MXPA05002301A - Compuestos aromaticos heterociclicos utiles como secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Compuestos aromaticos heterociclicos utiles como secretagogos de la hormona del crecimiento.

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos aromaticos heterociclicos novedosos que son utiles en la estimulacion de la produccion endogena o liberacion de la hormona del crecimiento, los compuestos tienen la estructura general de la formula I: en donde R1, R1, R2, R3, R4, Xa, Y, Z y n son como se describe en la presente: Los compuestos proporcionados en la presente son utiles en el tratamiento de la obesidad, osteoporosis (densidad osea mejorada) y la mejorada de la masa muscular y fuerza muscular.

Description

COMPUESTOS AROMATICOS HETEROCICLICOS UTILES COMO SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos aromáticos heteroclclicos novedosos, que estimulan la producción endógena y/o la liberación de la hormona del crecimiento. Además, la presente invención se refiere a métodos para el uso de tales compuestos y a composiciones" f rmacéuticas que contienen tales compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona del crecimiento es importante no solamente para el crecimiento lineal del cuerpo, sino también es importante para el mantenimiento de la composición corporal, metabolismo y función cardiaca en la vida adulta. De hecho, el tratamiento con la hormona del crecimiento se emplea en adultos y niños que padecen de deficiencia de la hormona del crecimiento. El tratamiento con la hormona del crecimiento ha demostrado que reduce la grasa corporal, incrementa la masa libre de grasa, incrementa la resistencia muscular, mejora la masa ósea y el bienestar. Estos beneficios asociados con el tratamiento por la hormona del crecimiento, sugieren que el tratamiento con la hormona del crecimiento puede ser útil además para el tratamiento de la osteoporosis, debilidad en las personas mayores, fractura complicada, cardiomiopatía, REF . : 162010 obesidad y algunas condiciones de emaciación de nitrógeno que resultan de por ejemplo, SIDA, diálisis crónica, enfermedad catabólica y tratamiento con glucocort-icoides . Johan Svensson, Exp. Opin. Iher. Patents, 2000 10(7) 1071-1080; Ankersen et al., DDT, 1999, 4(11) 497-506. Por otro lado, la terapia de la hormona del crecimiento también se ha explorado con una visión hacia la inversión de los cambios asociados con el envejecimiento. Los métodos actuales para administrar la hormona del crecimiento son invasivos en que la hormona sintética del crecimiento se debe administrar por inyección diaria. Por lo tanto, si se pudiera introducir un secretagogo administrado oralmente que sea seguro, eficaz, bien tolerado, proporcionaría un tratamiento atractivo alternativo, al tratamiento actual con la hormona del crecimiento. Los secretagogos de la hormona del crecimiento, son péptidos y no péptidos producidos sintéticamente que estimulan la producción y/o liberación endógena de la hormona del crecimiento, al actuar en uno o más receptores específicos en los niveles de la pituitaria e hipotálamo. De esta manera, los secretagogos de la hormona del crecimiento oralmente activos pueden ofrecer alternativas atractivas a la terapia tradicional de hormona del crecimiento, suministrando así medios más convenientes para tratar una configuración más amplia de enfermedades o trastornos asociados con los niveles de la hormona del crecimiento en la circulación del paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, se proporcionan compuestos aromáticos heterocic-licos novedosos que tienen la estructura general de la fórmula I en donde Xa es de 2 a 4 anillos fusionados o espiro heteroarilo o arilo, heterociclo, cicloalquilo, en donde uno o más de los anillos pueden sustituirse opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y Rb; Ri es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalquilo y hetercicloalquilo, o 3 y 4 se toman juntos- ara formar un anillo heterocíclico o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, o uno o más de R3 y R4 pueden tomarse juntos con uno o más de Y y Z para formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico mono o bicíclico; Rx' es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de -hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; Y es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno y heteroarileno, el grupo de enlace puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquiloxialquilo, , ; ariloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo, halógeno, -OR5, -OC(0)R5, -CF3/ -OCF3, -N(R5)C(0)R5' y -NRsRs'; Rs y R5' cada que se presentan son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo y arilo, en donde R5 y R5' cada que se presentan pueden sustituirse opcionalmente con uno o más Rb; Ra y Rb cada que se presentan son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, carbonilo, -CN, arilo, arilalguilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ' cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R2, -NR5R5' , -CF3, -S02Rs, -S02NRsR6' , - (CH2)mR8 y R9; R6 Y R-e' cada que se presentan se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde R6 y R6' cada que se presentan pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OR2, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR5C (O)NRsRs' , -C(0)NRsR5', -NRsC(0)R5', -CN, -NRsS02Rs' , OC(0)R5, -S02NR5R5', -SOR7, -COOH y TC(0)OR7, o Rs y R6' tomados juntos pueden ciclizarse para formar - (CH2) qX (CH2) s- R7 cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx hasta C6, arilo y heteroarilo, en donde R7 puede sustituirse opcionalmente con - (C¾)wOH; R8 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(0)NR6R6', -NR5R5' , -C(0)R5, -NR5C (0)NR5R5' y -N-heteroarilo ; R9 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, - (CH2) p (R6) C (O) Rs' , -(CH2)PCN, - (CH2)pN(R6)C(0)OR6' , - (C¾) pN (R6:) C (0) RSR6' , (CH2)pN(R6) S02R6, - (C¾)pC(0)NR6R6' , - (CH2) pC (0) 0RS, (CH2)pOC(0)OR6, - (C¾)p0C(0)R6í - (C¾) P0C (0) RSRS' , (CH2)p (Re) S02 R6R6' , -(CH2)p0R6, - (C¾) p0C (0) N (R6) (CH2) m0H- (CH2)pSOR6 y - (CH2)pOCH2C(0)N(Rs) (CH2)m0H; X se selecciona del grupo que consiste de -CR5R5'-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NC(0)0R7-, -NC(0)NRB- y -NR5- ; Z es nitrógeno; m es un entero entre 1 y 6 ; n es un entero de 1 a 6; p es un entero de 0 a 5; w es un entero entre 0 y 5; y q y s son cada uno independientemente un entero entre 1 y 3 , con la condición de que R5 , R5 ' , Rs o R6' no pueden ser hidrógeno cuando, se conecta ya sea a un grupo carbonilo (por ejemplo, -C(0)R6) o grupo sulfona (por ejemplo, -S02Rs) . La definición de la fórmula I de arriba incluye todos los profármacos, esteres de profármacos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I demuestran actividad como secretagogos de la hormona del crecimiento, de tal manera que estimulan la producción y/o liberación endógena de la hormona del crecimiento y son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con los niveles de la hormona del crecimiento, tales como las enfermedades o trastornos descritos en la presente. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y métodos para usar tales compuestos. En particular, la presente invención proporcióna una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, sola o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Por otra parte, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para incrementar los niveles de hormona del crecimiento endógena o incrementar la producción endógena o la liberación de la hormona del crecimiento, en donde una cantidad (terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I se administra a un paciente mamífero, por ejemplo, humano, que necesita el tratamiento. Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar enfermedades o trastornos asociados con los niveles de la hormona del crecimiento en un mamífero, tales como los descritos en la presente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I se administra a un paciente mamífero, esto es, humano, que necesita del tratamiento. Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la pres-ente invención, o en combinación con uno o más de otros agentes activos en las áreas terapéuticas descritas en la presente. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir, inhibir o tratar las enfermedades como se define arriba y posteriormente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación del compuesto de la fórmula I y otro compuesto de la fórmula I y/o por lo menos otro tipo de agente terapéutico, se administran al paciente mamífero, esto es, humano, que necesita el tratamiento . Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde Xa tiene la estructura · en donde Qi y Q.2 son cada uno independientemente un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo, en donde Qi puede sustituirse con 1 hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y ¾ y 0.2 puede sustituirse con 1 hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra, Rb y Q3; Q3 es un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionado o en espiral de 3 hasta 8 miembros, en donde Q3 puede sustituirse opcionalmente con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra, Rb Q4 es un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionado o en espiral de 3 hasta 8 miembros, en donde Q4 puede opcionalmente sustituirse con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y Rb; A es N o CRu; B es N o CRX1; y Rix es H o un enlace. Las modalidades adicionales incluyen compuestos de la fórmula I en donde Xa tiene la estructura 10 ?? ?? Aunque las estructuras Xa preferidas descritas anteriormente ilustran uno o más de los sustituyentes Ra y/o Rb o cualquier anillo cicloalguilo, arilo, heteroarilo o heterociclo particular, las estructuras Xa preferidas no se limitan a la sustitución Ra/Rb especifica -ilustrada arriba, ni es un grupo Ra y/o Rb necesario. Al contrario, la presencia de los sustituyentes Rb y/o Ra en las estructuras Xa preferidas, los Esquemas de reacción subsecuentes y las reivindicaciones posteriores, indican que uno o más grupos Ra/Rb pueden enlazarse opcionalmente en cualquier posición disponible de enlace sobre el anillo al 'cual se asocia el grupo Rb/Ra. Por lo tanto, aunque las estructuras Xa preferidas, Esquemas de reacción y reivindicaciones posteriores pueden hacer referencia a una modalidad particular, se entenderá que varias otras modificaciones, tales como la sustitución de uno o más grupos Rb y/o Ra, u otras modificaciones y compuestos terapéuticamente equivalentes conocidos por los experimentados en la técnica, pueden emplearse dentro del alcance y espíritu de los compuestos reivindicados en la presente. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde cuando Ra o Rb son R9, Rs es heterociclo o alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde cuando Ra o Rb son R9, Re y R6' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, en donde el alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con -C(0)0R7 o -C(0)NR5Rs', o R6 y Re' tomados en conjunto pueden ciclizarse para formar - (CH2) qX (CH2) s- . También se prefieren los compuestos -de fórmula I en donde cuando Ra ó Rb son R9, R9 es (C¾) PC (O) 0R6, ' (CH2) P0C (0) RS/ O (CH2)POC(0)N(R6) (CHa)m0H. También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde R9 es - (CH2) p (R6) C (O) 0R6' , - (C¾) p (R6) C (O) NR6R6' , o (CH2)p0C (O)NRsRs' , en donde Re y Re' son independientemente hidrógeno o alquilo, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -C (O) RSR5' , en donde R5 y R5' son independientemente hidrógeno o alquilo. Las modalidades preferidas adicionales incluyen los compuestos de la fórmula I que tienen la estructura: ?? ?? ?? Los compuestos de esta invención tienen todos por lo menos un centro asimétrico como se indica por el asterisco en la fórmula estructural I. Los centros asimétricos adicionales pueden presentarse en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes en la molécula. Cada uno de los centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas de los mismos, se incluyan dentro del espíritu y alcance de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco en la fórmula I, la configuración más activa y de esta manera más preferida es R como se determina por las reglas R/S. Los isómeros pueden separarse por los métodos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionadá. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes abreviaturas se usan en la presente: Boc = ter-butoxicarbonilo CBZ = benciloxicarbonilo (o carbobenzoxi) DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DMAP = 4- (dimetilamino) iridina DMF = N,N-dimetilformamida EDAC = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EtOAc = acetato etílico HOBT = hidroxibenztriazol CLAR = Cromatografía Líquida de Alta Resolución CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución /espectrometría de masas EM o Espec Mas = espectrometría de masas Pd/C = paladio en carbón vegetal activado TFA = ácido trifluoroacetico YMC = Marca comercial de YMC Co, Ltd., Kyoto, Japón g = gramo (s) h o hr = hor (s) min = minuto (s) mi - mililitro mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol (es) · ' nM = nanomolar t . a . = temperatura ambiente Et = etilo i-Pr = isopropilo Me = metilo Las siguientes definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, a menos que se limiten de otra manera en ejemplos .específicos. A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen 1 a 40 carbonos, preferiblemente 1 a 20 carbonos, más preferiblemente 1 a 6 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diferentes isómeros de cadena ramificada del mismo, y similares. Además, los grupos alquilo, como se define en la -presente, pueden sustituirse opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tal como, pero no se limitan a alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilalquiloxi, alcanoilo, amino, · O halo, tio, ciano, carboxilo, carbonilo ( ) , amino, amido, haloarilo, CF3, OCF3, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo y similares para formar grupos alquilo tal como trifluoro metilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en, la presente solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburos cíclicos (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) saturados o parcialmente no saturados que contienen 1 a 3 anillos, que incluye alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 4 a 10 carbonos, que forman el anillo y el cual puede estar fusionado a 1 anillo aromático como se describe por arilo, el cual incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, cualquiera de tales grupos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes como se define arriba por alquilo. El término "arilo" como se emplea en ?¾ presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monoclclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo) y puede incluir opcionalmente uno a tres anillos fusionados adicionales a "arilo" (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) y puede estar sustituido opcionalmente a través de cualquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi , hidroxi, nitro, oxo, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio-, - heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de' los sustituyentes alquilo como se presentó arriba. El término "arilalquilo" como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se define arriba que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, fenetilo o naftilpropilo, en donde los grupos arilo y/o alquilo pueden sustituirse opcionalmente como se define arriba. El término "alcoxi" o "ariloxi" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo, incluye un grupo alquilo o arilo como se define arriba, enlazado a través de un átomo de oxígeno. A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 3 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 6 carbonos en la cadena normal, el cual incluye uno o más enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexeni-lo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3 -undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales como se define arriba para el alquilo. A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo" como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, el cual incluye uno o más enlaces triples en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinil f 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y el cual puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos funcionales como se define arriba para el alquilo. El término "alquileno" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a los grupos de enlace alquilo anteriores, que tienen enlaces sencillos para enlazarse a otros grupos a dos átomos de carbono diferentes, y pueden sustituirse opcionalmente como se define arriba para el "alquilo".
Los términos "alquenileno" y "alquinileno" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos de enlace alquenilo y alquinilo, que tienen enlaces sencillos para el enlace a dos átomos de carbono diferentes y pueden opcionalmente sustituirse como se define arriba para el "alquilo" . El término "halógeno" o "halo" , como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. El término "heteroarilo" como se usa' en la presente se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros, el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno y/o un grupo SO o S02. Tales anillos pueden estar fusionados a otro anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo e incluyen los óxidos N posibles. Opcionalmente, un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales enlazados comúnmente a tales cadenas, tal como los descritos para el alquilo. El término "heterociclo" - , "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en la presente, representa un sistema de anillo monocíclico no sustituido o sustituido estable de 4 , 5, 6 ó 7 miembros el cual puede estar saturado o no saturado, y el cual consiste de átomos de carbono y de uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, S y o un grupo SO o S02, en donde el nitrógeno y los heteroátomos de azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar enlazado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo y oxadiazolilo. Opcionalmente, un grupo heterociclo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tal como los descritos por alquilo. · ' El término "heterocicloalquilo" o "heteroarilalquilo" como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heterociclo o heteroarilo respectivamente, enlazado a través de un grupo alquilo. El término "alcoxialquilo" o "ariloxialquilo" como se usa en la presente,¦ solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alcoxi o ariloxi respectivamente, enlazado a través de un grupo alquilo. , El término "heteroarilalcoxi" como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alcoxi. Como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, el término "cicloalquilalcoxialquilo" y "arilalquiloxialquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo y un grupo arilo respectivamente, enlazado a través de un grupo alcoxi, que a su vez está enlazado a través de un grupo alquilo.
El término "arileno" o "heteroarileno" , como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de enlace alquileno, alquenileno o alquinileno como se define arriba, en donde el grupo de enlace alquileno, alquenileno o alquinileno contiene un grupo arilo (Ar) o heteroarilo (Het) en la cadena de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, - (CH2) 2-Ar- (CH2) 2- o -(CH2)2-Het-(CH2)2-. El término "carbonilo" , como se usa- "en la presente, se refiere a un grupo -C(0)- o cuando se refiere como un sustituyente posible, se refiere a un grupo (=0) enlazado a cualquier átomo de carbono disponible con el grupo funcional o grupo de enlace que está sustituido. El término "fenoxi" como se usa en la presente, se refiere a un fenilo · sustituido enlazado a través de un átomo de oxígeno. Opcionalmente la porción del anillo fenilo, un grupo fenoxi puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tal como se describe para el arilo. Una administración de un agente terapéutico de la invención, incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición que se trata por la administración de una composición de la invención.
Esta cantidad es la cantidad suficiente que exhibe un efecto mej orador o preventivo o terapéutico detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o prevención de las condiciones aquí enlistadas. La cantidad efectiva precisa para un paciente, dependerá del tamaño y salud del paciente, la naturaleza y grado de la condición a tratarse, las recomendaciones del médico tratante, y los terapéuticos o combinación de terapéuticos seleccionados para administración. Así, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por adelantado. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para suministrar el agente bioactivo (esto es el compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "ésteres de profármacos" como se emplea en la presente, incluye esteres y carbonatos formados al reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos, de fórmula I, con agentes de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo, empleando los procedimientos conocidos por los experimentados en la técnica, para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Son bien conocidas en el arte diferentes formas de profármacos y se describen en: a.) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. ermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996); b. ) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) , y c. ) A Textbook of Drug Design and- Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds . Cap. 5, páginas 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991) . Estas referencias se incorporan en la presente como referencia. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea -en mezcla o en una forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en algunos de los átomos de carbono, incluyendo cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas , o · en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros, o diastereómeros como materiales iniciadores . Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, se pueden separar por los métodos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de la invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos , tales como calcio o magnesio, así como zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietañolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina, asi como aniones f rmacéuticamente aceptables tales como cloruro, bromuro, yoduro, tartrato, acetato, metansulfonato, maleato, succinato, glutarato y sales de aminoácidos que se presentan naturalmente, tales como arginina, lisina, alanina y similares, y ésteres de profármacos de los mismos. ESQUEMAS DE REACCIÓN GENERALES DE SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los siguientes esquemas de reacción generales de síntesis, así como los procedimientos relevantes de la literatura publicada, que se pueden usar por un experimentado en la técnica. Ejemplos de los reactivos, procedimientos y condiciones para estas reacciones, aparecen de aquí en adelante y en los- ejemplos de trabajo. Los materiales iniciadores están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un experimentado en la técnica usando los métodos conocidos . A menos que se especifique de otra manera, los diferentes sustituyentes de los compuestos se definen en la misma manera que en la fórmula I. El análogo de alta velocidad (HSA por sus siglas en inglés) se puede emplear en la preparación de compuestos, por ejemplo, en donde los intermediarios poseen una posición de amina o una posición aromática activada tal como Ql y Q2 halogenados.
ESQUEMA. DE REACCIÓN I El esquema de reacción I describe una secuencia general de síntesis para la preparación de los -compuestos de la fórmula I. Durante la preparación de los compuestos de la fórmula I, se puede usar uno o más grupos protectores, las condiciones de reacción para la protección y desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica.
XXXII 1 Los compuestos de fórmula I, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II y una amina XXXII usando un reactivo activador del ácido carboxílico · apropiado en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores del ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbcdiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol, o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, ?,?-diirBtilformamida, acetonitrilo, o cloruro de metileno. Si R3 y/o R son un grupo protector de amina tal como Boc-, CBz o tritilo, entonces se desprotegerán para proporcionar los productos finales . Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al . , John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. El compuesto XXXII se puede preparar por la desprotección del compuesto IV en donde PG es un grupo protector amino adecuado tal como Boc-, CBz o tritilo etc. Ejemplos de los reactivos de desprotección para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA en diclorometano, etc.; un ejemplo de la desprotección para el CBZ es la hidrogenación catalítica, ejemplo de la desprotección para el tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano.
El compuesto XXXIII se puede preparar a partir del compuesto XXXIV. Cuando C O es un grupo hidroxilo en el compuesto XXXIV, se puede convertir a un grupo azida seguido por reducción para dar un grupo amino en el compuesto XXXIII, (por ejemplo, ver Lautens et al, J. Org. Chem. (1997) 62, 5246-5247) . Cuando C O es un grupo carbonilo, se puede reducir a un grupo hidroxilo y luego convertirse al grupo amino con el compuesto XXXIII. Alternativamente, se puede convertir a una O-metil oxima, luego ' seguirse por la reducción para dar el grupo amino en el compuesto XXXIII. La reducción de la O-metil oxima a la amina se puede efectuar con un complejo de borano tetrahidrofurano u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica . El compuesto XXXIV se puede preparar a partir de la reacción del compuesto XXXVI y el compuesto XXXV. Los compuestos XXXV [Y = H, SPh, Cl, Me (OMe) ] se pueden preparar por un experimentado ordinario en ,1a técnica. Los compuestos XXXVI (M = Li, MgBr, MgCl, ZnBr, Znl) son un intermediario organometálico, que se puede preparar a partir de un precursor adecuado (X = B, I, Cl) , u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. Se pueden preparar los reactivos de zinc orgánico por medio del tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con metal de zinc Rieke como se describe en J". Org. Chem. (1991) , 56, 1445 o Tetrahedro (1997), 53, 1925. Alternativamente, se puede preparar también mediante el tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con N-BuLi o tert-BuLi seguido por la adición de bromuro de zinc o yoduro de zinc- · ESQUEMA DE REACCIÓN lia Los compuestos de fórmula la se pueden preparar por medio de la aminólisis de un con¾^esto de fórmula II usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y una amina III en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclo exilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol , o 1- (3- dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida . Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 es un grupo protector de amina tal como Boc-, o CBz, se desprotegerá para proporcionar los productos finales. Las desprotecciones se hacen por un experimentado ordinario en la técnica como se describe a continuación. El compuesto III se puede preparar por la desprotección del compuesto IV donde G es un grupo protector amino adecuado tal como Boc-, CBZ, etc., como se usa comúnmente por un experimentado ordinario en la técnica: * Ejemplos de los reactivos de desprotección para Boc-, son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA, etc.; ejemplo de la desprotección para CBZ es la hidrogenación catalítica. El compuesto IV se puede preparar a partir del compuesto V por medio de un proceso de deshidratación. Ejemplos de los agentes deshidratantes incluyen POCl3, SOCl2, HC1, HOAc y reacciones de Mitsunobu. El compuesto V se puede preparar a partir de los compuestos VII por medio de la aminólisis usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y la amina VI en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol, o l-(3-dinetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres, que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno.
Aunque el compuesto VI describe dos sustituyentes Rb en el anillo de piridina, los esquemas de reacción no se limitan a un grupo Rb simple ni tampoco se necesita- un grupo Rb. Más bien, la presencia de los sustituyentes Rb en el Esquema lia y los Esquemas de reacción posteriores a continuación, indican que uno o más grupos Rb se pueden unir opcionalmente en cualquier posición de unión disponible con el anillo al cual se asocia el grupo Rb. Por lo tanto, aunque el Esquema de reacción Ha y los Esquemas de reacción a continuación pueden hacer referencia a una modalidad en particular, se entenderá que diversas otras modificaciones, tal como la sustitución de uno o más grupos Rb u otras modificaciones conocidas por los experimentados en la técnica, se pueden emplear dentro del alcance y espíritu de los esquemas generales de síntesis a continuación. ESQUEMA DE REACCIÓN Ilb IX Alternativamente, se puede preparar el compuesto V por la condensación de IX y VIII (en donde X es un grupo saliente tal como un halógeno) en un solvente inerte a temperaturas elevadas. Ejemplos de los solventes inertes incluyen DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, piridina y alcohol inerte tal como etanol. Ejemplos de las temperaturas pueden oscilar de 40 a 150°C. El compuesto IX se puede preparar por la hidrazinólisis de X por medio de los procedimientos usados por un experimentado ordinario en la técnica. ESQUEMA DE REACCIÓN lie Alternativamente, el compuesto IV se puede preparar por la hidrazinólisis del compuesto XI en un solvente inerte a temperatura elevada. Ejemplos de los solventes inertes incluyen hidrazina, HOAc, THF, dioxano, piridina y alcohol inerte tal como etanol. Ejemplos de las temperaturas elevadas pueden oscilar de 40 a 150°C. El compuesto XI se puede preparar por la condensación de XII y VII por medio de un agente activador adecuado de ácido carboxílico en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo, o cloruro de metileno. ESQUEMA DE REACCIÓN I la XIII El esquema Illa describe una secuencia de síntesis general para la preparación de los compuestos de fórmula XIII (en donde E puede ser CH2, CRaRb, NRa, O, S, S02, SO, CO, C(0)0, C(0)NRa, y n y m pueden ser independientemente un entero de 0 a 6, con la condición de que m y n juntos forman una estructura de anillo de 5-12 miembros. Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar por medio de la aminólisis de un compuesto de fórmula II usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y la amina XIV en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol o 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida. -Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R es un grupo protector de amina tal como Boc- , o CBz, se desprotegerá para proporcionar los productos finales . Las desprotecciones se hacen por un experimentado ordinario en la técnica como se describe a continuación. El compuesto XIV se puede preparar por la desprotección del compuesto XV, en donde PG es un grupo protector amino adecuado tal como Boc-, CBZ, etc., usado por un experimentado en la técnica. Ejemplos de los reactivos de desprotección para Boc-, son cloruro de hidrógeno de dioxano, TFA, etc.; ejemplos de la desprotección para CBZ es la hidrogenación catalítica . El compuesto XVI se puede preparar a partir del compuesto X por medio de las condiciones de deshidratacion en solventes protónicos y apróticos. Las condiciones de deshidratación se pueden ejemplificar al usar un solvente protónico junto al usar combinaciones- con agentes deshidratadores que incluyen HOAc, PPTS o al usar reacciones de Mitsunobu en los solventes inertes. El compuesto XVI se puede preparar a partir del acoplamiento de los compuestos IX y el compuesto XVII en un solvente inerte . ESQUEMA DE REACCIÓN IVa ' Los Esquemas de reacción IVa - IVc se pueden efectuar usando procedimientos generales similares como se describen para el Esquema de reacción Illa, en donde los intermediarios XVIIIa, XVIIIb y XVIIIc se usan en lugar del intermediario XVIII. m y n pueden ser independientemente un entero de 0 a 5, con la condición de que m y n juntos formen una estructura de anillo de 6 a 12 miembros. ESQUEMA DE REACCIÓN IVb ESQUEMA DE REACCIÓN IVc ESQUEMA DE REACCIÓN V Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II y una amina XX usando un reactivo activador del ácido carboxílico adecuado en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol , o 1- (3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 es un grupo protector de amina tal como Boc- , o CBZ, se desprotegerá para resultar los productos finales. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. El compuesto XX se puede preparar por la desprotección del compuesto XXI en- "donde PG es un grupo protector amino adecuado tal como Boc-, CBZ o Tritilo, etc. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. Ejemplos de los reactivos de desprotección para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA , en diclorometano etc.; ejemplos de la desprotección para CBZ es la hidrogenación catalítica, ejemplo de la desprotección para tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano . El compuesto XXI se puede preparar a partir del compuesto XXII (X = Cl o F) . El compuesto XXII reacciona primero con hidroxiamina para dar un intermediario de oxima, luego se sigue por la ciclización bajo condición básica u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. El compuesto XXII se puede preparar- a partir del compuesto XXIII por medio del tratamiento 'de reactivos adecuados de zinc orgánico en un solvente inerte tal como éteres, tetrahidrofurano o tolueno. Se pueden preparar los reactivos de zinc orgánico por medio del tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con metal de zinc Rieke® como se describe en J". Org. Chem. (1991) , 56, 1445 o Tetra edron (1997), 53, 1925. Alternativamente, también se puede preparar por medio del tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con n-BuLi o tert-BuLi seguido por la adición de bromuro de zinc o yoduro de zinc. Los compuestos XXIII se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VII y un compuesto mercapto tal como tiofenol usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un solvente inerte. ( Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, Nr -dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno.
ESQUEMA DE REACCIÓN VI El XXIV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II y la amina XX usando un reactivo adecuado activador de ácido carboxilico en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxilico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si 3 y/o R4 es un grupo protector de amina tal como Boc- o CBZ, se desprotegerá para proporcionar los productos finales . Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John iley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. · ' El compuesto XX se puede preparar por la desprotección del compuesto XXI en donde PG es un grupo adecuado protector de amino tal como Boc-, CBZ o Tritilo, etc. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc,- 1991, u otros métodos conocidos usados por un experimentado ordinario en la técnica. Ejemplos de los reactivos de desprotección para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA en dielorómetaño, etc.; ejemplos de la desprotección para CBZ es la hidrogenación catalítica, ejemplos de la desprotección para tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano. El compuesto XXI se puede preparar a partir del compuesto XXII (X = Cl o F) . El compuesto XXII reacciona primero con hidroxiamina para dar un intermediario de oxima, seguido luego por la ciclización bajo condición básica u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica . El compuesto XXII se puede preparar por la reducción del compuesto azido XXV seguido por la protección del intermediario de amina resultante por un grupo protector de amina tal como Boc-, CBz o tritilo, etc. La reacción de reducción ejemplar incluye hidrogenación o con trifenilfosfina en tetrahidrofurano acuoso. Las condiciones de reacción para la protección del intermediario de amina resultante se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por un experimentado ordinario en la técnica. Los compuestos XXV se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXVI en una secuencia de dos etapas u otros métodos conocidos en la técnica. El tratamiento del compuesto XXVI con bromo resulta ,en un intermediario de a-bromocetona, que se sigue por tratamiento con el ión azida tal como azida de sodio. Los compuestos XXVI se pueden preparar de un compuesto de fórmula XXVII con un reactivo de metal orgánico XXIXa o XXIXb . El compuesto XXVII se puede preparar a partir de un ácido XXVIII y clorhidrato de N, O-dimetilamina usando un reactivo adecuado activador de ácido carboxílico y una base en un solvente inerte. Ejemplos de los agentes activadores de ácido carboxilico incluyen cloroformato de isobutilo, carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentofluorofenol ' o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. Ejemplos de los solventes inertes incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Alternativamente, el ácido XXVIII se puede convertir al cloruro de ácido correspondiente usando 'Cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo u otros métodos conocidos en el arte. El cloruro de ácido resultante después puede reaccionar con clorhidrato de N, 0-dimetil -amina en presencia de una base tal como trimetilamina en un solvente inerte . El compuesto XXIXa se conoce comúnmente como reactivo de Grignard y se puede preparar por los métodos reactivos usados por un experimentado ordinario en la técnica. El compuesto XXIXb se puede preparar por el tratamiento del compuesto XXXb con MeLi o n-BuLi o por métodos conocidos usados por un experimentado ordinario en la técnica. UTILIDADES Y COMBINACIONES UTILIDADES Los compuestos liberadores de la hormona del crecimiento de fórmula I, se pueden administrar a animales, incluyendo el hombre, para liberar la hormona del crecimiento in vivo. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar a animales comercialmente importantes tales como cerdos, vacas, ovejas y similares para acelerar e incrementar su rapidez y grado de crecimiento, y para incrementar la producción de leche en tales animales . La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, por lo menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, el ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas puede comprender un agente promotor del crecimiento además de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I u otra composición que muestre otra actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacéuticamente activo. Los agentes promotores del crecimiento incluyen, pero no se limitan a, TRH, dietilestilbesterol , teofilina, encefaliñas, prostaglandinas de , la serie E, compuestos descritos en la patente U.S. 3,239,345, por ejemplo, zeranol, y los compuestos descritos en la patente U.S. número 4,036,979, por ejemplo, sulbenox o los péptidos descritos en la patente U.S. número 4,411,890. Un uso todavía adicional de los compuestos descritos de fórmula I de la invención, es en combinación con otros secretagogos de la hormona del crecimiento tal como GHRP-6, GHRP-1 como se describe en la patente U.S. núm. 4,411,890; y las publicaciones WO 89/07110 y WO 89/07111 y B-HT920 o el factor liberador de la hormona del crecimiento y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos - o somatomedinas incluyendo IGF-1 e IGF-2. Un uso todavía adicional de los compuestos descritos de fórmula I de la invención, es en combinación con la hormona paratiroides o bisfosfonatos tales como MK-217 (alendronato) , en el tratamiento de la osteoporosis . Un uso todavía adicional de los compuestos descritos de fórmula I, es en combinación con estrogenos, testosterona, un modulador receptor de estrogenos selectivo tal como tamoxifen o raloxifen, o un modulador receptor de androgenos selectivo tal como el que se describe en Edwards, J". P. et al., Bio. Med. Chem. Let. , 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. et al., J". Med. Chem. 42_, 210-212 (1999) , para el tratamiento de los aspectos del síndrome metabólico, mantenimiento de la fuerza muscular y la función en humanos de edad avanzada, la inversión o prevención de la debilidad en humanos de edad avanzada, la estimulación e incremento de la masa muscular y la fuerza muscular, la atenuación de la respuesta catabólica de proteínas después de una operación importante o trauma; reducción de la caquexia y pérdida de proteínas debido a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; mejora en la movilidad muscular, y mantenimiento del grosor de la piel. Un uso adicional de los compuestos de esta invención, es en combinación con los agonistas receptores de la progestina ("PRA" por sus siglas en inglés) . Como es bien conocido por los experimentados en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y numerosos. Así, la administración de los compuestos de esta invención para propósitos de estimulación de la liberación de la hormona de crecimiento endógena, pueden tener los mismos efectos o usos que la hormona del crecimiento misma. · ' Para los experimentados en la técnica, es bien conocido que los usos actuales y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y numerosos. Así, los compuestos de fórmula I se pueden administrar para los propósitos de estimulación de la liberación de la hormona de crecimiento endógena y tendrían así efectos o usos similares como la hormona del crecimiento misma. Los compuestos de fórmula I son útiles para la estimulación , de la liberación de la hormona del crecimiento (por ejemplo, en las personas de edad avanzada) ; el mantenimiento de la fuerza y función muscular (por ejemplo, en las personas de edad avanzada) ; inversión o prevención de la debilidad o la declinación funcional relacionada con la edad ("ARFD" por sus siglas en inglés) en las personas de edad avanzada; prevención de los efectos secundarios catabolicos de los glucocorticoides; prevención y tratamiento de la osteoporosis ; tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS por sus siglas en inglés) ; tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida muscular después de la cirugía por elección; estimulación del · sistema inmune, incluyendo la mejora de la respuesta inmune a la vacunación; aceleración de la cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de fractura ósea (tal como la aceleración de la recuperación de pacientes con fractura de cadera) ; aceleración de la cicatrización de fracturas complicadas, por ejemplo, osteogénesis de distracción; ; áceleración de la reparación o crecimiento dental; mantenimiento de la función sensorial (por ejemplo, oído, vista, olfato y gusto) ; tratamiento de emaciación secundaria a fracturas; tratamiento del retardo del crecimiento; tratamiento de retardo del crecimiento que resulta de insuficiencia o falla renal; tratamiento de la cardiomiopatía,- tratamiento de emaciación en conexión con enfermedad crónica del hígado, tratamiento de la trombocitopenia; tratamiento del retardo del crecimiento en conjunto con la enfermedad de Crohn; tratamiento de síndrome de intestino corto; tratamiento del síndrome del intestino irritable; tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino; tratamiento de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerante; tratamiento de emaciación en conjunto con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés) ; tratamiento de las complicaciones asociadas con trasplantes; tratamiento de la estatura corta fisiológica que incluye niños deficientes en hormona del crecimiento y la estatura corta asociada con enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y el - retardo en el crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento de la anorexia (por ejemplo, asociado con caquexia o envejecimiento) ; tratamiento de retardo en el crecimiento asociado con el síndrome Prader-Willi y el síndrome Turner; incremento en la tasa de crecimiento de un paciente que tiene síndrome insensible de hormona de crecimiento parcial; aceleración de la recuperación y hospitalización reducida de pacientes con quemaduras; tratamiento de retardo del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo y síndrome Cushing, inducción de la liberación de la hormona del crecimiento pulsátil; reemplazo de la hormona del- crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de las osteocondrodisplasias; tratamiento del síndrome de Noonan; tratamiento ( de la esquizofrenia; tratamiento de la depresión; mejora en la función cognitiva (por ejemplo, tratamiento de demencia, tratamiento de enfermedad de Alzheimer; tratamiento de cicatrización retrasada de heridas y represión psicosocial ; tratamiento del catabolismo en conexión con disfunción pulmonar y dependencia de ventilador; tratamiento de la disfunción cardiaca (por ejemplo, asociado con la enfermedad valvular, infarto del miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva) ; disminución de la presión sanguínea, protección contra la disfunción ventricular o prevención de eventos de reperfusión, tratamiento de adultos con di-álisis crónica, inversión o disminución del estado catabólico del enve ecimiento; atenuación o inversión de las respuestas catabólicas de proteínas que siguen al trauma (por ejemplo, inversión del estado catabólico asociado con la cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, quemaduras, cáncer, COPD etc.); reducción' de la caquexia y pérdida de proteínas debida a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis ; tratamiento adyuvante para la inducción de la ovulación; estimulación del desarrollo tímico y prevención de la declinación desarrollada con la edad de la función tímica; tratamiento de pacientes inmunodeprimidos ; tratamiento de sarcopenia, tratamiento de emaciación en conexión con el SIDA; tratamiento , de emaciación en conexión con esclerosis múltiple u otros trastornos degenerativos; mejora de la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del grosor de la piel, crecimiento de cabellos y uñas; tratamiento de la homeostasis metabólica y homeostasis renal (por ejemplo, en la debilidad de las personas con edad avanzada) ; estimulación de osteoblastos ; remodelación de huesos y crecimiento de cartílagos; regulación de la absorción de alimentos; estimulación del sistema inmune en animales de compañía y tratamiento de trastornos del envejecimiento en animales de compañía; promoción de crecimiento en el ganado; estimulación de crecimiento de lana en las ovejas; aumento de la producción de' leche en el ganado; tratamiento de la resistencia a la insulina que incluye NIDDM, en mamíferos (por ejemplo-, humanos) ; tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón; mejora de la calidad del sueño y corrección de hiposomatotropismo relativo de la senectud debido a un alto incremento en el sueño REM y una disminución en la latencia REM; tratamiento de la hipotermia; tratamiento de la debilidad tal como la asociada con el envejecimiento; tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; tratamiento de fracturas de cadera,- tratamiento de la inmunodeficiencia en individuos con una relación de células T4 , T8 deprimidas; tratamiento de la lipodistrofia (por ejemplo, en pacientes que toman terapias de VIH o SIDA tal como los inhibidores de proteasa) ; tratamiento de la atrofia muscular (por ejemplo, debido a la inactividad física, condiciones de soporte de peso reducidas o de reposo en cama) ; tratamiento de discapacidad musculoesquelética (por ejemplo, en las personas de edad avanzada); incremento de la actividad de la proteína cinasa B (PKB, por sus siglas en inglés); mejora de la función pulmonar global; tratamiento de trastornos del sueño y tratamiento del estado catabólico de enfermedad crítica prolongada. El término tratamiento también se pretende que incluya tratamiento profiláctico. Además, las condiciones, enfermedades -y- malestares que se refieren colectivamente como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico como se describe en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metáb. , £2, 727-34 (1997), se pueden tratar empleando los compuestos de la invención. COMBINACIONES Los compuestos de la presente in ención se pueden emplear solos o en combinación entre sí y/u otros secretagogos de la hormona del crecimiento, u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados incluyendo, agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad; agentes anti-inflamatorios, agentes antiansiedad; an idepresivos; agentes antihipertensión; agentes antiplaquetas; agentes antitrombóticos y trombolíticos ; glucósidos cardíacos; agentes que disminuyen el colesterol/lípidos ; antagonistas del receptor mineral o corticoide; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la proteína de tirosina cinasa; imitadores de tiroides (incluyendo antagonistas del receptor tiroides) ; agentes anabólicos; terapias de VIH o SIDA; terapias útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos; terapias útiles en el tratamiento de trastornos del sueño; agentes antiproliferativos ; agentes antitumorales y/o agentes para la enfermedad de reflujo gastroesofágico o antiulcerantes . - - Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformin) , inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) , insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de la insulina) , meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) , · 'sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR-gama, agonistas duales PPAR-alfa/gamma, inhibidores SGLT2, inhibidores de la proteína de enlace de ácidos grasos (aP2) tales como los descritos en el número de serie U.S. 09/519,079 presentado el 6 de marzo de 2000 (archivo del Abogado LA27) , péptido 1 del tipo de glucagón (GLP-1) , e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4) . Los ejemplos de agentes anti-osteoporosos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen alendronato, risedronato, raloxifen, calcitonina, agonistas del receptor de progestina no esteroides, agonistas del ligando RANK, antagonistas del receptor sensor de calcio, inhibidores T AP, moduladores del receptor de estrógenos selectivo (SERM) , estrógenos e inhibidores AP-1. Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de ' la presente invención incluyen inhibidores aP2 tales como los descritos en el número de serie U.S. 09/519,079 presentado el 6 de marzo de 2000 (archivo del abogado LA27) , antagonistas PPAR gama, agonistas PPAR delta y orlistat. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen prednisona, dexametasona, Enbrel, inhibidores de la ciclooxigenasa (esto es, inhibidores COX-1 y/o COX-2, tal como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofen, piroxicam, Naproxen, Celebrex, Vioxx) , agonistas/antagonistas CTLA4-Ig, antagonistas del ligando CD40, antagonistas de integrina, antagonistas de integrina alfa4 beta7, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas de gama interferón, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, infliximab, OR1384) , inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas CD4 (por ejemplo, priliximab) , inhibidores de la proteina cinasa activados por el mitógeno p38, inhibidores de la proteína tirosina cinasa (PKT, por sus siglas en inglés) , inhibidores IKK, y terapias para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (por ejemplo zelmac y agentes de abertura Maxi-K tal como los descritos en la patente U.S. número 6,184,231 Bl) . Ejemplos de los agentes antiansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, oxazepam, y pamoato de hidroxizina. Ejemplos de los antidepresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen citalopram, fluoxetina, nefazodóna, sertralina, y paroxetina. Ejemplos de los agentes anti-hipertensión adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen bloqueadores beta adrenérgicos , bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem,- verapamil, nifedipina, amlodipino y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, clorhidrotiazida, flumetiazida^ hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrxnico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de reni a, inhibidores ACE, (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) , antagonistas del receptor AT-1 (por e emplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en las patentes U.S. números 5,612,359 y 6,043,265), antagonista- Dual ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389) , inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP) , inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores duales NEP-ACE) , (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos. Ejemplos de los agentes antiplaquetas adecuados para su uso en combinación con los. compuestos" de la presente invención incluyen bloqueadores GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban) , antagonistas P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747) , antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban) , aspirina e inhibidores PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina. Ejemplos de los glucósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los cqmpuestos de la presente invención incluyen digitalis y oubaina. Ejemplos de los agentes adecuados para disminuir el colesterol/lipidos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, N -104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o visastatina) ) , inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de A.CAT, inhibidores de MTP, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores de la absorción · del colesterol e inhibidores de las proteínas de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414) . Los ejemplos de los antagonistas del receptor mineralocorticoide adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen espironolactona y eplerinona. · ' Ejemplos de los inhibidores adecuados de fosfodiesterasa para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen inhibidores PDEIII tal como cilostazol e inhibidores PDE V tal como sildenafil. Ejemplos de los imitadores tiroideos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tirotropina, politiroides , KB-130015, y dronedarona . Ejemplos de los agentes anabólicos apropiados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen testosterona y SARMs. Ejemplos de las terapias adecuadas para el VIH o SIDA para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir, combinaciones de ritonavir/lopinavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina y acetato de megestrol . Ejemplos de las terapias adecuadas para- el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y los trastornos cognitivos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen donepezil, tacrina, revastigmina, 5HT6, inhibidores de la gama secretasa, inhibidores de beta secretasa, bloqueadores del canal SK, bloqueadores Maxi-K, y bloqueadores KCNQ. ' Ejemplos de las terapias adecuadas para el tratamiento de los trastornos del sueño para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de melatonina, antagonistas ML1B, y antagonistas del receptor GABA/NMDA. Ejemplos de los agentes antiproliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen ciclosporina, A, taxol, F 506, y adriamicina . Ejemplos de los agentes antitumorales adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatina y carboplatina . Los compuestos de la presente invención se pueden usar además en combinación con complementos nutrimentales tales como los descritos en la patente U.S. número 5,179,080 especialmente en combinación con proteína de suero de leche o caseína, aminoácidos (tal como leucina, aminoácidos ramificados y butirato de hidroximetilo} , - triglicéridos , vitaminas (por ejemplo, A, B6, B12, folato, C, D, y E) , minerales (por ejemplo, selenio, magnesio, zinc, cromo, calcio y potasio) , carnitina, ácido lipoico, creatina y la coenzima Q-10. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians 1 Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experimentado ordinario en la técnica . Los compuestos de la presente invención son agentes que son secretagogos de la hormona del crecimiento y se pueden administrar a diversas especies mamíferas tales como monos, perros, gatos, ratas, humanos, .etc., que necesiten del tratamiento. Estos agentes se pueden administrar sistémicamente tal como oral o parenteralmente. Los compuestos de la invención se pueden incorporar en una forma de dosificación sistémica convencional tal como una tableta, cápsula, elíxir o formulación inyectable. Las formas de dosificación anteriores también incluirán el material de vehículo fisiológicamente aceptable necesario, excipiente, lubricante, solución amortiguadora, antibacteriano, agente de volumen (tal como manitol) , antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito de sodio) o similares . Se prefieren las formas de dosificación oral, aunque son bastante satisfactorias también las formas parenterales, intranasales o en aerosol. La dosis administrada se debe ajustar cuidadosamente de acuerdo a la edad, peso y condición del paciente, asi como la via de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado. En general, las formas de dosificación descritas anteriormente se pueden administrar en cantidades que van desde alrededor de 0.0001 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o en una cantidad dentro del intervalo de alrededor 1 hasta alrededor de 1000 mg por día, de preferencia de alrededor de 5 hasta alrededor de 500 mg por día en dosis sencillas o divididas de una a cuatro veces al día. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos representan modalidades preferidas de la invención. Todas, las temperaturas están en °C a menos que se indique lo contrario. EXPERIMENTACIÓN GENERAL Método A: El término CLAR se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu usando un gradiente de 4 minutos de 0-100% solvente B [MeOH:H20: 0.2% ¾P04] con un 1 minuto de retención, un equipo detector de luz ultravioleta (uv) a 220 nM y usando una columna (4.6 X 50 mm) empacada con resina YMC C18 de 5 micrómetros.
Una mezcla del solvente A (10% MeOH/90% H2O/0.2¾ TFA) y solvente B (90% MeOH/10% H20/ 0.2% TFA) se usaron por CLAR preparativa de fase inversa en un sistema automatizado Shimadzu. Las columnas preparativas se empacan' con la resina YMC ODS C18 de 5 micrómetros. Método B: El término CLAR se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu usando un gradiente de 8 minutos de 0-100% solvente B [acetonitrilo :H20 : 0.1% TFA] con 3 minutos de retención, un equipo- ' detector de luz ultravioleta (uv) a 220 nM, y usando una columna (4.6 X 75 mm) empacada con resina Zorbax C18 de 5 micrómetros. Una mezcla del solvente A (10% acetonitrilo/90% H2O/0.1% TFA) y solvente B (90% acetonitrilo/10% H20/ 0.1% TFA) se usaron por CLAR preparativa de fase inversa en un sistema automatizado Shimadzu. Las columnas preparativas se empacan con resina YMC ODS C18 de 5 micrómetros. Método C: El término CLAR se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu usando un gradiente de 8 minutos de 0-100% solvente B [MeOH: H20 : 0.2% H3P04] con 2 minutos de retención, un equipo detector de luz ultravioleta (uv) a 220 nM, y usando una columna (4.6 X 75 mm) empacada con la resina Zorbax C18 de 5 micrómetros. La columna preparativa para la CLAR quiral preparativa se empacó con Chiralpak AD 2 µ? (5 X 50 era) usando alcohol isopropílico y hexano como los solventes.
EJEMPLO 1 2-Amino-N- [1- (6-bromo- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] iridin-3 -il) -3- fenil-propil] -2-metil-propionamida A una solución de THF (100 mi) de ácido 3-benciloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico (20.0 g, 67.8 mmol) se adicionó N-metil morfolina (11.2 mi, 101.7 mmol), seguido por la adición de eloroformato de isorbutilo (11.1 mi, 74 mmol) gota a gota. Se formó una suspensión blanca. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se agregó 5-bromo-piridin-2-il hidrazina (14.1 g, 74.6 mmol) en tres porciones. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió a presión reducida hasta que se formó una mezcla espesa. Se agregó agua y la suspensión se agitó hasta asegurar que el sólido se dispersara finalmente. El sólido blanco opaco se filtró y se lavó con NaOH (1N, 100 mi) , agua (100 mi) y HCl (1N, 100 mi) y luego agua (200 mi) se secó para dar el 1A (31.5 g, 100%). ¦ - A una solución de THF (100 mi) de 1A" (30 g, 64.3 mmol) se agregó trifenilfosfina (20.2 g, 77.2 mmol), y trimetilsilil azida (10.2 mi, 77.2 mmol). A esta solución se agregó diazacarboxilato de dietilo (DEAD, 15.2 mi, 96.5 mmol) en gotas rápidas. La solución se volvió caliente. Después de que la adición se completó, la solución se dejó agitar a temperatura ambiente- hasta que todo el material iniciador se consumió (< 2h) . El solvente se removió a presión reducida para dar IB . 1C El IB (64.3 mmol) se suspendió en HCl-dioxano (160 mi, HCl 4M en dioxano) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La suspensión se concentró hasta una mezcla espesa y luego se diluyó con THF (100 mi) . El sólido se colectó por filtración y se enjuagó con exceso de CH2C12, éter dietílico, y se secó para dar el 1C (24.5 g, 99%). · : A una solución de THF (100 mi) · "del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (9.5 g, 47.9 mmol) se agregó EDAC (11.2 g, 58.8 mmol) y HOBT (8.0 g, 58.8 mmol), DMAP (4.8 g, 39.2 mmol), y (i-Pr)2NEt (20.5 mi, 117.6 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de 1C (15 g, 39.2 mmol) . La reacción se completó- en <lh. El solvente se removió después a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) . La solución orgánica se lavó con agua (200 mi), NaOH (0.5 N, 200 mi), HC1 (0.5 N, 200 mi), y agua (200 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido blanco ID (20.0 g, 90%). 1E El ID (1.0 g, 1.8 mmol) se disolvió en HCl-dioxano 4 (5 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. · El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido blanco se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro del compuesto del título (0.84 g, <99%) . ?? (M+H) 433, CLAR tiempo de retención 2.07 min.
EJEMPLOS 2 AL 15 " Los Ejemplos 2-15 en la Tabla 1 se han sintetizado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando los materiales iniciadores apropiados.
TABLA 1 Número de R Purificación Retención Masa compuesto CLAR (%) CLAR (min) M+H 2 100 2.53 422 3 90 , 1.93 399 4 90 1.92 388 5 91 1.60 372 EJEMPLO 16 2-Amino-2-metil-N- [3 -fen.il-1- (6-trifluorornetil- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] iridin-3-il) -propil] -propionamida A una solución en THF (100 mi) de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-4-fenil-butírico (2.0 g, 7.1 mmol) se agregó TEA (0.98 mi, 7.1 mmol), seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (0.98 g, 7.1 mmol) gota a gota. Se formó una suspensión blanca. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego la (5-trifluorometil-piridin-2-il) -hidrazina (1.3 g, 7.1 mmol) se agregó en tres porciones . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida hasta que se formó una mezcla espesa. Se agregó agua (200 mi) y la suspensión se agitó hasta asegurarse de que el sólido se dispersó finamente. El sólido blanco opaco se filtró y se lavó con NaOH (1N, 100 mi) , agua (100 mi) y HCl (1N, 100 mi) y luego-" agua (200 mi) , se secó para dar 16A (1.9 g, 100%). 16B A una solución en THF (100 mi) de 16A (1.9 g, 4.3 mmol) se agregó trifenilfosfina (1.3 g, 5.2 mmol), y trimetilsilil azida (0.6 g, 5.2 mmol) . A esta solución se agregó diazacarboxilato de dietilo (DEAD, 1.8 g, 10.8 mmol) en gotas rápidas . La solución se volvió caliente . Después de que la adición se completó, la solución se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió (<2h) . El solvente se removió a presión reducida para dar 16B. 16C 16B se suspendió en HCl-dioxano (160 mi, HCl 4M en dioxano) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La suspensión se concentró hasta una mezcla espesa y luego se diluyó con THF (100 mi) . El sólido se colectó por filtración y se enjuagó con exceso de CH2C12, éter dietilico, y se seco para dar 16C. 16D A una solución en THF (100 mi) de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2 -metil-propiónico (27.5 mg, 0.135 mmol) se agregó EDAC (29.2 mg, 0.15 mmol) y HOBT (20 mg, 0.15 mmol), DMAP (1.5 mg, 0.01 mmol), y piridina. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de 16C (52 mg, 0.123 mmol). La reacción se completó en <1 h. El solvente se removió de.spués a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) . La solución orgánica se lavó con agua (200 mi), NaOH (0.5 N, 200 mi), HCl (0.5 N, 200 mi), y agua (200 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido blanco 16D EJEMPLO 16 16D se disolvió en HCl 4M-dioxano (5 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. El solvente se - 'evaporó a presión reducida y el sólido blanco se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto puro (29 mg, 94%) . EM (M+H) 406, CLAR tiempo de retención 2.3 minutos. Los siguientes compuestos se han preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, los cuales inician con los ácidos correspondientes (etapa A) , hidrazinas (etapa A) y aminas (Etapa D) como se describe en la Tabla 2.
TABLA. 2 EJEMPLO 26 -Amino-N- [2-fenil-1- (6-trifluorometil- [1,2,4] triazolo[4 , 3- a]piridin-3-il) -etil] -nicotinamida 26A A una solución de THF (100 mi) del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3 -fenil-propiónico (2.0 g, 7.1 mmol) se agregó TEA (0.98 mi, 7.1 mmol), seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (0.98 g, 7.1 mmo'l) gota a gota. Se formó una suspensión blanca. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego (5-trifluorometil-piridin-2-il) -hidrazina (1.3 g, 7.1 mmol) se agregó en tres porciones . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida hasta que se formó una mezcla espesa. Se agregó agua (200 mi) y la suspensión se agitó hasta asegurar que el sólido se, dispersara finamente. El sólido blanco opaco se filtró y se lavó con NaOH (1N, 100 mi) , agua (100 mi) y HC1 (1N, 100 mi) y luego agua (200 mi) se secó para dar 26A (1.9, 100%) . El Ejemplo 26 se preparó utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo con 26A por 16A, 26B por 16B, 26C por 16C, 26D por 16D. El Ejemplo 26 se obtuvo como una espuma blanca. E (M+H) 427, CLAR tiempo de retención 2.23 minutos.
Los siguientes compuestos se han preparado utiliz los procedimientos descritos en el Ejemplo 26 como describe en la Tabla 3.
TABLA 3 EJEMPLO 36 6-Amino-N- [2-benciloxi-l- (6-trifluorometil- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] piridin-3-il) -etil} -nicotinamida A una solución en THF (100 mi) de ácido 3-benciloxi-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico (2.0 g, 7.1 mmol) se agregó TEA (0.98 mi-, 7.1 mmol), seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (0.98 g, 7.1 mmol) gota a gota. Se formó una suspensión blanca. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego (5-trifluorometil-piridin-2-il) -hidrazina (1.3 g, 7.1 mmol) se agregó en tres porciones. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida hasta que se formó una mezcla espesa. Se agregó agua (200 mi) y la suspensión se agitó hasta asegurar que el sólido se dispersó finamente. El sólido blanco opaco se filtró y se lavó con NaOH (1N, 100 mi) , agua (100 mi) y HC1 (1N, 100 mi) y luego agua (200 mi) se secó para dar 36A (1.9, 100%). El Ejemplo 36 se preparó utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo con 36Á por 16A, 36B por 16B, 36C por 16C, 36D por 16D. El Ejemplo 36 se obtuvo como una espuma blanca. EM ( +H) 456, CLAR tiempo de retención 2.4 minutos. Los siguientes compuestos se han preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 36 como se describe en la Tabla 4.
TABLA 4 Número de Purificación Retención Masa compuesto CLAR (%) . : CLAR ' (min) 44 96 2.09 459 EJEMPLO 45 2-Amino-N-{2-benciloxi-l- [6- (2-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-a]piridxn-3-il] -etil} -2-metil- propionamida uorofenilborónico (120 mg, 0.86 mmol) , Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 ramol) , trifenil fosfina (100 mg, 0.38 ramol) , y Et3N (0.24 ral, 1.72 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) . Esta solución se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc . La porción orgánica combinada se lavó con H4OH (10%) y salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un líquido pegajoso. Los productos no se purificaron y se usaron directamente durante la siguiente etapa. · " EJEMPLO 45 45A se disolvió en HCl-dioxano 4M (2 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por CIAR preparativa para dar el compuesto del título (129 mg, 50%) . EM (M+H) 447, CIAR tiempo de retención 2.47 min. , Los siguientes compuestos se han preparado usando los intermediarios generados en el Ejemplo 1 con las secuencias químicas descritas en el Ejemplo 45, utilizando los materiales iniciadores apropiados como se describe en la Tabla 5.
TABLA 5 EJEMPLO 51 2-Amino-N- [2-benciloxi-l- (6-metansulfonilamino- [1,2,4] riazolo [ , 3-a] iridin-3-il) -etil] -2-metil- propionamida El compuesto 51A se obtuvo usando los mismos procedimientos descritos por la síntesis de ID con 5-nitro-2-hidrazinopiridina en lugar de 5-bromo-2 -hidrazinopiridina. 5IB El compuesto 51A (1.3 g, 2.6 ramol) se disolvió en EtOH (60 mi) . El Pd/C (35 mg, 10% 1 Pd en peso) se agregó bajo N2. Esta mezcla se sometió luego a hidrogenación a 50 Psi (3.5 kg/cm2) durante 3 horas para proporcionar el 51B. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto fue suficientemente puro (>90%) y se usó directamente para las siguientes reacciones .
El compuesto 51B (200 mg, 0.43 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mi) y se agregó piridina (0.14 mi, 2.1 mmol) . A esta solución se agregó el cloruro de metil sulfonilo correspondiente (0.05 mi, 0.65 mmol) . Las reacciones se completaron en 1.5 h. Las reacciones se diluyeron luego con CH2C12 (25 mi) y se lavaron con HCl (1N, 20 mi), NaHC03 acuoso saturada (20 mi), y agua (20 mi) . La purificación por- -cromatografía instantánea en gel de sílice (5% CH30H/ como eluyente) dio el 51C (90 mg, 40%) . EJEMPLO 51 El compuesto 51C se disolvió en HCl (4 mi, 4M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. El solvente* se removió bajo presión reducida. Los productos se purificaron por CLA preparativa para dar el compuesto del título como una espuma (60 mg, 82%) . EM (M+H) 447, CLAR tiempo de retención 1.73 min. Los siguientes compuestos en la Tabla 6 se sintetizaron utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, utilizando los materiales iniciadores apropiados.
TABLA 6 Número de R Purificación Retención Masa compuesto CLAR (%) CLAR (min) 52 90 2.32 509 53 97 2.02 475 54 97 2.23 515 EJEMPLO 55 N- [1- (6-Acetilainino- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -2- benciloxi-etil] -2 -cunino-2-metil-propionamida 55A El compuesto 51B (130 mg, 0.28 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 mi) y se agregó Et3N (0.2 mi, 1.4 mmol). A esta solución se agregó cloruro de acetilo (0.026 mi, 0.36 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó luego con CH2CI2 (25 mi) y se lavó con HC1 (1N, 20 mi), NaHC03 (sat. 20 mi), y agua (20 mi). El producto crudo se purificó con cromatografía instantánea (5% CH3OH/CH2CI2) para dar el 55A (80 mg, ¾ 56%) .
Ejemplo 55 El compuesto 55A se disolvió en HCl (4 mi, 4M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. El solvente se removió bajo presión reducida. Los productos se purificaron por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como una espuma. EM ( +H) 411, CLAR tiempo de retención 1.86 min.
Los siguientes compuestos en la Tabla 7 se han sintetizado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 55, utilizando los materiales iniciado-res apropiados. TABLA 7 EJEMPLO 57 2-Amino-N- [2-benciloxi-l- (6-cloro-5-dimetilamino- [1,2,4] triazol [4 , 3-a]piridin-3-il) -etil] -2-metxl-propionamida 57A El compuesto 57A se obtuvo usando los mismos procedimientos descritos por la síntesis de ID con la correspondiente 2-hidrazinopiridina . - ' 57B El compuesto 57A (250 mg, 0.48 mmol) en dimetilamina (3 mi) se calentó a 100 °C durante 1.5 h. La reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con cromatografía instantánea (2% CH3OH/CH2CI2) para dar 57B (140 mg, 55%) .
EJEMPLO 57 El 57A (140 mg, 0.26 mmol) se disolvió en HC1 (5 mi, HC1 4M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del titulo (51 , mg) . EM (M+H) 431, CLAR tiempo de retención 2.35 minutos. Los siguientes compuestos en la Tabla 8 se han sintetizado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, utilizando los materiales iniciadores apropiados. TABLA 8 Número de Triazolopiridina Purificación Retención Masa compuesto substituida (R) CLÁR (%) CLAR (min) 58 96 1.51 397 EJEMPLO 63 2-Amino-N-{2-ben.ciloxi-l- [S-cloro-5- (2 -metoxi-etoxi) [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-3 -il] -etil-)-2-metil- propionamida El compuesto 57A (250 mg, 0.48 mmol) en 2-metoxi-etanol (1 mi) y carbonato de cesio (155 mg; 0.48 mmol) se calentó a 100°C durante 1.5 h. La reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc . Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el 63A.
EJEMPLO 63 63A se disolvió en HC1 (5 mi de HC1 4 en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que toio el material iniciador se consumió. La purificación por CLÁR preparativa dio el compuesto del titulo (18.6 mg) . EM (M+H) 462, CLAR tiempo de retención 2.23 minutos. Los siguientes compuestos en la Tabla 9 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 63, utilizando los materiales iniciadores -apropiados .
TABLA 9 Número de R Purificación Retención Masa compuesto CLAR (%) CLAR (min) 64 90 1.97 420 <xx EJEMPLO 69 Metilamida del ácido 3 - [1- (2-amino-2 -metil-propionilamino) -2- benciloxi-etil] - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] piridÍH-6-carboxílico Al ID (0.7 g, 1-.32 mmol) en DMF (10 mi) y MeOH (5 mi) se agregó 1,3 -bis (difenilfosfino) -propano (217 mg, 0.53 mmol), DBU (240 mg, 1.58 mmol) y acetato, de paladio (148 mg, 0.66 mmol) . La mezcla se desgasificó y se lavó con monóxido de carbono y se mantuvo a 20 psi (1.4 kg/cm2) . La reacción se calentó a 85°C durante la noche. El catalizador se filtró y la solución se concentró. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el 69A como una espuma blanca. 69B Al 69A (2.3 g, 4.5 mmol) en THF (20 mi) se agregó hidróxido de litio (40 mi de solución 2N) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se 'agregó HC1 1N para ajustar el pH a 2. La solución se extrajo con CH2C12, se lavó, se secó y se concentró para dar el 69B.
A una solución en CH2Cl2 (2 mi) del 69B (150 mg, 0.3 mmol), se agregó EDAC (86 mg, 0.45 mmol) y HOBT (60 mg, 0.45 mmol) y (i-Pr)2NEt (58 mg, 0.45 mmol) y después una solución 2M de metilamina en THF (0.225 mi, 0.45 mmol). La reacción se agitó durante la noche y luego se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar un sólido blanco 69C.
EJEMPLO 69 69C se disolvió en HC1 (5 mi HC1 4 en dioxano) , y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del titulo como un aceite. EM (M+H) 410, CLAR tiempo de retención 2.4 minutos . Los siguientes compuestos en la Tabla 10 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 69, utilizando los materiales iniciadores -apropiados .
Tabla 10 Número de R Purificación Retención Masa compuesto CLAR (¾) CLAR (min) 70 93 2.56 468 ^N-* '(C,W,°H EJEMPLO 75 Ester 3- [1- (2-amino-2-metil-prop,i nilamino) -2-benciloxi- etil] - [1 ,2 , 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-ilmetílico del ácido metil-carbámico 75A A una solución agitada de 59A (50 mg, 0.098 mmol) en CH2C12 a -78°C, se agregó una solución 1.5 M de DIBAL en tolueno (0.4 mi, 0.58 mmol) y se agitó a témperatura ambiente durante la noche. La solución se enfrió a 0°C y luego una solución 1M de tartrato de potasio sodio se agregó lentamente. Se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró completamente a través de una almohadilla de Celite, y luego se extrajo con CH2C12, se lavó, se secó y se concentró para dar el 75A. 75B Al 75A (180 mg, 0.2 mmol) en C¾Cl2 (2 mi) a 0°C, se agregó TEA (60 mg, 0.6 mmol) e isocianato de metilo (24 mg, 0.4 mmol). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró para dar el 75B. EJEMPLO 75 ¦ - 75B se disolvió en HCl (5 mi HC1 4 M en clioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título como un aceite. EM ( +H) 441, CLAR tiempo de retención 2.48 minutos. EJEMPLO 76 Ester etílico del ácido 3- [1- (2 -amino-2 -metil- propionilamino) -2-benciloxi-etil3 -5/ 6, ? , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a]piridina-8-carboxílico 76A A una solución fría de hidróxido de potasio (100 mi, 40% en agua) en éter (500 mi) a 0°C, se agregó l-metil-3 -nitro-1-nitroguanidina (15 g, 0.102 mol) lentamente durante 15 minutos. La fase orgánica superior se vertió en un matraz que contiene 30 g de hidróxido de potasio. Después de 5 minutos, la solución de éter se agregó lentamente al ácido 3-benciloxi-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico ' (20.5 g, 0.069 mol) en THF/CH2C12 (200 mi) . Después de agitar durante 5 minutos, la solución se concentró para dar el 76A. 76B A una solución de 76A (22.8 mg, 74.8 mmol) en 250 mi de MeOH, se agregó hidrazina (4.8 g, 149.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. La solución se concentró para dar el 76B crudo. 76C A una solución de éster etílico del ácido 2-oxo-piperidin-3-carboxílico (0.86 g, 5 mmol) en C¾C12 (10 mi), se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.74 g, 5 mmol), y se agitó durante la noche seguido por la adición de 76B (1.5 g, 5 mmol) . La mezcla se agitó durante 24 horas. La solución se diluyó con <¾(¾, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar el 76C como una espuma blanca (2.5 g, <99%) . 76D La solución de 76C (1.3 g, 2.8 irmol) en MeOH (27 mi) se sometió a reflujo durante 4 días. La mezcla se concentró para dar el 76D. 76E Al 76D (1.2 g, - 2.8 mmol) en CH2Cl2 se agregó HCl (5 mi HCl 4 M en dioxano) , y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se ( consumió. La solución se concentró. A una solución CH2C12 (15 mi) del residuo se agregó EDAC (0.8 g, 0.4.16 mmol) y HOBT (0.56 g, 4.16 mmol) y (i-Pr)2NEt (7.15 g, 55.4 mmol) y ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-mstil-propiónico (0.68 g, 3.32 ratiol) . La reacción se agitó durante la noche y luego se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% CH3OH/ CH2C12 como eluyente) dio el 76E.
E emplo 76 76E (50 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (5 mi) se trató con HCl (2 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se 'consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título como una sal (22 mg, 55%) . E (M+H) 430, CLAR tiempo de retención 2.63 min. EJEMPLO 77 2 -Amino-N- [2-benciloxi-l- (5, 6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -etil] -2-metil- propionamida A una solución de 76E (0.32 g, 0.6 mmol) en THF (1 mi) se agregó H20 (4 mi), MeOH (0.5 mi) e hidróxido de litio (6 mi de solución 4N) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El pH de la solución se ajustó a 2 con la adición lenta de HCl 1N, seguido por extracción con CH2Cl2 se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar el 77A (270 mg, 89%) . Ejemplo 77 Al 77A (135 mg, 0.27 mmol) en éter (2.5 mi) se agregó metilamina (0.27 mi, 0.54 mmol, 2M en THF) , HOBT (73 mg, 0.54 mmol) y EDAC (103 mg, 0.54 mmol). Después de agitar durante 24 horas, la solución se extrajo con CH2C12; se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo en CH2C12 (2 mi) se trató con HCl (1 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título como una espuma (61 mg, 65%) . EM (M+H) 358. CLAR tiempo de retención 1.86 min. EJEMPLO 78 Ester etílico del ácido 3- [1- (2 -Amino-2 -meti1- propionilamino) -2-benciloxi-etil3 -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-7-carboxflico A una solución de isonipecotato de etilo (20.4 g, 0.13 mmol) en CH2C12 (120 mi) se agregó bicarbonato di - 1 er -but í 1 ico (31.1 g, 0.13 mol) . Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Et OAc/hexano 1:6 como eluyente) dio el 78A. 78B A una solución de 78A (10.38 g, 40.4 mmol) en agua (120 mi) y acetonitrilo (25 mi) a temperatura ambiente, se agregó periodato de sodio (25.9 g, 121.1 mmol) y óxido de rutenio (0.5 g, 3.53 mmol) . Después de agitar durante 6 horas, la mezcla se filtró. El residuo se lavó con CH2C12 y la capa acuosa se extrajo con CH2C12, se secó y se concentró. El residuo en CH2C12 (100 mi) se trató con HC1 (14 mi HC1 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice -(5% CH3OH/CH2Cl2 como eluyente) dio el 78B. 78C El 78C se preparó usando el método descrito en 76C sustituyendo el éster etílico del ácido 2-oxo-piperidin-3-carboxílico con 78B (1.2 g, 7.1 mmol) y 76B (2.9 g, 7.1 mmol) . El 78C se obtuvo como un aceite incoloro (3.4 g, <99%) . El Ejemplo 78 se preparó usando los mismos métodos como se describió para preparar el 76E)fi sustituyendo el 76C con 78C para proporcionar el compuesto del título como una espuma (17 mg) . EM (M+H) 430, CLAR tiempo de retención 2.56 minutos. La separación CLAR preparativa del Ejemplo 78 dio los dos diastereómeros como Ejemplo 78a EM (M+H) 430, CLAR tiempo de retención 2.55 minutos y Ejemplo 78b EM (M+H) 430, CLAR tiempo de retención 1.89 minutos.
EJEMPLO 79 Ester metílico del ácido 3- [1- (2-araino-2-metil-propionilamino) -2-benciloxi-etil] -7-fenil-5 , 6 r7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 ,3-a]piridin-7-carbox:Llico ? una solución fría de hidróxido de potasio (15 mi, 40% en agua) en éter (100 mi) a 0°C, se ^agregó l-metil-3-nitro-l-nitroguanidina (5 g, 34 mmol) lentamente durante 15 minutos. La fase orgánica superior se vertió dentro de un matraz que contiene 30 g de hidróxido de potasio. Después de 5 minutos, la solución de éter se agregó lentamente a éster ter-butilico del ácido 4-formil-4-fenil-piperidin-l-carboxilico (4.15 g, 13.6 mmol) en THF (20 mi). Después de agitar durante 5 minutos, la solución se concentró para dar el 79A (4.4 g, <99%) . 79B El 79B se preparó usando el método descrito en 78B sustituyendo el 78A con 79A (4 g, 12.5 mmol) , y el 79B fue obtenido como un aceite incoloro (3.1 g, 75%) . 79C El 79B (3.1 g, 9.3 mmol) en CH2Cl2/MeOH (6 mi/6 mi) se trató con HCl (5 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente- hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% CH3OH/CH2Cl2 como fluyente) dio el 79C. 79D El 79D se preparó usando el método descrito en 76C, sustituyendo el éster etílico del ácido 2-oxo-piperidin-3-carboxllico con 79C (830 mg, 35.6 mmol) y 76B (2.9 g, 7.1 mmol) . El 79D se obtuvo como un aceite incoloro (2.2 g, <99%) . El Ejemplo 79 se preparó usando los mismos métodos que para 76D, 76E y el Ejemplo 76, sustituyendo el 76C con 79D, el 76D con 79E, el 76E con 79F para proporcionar el compuesto del título como una espuma (8.5 mg) . EM (M+H) 492, CLAR tiempo de retención 2.91 minutos. EJEMPLO 80 Y EJEMPLO 81 El Ejemplo 79 se sometió a CLAR preparativa para separar los diastereómeros para dar 24 mg del Ejemplo 80 (EM (M+H) 492, CLAR tiempo de retención 2.89 minutos) y 34 mg del Ejemplo 81 (EM (M+H) 492, CLAR tiempo de retención 3.01 minutos) . EJEMPLO 82 Etilamida del ácido 3- [1- (2-Amino-2-metil-propionilamino) -2- benciloxi-etil] -5,6,7, 8- etrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4,3- a] piridin-7 -carboxílico 82A se preparó usando el método descrito en 77A, sustituyendo el 76E con 78D (200 mg, 0.38 mtnol) y el 82A se obtuvo como un aceite incoloro (168 mg, 89%) .
Ejemplo 82 A una solución del 82A (89 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 (2 mi) a -40 °C, se agregó N-metil morfolina y cloroformato de isobutilo (24.3 mg, 0.18 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -40°C. Después, se agregó una solución 2 de etilamina en THF (90 µ?, 0.18 mmol). La reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se volvió a disolver en CH2C12 (2 mi) , se trató con HCl (1 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del titulo como una sal (14 mg. 20%) . EM (M+H) 429, CLAR tiempo de retención 1.89 min. Los Compuestos 83 y 83a se sintetizaron usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 82, utilizando los materiales iniciadores apropiados.
EJEMPLO 84 2-Amino-N- [1- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -4-fenil-butil] 2-metil-propionamida 84A ? 60 mi de EtOH se agregó Na metálico (2.3 g, 100 mmol) lentamente y se agitó durante 30 minutos hasta que todo el Na metálico se hubo disuelto. Se agregó después éster dietilico del ácido 2-acetil amino-malónico (21.7 g, 100 mmol) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó (3 -bromo-propil) -benceno (15.2 mi, 100 mmol) y luego se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla se apagó con agua se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar un sólido blanco 84A (18.7 g, 81%) . 84B A una solución agitada de A (4.3 g, 18.7 mmol) en NaOH 1N (56 mi) y THF (50 mi) , se agregó bicarbonato di-ter-butílico (4.9 g, 22.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación, se agregaron bencentiol (3.1 g, 28.1 mmol), EDAC (7.1 g, 37 mmol) y HOBT (5.1 g, 37 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un sólido blanco 84B (3.8 g, 53%). 84C Al 84B (1.1 g, 3.8 mmol) en THF (10 mi) bajo nitrógeno, se agregó biclorobis (trifenilfosfina) Paladio (II) (200 mg, 0.28 mmol) a 0°C seguido por yoduro de- 3~cloro-4-fluoro fenilzinc (17 mi, 8.5 mmol) 0.5 M en THF por ' medio de una jeringa. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un sólido blanco 8 C (710 mg, 45%) . 84D A una solución agitada de 84C (700 mg, 1.7 mmol) en piridina (5 mi) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (240 mg, 3.4 mmol) y se calentó en un tubo sellado durante 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en DMF (5 mi) y se agregó hidróxido de potasio (450 mg, 6.8 mmol) . La mezcla se calentó a 85 °C durante la noche, se apagó con agua se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un sólido blanco 84D (390 mg, 57%) . 84E A una solución agitada de 84D (390 mg, 0.97 ramol) , se agregó 5 mi de 20% TFA/CH2C12 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en NaOH 1N, agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se tomó en 5 mi de CH2C12 y se agregaron ácido Boc-2-aminoisobut£rico (390 mg, 1.9 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol hidratado (270 mg, 2 mmol) , EDAC (380 mg, 2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un solido bla cOj 84E (360 mg, 76%) .
EJEMPLO 84 Una solución del 84E (13 mg, 0.03 mmol) en 1 mi de 20% TFA/CH2C12 se agitó durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (34.5 mg, 53%) . EM (M+H) 386, CLAR tiempo de retención 3.32 minutos.
EJEMPLO 85 2-Amixio-N- [1- (5-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -4- fenil-butil] 2-metil-propionamida A una solución agitada del ácido 2 , 5-dicloro-benzoico (3.5 g, 18.3 mmol) en CH2C12 (5 mi), se agregó cloruro de oxalilo (18.3 mi, 2M en CH2C12) seguido por varias gotas de DMF . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo , se disolvió en C¾C12 (20 mi), y el TEA (7.6 mi, 55 mmol) se agregó seguido por clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (3.6 g, 36.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con EtOAc, se lavó, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano como eluyente) dio un sólido café pálido 85A (3 g, 67%) . 85B A But-3 -inil-benceno (1.5 g, 11.5 mmol) en THF (15 mi) a 0°C, se agregó nbuLi (5.3 mi, 2.5 M en hexano) por medio de una jeringa. Después de agitar durante 30 minutos, el 85A (2.4 g, 10.3 mmol) en 5 mi THF se agregó' seguido por 1 hora adicional de agitación a 0°C. La mezcla se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un líquido amarillo 85B (1.3 g, 42%). 85C Al C (1.3 g, 4.3 mmol) ea^feüH (15 mi) y EtOAc (5 mi), se agregó el catalizador Pd-C (260 mg, 5% en peso de paladio) y se agitó a temperatura ambiente con un globo de hidrógeno durante 6 horas. El catalizador se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 5:95 como eluyente) dio un líquido amarillo 85C (1.1 g, 85%) . 85D A una solución agitada de 85C (900 mg, 2.9 ramol) en dioxano (5 mi) se agregó bromo (470 mg, 2.9 mmol) en dioxano (5 mi) lentamente a temperatura ambiente por medio de una jeringa, y luego se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se sécó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, y el residuo se pasó a través de una almohadilla de sílice para dar un aceite amarillo pálido como el intermediario. El intermediario se disolvió en acetona (10 mi), y se agregó sodio azida (200 mg, 3.1 mmol) en 2 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio el 85D (710 mg, 70%) . 85E Al 85D (710 mg, 2 mmol) en MeOH (10 mi), se agregó bicarbonato di-ter-butílico (1.3 g, 6 mmol) y catalizador Pd-C (70 mg, 5% por peso de paladio) , y se agitó a temperatura ambiente con un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró y se concentró. La -purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtÓAc/hexano 1:9 como eluyente) dio un sólido blanco 85E (250 mg, 89%) . 85F El 85F se preparó usando el método descrito en 84D, sustituyendo el 84C con 85E (650 mg, 1.5 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (210 mg, 3 mmol) e hidróxido de potasio (400 mg, 6 mmol) . El 85F se obtuvo como un aceite incoloro (490 mg, 81%) . 85G El 85G se preparó usando el método descrito en 84E, sustituyendo el 84D con 85F (490 mg, 1.2 mmol) y ácido Boc-2-aminoisobutírico (490 mg, 2.4 mmol) . El 85G se obtuvo como un aceite incoloro (540 mg, 91%) . 85H El 85G se sometió a separación guiral usando CLAR preparativa guiral (Chiralpak AD 5 cm X 50 ctn 2 µt?) y -20% IPA/hexano como eluyente) para dar 265 mg de 85H (tr= 6.54 min) ) y 265 mg de 851 (tr= 12.85 min) . EJEMPLO 85 El 851 (265 mg, 0.55 mmol) se trató con 3 mi de 20% TFA/CH2C12 de conformidad con el método del Ejemplo 84 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (245 mg) con 99% de pureza. EM (M+H) 387, CLAR tiempo de retención 3.34 minutos . EJEMPLO 86 2-Amino-N- [1- (5-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -4-fenil-butil] - 2 -metil-propionamida El 86H (10 mg, 0.02 mmol) se trató con 20% TFA/CH2Cl2 (0.7 mi) de conformidad con el método del Ejemplo 84, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7.4 mg) con 97% de pureza. E (M+H) 386, CLAR tiempo de retención 3.37 minutos . · - EJEMPLO 87 2 -Amino-N- [1- (6-metansul£onil- [1,2,4] triazolo [ , 3 -a] iridin- 3-il) -3-fenil-propil] -2-metil-propionamida Al 1C (200 mg, 0.447 mmol) , en THF (3 mi) se agregó cloruro de isopropil magnesio (1.34 mi, 2.68 mmol, solución 2 M) a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, se agregó disulfuro de dimetilo (94.2 mg) y se agitó durante la noche. Se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 1:1 como eluyente) dio un sólido blanco 87A. 87B Al 87A (15 mg, 0.03 ramol) en CH2C12 (1 mi) se agregó ácido ra-cloro perbenzoico (21 mg, 0.07) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en CH2C12 se lavó con NaOH 1N, salmuera, se secó - y se concentró. El residuo en MeOH (1 mi) se trató con HC1 4N (1 mi) durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se tomó en 1.5 mi de CH2C12 y se agregaron ácido Boc-2-aminoisobutírico (390 mg, 1.9 mmol) , 1-HOAT (10 mg, 0.07 mmol) , EDAC (14 mg, 0.072 mmol) y TEA (20 µ?, 0.144 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extrajo con EtOAc se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el 87B.
EJEMPLO 87 Una solución de 87B en MeOH (1 mi) se trató con HCl 4N (1 mi) y se agitó durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg) . EM (M+H) 432, CLAR tiempo de retención 2.4 minutos.
EJEMPLO 88 ster 3- [1- (2-amino-2-metil-propionilamino) -2 -benciloxi etil] -7 - fenil-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] -triazolo [4,3- a] piridin-7-ilmet£lico del ácido metil-ca'rbámico A una solución del 79E (350 mg, 0.6 mmol) en CH2C12 (6 mi) ( se agregó borhidrato de litio (1.2 mi, 2.4 mmol, solución 2 M) a 0°C. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con solución amortiguadora pH 3 , se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar el producto crudo 88A (336 mg, <99%) .
EJEMPLO 88 A una solución del 88A en CH2Cl2 (3 mi) a 0°C, se agregó TEA (127 µ?, 0.91 mmol) y isocianato de meti-lo (35 mg, 0.61 mmol) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo en CH2C12 (3 mi) se trató con HCl (1.5 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material iniciador se consumió. La purificación y separación por CLAR preparativa dio los dos diastereómeros como el Ejemplo 88a EM (?+?) 521, CLAR tiempo de retención 2.55 minutos, y Ejemplo 88b EM (M+H) 521, CLAR tiempo de retención 2.92 minutos . EJEMPLO 89 2-Amino-N- [2-benciloxi-l- (6-cloro- [1,2,4] triazolo [4,3 b] piridazin-3-il) -etil] -2-metil-propionamida 89A A una solución espesa de ácido 3-benciloxi-2- butoxicarbonilamino-propiónico (740 mg, 2.5 mmol) en CH2Cl2 (10 ttiL) , se agregó EDAC (475 mg, 2.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se agregó (6-cloropiridazin-3- il) drazina (362 mg, 2.5 mmol) . Después de 2 horas, la reacción se apagó con NaHa¾ acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtQAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:2 EtOAc/hexano como eluyente) dio el 89? (730 mg, 69%) como una espuma amarilla.
A una solución de 89A (210 mg, 0.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a 0°C, se agregó 1 , 2-dibrpmo-l , 1 , 2 , 2-tetracloroetano (179 mg, 0.55 mmol) seguido por trietilamina (0.31 mL, 2.2 mmol) y trif enilf osf ina (289 mg, 1.1 mmol) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La solución se concentró y el residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con salmuera/ácido cítrico al 10% 1:1, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por CLAR preparativa dio el 89B como un sólido blanco opaco (125 mg, 62%) . 89C ? MeOH (3.5 mi) a de acetilo (0.8 mL) durante 3 minutos. Después de ag tar la solución durante 1 hora, la solución se agregó a 89B (125 mg, 0.31 mmol) en C¾C12 (0.3 mi) a temperatura ambiente. La' mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró dos veces a partir de CH2C12. El residuo se volvió a disolver en CH2C12 (1 mL) y se agregó a una solución espesa de ácido Boc-2-aminoisobutírico (94.4 mg, 0.46 mmol), HOAT (63.6 mg, 0.46 mmol) y N-metil morfolina (0.051 mi, 0.5 mmol) en CH2C12 (2 mi) . La solución se agitó durante 15 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por ( cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/EtOAc 1:99 como eluyente) dio el 89C como una espuma incolora (69 mg, 46%) . Ejemplo 89 A MeOH (3.5 mL) a 0°C se agregó cloruro de acetilo (0.8 mL) durante 3 minutos . Después de agitar la solución durante 1 hora, la solución se agregó al 89C (69 mg, 0.14 mmol) en CH2C12 (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en agua, se filtró a través de un filtro de nylon 0.45 µ y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. EM - (M+H) 389, CLAR tiempo de retención 2.92 minutos. EJEMPLO 90 Ester 3- [1- (2-amino-2-metil-propionilamino) -2-benciloxi- etil] -imidazo [l,5-a3piridin-5-ilmetílico del ácido (4- hidroxi-butil) -carbámico 90A A una solución agitada de ftalimida de potasio (1.04 g, 5.15 mmol) a temperatura ambiente bajo argón en DMF (40 mL) , se agregó una solución DMF (10 mL) de (6-bromometilpiridin-2-il) -metanol (1.03 g, 5.11 mmol) durante 5 minutos. La solución espesa se entibió a 40°C y se agitó durante la noche. El DMF se destiló después completamente a 40-55°C (1 Torr) . El residuo en polvo se agitó rápidamente en CH2C12 durante 20 minutos y se filtró a través de Celite. El residuo se volvió a disolver en CH2C12, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el 90A como un sólido blanco opaco (1.16 g, 85%) . · : 90B A una solución agitada de 90A (1.2 g, 4.32 mmol) en EtOH (60 mi), se agregó hidrazina (0.41 mL, 13:1 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 14 horas bajo argón. La solución se enfrió, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se enfrió, se filtró y se concentró para dar (6-aminometil-piridin-2-il) -metanol . A una solución agitada de Boc- (O-bencil) serina (1.3 g, 4.32 mmol) y N-metil morfolina (0.484 mL, 4.4 mmol) en THF (10 mL) a -12°C, se agregó cloroformato de isobutilo (0.56 mL,, 4.35 mmol) . Después de 30 minutos de agitación, una mezcla espesa de (6-aminometilpiridin-2-il) -metanol en THF se agregó durante 1 minuto. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó y se concentró para dar el 90B como un aceite amarillo (1.9 g) . El material se usó sin purificación en la siguiente reacción. 90C A una sol F (10 mi), se agregó imidazol (410 mg, 6.02 mmol) y cloruro de t-butildimetil-sililo (750 mg, 4.98 mmol). La solución se agitó durante 20 horas. La reacción se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel ¦ "de sílice (19:81 EtOAc/CH2Cl2 como eluyente) dio el 90C (1.4 g, 53%) como un aceite incoloro. 90D A una solución espesa agitada de 90C (1.4 g, 2.6 mmol) y 1, 2-dibromo-l , 1 , 2 , 2-tetracloroetano (1.9 g, 5.8 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a 0°C, se agregó trifenilfosfina (1.5 g, 5.8 mmol) y TEA (1.60 mL, 11.6 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla espesa amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó una solución roja. Esta se concentró, se dividió entre agua y EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2 3:17 como eluyente) dio el 90D como un aceite color marrón (625 mg, 46%) . 90E Al MeOH (8 mL) a 0°C se agregó cloruro de acetilo (2.0 mL) durante 3 minutos. Después de agitar la solución durante 1 hora, se agregó al 90D (620 mg, 1.2' mmol) a 0°C. La solución se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 (5 -mL) y se agregó a una solución espesa agitada de ácido Boc-2-aminoisobutírico (370 mg, 1.82 mmol), HOAt (249 mg, 1.82 mmol) y EDAC (346 mg, 1.82 mmol), seguido por la adición de N-metilmorfolina (0.3 mL, 2.7 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 horas, se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:17 EtOAc/ CH2C12 como eluyente) dio el 90E como una espuma incolora (450 mg, 77%) . 90F A una solución del 90E (279 mg, 0.58 mmol) y piridina (0.12 mL, 1.4 mniol) en THF (3 inL) a 0°C, se agregó cloroformato de 4 -nitrofenilo (256 mg . 1.3 mmol) en CH2C12 (3 mL) . La solución se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en THF (5 mL) , y el 4-aminobutanol (0.5 mL) se agregó. La solución se agitó durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1N, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc como eluyente) dio -el 90F como un aceite amarillo (207 mg , 60%). EJEMPLO 90 Al MeOH (8 mL) a 0°C se agregó cloruro de acetilo (2.0 mL) durante 3 minutos. Después de agitar la solución durante 1 hora, se agregó al 90F (204 mg, 0.342 mmol) a 0°C. La solución se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (M+H) 498, CLAR tiempo de retención 2.64 minutos. El siguiente compuesto se ha sintetizado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 90, utilizando los materiales iniciadores apropiados. El Ejemplo 263 se preparó también por este método.
EJEMPLO 92 Ester bencílico del ácido 3- [1- (2-amino-2-metil- propionilamino) -2-benciloxi-etil] -5, 6-dihidro-8H- [1,2,4] riazolo [4 , 3-a]pirazin-7-carboxílico A A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazin-l-carboxílico (1.5 g, 6.4 mmol) en C¾Cl2 (20 mi), se agregó tetrafluroborato de trime iloxonio- (0.99 g, 6.72 mmol) . La solución se agitó durante 60 horas. Una solución de éster ter-butilico del ácido (2-benciloxi-1-hidrazincarbonil-etil) -carbámico (2.07 g, 309.7 mmol) en CH2C12 (20 mi) se agregó para dar una solución clara. Después de 2 horas de agitación, la solución se diluyó con CH2C12, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el 92A como una espuma blanca (3.2 g, 95%) . 92B Una solución del 92A (2.6 g, 4.9 mmol) en EtOH (26 mi), se trató por microondas a 120°C, 60 durante 10 minutos. La mezcla se trató con HC1 4N en dioxano (30 mi) durante 30 minutos. La solución se concentró y co-evaporó con etanol para el 92B (2.8 g) . 92C A una solución de CH2C12 (100 mi) de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (1.34 g, 6G.1 mmol) se agregó EDAC (1.8 g, 9.45 mmol) y HOBT (1:27 g, 9.45 mmol), DMAP (0.77 g, 6.3 mmol), y TEA (2.63 mi, 18.9 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de 92B (2.8 g, 6.3 mmol) . La reacción se completó en 2 horas. La solución se diluyó con CH2C12, se lavó con agua, HC1 1N, NaOH 1N, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:95 MeOH/ CH2Cl2 como eluyente) dio el 92C como una espuma (3 g) - EJEMPLO 92 A una solución de 92C (250 mg) en CH2C12 se trató con HCl (30 mi HCl 4 M en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y el residuo se cristalizó usando MeOH/EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido (130 mg) . EM (M+H) 493, CLAR tiempo de retención 2.33 minutos.
EJEMPLO 93 Ester naftalen-2-ilmetílico del ácido 3- [1- (2-ainino-2-metil- propionilamino) -2-benciloxi-etil] -5/ 6-<iihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pirazin-7-carboxxlico 93A Boc A una solución del 92C (2.6 g, 4.4 mmol) y catalizador de paladio sobre carbono (30 mg)( en MeOH (70 mi) bajo nitrógeno, se agregó formato de amonio (1.3 g, 20.9 mmol) . La solución se agitó durante 3 horas y se filtró a través de Celite y se concentró para dar el 93A (2.45 g) . 93B A una solución de 2 -naftalenmetanol (11 mg, 0.07 mmol) en C¾C12 (0.25 mi), se agregó n-metilmorfolina (12 µ?, 0.1 mmol) y cloroformato de 4-nitrofenilo (15 mg, 0.0735 mmol) en CH2C12 (0.25 mi). La solución se agitó du-rante la noche seguido por la adición del 93A (32 mg, 0.07 mmol) en CH2C12 (0.08 mi) y TEA (0.1 mi, 0.7 mmol). La solución se agitó durante la noche y se diluyó con C¾C12, se lavó con HC1 1M, INaOH, agua, se secó y se concentró para dar el 93B. EJEMPLO 93 A una solución del 93B en CH2C12 se' trató con TFA en CH2C12 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. EM (M+H) 543, CLAR tiempo de retención 2.82 minutos. Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando los procedimientos como se describe en el Ejemplo 93, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos generales y los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica.
Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto .M+H CLAR (%) CLAR (min) 107 HjC CH, Qulral 437 92 2.5 o Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (% ) CLAR (min) 134 H3C P¾ Quiral 502 94 135 409 . < 86 1.14 136 446 99 2.3 137 370 95 2.07 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 152 445 90 2.22 153 359 90 0.4 154 463 95 1.81 Qu,ral 155 CH, Qulral 539 95 2.9 6 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) ? 199 HjC CHj Quiral 535 98 2.5 200 H,C CH, Quiral 535 95 2.8 201 H¡C CH, oulral 563 98 2.68 202 563 98 2.9 203 H,C CR, Quiral 519 90 2.86 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 223 561 90 2.63 224 547 . ¦ 90 2.9 225 499 94 2.4 226 g auirai 404 95 1.45 227 507 92 2.5 H,C Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 228 H,C P1» Quiral 499 100 3.05 229 HA ?*» Quiral 499 • · 100 3.06 230 507 97 2.51 231 Quiral 495 94 2.9 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 236 HjC *» Qulral 500 97 2.9 237 HjC P1> Qulral 509 97 3.06 238 Qulral 557 92 3.4 239 H,C Qulral 495 87 2.68 T Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (% ) CLAR (min) 249 ,e FH Qulral 566 94 3.28 250 Hfi *** Quiral 455 98 2.55 251 507 82 2.2 252 l370 95 1.38 253 NHj Quiral 411 96 5.19 í ver-Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 254 NHj Quiral 415 95 4.67 255 543 91 2.76 256 569 94 2.88 257 OL Quiral .521 93 2.74 258 575 98 2.79 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 264 0 dulral 515 98 2. 50 265 531 92 2. 62 0 Qulral 266 547 ¦92 2. 93 o Qulral 267 525 98 2. 84 268 525 96 2.76 269 511 99 2.73 Qulral Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) 270 Qulral 511 98 2. 62 271 501 95 2.83 272 0 Qulral 523 96 2.93 273 CH, Qulral 398 93 1.90 274 OH, Qulral 477 95 2.41 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR (%) CLAR (min) ? 290 H ¾ Qulral 581 90 3.33 291 507 90 2.42 292 383 97 1.47 293 359 100 0.22 HA?¾ Quiral 294 518 95 2.80 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CIAR ( ) CLAR (min) 313 CVt, Quiral 510 98 2.92 314 475 89 1.99 315 CH, Quiral 495 95 2.79 316 CHj Quiral 525 96 2.92 Número de Estructura Masa Purificación Retención compuesto M+H CLAR ( %) CLAR (min) 330 372 80 1.75 331 423 98 1.14 332 CHj Quiral 371 90 2.14 333 HA CH, Quiral 414 83 2.29 334 485 93 2.25 EJEMPLO 338 A una solución n-BuLi (2.5 M en THF, 84 mi, 0.21 mol) en tolueno (200 mL) a -10°C se agregó n-BuMgCl (2.0 M en THF, 52.5 mi, 0.105 mol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -10 °C durante 30 minutos, luego se agregó 2, 6-dibromopiridina (71.07 g, 0.3 mol) en tolueno (500 mL) por medio de un embudo de adición durante 30 minutos. La suspensión resultante se agitó a -10°C durante 2.5 horas, luego se transfirió por medio de ,una cánula a una solución fria de DMF en tolueno (200 mL) . La solución se agitó a -10°C durante 30 minutos, luego se agregó ácido cítrico al 30% (300 mL) . Después de agitar 30 minutos, la fase orgánica se lavó con agua (300 mL) , salmuera (200 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración el filtrado se concentró para dar el 338A como un sólido color amarillo claro (54.2 g) . CLAR (A) tiempo de retención 1.88 minutos. 338B A una solución agitada del 338A (29.0 g, 0.151 mol) en metanol (600 mL) enfriada a 12°C en un baño de agua, se agregó borhidrato de sodio (5.89 g, 0.16 mol) en pequeños lotes durante 20 minutos. La temperatura no se permitió que subiera arriba de 23 °C. La mezcla de reacción se agitó 1 hora más y luego se apagó cuidadosamente con HC1 al 10% enfriado con hielo hasta un pH 2 (total de 64 mL) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo, generando un espumado considerable . El residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (250 mL) y se agitó con una solución de carbonato de potasio al 5% (150 mL, a pH 8) . La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno (250 mL cada vez) . Los orgánicos combinados se secaron pon sulfato de sodio, se filtraron a través de sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo para dar el 338B como un aceite de color amarillo, (27.65 g) . El compuesto se cristalizó lentamente hasta un sólido de color amarillo EM (M+H+) 188, 190; CLAR(A) tiempo de retención 1.99 minutos . 338C A una solución agitada del 338B (25.0 g, 0.129 mol) en D F (200 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se agregó imidazol (17.56 g, 0.258 mol) y luego, después de que el imidazol se disolvió, cloruro de ter-butildimetilsililo (23.27 g, 0.155 mol) en una porción. Se notó una endotermia ligera. Después de agitar 16 horas, la mezcla de reacción se apagó con agua en hielo (500 mL) y se extrajo 3 x 250 mL hexanos . Los extractos de hexano se combinaron, se lavaron dos veces con agua (150 mL) y una vez con salmuera. Después de secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, estos se filtraron a través de sulfato de magnesio, y se destilaron para dar el 338C como un aceite de color amarillo brillante (39.15 g) . EM ( +H) 302, 304; CIAR (A) tiempo de retención 4.56 minutos. 338D Un matraz de 3 cuellos de 1 L se cargó con una solución del 338C (38.5 g, 0.127 mol) en piridina (500 mi) y se trató con hidrazina (40 mi, 1.28 mol) en una porción. Se notó una endoterma ligera. La mezcla de reacción se agita y se calienta a reflujo bajo argón (temperatura del recipiente 109-111°C) durante 45 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente en un baño de hielo, se agregó bicarbonato de sodio sólido (11 g) . La mezcla es agitada durante 1 hora y destilada para dar un aceite amarillo. La adición de agua (200 mL) lleva a la formación de un sólido con la ayuda de cristales sembrados. La masa sólida se rompió, se colectó y se lavó con agua (5 x 100 mL) . Con objeto de facilitar el secado, el sólido se disolvió en éter (500 mL) , se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró a través de sulfato de magnesio. Los orgánicos se concentraron in vacuo para dar el 338D como un sólido blanco apagado (31.5 g) . E (M+H+) 254; CLAR(A) tiempo de retención 2.53 minutos. 338E Un matraz de 3 cuellos de 1 L (secado en el horno) se cargó con M- (ter-butoxicarbonil) -D-serina (35.74 g, 0.12 mol) en THF (250 mL) y se enfrió a -13°C (isopropanol/baño de hielo) bajo argón. La N-metilmorfolina (13.74 mi, 0.125 mol) se agregó en una porción (la temperatura se eleva temporalmente a 2°C) . Después de que la temperatura se enfrió nuevamente a -13 °C, se agregó cloroformato de isobutilo (15.69 mi, 0.12 mol) a una relación tal para mantener la temperatura debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó 20 minutos y luego se agregó una solución de 338D (30.4 g, 0.12 mol) en THF (100 mL) durante 15 minutos, no se permitió que la temperatura subiera de ~5.5°C durante este proceso de adición. El embudo de adición se enjuagó con THF (25 mL) y la mezcla espesa de reacción color amarillo sé agitó durante 90 minutos. La reacción se apagó a -10°C con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio saturado, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtrar a través de sulfato de magnesio, los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se volvió a destilar a partir del cloruro de, metileno/hexanos para dar el 338E como una espuma amarilla (63.97 g) . EM (M+H+) 531; CLAR(A) tiempo de retención 3.91 minutos.
A una solución agitada de 338E (93.6 g, 0.177 mol) en THF (800 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó trietilamina (196 mi, 1.41 mol). Después de 10 minutos, la diclorotrifenilfosfina (194.2 g, 0.583 mol) se agregó en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó y lentamente se entibió a temperatura ambiente durante la noche (~20 h) . Los volátiles se removieron y el residuo se filtró a través de una columna de gel de silicio corto, se enjuagó la columna con hexano/acetato etílico (1:2). Los filtrados combinados se evaporaron para dar el 338F crudo (200 g, mezclado con óxido de trifenilfosfina) . EM: (M+H+) 513; CLAR (A) tiempo de retención 4.30 minutos. Un procedimiento alternativo: A una solución agitada de 338E (63.95 g, 0.12 mol) en THF (800 mi) a -73 °C bajo argón, se agregó trietilamina (134 mi, 0.964 mol). Después de 15 minutos, la diclorotrifenilfosfina (132.49 g, 0.398 mol) se agregó en porciones durante 30 minutos, se agitó 1 hora y luego se llevó a -10°C al desplazar el baño de enfriamiento de acetona con agua a temperatura( ambiente. La mezcla de reacción se permitió entibiar a partir de -10°C a temperatura ambiente in situ durante la noche, luego se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno (750 mL) , se enfrió a 0°C y se trató con ácido cítrico al 10% enfriado en hielo (100 mL) . La mezcla se agitó rápidamente durante 5 minutos, los orgánicos se lavaron una vez con agua, bicarbonato de sodio saturado, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y volvieron a destilar para dar el 338F como un sólido color marrón brillante (167.74 g, contaminados con óxido de trifenilfosfina) . · -338G A metanol (400 mi) a 2°C se agregó- cloruro de acetilo (100 g) gota a gota durante 20 minutos. Después de agitar 30 minutos, la solución se llevó a temperatura ambiente durante 45 minutos . La solución de metanol se agregó directamente al 338F crudo (<167 g, -0.12 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se concentró in vacuo a temperaturas bajo 30°C, y luego el residuo color café se suspendió en THF (500 mL) durante 30 minutos. El sólido resultante se colectó por filtración, y se volvió a suspender en THF (500 mL) ldurante 30 minutos. Después de la filtración, el sólido se secó in vacuo a 40°C para dar el 338G como un sólido color amarillo claro (38.6 g) . EM (M+H) 299; CLAR(A) tiempo de retención 1.65 minutos. 338H A una solución espesa agitada de N- (ter-butoxicarbonil) -a-metilalanina (24.39 g, 0.120 mol) y HOBt (18.37 g, 0.120 mol) en cloruro de metileno a temperatura- ambiente bajo argón, se agregó EDAC (22.83 g, 0.120 mol) cómo un sólido durante 10 minutos. La solución resultante se agitó 1 hora y luego se agregó (filtrando a través de un tapón de algodón) a una solución del 338G (-0.120 mol) y N-metilmorfolina (19.79 mi, 0.18 mol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de agitar 45 horas, la mezcla de ' reacción se agitó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) durante 30 minutos . Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó una vez con salmuera, ácido cítrico al 10% (a un pH 3) y una vez nuevamente con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el filtrado se evaporó parcialmente- (a un volumen de -250 mL) y se agregó éter (-100 mL) . Los sólidos resultantes se filtraron para dar el 338H como un sólido incoloro (30.10. Los licores madre se concentraron y se volvieron a cristalizar a partir de cloroformo (50 mL) y hexanos (suficiente para causar una turbiedad en la solución en ebullición) hasta obtener un 3.45 g adicional. Ambos sólidos se combinaron para dar el 338H (33.55 g) . pf 155-157°C. EM (M+H+) 484; CLAR (A) tiempo de retención 2.85 minutos. 3381 A una suspensión del 338H (25.63 g, 0.053 mol) en cloruro de metileno (300 mL) a 0°C se agregó piridina (9.0 mL, 0.111 mol). Después de 10 minutos, se; agregó cloroformato de para-nitrofenilo (21.4 g, 0.106 mol) lentamente bajo nitrógeno y la reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y la torta sólida se enjuagó con cloruro de metileno (100 mL) . El filtrado se concentró in vacuo, se agregaron acetato de etilo y éter (200 mL, 1:1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y el producto sólido crudo se colectó,. ^ El sólido se volvió a suspender en acetato etílico y éter (200 mL, 1:1) tres veces para dar el 3381 como un sólido incoloro (38.5 g) . EM (M+H+) 649; CLAR(A) tiempo de retención 3.68 minutos. 338J A una suspensión de sarcosinamida (2.61 g, 29.6 mmol) en THF anhidro (250 mL) a 2°C, se agregó el 3381 sólido (16.0 g, 24.7 mmol) durante 10 minutos. La mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la concentración, el residuo espumoso amarillo resultante se diluyó con acetato de etilo (600 mL) y se lavó con NaOH 1N frío (7x100 mi) , agua (100 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo para dar el 338J como sólido incoloro (14.38 g) . El material podrá purificarse además por cromatografía de columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 10% para dar el 338J puro (10.47 g) . EM (M+H+) 531; CLAR(A) tiempo de retención 3.91 minutos. 338 El HCl en gas (67.8 g, 1.86 mol) se burbujeó en isopropanol enfriado en hielo (200 mL) . La solución resultante se enfrió a 5°C y el 338J sólido (13.8 g, 23.1 mmol) se agregó en porciones en porciones durante 5 minutos. Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos adicionales antes de la concentración in vacuo. El líquido viscoso resultante se agitó con isopropanol (100 mL) y el sólido resultante incoloro se colectó por filtración para dar el 338 (12.65 g) . pf 151.4-152.6°C; EM (M+H+) 498; CLAR (A) tiempo de retención 1.723 minutos. EJEMPLO 339 A una suspensión agitada del intermediario 3381 (37.41 g, 0.058 mol) y trietilamina (12.06 mi, 0.087 mol) en THF (300 mi) a temperatura ambiente bajo argón, se agregó morfolina (5.53 mi, 0.063 mol) durante 2 minutos . Se formó una solución amarilla dentro de 5 minutos y la reacción se agitó durante la noche. Después de 15 horas, la solución de reacción se concentró in vacuo y se volvió a disolver en EtOAc (800 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5x125 mL) , una vez con sulfato ácido de potasio al 5% (200 mL) , salmuera -y- una vez con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar una espuma incolora, 37.5 g. Este material se volvió a cristalizar dos veces a partir de acetato etílico : hexano 5:4 para dar el 339A como un sólido · ' incoloro (30.95 g) . pf 104-106°C, EM (M+H+) 597; CLA (A) tiempo de retención 3.58 minutos. 339 Se agregó cloruro de acetilo (50 mi, 0.537 mol) gota a gota durante 30 minutos al metanol seco (200 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó 1 hora, luego se agregó- al 339A sólido (30.2 g, 0.051 mol) . Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el sólido amorfo incoloro resultante se suspendió en THF y se sónico durante 30 minutos. La filtración dio un sólido amorfo incoloro que se secó a 45°C durante 15 horas para dar el 339 (25.75 g) . EM (M+H) 497; CLAR (A) tiempo de retención -2.73 minutos. Análisis elemental CH : C25H32N60~52HCl Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos y los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por aquellos expertos en la técnica. ¦ ' Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos generales y los ejemplos de trabajo anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica.
Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención • '(%) (min) 340 512 95 1.73 341 511 95 2.07 342 524 ¦ 96 2.56 343 455 95 3.33 344 Q Quiral 534 97 1.85 345 533 98 2.3 Los siguientes ejemplos se. ( prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos generales y ejemplos trabajados anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica.
Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención ' (%) (min) 366 ?? ¾ Quiral 512 95 2.48 367 Vy*! Quiral 538 95 2.63 368 ?? ¾ Quiral 511 95 2.71 369 ?? CH, Quiral 497 95 2.63 370 511 95 2.74 371 CH, Quiral 497 98 1.87 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención ' ' ¦(%) (min) 391 H& £H Quiral 499 95 2.86 392 523 95 2.97 393 HA C¾ Quiral 499 93 2.99 394 t¾ Qulral 499 95 2.81 395 Hfi C¾ Qulral 499 95 2.75 396 481 95 3.01 > o Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención ' ¦ %) (min) 422 l*¾ Quiral 393 97 4.93 423 480 ' 75 2.01 424 o Q. Quiral 494 80 2.00 425 0 ?« Quiral 466 80 1.80 426 495 97 1.62 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención • ' (%) (min) 463 p Quiral 499 96 2.07 464 461 97 1.58 465 Quiral 512 89 1.65 466 £ CH, Quiral 504 92 2.33 467 ¾ ? Quiral 503 92 2.66 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención " (·%) (min) ? 501 ?? ?, Quiral 484 95 1.69 502 Hfi íH Quiral 544 95 2.79 503 543 92 3.01 504 ot Quiral 576 96 2.44 505 577 88 2.13 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención ' (%) (min) 506 Quiral 427 90 1.76 507 Quiral 460 100 2.56 508 Quiral 464 95 1.84 509 525 91 1.59 510 Quiral 524 90 1.96 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención " (.%) (min) 542 j? OÍ. Quiral 513 95 2.31 543 JL%H, Quiral 514 99 1.87 544 512 90 3.80 Los siguientes ejemplos se ^ prepararon usando los procedimientos como se describe en el Ejemplo 90, asi como se ha descrito en los esquemas sintéticos generales y ejemplos de trabajo anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica .
Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos como se describe en el Ejemplo 92 y Ejemplo 93 anteriores, y como se describe en los esquemas sintéticos generales y ejemplos de trabajo anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica.
Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H- pureza retención (%) (min) 563 583 95 3.09 564 529 95 3.10 565 í? M-I Quiral 572 95 3.20 Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención " ·(%) (min) 579 Quiral 532 95 2.64 580 586 , 97 3.20 581 545 98 582 j? Oulral 585 95 1.99 Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos generales y ejemplos de trabajo anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica.
Número de Estructura Masa CLAR CLAR compuesto M+H pureza retención ' (.%) (min) 609 oJ¾ QUÍra' 553 95 610 Quiral 554 90 611 504 96 1.77 612 518 96 1.85 613 546 90 1.87 614 544 96 2.20 Los siguientes ejemplos de profármacos se prepararon usando los procedimientos como se describe en los esquemas sintéticos generales y ejemplos de trabajo anteriormente, usando los materiales iniciadores apropiados como se conoce por los experimentados en la técnica. 256 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro- de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en- -las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I I ¦> caracterizado porgue Xa es de 2 a 4 anillos fusionados o espiro heteroarilo o arilo, eterociclo, cicloalquilo, en donde uno o más de los anillos pueden opcionalmente sustituirse con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y Rb; Ra es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo; R2, R3 y 4 son cada uno independientemente un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo , heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalquilo y hetercicloalquilo, o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, o uno o más de R3 y R4 que pueden tomarse juntos con uno o más de Y y Z para formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico mono o bicíclico; Ri' es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; Y es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno y heteroarileno, el grupo de enlace puede opcionalmente sustituirse con uno · o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalquilo -ORs, -OC(0)Rs, -CF3, -OCF3, -M(R5) C (O)Rs' y -NR5R5' ; ¾ y ¾' cada que se presentan se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo y arilo, en donde R5 y R5' cada que se presentan pueden opcionalmente sustituirse con uno o más Rb; Ra y Rb cada que se presentan se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, carbonilo, -CN, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, 'cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R2, -NR5R5' , -CF3, -S02Re, -0C(0)R5-, -S02NR6R5', -(CH2)mR8 y R9; R6 y R6' cada que se presentan se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde R6 y e' cada que se presentan pueden opcionalmente sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OR2, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR5C (O) NR5R5' , -C(0) RsR5', -NR5C(0)R5', -CN, -NR5S02R5', OC(0)Rs, -SOs RsRs', -SOR7/ -COOH y -C(0)OR7, o R6 y Rs' tomados juntos pueden ciclizarse para formar - (CH2) qX (CH2) s- ; R7 cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci hasta C6, arilo y heteroarilo, en donde R7 puede opcionalmente sustituirse con - (CH2)wOH; RB es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(0)NR6Re', -NR5R5 ' , -C(0)R6, -NR5C (O) NR5R5' y -N-heteroarilo; R9 es seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalguilo, heteroarilo, -CN, - (CH2) p (Rs) C (O) R6' , -(CH2)PCN, - (CH2)p (R6)C(0)OR6' , - (CH2) pN (R6>C (0) R6R6 ' , (CH2)pN(R6) S02Rs, - (CH2)pC(0)NR6Rs' , - (C¾) PC (0) 0Re, (CH2)pOC(0)OR6/ - (CH2)pOC(0)R6í - (CH2) p0C (O) NRSRS' , (CH2)pN(R6) S02NR6R6' , -(CH2)pOR6, - (CH2) p0C (0) N (R6) (CH2) m0H- (CH2)pSOR6 y - (CH2)pOCH2C(0)N(R6) (CH2)m0H; X es seleccionado del grupo que consiste de -CR5R5'-, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(0)0R7-, -NC(0)NR5- y - R5- ; Z es nitrógeno,- m es un entero entre 1 y 6; n es un entero a partir de 1 hasta 6; p es un entero a partir de 0 hasta 5 ; w es un entero entre 0 y 5 ; y q y s son cada -uno independientemente un entero entre 1 y 3, con la condición de que R5, R5' , Rs o R6' no puede ser hidrógeno cuando ya sea se conecta a un grupo carbonilo o grupo sulfona. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xa es en donde Qi y Q2 cada uno son independientemente un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo, en donde Qi puede sustituirse con 1 hasta cuatro 'sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y ¾, y Q2 puede sustituirse con 1 hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra, Rb y Q3/- Q3 es un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionado o espiral de 3 hasta 8 miembros, en donde Q3 puede opcionalmente sustituirse con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra, Rb Q es un anillo cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo fusionado o espiral de 3 hasta 8 miembros, en donde Q4 puede opcionalmente sustituirse con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ra y Rb; A es N o CRix; B es N o CRU; y Rn es H o un enlace. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xa tiene la estructura Rb 25 ?74 15 25 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xa tiene la estructura 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque - cuando Ra o Rb son R9, 6 es heterociclo o alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno. 6. El compuesto de conformidad( con la reivindicación 5, caracterizado porque R9 es (CH2) PC (O) 0RS , (CH2) P0C (O) R6 o (C¾)pOC (0)N(R6) (CH2)mOH. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cuando Ra o Rb son R9, R6 y Re' son independientemente hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, donde el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con - C(0)0R7 o -C(0)NR5R5', o R6 y R6' tomados juntos pueden ciclizarse para formar - (CH2) gX (CH2) s- . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R9 es - (CH2) p (R6) C (O) 0R6' , (CH2)pN(R6)C(0)NRsR6' , o (C¾) p0C (O) NR6RS ' , donde R6 y R6' son independientemente hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -C(0)NRsRs', donde R5 y R5' son independientemente hidrógeno o alquilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: ?? ?? ?? ?? 11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende además por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de otros compuestos de la fórmula I, hormona paratiroides , bisfosfonatos , estrógeno, testosterona, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, moduladores del receptor andrógeno selectivo, agonistas del receptor de progestina, agentes anti diabéticos, agentes anti hipertensión, agentes anti inflamatorios, agentes anti osteoporosis , agentes anti obesidad, glucósidos cardiacos, agentes reductores del colesterol e imitadores tiroides. 13. Un método para aumentar los niveles de la hormona del crecimiento endógena, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente que necesite del mismo. 14. Un método para el tratamiento o retardo del progreso o inicio del síndrome de desgaste por VIH, atrofia muscular, lipodistrofia, enfermedad crítica de larga duración, osteoporosis, sarcopenia, debilidad o ARFD en la edad avanzada, obesidad, falla renal, anorexia, trastornos del dormir, depresión, Síndrome X, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, -disfunción cardiaca asociada con enfermedad valvular y caquexia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero que necesita de un tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además administrar, concurrente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de otros compuestos de la fórmula I, hormona paratiroides , bisfosfonatos , estrógeno, testosterona, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, moduladores del receptor andrcgeno selectivo, agonistas del receptor de progestxna, agentes anti diabéticos, agentes anti hipertensión, agentes anti inflamatorios, agentes anti osteoporosis, agentes anti obesidad, glucósidos cardiacos, agentes reductores del colesterol y miméticos tiroides. 16. Un método para estimular el sanado de heridas y/o el sistema inmune, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. 17. Un método para aumentar la masa muscular y/o la fuerza o mantenimiento de la fuerza muscular y la función en personas de edad avanzada, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. 18. Un método para incrementar la masa corporal magra, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. 19. Un método- para mejorar la función cognitiva, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. 20. Un método para mejorar la respuesta inmune a la vacuna, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. 21. Un método para acelerar la recuperación de la fractura de cadera, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesite del mismo. - - 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende además al menos un suplemento nutricional .
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