한 338J (10.47 g)를 얻었다. MS (M+H+) 531; HPLC (A) 체류 시간 3.91 분.

338

HCl 기체 (67.8 g, 1.86 mol)를 빙냉 이소프로판올 (200 mL)에 버블링하였다. 얻어진 용액을 5 ℃로 냉각하고, 고체 338J (13.8 g, 23.1 mmol)를 5 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가의 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 얻어진 점성 액체를 이소프로판올 (100 mL)과 함께 교반하고, 얻어진 무색 고체를 여과로 수집하여 338 (12.65 g)을 얻었다. mp 151.4-152.6 ℃; MS (M+H+) 498; HPLC (A) 체류 시간 1.723 분.

실시예 339

339A

아르곤하 실온의 THF (300 ml) 중의 중간체 338I (37.41 g, 0.058 mol) 및 트리에틸아민 (12.06 ml, 0.087 mol)의 교반된 슬러리에 모르폴린 (5.53 ml, 0.063 mol)을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 황색 용액이 5 분 안에 형성되었고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 15 시간 후, 반응 용액을 진공에서 농축하고, EtOAc (800 mL)에 재용해하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 (5 x 125 mL), 5% 황산수소칼륨 (1 x 200 mL), 염수 및 포화 중탄산나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층들을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 포말을 얻었다 (37.5 g). 상기 물질을 5:4 에틸 아세테이트:헥산으로부터 2 회 재결정하여 339A를 무색 고체로 얻었다 (30.95 g). mp 104-106 ℃, MS (M+H+) 597; HPLC (A) 체류 시간 3.58 분.

339

아세틸 클로라이드 (50 ml, 0.637 mol)에서 0 ℃의 건조 메탄올 (200 mL)에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 고체 339A (30.2 g, 0.051 mol)에 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 무색의 무수 고체를 THF에서 현탁하고, 30 분 동안 초음파 처리하여 분쇄하였다. 여과로 무색의 비결정질 고체를 얻고, 이를 45 ℃에서 15 시간 동안 건조하여 339 (25.75 g)를 얻었다. MS (M+H) 497; HPLC (A) 체류 시간 2.73 분, CHN 원소 분석: C25H32N6O52HCl

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예에 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예에 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예 뿐만 아니라 실시예 90에 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예 뿐만 아니라 실시예 92 및 실시예 93에 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예에 기재된 방법으로 하기 실시예들을 제조하였다.

당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 적합한 출발 물질을 사용하여 상기의 일반 합성 반응식 및 수행되는 실시예에 기재된 방법으로 하기 프로-드럭들을 제조하였다.

Claims (5)

1. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
   

   
2. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
   

   
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