TWI362389B - Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues - Google Patents

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TWI362389B
TWI362389B TW099113061A TW99113061A TWI362389B TW I362389 B TWI362389 B TW I362389B TW 099113061 A TW099113061 A TW 099113061A TW 99113061 A TW99113061 A TW 99113061A TW I362389 B TWI362389 B TW I362389B
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Jun Li
William R Ewing
Richard B Sulsky
James J Li
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Description

1362389 六、發明說明： 相關申請案 本申請案依美國法典35篇1 19(e)條主張申請於2002 年9月4日之臨時申請案序號6 0/40 8,099和申請於2003 年7月31日之60/49 1,645的利益，其內容以引用之方式 合併在本文中β φ 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎雜環芳香族化合物，其刺激生長激 素的內生性產生及/或釋放。進一步地，本發明係有關使 用該等化合物的方法和有關包含該等化合物之醫藥組成物 【先前技術】
生長激素不只對直線身體生長很重要，對於成人生命 φ 之身體組成、新陳代謝和心功能之維持也很重要。事實上 ’使用生長激素的治療使用於罹患生長激素缺乏之成人和 孩子。使用生長激素的治療已顯示減少身體脂肪、增加無 脂肪質量、增加肌肉強度、改善骨質和健康。與生長激素 治療有關的有利效果建議生長激素治療可進一步用於治療 骨質疏鬆症、老人碎弱、複雜骨折、心肌病、肥胖和一些 因例如，AIDS、慢性透析、分解代謝疾病和糖皮質激素 治療所產生之氮消耗情況。Johan Svensson，Exp. Opin. Ther.專利，2000 1 0(7) 1 07 1 - 1 080 ; Ankersen 等人，DDT -5- ΓΠ623Έ9— 一 ，1999，4(11)497-506。而且，生長激素治療也探討反轉 與老化有關的變化。 目前投予生長激素的方法爲侵害性的：必須每曰注射 投予合成生長激素。因此，如果口服投予促分泌劑能夠被 安全地、有效、良好容許地引入，其將提供吸引人之替代 目前生長激素治療的治療。 生長激素促分泌劑被合成性地產生肽類和非肽類，其 藉由作用於腦垂體和求丘腦下部（hypothalamic)水平上之 一或多個特異性受體來刺激生長激素的內生性產生及/或 釋放。因此，口服活性生長激素促分泌劑能夠提供吸引人 的傳統生長激素治療之替代品，因此提供一種治療較廣範 圍之與病人循環中之生長激素含量有關之疾病或失調更方 便的方法。 【發明內容】
根據本發明，提供具有式I —般結構之新穎雜環芳香 族化合物，
Ri
M/丫 Xa 〇
R4 R3 其中
Xam 2到4個稠合或螺環烷基、雜環、芳基或雜芳 -6- (§) 1362389 I自 Ra 烷基、 基烷基 氧基院 * 官能基 、環烷 基、雜 或Κ·3 或多個 烷基或 氫、院 基、伸 mem 芳烷基 、雜芳 -ocf3 環烷基 基環，其中一或多個該等環可任意地被_到五個3 和Rb之取代基取代； R1爲經取代或未經取代之官能基，其係選自 芳基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基'雜環、烷氧 、芳院氧基院基、芳氧基院基、雜芳基、環院基院 基、雜芳烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基 R2、R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之 ，其係選自氫、院基、嫌基、炔基、芳基、芳院基 基、雜環 '烷氧基烷基、芳烷氧基烷基 '芳氧基烷 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基， 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環環或一 R3和R4 —起與一或多個Y和Z形成單或二環環 雜環環；
Ri ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基 烷基和雜環烷基、鹵素、-or5、-oc(o)r5、-cf3、 、-n(r5)c(〇)r5’和-NR5R5’之官能基取代； R5和R5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、 、雜環和芳基，其中R5和R5’在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； D62389
Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-〇尺2、4115115’、-0?3'-S02R6，-S02NR6R6’、-(CH2)mR8 和 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中r6和r6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-0R2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-c(o)nr5r5’、-nr5c(o)r5’ 、-cn、-nr5so2r5’、-oc(o)r5 ' -so2nr5r5，、-SOR7 ' - COOH和-C(0)0R7之取代基取代，或R6和R6’一起可環 化而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自匕至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)w〇H取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基、-c(o)nr6r6’、-NR5R5’ 、-c(o)r6、-nr5c(o)nr5r5’和-N-雜芳基： R_9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6’ 、-(ch2)pcn、-(ch2)pn(r6)c(o)or6’、-(CH2)pN(R6)C(0)NR6R6, 、 -(CH2)pN(R6)S02R6 、 -(CH2)pC(0)NR6R6， 、 - (CH2)pC(0)0R6、-(CH2)p0C(0)0R6、-(ch2)poc(o)r6、-(ch2)poc(o)nr6r6， 、 -(ch2)pn(r6)so2nr6r6，、 - (CH2)pOR6、-(CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 禾口-(CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; -8- 1362389 X 選自-CR5R5，-，-Ο- ’ -S-，-SO·，-S〇2-，-nc(o)or”，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； Ρ爲0到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 φ q和s各自獨立爲1和3之間的整數，其條件爲R5， RV ’ Re或R6’連接至羰基（例如，-C(0)R6)或碾基（例如 ，-S02R6)時，不可爲氫。 上述式I的定義包含式I之所有前藥、前藥酯、立體 異構物和醫藥學上可接受的鹽。 式I化合物証明作爲生長激素促分泌劑的活性，也就 是他們刺激生長激素內生性產生及/或釋放且可用於治療 與生長激素含量有關的疾病或失調，例如該等本文所揭示 Φ 之疾病或失調。 本發明提供爲式I化合物，使用該等化合物的醫藥組 成物和使用該等化合物的方法。特而言之，本發明提供一 種醫藥組成物’其包含治療有效量的式I的化合物，單獨 或與醫藥上可接受的載體組合。 而且’根據本發明’提供—種增加內生性生長激素的 含量或增加生長激素內生性產生或釋放之方法，其中一治 療有效量的式I化合物投予至需要治療之哺乳動物病人， 例如人。 1362389 此外，根據本發明，提供一種預防或治療與哺乳動物 的生長激素含量有關之疾病或失調（例如本文所述者）之方 法，其中一治療有效量的式I化合物投予至需要治療之哺 乳動物病人，也就是人。 本發明的化合物可單獨使用，與本發明的其他化合物 倂用，或與一種在本文所述治療領域中爲活性的其他藥劑 倂用。 進一步地，本發明提供一種預防、抑制或治療如以上 和以下所定義之疾病的方法，其中一治療有效量的式I化 合物和另一式I化合物的化合物及/或至少一種其他類型 的治療劑投予至需要治療之哺乳動物病人，也就是人。 較佳爲式I的化合物，其中Xa具有結構
其中
Qi和Ch各自獨立爲環烷基、雜環、芳基或雜芳基環 ’其中Q1可被1到四個選自Ra和Rb之取代基取代，和 Q2可被1到四個選自Ra ' Rb和q3基之取代基取代； Q3爲3到8員稠合或螺環烷基、雜環、芳基或雜芳 基環’其中Q3可被1到5個選自Ra、Rb和Q4之取代基 取代：和 Q4爲3到8員稠合或螺環烷基、雜環 '芳基或雜芳
1362389 基環，其中Q4可被1到5個選自Ra和Rb之取代基取代 A 爲 N 或 C R1 1 ; B爲N或CR! !:和 R 1 1爲Η或一鍵。 進一步的具體實施例包括式I的化合物，其中Xa具 有結構
-11 - Γ362389
-12- 1362389
Rb Rb
-13- 1J62389
-14- 1362389
雖然揭示於上之較佳X a結構說明一或多個在任何特 定環烷基、芳基、雜芳基或雜環環上的Ra及/或Rb取代 基，但較佳Xa結構不限制於說明於上之特定Ra/Rb取代 基，也不限制於所需要的Ra及/或Rb基。而是，Rb及/ 或Ra取代基存在於較佳Xa結構、後來的流程和後文之 申g靑專利範圍中’指不一或多個Ra/Rb基可任意地在 Rb/Rb基連接的環上的任何可利用之連接位置連接。 因此’即使後文之較佳Xa結構、流程和申請專利範 圍可參考爲一特殊具體實施例，應該了解各種其他的修正 ’例如-或多Rb及/或Ra基之取代，或其他如熟習該 -15 - 1362389' 項技術者已知的修正和治療性同等化合物，可使用於本文 所請化合物之範圍和精神內》 較佳爲式I化合物’其中當Ra或^爲R9時，尺6爲 雜環或烷基，任意地被羥基或鹵素取代。 較佳爲式I化合物，其中當Ra或Rb爲R9時，R6和 Re’獨立爲氫、烷基或環烷基，其中烷基或環烷基任意地 被-C(0)0R7或-C(0)NR5R5’取代，或|^6和r6，—起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-。 較佳也爲式I化合物，其中當Ra或Rb爲R9時，R9 爲 （CH2)pC(0)0R6 ， (CH2)p0C(0)R6 ， 或 (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H。 較佳也爲式 I 化合物，其中 r9 爲- (ch2)pn(r6)c(o)or6，，-(ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ ，或 (CH2)p0C(0)NR6R6’，其中R6和R6’獨立爲氫或烷基，其 中烷基任意地-C(0)NR5R5’取代，其中R5和R5’獨立爲氫 或烷基。 進一步較佳具體實施例包括具下列有結構之式I化合 物：
16- 1362389
掌性 掌性
(X°-
掌性 Ο"
掌性·。^ς掌性Π cr°^ cr π 掌性 掌性
掌性 -17- Ί362389
1362389
額外較佳具體實施例包括具有下列結構之式I化合物
-19- T362389
掌性
掌性
-20 1362389
本發明的化合物全部具有至少一個不對稱中心，如結 構式I中的星號所示。額外不對稱中心可存在於分子上， 視分子上的各種取代基的性質而定。各該等不對稱中心將 產生二個光學異構物且意欲所有該等光學異構物，如分離 ’純或部份純光學異構物或其消旋混合物，包含在本發明 的精神和範圍中。在以式I中的星號表示的不對稱中心的 情況下，更具活性和因此更佳的組態爲R，如以R/S規則 決定。異構物可藉由習知方法（例如，色層分析或分結晶） 分離。 -21 - 1362389 — 發明之詳細說明 下列縮寫使用於於本文中：
Boc=三級-丁氧羰基 CBZ=苯甲氧羰基（或苯甲酯基） DIBAL =氣化二異丁基鋁 DMAP = 4-(二甲胺基）D比啶 DMF= N，N-二甲基甲醯胺 EDAC =1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽 酸鹽
EtOAc = 乙酸乙酯 HOBT =羥基苯並三唑 HPLC =高效液體色層分析 LC/MS=高效液體色層分析/質譜分析 MS或Mass Spec =質譜分析
Pd/C =鈀在活性炭上 TFA =三氟乙酸 YMC=日本京都YMC股份有限公司之商標， g =克⑴ h或hr =小時（s) min =分鐘（s) m 1 = 毫升 mg = 毫克（s) mol = 莫耳 22 1362389 mmol = 毫莫耳（s) nM =奈莫耳 r · t.=室溫 Et =乙基 i - P r =異丙基 Me = 甲基 下列定義適用於本說明書整篇所使用之術語，除 φ 制在特定例子中。 除非另有指示，否則術語“烷基”如單獨或以另一 部份使用在本文中包括直鏈和支鏈烴類兩者，在直鏈 含1到40個碳，較佳1到20碳，更佳1到6個碳， 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級-丁基、異 、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛 2，2,4·三甲基戊基、壬基、癸基、十—基、十二基、 種支鏈異構物，和相似物。進一步地，院基，如定義 ^ 文中，可在任何可用之碳原子上任意被—或多個—般 至該等鏈之官能基取代’例如，但不限制於院基、芳 烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷基、環院基院基、 基、方烷氧基、院醢基、胺基、鹵素、硫基、氰基、 、羰基（（^)、胺基、醯胺基、鹵芳基、CF3、0CF3 氧基、雜芳基、環垸基院氧基垸基、環雜院基和類似 形成烷基例如三氟甲基、3-羥己基、2-殘丙基、2-氣 、羧甲基、氰丁基和類似物。 除非另有指示，否則術語”環院基’’如單獨或以另 非限 基之 中包 例如 丁基 基、 其各 在本 連接 基、 烷氧 羧基 '芳 物以 乙基 一基 -23- I3623S9 之部份使用在本文中包括飽和或部份不飽和（包含1或2 個雙鍵）環烴基，其包含1到3個環，包括單環烷基，二 環烷基和三環烷基，包含總數爲3到20個形成環的碳， 較佳4到10個形成環的碳且可稠合到1個如芳基所述之 芳環，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 '環辛基、環癸基、環十二基、環己烯基；
其任何基團可任意被1到3個如上述烷基所定義之取 代基取代。 術語“芳基”如單獨或以另一基之部份使用在本文中係 指環部分中包含6到1 0個碳之單環和二環芳族基（例如苯 基或萘基）和可任意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外 環（例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環）且可任意經 由任何可利用的碳原子被1或多個選自下列之基取代：氫 、鹵基、院基、鹵院基、院氧基、鹵院氧基、稀基、三氟 甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基烷基、苐基 '環雜院基 、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧 基院基、芳院氧基、芳硫基、芳氮基 '雜芳焼基、雜芳稀 基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氧基、氰基 、胺基、經取代之胺，其中胺基包括1或2個取代基（其 爲烷基，芳基或任何在定義中所述的其他芳基化合物）， -24- 1362389 硫醇、院硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基院基、院氧基 芳硫基、烷羰基、芳羰基、烷胺羰基、芳胺羰基、烷氧羰 基、胺羰基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷羰胺基、芳羰胺基 、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯胺基或芳 基磺醯胺羰基，或任何上述烷基取代基》 術語“芳烷基”如單獨或以另一基之部份使用在本文中 係指具有芳基取代之如上定義的烷基，例如苯甲基，苯乙 φ 基或萘丙基’其中該芳基及/或烷基可任意如上述義被取 代。 術語“烷氧基”或”芳氧基”如單獨或以另一基之部份使 用在本文中包括經由氧原子連接的如上述義之烷基或芳基 〇 除非另有指示否則’術語“烯基，，如以本身或以另一基 之部份使用在本文中係指2到20個碳的直鏈或支鏈基， 較佳2到1 2個碳’和更佳直鏈中的2到6個碳，其在直 φ 鏈中包括—或多個的雙鍵，例如乙烯基、2 -丙烯基、3 -丁 燃基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己 燃基' 2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬 烯基、4-癸烯基、3-H--烯基、4-十二烯基、4,8,1 2-十四 院三燃基和枏似物且可任意被—或多個如上述烷基定義之 官能基取代。 除非另有指示’否則術語“炔基，，如以本身或以另一基 之部份使用在本文中係指2到20個碳的直線或支鏈基， 較佳2到12個碳和更佳直鏈中的2到8個碳，其在直鏈 -25- 13ΰ2389 中包括一或多個的三鍵，例如2 -丙炔基、3-丁炔基、2 -丁 炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基、2-庚 炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-癸炔基、4-癸 炔基、3-十一炔基、4-十二炔基和相似物且可任意被—或 多個如上述烷基定義之官能基取代。 術語“伸烷基”如單獨或以另一基之部份使用在本文中 係指在二個不同碳原子上具有用於連接至其他基之單鍵且 可任意被如上述“烷基”所定義取代的烷基連接基。 術語“伸烯基”和”伸炔基”如單獨或以另一基之部份使 用在本文中係指在二個不同碳原子上具有用於連接至其他 基之單鍵且可任意被如上述“烷基”定義取代的烯基和炔基 連接基。術語“鹵素”或“鹵基”如單獨或以另一基之部份使 用在本文中係指氯、溴、氟和碘。 術語“雜芳基”如使用在本文中係指5-，6 -或7 -員芳 香族雜環環’其包含一或多個選自氮、硫、氧的雜原子及 /或SO或S〇2基。該等環可稠合到另一環院基、環雑院基 、芳基或雜芳基環且包括可能的N-氧化物。任意地雜芳 基可被一或多個一般連接至該等鏈的官能基（例如該等烷 基所述者）取代。 術語“雜環基”、“雜環”或“雜環的”如使用在本文中係 指未經取代或取代之安定4、5、6或7 -員單環系統，其 可爲飽和和或不飽和，且其由碳原子和1至4個選自N、 〇和s之雜原子或so或so2基所組成，其中氮和硫雜原 子可任意地被氧化，及氮原子可任意地四級化。雜環的環 -26- 1362389 可在任何雜原子或碳原子上被連接，其產生穩定結構。該 等雜環基的例子包括（但不限制於）哌啶基，哌哄基，酮基 哌畊，基酮基哌啶基和噁二唑基》任意地雜環基可被與一 或多個官能基取代，例如該等烷基所述者。 術語“雜環院基”或“雜芳院基”如單獨或以另一基之 部份使用在本文中分別係指藉由烷基連接之雜環或雜芳基 〇 術語“烷氧基烷基”或“芳氧基烷基”如單獨或以另一基 之部份使用在本文中分別係指藉由烷基連接之烷氧基或芳 氧基。 術語“雜芳基烷氧基”如單獨或以另一基之部份使用在 本文中係指藉由烷氧基連接的雜芳基。 如單獨或以另一基之部份使用在本文中，術語“環烷 基烷氧基烷基”和“芳基烷氧基烷基”分別係指環烷基和芳 基，藉由烷氧基連接，其依次藉由烷基連接。 術語“伸芳基”或“伸雜芳基”如單獨或以另一基之部份 使用在本文中’係指如上述定義之伸烷基、伸烯基或伸炔 基連接基，其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基連接基在碳鏈 中包含芳基（Ar)，或雜芳基（Het)。例子包括（但不限制於 )-(CH2)2-Ar-(CH2)2-或 _(CH2)2-Het-(CH2)2-。 術語“羰基”，如使用在本文中，係指-C (0)-基或當較 佳作爲可能的取代基時’係指連接到被取代之官能基或連 接基內的任何可利用之碳原子的（ = 〇)基。 術語“苯氧基”如使用在本文中，係指經由氧原子連接 -27- 1362389 的苯基取代基。任意地苯基環部分苯氧基可被一或多個的 官能基取代，例如芳基所述者。 本發明的治療劑之投予包括治療地有效量之本發明戡 藥劑之投予。術語“治療有效數量”如使用在本文中係指治 療或預防藉由投予本發明之組成物可治療的情況之治療劑 的量。該量爲足以顯現可檢測的治療或預防或改善的效果 之量。效果可包括’例如，本文所列之情況的治療或預防 。個體的精確有效量將視個體的大小和健康、欲治療的情 況之性質和範圍、治療醫師推荐和爲了投予而選擇的之療 法或療法組合而定。因此，不用預先界定精確有效量。 任何可在活體內轉化而提供生物活性劑的化合物（也 就是，式I化合物）爲一種在本發明的範圍和精神內的前 藥。 術語“前藥酯”如使用在本文中包括藉由使用熟習該技 藝者已知的步驟反應一或多種式I化合物的羥基與烷基、 烷氧基或芳基取代之醯化劑以產生乙酸酯類、特戊酸酯類 、甲基碳酸酯類、苯甲酸酯類和相似物，而形成的酯類和 碳酸酯類。 各種形式之前藥在該技藝中爲已知且描述於： a) 醫藥化學的貫務’ Camille G. Wermuth等人，第 31章，（學院出版部，1 996); b) 則藥的設 S十，由 H Bundgaard 編輯，（Elsevier， 1 985);和 c) 藥物設計和發展的教科書，p Krogsgaard-Larson -28- 1362389 和 H，Bundgaard’ 編輯，第 5 章，第 113-191 頁（Harwood 學院出版部出版，1991)。 該等參考以引用方式合倂在本文中。 意欲本發明的化合物之所有立體異構物，於摻和物或 純或實質上純的形式。本發明的化合物可在包括任何一個 R取代基之任何碳原子上具有不對稱中心。結果，式I化 合物可存在鏡像異構物或非鏡像異構形式或其混合物。製 φ 備的方法可利用消旋物、對映異構物或非對映異構物作爲 起始物質。當製備非鏡像異構或鏡像異構物產物時，他們 可例如藉由習知方法，色層分析技術或分結晶分離。 本發明式I化合物的藥學上可接受的鹽包括鹼金屬鹽 例如鋰、鈉或鉀，鹼土金屬鹽例如鈣或鎂，以及鋅或鋁和 其他陽離子例如銨離子、膽素離子、二乙醇胺離子、乙二 胺離子、三級-丁胺離子、三級-辛胺離子、脫氫松香胺， 以及藥學上可接受的陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子 Φ 、酒石酸根離子、乙酸根離子、甲烷磺酸根離子、順-丁 烯二酸根離子、琥珀酸根離子、戊二酸根離子、硬脂酸根 離子和天然發生的胺基酸（例如精胺酸、賴胺酸、丙胺酸 和相似物）之鹽、和其前藥酯。 一般合成流程 本發明化合物可根據下列一般合成反應流程以及熟習 該項技術者使用之相關公開文獻步驟製備。這些反應的典 型試劑、步驟和條件出現在下文和實施例中。起始物質爲 -29- T362389 商品或可由熟習該項技術者使用已知的方法容易地製備。 除非另有指示，否則化合物的各種取代基如式I之相同方 式定義。 高速度模擬（HSA)可使用在化合物的製備中，例如， 其中中間產物具有胺位置或活化芳香族位置，例如鹵化之 Q1 和 Q2。 流程1 流程1揭述一種製備式I化合物的一般合成性順序。 在式I化合物的製備期間，可使用一或多個保護基，保護 作用及去保護作用之反應條件可發現於Greene等人之‘有 機合成中的保護基’約翰維斯父子公司，1991)，或其他熟 習該項技術者所使用的方法。 -30- 1362389
式i化合物可使用適當的羧酸化活劑在惰性溶劑中從 式II的化合物和胺XXXII製備。典型的羧酸活化劑包括 異丁基氯甲酸酯 '羰基二咪唑、二環己基羰基二咪唑、五 氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞 胺。典型的惰性溶劑包括醚類、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。如果R3及/或R4爲胺 保護基，例如Boc-，CBZ或三苯甲基，他們將去保護以 提供最後產物。去保護的反應條件可發現於Greene等人 之‘有機合成中的保護基’約翰維斯父子公司，1991)，或 其他熟習該項技術者所使用的方法。 化合物XXXII可藉由化合物IV的去保護作用製備， -31 - 1362389 其中PG爲適當的胺保護基例如Boc_、CBZ或三苯甲基等 ° Boc-的典型去保護劑爲在二噁烷中的氯化氫，二氯甲烷 中的TFA ’等等；CBZ之典型去保護作用爲催化氫化作用 ’三苯甲基之去典型保護作用爲在丙酮或四氫呋喃中的氯 化氫。 化合物XXXIII可從化合物XXXIV製備《當C——0 爲化合物XXXIV中的羥基時，其可轉化到疊氮化物基， 接著還原作用以產生化合物XXXIII中的胺基。（實例，參 見 Lautens 等人，J. 〇rg. Chem. ( 1 997)62 > 5246-5247)。 當c二二0爲羰基時，其可還原成羥基，然後轉換到化合 物XXXIII中的胺基。或者，其可轉化成〇_甲基肟，然後 接著還原作用以產生化合物XXXIII中的胺基β 〇_甲基肟 到胺的還原作用可與硼烷四氫呋喃錯合物或其他熟習該項 技術者所使用的方法進行。 化合物XXXIV可從化合物XXXVI和化合物χχχν的 反應製備。化合物 XXXV[Y=H ’ SPh，Cl，NMe(OMe)]可 被任何一位熟習該項技術者製備。化合物X X X V I ( M = L i ’ MgBr’ MgCl，ZnBr，Znl)爲有機金屬中間產物，其可 從適當先質（X =B，I，Cl)製備或其他熟習該項技術者所 使用的方法有機鋅試劑可如J· 〇rg. Chem.(199I)，56， 1445 或 Teyrahedron(l 997) ’ 53，1 925 所述經由以 Rieke®鋅金屬處理芳基溴或芳基碘製備。或者，其也可經 由以正-BuLi或三級-BuLi處理芳基溴或芳基碘接著加入 溴化鋅或碘化鋅而製備。 -32- 1362389 流程Ila
式I a化合物可經由使用適當羧酸活化劑和胺π τ在惰 性溶劑中之式11化合物的氨解作用製備。典型的羧酸活 化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環己基羰基二 咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳 化二醯亞胺。典型的惰性溶劑包括醚類，包括四氫呋喃和 二噁烷' N，N-二甲基甲醯胺 '乙腈或二氯甲烷。如果r3 及/或R4爲胺保護基，例如Boc-或CBZ，他們將去保護以 提供最後產物。去保護的反應條件可由熟習該項技術者如 下所述進行。 化合物III可藉由化合物IV的去保護製備，其中G 爲適當胺保護基例如如熟習該項技術者所普遍使用之 Boc-、CBZ等。B〇c-的典型去保護劑爲在二噁烷中的氯化 氫、TFA ’等等：CBZ之典型去保護作用爲催化氫化作用 -33- T3623?? 化合物IV可經由脫水方法從化合物V製備。典型脫 水劑包括 P0C13，S0C12 ’ HC1，HOAc 和 Mitsunobu 反應 ο 化合物V可經由使用的適當羧酸活化劑和胺VI在惰 性溶劑中之氨解作用而從化合物VII製備。典型的羧酸活 化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環己基羰基二 咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙基）·3-乙基碳 化二醯亞胺。典型的惰性溶劑包括醚類，包括四氫呋喃和 二噁烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。 雖然化合物VI揭示二個在吡啶環上的Rb取代基， 但是該等流程不限制於單一 Rb基，也不限制於所需要之 Rb基。而是，存在流程Ila中和後文之接著的流程的Rb 取代基，指示一或多個Rb基可任意地在Rb基連接的環 上之任何可利用之連接位置連接。因此，即使流程Ila和 以下流程可參考爲一特殊具體實施例，應該了解各種其他 的修正，例如一或多個Rb基之取代，或其他如熟習該項 技術者已知的修正，可適用於本文一般合成流程之範圍和 精神內。 -34 1362389 流程lib
或者’化合物V可藉由ΐχ和VIII(其中χ爲離去基 例如鹵素）在高溫度下惰性溶劑中之縮合作用製備。典型 的惰性溶劑包括DMF、THF、二噁烷、乙腈、毗啶，和惰 性醇例如乙醇。典型溫度可在從4 0到1 5 0 t：之範圍。 化合物IX可經由熟習該項技術者所使用之步驟藉由 X的肼解作用製備。 流程lie
或者’化合物IV可藉由化合物XI在高溫下惰性溶劑 中的肼解作用製備。典型的惰性溶劑包括聯胺、T H F、二 嚷院、吼陡和惰性醇例如乙醇。典型溫度可在從4〇到 1 5 0 °C之範圍》 化合物XI可藉由XII和VII經由適當羧酸活化劑在 惰性溶劑中的縮合作用製備。典型的羧酸活化劑包括異丁 -35- T362389 基氯甲酸酯、羰基二咪唑 '二環己基羰基二咪唑、五氟酚 三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺。 典型的惰性溶劑包括醚類，包括四氫呋喃和二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。 流程Ilia
流程Ilia揭述一種製備式XIII的化合物（其中e可爲 CH2 ， CRaRb ， NRa ， 〇 ， S ， S02 > SO > CO > C(0)0 ， C(0)NRa ’及m和n可獨立爲從〇到6之整數，排除申請 m和η —起形成5-12員的環結構）的一般合成順序。 式X111化合物可經由使用適當羧酸活化劑和胺X j V 在惰性溶劑中的式II化合物之氨解作用製備。典型的羧 -36- 1362389 酸活化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環 基二咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙差 基碳化二醯亞胺》典型的惰性溶劑包括醚類，包括 喃和二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷 R3及/或R4爲胺保護基，例如Boc-或CBZ，他們 護以提供最後產物。去保護的反應條件可由熟習該 者如下所述進行。 φ 化合物XIV可藉由化合物XV的去保護製備 PG爲適當胺保護基例如如熟習該項技術者所普遍
Boc-’ CBZ等。Boc-的典型去保護劑爲在二噁烷中 氫、TFA，等等；CBZ之典型去保護作用爲催化氫 〇 化合物XVI可經由在質子和非質子溶劑中之 件從化合物X製備。脫水條件可使用質子溶劑單 使用與脫水劑包括HOAc，PPTS之組合物或以使用 彳谷劑中的M i t s u η 〇 b u反應舉例® 化合物XVI可在惰性溶劑中從偶合化合物IX 物XVII備。 己基羰 "-3-乙 四氫咲 。如果 將去保 項技術 ，其中 使用之 的氯化 化作用 脫水條 獨或以 在惰性 和化合 -37- -1362389 ~ 流程IVa
流程IVa-IVc可使用如流程Ilia所述之相似的一般步 驟進行，其中使用中間產物XVIIIa、XVIIIb和XVIIIc取 代中間產物XVIII。m和η可獨立爲從0到5之整數，但 排除申請m和η —起形成6-1 2員的環結構。 -38- 1362389 流程IVb
-39- 1362389 流程IVc
40- 1362389 式χιχ的化合物可使用適當的羧酸活化劑在惰性的 溶劑中從式II化合物和胺XX製備。 典型的羧酸活化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑 、二環己基羰基二咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺。典型的惰性溶劑包括醚 類、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯 甲烷。如果R3及/或R4爲胺保護基，例如Boc-、CBZ或 φ 三苯甲基，他們將去保護以提供最後產物。去保護的反應 條件可發現於Greene等人之‘有機合成中的保護基’約翰 維斯父子公司，1 99 1，或其他熟習該項技術者所使用的方 法。 化合物XX可藉由化合物XXI去保護作用製備，其中 PG爲適當胺保護基例如Boc-，CBZ或三苯甲基等。去保 護的反應條件可發現於Greene等人之‘有機合成中的保護 基’約翰維斯父子公司，1 99 1，或其他熟習該項技術者所 φ 使用的方法。Boc-的典型去保護劑爲在二噁烷中的氯化氫 ，二氯甲烷中的TFA，等等；CBZ之典型去保護作用爲催 化氫化作用，三苯甲基之典型去保護作用爲在丙酮或四氫 呋喃中的氯化氫。 化合物ΧχΙ可從化合物ΧΧΠ(Χ = C1或F)製備。化 合物XXII首先與羥胺反應以產生肟中間產物，然後接著 在鹼性條件下之環化作用或其他熟習該項技術者所使用的 方法。 化合物XXII可經由適當有機綷試劑在惰性溶劑例如 -41 - 1362娜 乙醚，四氫呋喃或甲苯中之處理從XXI11製備。有機鋅試 劑可如 J. Org. Chem.(1991)’ 56’ 1445 或 Teyrahedron (1997)，53，1925所述經由以Rieke®鋅金屬處理芳基溴 或芳基碘製備。或者，其也可經由以正- BuLi或三級- BuLi 處理芳基溴或芳基碘接著加入溴化鋅或碘化鋅而製備。 化合物XXIII可使用適當羧酸活化劑在惰性溶劑中從 式VII化合物和氫硫基化合物例如苯硫酣製備。典型的羧 酸活化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環己基羰 基二咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二醯亞胺。典型的惰性溶劑包括醚類、二噁烷、四 氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。 • 42- 1362389 流程νι
Rl Xia XXXa h MgX1a XXIXa
XXIXa orXXIXa
Ri^h —- XXXb xxixb
XXIV化合物可經由使用適當羧酸活化劑在惰 中從式II化合物和胺XX製備。典型的羧酸活化劑 丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環己基羰基二咪唑 酚三氟乙酸鹽或1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二 。典型的惰性溶劑包括醚類、二噁烷、四氫呋喃、 甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。如果R3及/或R4 護基，例如Boc-，CBZ或三苯甲基，他們將去保 供最後產物。去保護的反應條件可發現於Greene = 有機合成中的保護基’約翰維斯父子公司，1991， 熟習該項技術者所使用的方法。 性溶劑 包括異 、五氟 醯亞胺 Ν,Ν-二 爲胺保 護以提 亭人之‘ 或其他 -43- ^362589 化合物XX可藉由化合物XXI去保護作用製備，其中 PG爲適當胺保護基例如Boc-，CBZ或三苯甲基等。去保 護的反應條件可發現於Greene等人之‘有機合成中的保護 基’約翰維斯父子公司，1991，或其他熟習該項技術者所 使用的方法。Boc -的典型去保護劑爲在二噁烷中的氯化氫 ，二氯甲烷中的TFA，等等；CBZ之典型去保護作用爲催 化氫化作用，三苯甲基之典型去保護作用爲在丙酮或四氫 呋喃中的氯化氫。 化合物XXI可從化合物XXII(X = C1或F)製備。化 合物XXII首先與羥胺反應以產生肟中間產物，然後接著 在鹼性條件下之環化作用或其他熟習該項技術者所使用的 方法。 化合物XXII可藉由疊氮基化合物XXV的還原反應， 接著所得胺中間產物被胺保護基例如Boc，CBz或三苯甲 基等保護的保護作用而製備。典型還原反應包括氫化作用 或使用在水性四氫呋喃中的三苯基膦。所得胺中間產物之 保護作用的反應條件的反應條件可發現於Greene等人之‘ 有機合成中的保護基’約翰維斯父子公司，1991，或其他 熟習該項技術者所使用的方法。 化合物XXV可從式XXVI化合物以二步驟順序或其 他該技藝已知的的方法製備。化合物XXVI以溴的處理產 生α -溴酮中間產物，其接著以疊氮化物離子例如疊氮化 鈉處理。 化合物XXVI可從XXVII化合物與有機金屬試劑 -44 - 1362389 XXIXa 或 XXIXb 製備。 化合物XXVII可使用適當羧酸活化劑和鹼在惰性溶 劑中從酸XXVIII和N，0-二甲基-胺鹽酸鹽製備。典型的 羧酸活化劑包括異丁基氯甲酸酯、羰基二咪唑、二環己基 羰基二咪唑、五氟酚三氟乙酸鹽或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺。典型的惰性溶劑包括醚類、二噁烷、 四氫呋喃' Ν,Ν-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷。或者， φ 酸xxviii可使用乙二醯氯、亞硫醯氯或其他該技藝中已 知的方法轉化至對應醯基氯。所得醯基氯然後可與Ν,Ο-二甲基-胺鹽酸鹽在驗例如三甲胺存在下於惰性溶劑中反 應。 化合物XXIXa —般已知爲格里納試劑，且可藉由其 他熟習該項技術者所使用的方法製備。 化合物XXIXb可藉由以MeLi或正-BuLi處理化合物 XXXb或藉由其他熟習該項技術者所使用的方法製備。 利用性和組合 利用性 釋放生長激素之式I化合物可投予到動物（包括男人） 以在活體內釋放生長激素。例如，化合物可投予至經濟重 要動物例如豬、牛、羊和類似的動物以加速及增加他們的 生長速率和程度，和增加該等動物的產乳。 本發明的範圍包括醫藥組成物，其包含至少一種式I 化合物作爲活性成分，與醫藥載體或稀釋劑的結合。任意 -45- 1362389 地’醫藥組成物之活性成分除式i化合物之外可包含生長 促進劑或顯示不同活性的另一組成物，例如，抗菌素或其 他的醫藥活性物質。 生長促進劑包括（但不限制於）TRH，己烯雌酚，茶鹼 ，腦啡，E系列前列腺素，揭示在美國專利第3,23 9,345 號之化合物，例如，折侖諾（zeranol)和揭示在美國專利第 4,〇3 6,979號之化合物，例如，舒貝諾司（sulbenox)或揭示 在美國專利第4,41 1，890號之肽類。 本發明所揭示之式I化合物的進一步使用係與其他生 長激素促分泌劑組合，例如如美國專利第4,41 1,890號和 公告 W0 89/07 1 1 0 及 WO 89/07 1 1 1 所述的 GHRP-6、 GHRP-1和B-HT920或生長激素釋放因子和其類似物或生 長激素和其類似物，或包括IGF-1和IGF-2之生長素介素 。本發明所揭示之式I化合物的進一步使用係在骨質疏鬆 症的療中與其他甲狀旁腺素或二膦酸鹽，例如MK-2 17(阿 侖酸鹽（alendronate))組合。 本發明所揭示之式I化合物的進一步使用係與雌激素 、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)或雷昔芬（raloxifene)，或選擇性雄激素受體調 節劑組合，例如愛德華，J. P.等人揭示於 Bio. Med. Chem.，42，9，1 0 0 3 - 1 0 0 8 ( 1 9 9 9)和 Hamann，L. G.等人， J. Med. Chem.，42，210-212(1999)，用於新陳代謝的徵 候群方面之治療、肌肉強度和老年人之功能的維持、老年 人脆弱的反轉及預防、肌肉質量和肌肉強度之刺激和增加 -46 - 1362389 、在大手術或創傷之後的蛋白質代謝反應的衰減；減少由 於慢性疾病例如癌或AIDS的惡病質和蛋白質損失；肌肉 可動性的改善和皮膚厚度的維持。 本發明化合物的進一步使用係與黃體脂酮（progestin) 受體促動劑（“PRA”）組合。 如諳熟該技藝者已知的，生長激素的已知和潛在用途 爲變化和眾多的。因此，爲了刺激內生性生長激素之釋放 φ ，本發明化合物的投予可具有如生長激素本身之相同效果 或用途。 對於諳熟該技藝者，已知生長激素的目前和潛在用途 爲變化和眾多的。因此，爲了刺激內生性生長激素之釋放 ，可投予式I化合物且因此將具有如生長激素本身之有相 同效果或用途。式I化合物可使用於（例如，用於老年人 之）生長激素釋放的刺激；（例如，老年人之）肌肉強度和 功能的維持；老年人脆弱或年齡相關的功能衰退 φ (“ARFD”）的反轉及預防：糖皮質激素之代謝副作用的預 防；骨質疏鬆症的預防和治療；慢性疲勞徵候群（CFS)的 治療；外科手術之後的急性疲勞徵候群和肌肉損失的治療 :免疫系統的剌激，包括對接種疫苗的免疫反應之改善； 加速創傷痊癒；加速骨折修復（例如加速髖骨折病人之恢 復）；加速複雜骨折之痊癒，例如disctraction骨之生成 :牙齒修復或生長的加速；知覺功能（例如，聽覺，視覺 ，ο 1 e f a c t i ο η和味道）之維持；消耗續發性骨折（w a s t i n g secondary to fractures)的治療；生長遲緩的治療；腎臟衰 -47- 1362389 慢隆 與克 與 療 ·’ 治療 的治 病的 肌症 心少 ;減 療板 治小 的血 延 遲療 長治 生的 之耗 成消 造之 所有 乏病 缺疾 或肝 竭性 氏病的有關之生長遲緩的治療；短腸徵候群的治療；過敏 性腸徵候群的治療；發炎性腸疾病的治療；克隆氏病和潰 瘍性結腸炎（colits)的治療；與慢性梗塞肺疾病（COPD)有 關之消耗的治療；與移植有關之倂發症的治療；生理學上 身材矮小（包括生長激素缺乏的小孩和與慢性疾病有關之 身材矮小）的治療；肥胖和與肥胖有關之生長遲緩的治療 ;(例如，與惡病質或年齡有關之）食欲減退的治療；與 Prader-Willi氏徵候群和Turner氏徵候群有關之生長遲緩 的治療；增加具有部分生長激素不敏感徵候群之病人的生 長速率；加速燒傷病人的恢復和減少住院治療；子宮內生 長遲延的治療，骨豁發育不良，hypercortisolism和 Gushing氏徵候群；搏動生長激素釋放的誘發；在抑壓病 人中生長激素的替換；osteochondrodysplasias的治療； Noonan氏徵候群的治療；精神分裂症的治療；抑鬱的治 療；認知功能之改善（例如，痴呆的治療；阿滋海默氏病 的治療；延遲創傷痊癒和心神喪失的治療；與肺功能障礙 和換氣筒依賴有關之分解代謝的治療；心臟功能障礙（例 如與瓣膜有關之疾病，心肌梗塞，心臟肥大或充血性心衰 竭）的治療；降低血壓；抗室功能障礙的保護或再灌流事 件的預防；慢性透析之成人的治療；老化的代謝狀態之反 轉或減慢：創傷之後（例如與外科手術、充血性心衰竭、 心肌病、燒傷、癌及COPD等有關之代謝狀態的反轉）的 -48- 1362389 蛋白質反應的衰減或反轉；減少由於慢性疾病例如癌或 AIDS的惡病質和蛋白質損失；包括胰島母細胞增殖之胰 島素過多的治療；排卵誘發的輔助治療處理；胸腺發展的 刺激和與年齡有關之胸腺功能的衰退之預防；免疫抑制病 人的治療：肌肉減少症的治療；與AIDS有關之消耗的治 療；與多發性硬化或其他神經變性疾病有關之消耗的治療 :肌肉強度、可動性、皮膚厚度的維持之改善；頭髮/指 φ 甲生長；新陳代謝的恒常性和腎臟的恒常性（例如，老年 人脆弱）的治療；骨母細胞的刺激，骨重建和軟骨生長； 食物攝取的調節；寵物免疫系統的刺激和寵物與年齡有關 之疾病的治療；促進家畜的生長；羊的羊毛生長之刺激； 增加家畜的乳生產；包括哺乳動物（例如人）NIDDM之抗 胰島素性的治療；心臟抗胰島素性的治療；由於REM睡 眠的高增加和REM潛伏狀態的減少之睡眠品質的改善和 相關的衰老hyposomatotropism之校正；體溫過低的治療 φ ;(例如年齡有關之）碎弱的治療；充血性心衰竭的治療； 髖骨骨折的治療；在具有壓抑T4/T8細胞之病人中免疫缺 乏的治療；脂肪代謝障礙（例如，在進行HIV或AIDS治 療例如蛋白酶抑制劑之病人中）的治療；肌萎縮（例如，由 於身體不活動；臥床或具有減重之情況）的治療；（例如， 老年人之）肌肉骨骼損害的治療；提高蛋白質激酶B(PKB) 的活性；整體肺功能之改善；睡眠疾病的治療；和延長嚴 重疾病的代謝狀態的治療。術語治療也意欲包括預防治療 -49- Ί 362589 此外’情況、疾病和病總稱爲如Johannsson J. Clin Endocrinol. Metab·，82，727-34( 1 997 )所詳述的“徵候群 X”或新陳代謝徵候群可使用本發明的化合物治療。 組合 本發明的化合物可單獨或/或與彼此及其他生長激素 促分泌劑或可用於治療上述疾病的其他適當治療劑組合投 藥’包括：抗糖尿病劑；抗骨質疏鬆劑；抗肥胖劑；抗發 炎劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑；抗血小板劑； 抗血栓和血栓溶解劑：心醣苷；膽固醇/脂類降低劑；礦 物皮質激素受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；蛋白質酪胺 酸激酶抑制劑；甲狀腺劑模擬劑（包括甲狀腺劑受體拮抗 劑）；合成代謝劑；HI V或AIDS療法；可用於治療阿滋海 默氏（Alzheimer)病之療法和其他認知疾病的療法；可用於 治療睡眠疾病的療法：抗增生劑·，抗腫瘤劑；及/或抗潰 瘍和胃與食道回流疾病劑。 與本發明化合物組合使用之適合抗糖尿病劑的例子包 括雙胍類（例如，二甲雙胍）：葡糖苷酶抑制劑（例如，阿 卡波糖（acarbose));胰島素（包括胰島素促分泌素或胰島 素敏感劑）；美格立替尼類（meglitinides)(例如，瑞帕格尼 (repaglinide));磺醯脲類（例如，格列美脲（glimepiride)、 格列苯脲（glyburide)和格列吡秦（glipizide));雙胍/格列 苯脲組合（例如，古樂可維斯（glucovance))、傻嗤陡二嗣 類（thiozolidinediones)(例如，曲利太宗（troglitazone)、羅 -50- 1362389 利太宗（rosiglitazone)和 D比格歹IJ 酮（pioglitazone))、PPAR-α -促動劑、PPAR-r促動劑、ppARa "r雙重促動劑、 SGLT2抑制劑、脂肪酸結合蛋白質（aP2)的抑制劑例如該 等揭示在申請於2000年3月6日美國序號09/519，079(代 理人訴訟案件LA27)者、似胰高血糖激素肽-l(GLP-l)和 二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
與本發明化合物組合使用之適合抗骨質疏鬆劑的例子 包括阿侖酸鹽（alendronate)、利倔酸鹽（risedronate)、雷 昔芬（raloxifene)、降血鈣素，非固醇黃體脂酮受體促動 劑，PANK配位體促動劑，鈣感知受體拮抗劑，TRAP抑 制劑，選擇性雌激素受體調節劑（SERM)，雌激素和AP-1 抑制劑； 與本發明化合物組合使用之適合抗肥胖劑的例子包括 aP2抑制劑例如該等揭示在申請於2000年3月6日美國 序號〇9/5 1 9,079(代理人訴訟案件LA27)者，PPAR r拮抗 φ 劑，PPAR 3促動劑，和奧列斯特（orlistat)。 與本發明化合物組合使用之適合抗發炎劑的例子包括 強體松（prednisone)、地塞米松（dexamethasone)、恩伯累 爾（Enbrel)、環化氧合酶抑制劑（例如COX-1及/或C0X-2 抑芾！J劑例如 NSAIDs)、阿斯匹林、吲哚美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、普立斯肯 (prioxicam)、蔡普生（Naproxen)、色樂可斯（Celecoxib)、 Vioxx)、CTLA4-Ig促動劑/拮抗劑、CD40配位體拮抗劑 、整合素拮抗劑、α 4貝它7整合素拮抗劑、細胞黏附抑 -51 - —1362389— 制劑、干擾素r拮抗劑、ICAM-l、腫瘤壞死因子（TNF)拮 抗劑（例如，英福立斯那（infliximab)、ORI 384)、前列腺 素合成抑制劑、布地萘德（budesonide)、氯法齊明 (clofazimine)、CNI- 1 493，CD4 拮抗劑（例如，普立斯那 (prilixirnab))、p38有絲分裂原-活化的蛋白質激酶抑制劑 、蛋白質酪胺酸激酶（PTK)抑制劑、IKK抑制劑和用於治 療過敏性腸徵候群（例如累馬（zeimac)和Maxi-K開放劑例 如該揭示在美國專利第6,184，231 B1號中者）的療法。 與本發明化合物組合使用之適合抗焦慮劑的例子包括 地西拌（diazepam)、勞拉西拌（lorazepam)、丁螺環酮 (buspirone)、奧沙西拌（oxazepam)和經秦巴馬酸鹽。 與本發明化合物組合使用之適合抗抑鬱劑的例子包括 西耿普蘭（citalopram)、_西汀（fluoxetine)、萘法哩酮 (nefazodone)、舍曲林（sertraline)、和帕羅西汀 (paroxetine) 〇 與本發明化合物組合使用之適合抗高血壓劑的例子包 括：/3 -腎上腺素激導性阻斷劑、鈣管道阻斷劑（L-型和T-型；例如，地爾硫卓（diltiazem)、維拉帕明（verapamil)、 硝苯地平（nifedipine)、胺地平（amiodipine)和麥勃拉地 (mybefradil));利尿劑（例如，氯僂哄（chlorothiazide)、氫 氯僂啡（hydrochlorothiazide)、氟甲僂哄（flumethiazide)、 氣氟甲僂哄、卞氟甲偟哄（bendroflumethiazide)、甲基氯 僂 哄（methylchlorothiazide)、 三 氯 甲 僅 哄 (trichloromethiazide)、聚僂哄（polythiazide)、卞僂哄 -52- 1362389
(benzthiazide)、依他尼酸曲克立那芬（tricrynafen)、氯僂 酮（chlorthalidone)、夫塞米（furosemide)、馬索立明 (musol丨mine)、 布美他尼（bumetanide)、 氨苯蝶陡 (triamtrenene)、阿米洛利（amiloride)、螺內醋）；腎激素 抑制劑；ACE抑制劑（例如，卡托普利（captopril)、佐芬諾 普利（zofenopril)、福辛普利（fosinopril)、依那普利 (enalapril)、色諾普利（ceranopril)、西拉普利（cilazopril) 、地拉普利（delapril)、噴托普利（pentopril)、奎那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril)); AT-1受體拮抗劑（例如，洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦 (irbesartan)、瓦爾薩坦（valsartan)); ET受體拮抗劑（例如 ，西他捨坦（sitaxsentan)、.阿曲捨坦（atrsentan)和揭示在 美國專利第5,612,359和6，(H3,265號中的化合物）；雙重 ET/AII拮抗劑（例如，揭示在WO 00/0 1 3 89之化合物）； 中性內肽酶（NEP)抑制劑；血管加壓肽酶（vasopepsidase) 抑制劑（雙重 NEP-ACE)抑制劑）（例如，奧馬帕曲拉 (omapatrilat)、極莫帕曲拉（gemopatrilat))和硝酸鹽。 與本發明化合物組合使用之適合抗血小板劑的例子包 括GPIIb/IIIa阻斷劑（例如，阿西斯美（abciximab)，依替 非貝酞（eptifibatide)，替羅非本（tirofiban))，P2Y12 拮抗 劑（例如，氯吡格雷（clopidogrel)，僅氯匹定（ticlopidine) ’ C-747)，凝血噁烷受體拮抗劑（例如，艾芬曲貝 (i f e t r 〇 b a η) ’乙醯柳酸，和p D E -111抑制劑（例如，潘生丁 (dipyridamole))有或沒有乙醯柳酸。 -53- Π62389 與本發明化合物組合使用之心配醣類的例子包括毛地 黃和烏本箭毒。 與本發明化合物組合使用之適合膽固醇/脂類降低劑 和的例子包括：HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin))，NK-104(a.k.a. 依他伐他汀（itavastatin)或尼斯伐他汀（ni s vastatin)或尼斯 貝他汀（nisbastatin))和 ZD-4 5 22(a.k. a.羅沙伐他汀 (rosuvastatin)或奧他伐他汀（atavastatin)或威沙他汀 (visastatin));鯊烯合成酶抑制劑：fibrates:膽汁酸螯合 劑；AC AT抑制劑；MTP抑制劑：脂氧合酶抑制劑；膽固 醇吸收抑制劑；和膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（例如，CP-529414) 〇 與本發明化合物組合使用之適合礦物皮質激素受體拮 抗劑的例子包括斯普立諾內醋（sprionolactone)和依頗立諾 (eplirinone) ° 與本發明化合物組合使用之適合磷酸二酯酶抑制劑的 例子包括：PDE III抑制劑例如西洛他唑（cilostazol)，和 PDE V抑制劑例如矽爾地那非（sildenafil)。 與本發明化合物組合使用之適合甲狀腺劑模擬劑的例 子包括西羅秋匹（thyrotropin)，聚甲狀腺（polythyroid)， K B - 1 3 0 0 1 5，和屈內達隆（d r ο n e d a r ο n e ) 〇 與本發明化合物組合使用之適合合成代謝劑的例子包 括睪酮和SARMs。 -54- 1362389 與本發明化合物組合使用之適合HIV或AIDS療法的 例子包括英地納維（indinavir)硫酸鹽，沙奎那維 (saquinavir)，沙奎那維甲擴酸鹽，安普那維（amprenavir) ，利托納維（ritonavir)，羅匹那維（lopinavir)，利托納維/ 羅匹那維組合，拉米夫定（lamivudine)，齊多夫定 (zidovudine)，拉米夫定/齊多夫定組合，扎西他賓 (zalcitabine)，去羥肌苷（didanosine)，司他伐定
(stavudine)，和醋酸甲地孕酮。 與本發明化合物組合使用之治療阿滋海默氏病及認知 疾病的適當療法之例子包括多內貝茲（donepezil)，他克林 (tacrine)，勒伐替明（revastigmine)，5HT6，7"分泌酶 (secretase)抑制劑，々分泌酶抑制劑，SK管道阻斷劑， Maxi-K阻斷劑，和KCNQs阻斷劑。 與本發明化合物組合使用之治療睡眠疾病的適當療法 之例子包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、 φ MLIB促動劑和GABA/NMDA受體拮抗劑。 與本發明化合物組合使用之適當抗增生劑的例子包括 環孢靈 A，紫杉醇（taxol)，FK 506，和阿地立黴素 (adriamycin) 〇 與本發明化合物組合使用之適合抗腫瘤劑的例子包括 紫杉醇、阿地立黴素、依匹辛隆（epithilones)、順氯氨鉑 (cisplatin)和卡舶（carboplatin)。 本發明的化合物可進一步與營養補充物（例如該等U S 5,1 79，0 80中所述者）組合使用，尤其是乳漿蛋白質或 -55- 13623邪 casin、胺基酸（例如異己胺酸、支鏈胺基酸和羥甲基丁酸 酯）、苷油三酸酯、維生素（例如A、B6、B12、葉酸鹽、C 、D和E)'礦物（例如硒、鎂 '鋅、鉻、鈣和拥）、副肉精 (carnitine)、硫辛酸 '肌酸、和輔酶Q-i〇組合使用。 上述其他治療劑，當與本發明的化合物組合使用時， 可使用於（例如）醫師書桌參考（PDR)所指示或如熟習該技 藝者決定之量。 本發明的化合物爲生長激素促分泌劑且可投予至各種 需要治療之哺乳動物的物種，例如猴子、狗、猫、鼠、人 等。這些藥劑可全身性投予，例如口服或非經腸道。 本發明的化合物可合倂於習知全身性劑量形式，例如 錠劑、膠囊、酏劑或可注射形式。上述劑形也將包括必需 之生理學上可接受的載體物質、賦形劑、潤滑劑、緩衝液 、抗菌劑、鬆散劑（例如苷露醇）、抗氧化劑（抗壞血酸或 亞硫酸氫鈉）或相似物。口服劑形爲較佳，雖然非經腸、 鼻內或氣溶膠形式也相當令人滿意的。 投予劑量必須依照病人之年齡、重量和情況，及投予 的路徑、劑形和服法，和所需要的結果小心地調整。一般 ，上述劑形可以從約0.0 001到約100毫克/公斤或體重之 量或在從每天約1到約1000毫克，較佳，每天從約5到 約5 00毫克範圍內之量，單一或每天一到四次之分開劑量 投予。 1362389 實例 下列實例代表本發明的較佳具體實施例。除非另有指 示否則所有的溫度爲。c。 一般實驗 方法A :術語HPLC係指使用4分鐘之0-100%溶劑 B[Me〇H ： H2〇 : 〇.2% Η3Ρ04]的梯度且固定1分鐘，設 φ 定於22〇nM的紫外線（uv)偵測器和使用YMC C18 5微米 樹脂塡充的管柱（4.6又50毫米）之311丨1113(1211高效液體色 層分析法。 溶劑 A(10%MeOH/90%H2O/0.2%TEA)和溶劑 B(90% MeOH/l〇% Η2Ο/0·2% TEA)之混合物用於自動 Shimadzu 系 統中的製備級逆相HPLC。該製備級管柱以YMC ODS Cl 8 5微米樹脂塡充。 方法B :術語HPLC係指使用8分鐘之0-100%溶劑 φ B[乙腈：H20 : 0.1 % TEA]的梯度且固定3分鐘，設定於 220nM的紫外線（uv)偵測器和使用Zorbax C1 8 5微米樹脂 塡充的管柱（4.6 X 75毫米）之Shimadzu高效液體色層分 析法。溶劑 A(10%乙腈/90%Η20/0·1%ΤΕΑ)和溶劑B(90 %乙腈/10% H2O/0.1% TEA)之混合物用於自動 Shimadzu 系統中的製備級逆相HPLC。該製備級管柱以YMC ODS C 1 8 5微米樹脂塡充。 方法C :術語HPLC係指使用8分鐘之0-100%溶劑 B[MeOH: H20: 0.2%H3P〇4]的梯度且固定2分鐘，設定 -57- 1362J89 於220nM的紫外線（uv)偵測器和使用Zorbax C18 5微米 樹脂塡充的管柱（4.6 X 75毫米）之Shimadzu高效液體色 層分析法。 掌性製備級HPLC的製備級管柱以Chiralpak AD 2以 Μ(5 X 50公分）使用異丙醇和己烷作爲溶劑塡充。 實例1 2-胺基-N-[l-(6-溴基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]n比啶-3-基）-3- 苯基-丙基]-2-甲基-丙醯胺
N-甲基嗎福啉（1 1 _2 ml，1 0 1.7 mmol)加到 3-苯甲氧 基-2-三級-丁氧羰胺基-丙酸（20.0 g，67.8 mmol)的 THF(100 ml)溶液中，接著逐滴加入氯甲酸異丁酯（1丨丨ml ，74. mmol)。形成白色懸浮液。此懸浮液在r.t下攪拌10 分鐘然後以三部分加入5·溴基-吼啶-2-基肼（14.1 g，74.6 mmol)。所得懸浮液在r.t.下攪拌lh’然後在減壓下除去 -58- 1362389 溶劑直到形成稠漿液。加水及攪拌懸浮液以確定固體分散 良好。過濾灰白色固體及以NaOH(lN，100 ml)，水（100 ml)和HC1(1N，100 ml)，然後水（200 ml)洗滌，乾燥產生 1 A(3 1 .5 g，1 00% )。
三苯基膦（20·2 g，77·2 mmol)，和三甲基甲矽烷基疊 氮化物（10.2 ml，2 mmol)加到 1A(30 g，64.3 mmol)之 THF(100 ml)溶液中。二氮雜羧酸二乙酯（DEAD，15.2 ml ，96.5 mmol)以速滴加到此溶液中。溶液變熱。加入完全 之後，在r.t.下攪拌溶液直到所有的起始物質耗盡（<2h)。 在減壓下除去溶劑以產生1 B。
1B(64.3 mmol)懸浮在HC1-二噁烷（160 m卜二噁烷中 的4M HC1)中。在r.t.下攪拌懸浮液直到所有起始物質耗 盡。懸浮液濃縮至稠漿液，然後以THF(100 ml)稀釋。藉 由過濾收集固體和以過量CH2C12、二乙醚沖洗，和乾燥 -59- Ϊ362389 以產生 1C(24.5 g，99% )。
EDAC(1 1 .2 g，58.8 mmol)和 HOBT(8.0 g，58.8 mmol)，DMAP(4.8g，39.2 mmol)，和（i-Pr)2NEt(20‘5 ml ，1 1 7.6 mmol)加到2-三級-丁氧羰胺基-2-甲基-丙酸（9.5 g ，47.9 mmol)的 THF(100 ml)溶液中。此溶液在加入 1C(15 g，39.2 mmol)之前於r.t.下攪拌 10 min。反應在 <lh內完成。然後在減壓下除去溶劑，且殘餘物溶解在 EtOAc(200 ml)中。有機溶液以水（200 ml)、NaOH(0.5N， 200 ml)、HC1(0.5N，200 ml)和水（200 ml)洗滌。有機層 經過Na2S04乾燥和濃縮以產生白色固體1D(20.0 g，90%
IE 1D(1.0 g，1.8 mmol)溶解在 4M HC1-二嚼院（5 ml)中 。在r.t.下攪拌溶液直到所有的起始物質耗盡。在減壓下 蒸發溶劑，及白色固體與二乙醚一起磨碎以提供標題化合 -60- 1362389 物之純產物（0.84 g，<99 % )。MS(M + H)43 3，HPLC 滯留 時間 2.0 7 m i η。 實例2到1 5 表1中的實例2 -1 5已利用實例1中所述的步驟，利 用適當起始物質合成。
-61 - 13623?? 化合物編號 R HPLC純度 (%) HPLC 滯留(min) 質量M+H 2 icr 100 2.53 422 3 90 1.93 399 4 ίσα 90 1.92 388 5 ^Ν-γΡ n、n^J 91 1.60 372 6 I。 vU 90 1.29 354 7 《丫 ν n、aJ 99 1.60 379 8 v认3 94 2.46 422 9 vy Br 96 1.80 432 10 rJ° Cl ίό 94 1.73 388 11 N〇2 89 1.73 399 -62- 1362389 化合物編號 R HPLC純度 (%) HPLC 滯留(min) 質量M+H 12 N'N-y Cl 91 2.37 456 13 ^ Me 欲3 100 2.40 435 14 Me 、N Me 100 2.12 435 15 ία， 88 1.97 384
實例1 6 2-胺基-2-甲基-N-[3-苯基-1-(6-三氟苯甲基-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]〇比啶-3-基）-丙基]-丙醯胺
TEA(0.98 ml，7.1 mmol)加到 2 -三級-丁氧羰胺基-4- -63- —1362389— 苯基·丁酸（2.0 g，7.1 mmol)的THF(100 ml)溶液中。接著 逐滴加入氯甲酸異丁酯（0.98 g’ 7.1 mmol)。形成白色懸 浮液。此懸浮液在r.t.下攪拌10分鐘，然後以三部分加 入（5-三氟甲基-吼啶-2-基）-肼（1.3 g’ 7.1 mmol)。所得懸 浮液在r.t.下攪拌lh，然後在減壓下除去溶劑直到形成稠 漿液。加水（200 ml)及攪拌懸浮液以確定固體良好分散。 過濾灰白色固體及以NaOH(lN，100 ml)，水（100 ml)和 HC1(1N，100 ml)，然後水（200 ml)洗滌，乾燥以產生 1 6A( 1 .9 g，1 00% )。
16B
三苯基膦（1.3 g，5.2 mmol)’和三甲基甲砂垸基疊氮 化物（0.6 g，5.2 mmol)加到 16Α(1·9 g 1 4.3 mmol)之 THF(100 ml)溶液中。二氮雜羧酸二乙酯（DEAD，Ug’ 10.5 mmol)以速滴加到此溶液中。溶液變熱。加成完全之 後，使溶液在r.t.下攪拌直到所有的起始物質被耗盡（<2h) 。在減壓下除去溶劑以產生16B -64 1362389
16C
16B懸浮在HC1-二噁烷（160 ml，在二噁烷中的 4M HC1)中。在r.t.下攪拌懸浮液直到所有的起始物質耗盡。 懸浮液濃縮至稠漿液，然後以THF( 100 ml)稀釋。藉由過 φ 濾收集固體和以過量CH2C12，二乙醚沖洗，和乾燥以產 生16C
16D
EDAC(29.2 毫 g，0.15 mmol)和 HOBT(20 毫 g， 0.15 mmol)，DMAP(1.5 mg 0.01 mmol)，和 D比淀加至 2 -三 級-丁氧羰胺基-2-甲基-丙酸（27.5毫 g，0.135 mmol)的 THF(100 ml)溶液中。此溶液在加入 1 6 C ( 5 2 m g，0 · 1 2 3 mmol)之前於r.t.下攪拌10 min»反應在<lh內完成。然 後在減壓下除去溶劑，且殘餘物溶解在EtOAc(200 ml)中 。有機溶液以水（200 ml)，NaOH(0.5N，200 ml)， HC1(0.5N，200 ml)，和水（200 ml)洗滌。有機層經過 Na2S04乾燥和濃縮以產生白色固體16D。 -65- 136238Γ 寘例1 6
16D溶解在4M HC1-二噁烷（5 m!)中。在r.t.下攪拌溶 液直到所有的起始物質耗盡。在減壓下蒸發溶劑及白色固 體與二乙醚一起磨碎以提供純產物（29 mg，94 % )。 MS(M + H)406，HPLC 滯留時間 2_3 min。 下列化合物已利用實例1 6中所述的步驟製備，其以 如表2所述之對應酸類（步驟A) ’肼類（步驟A)和胺類（步 驟D)開始。 表2 化合物編號 HPLC純度 (%) 一 HPLC 滞留(min) 質量 17 0^>ν^0η 98 2.28 432 18 j II MeH n^^cf3 91 2.28 432 19 X=〇TCF3 95 2.47 441 1362389 化合物編號 HPLC純度 (%) HPLC 滞留(min) 質量 20 ^Xsr9 98 2.26, 2.42 432 21 98 2.35 432 22 94 2.31 418 23 93 2.47 446 24 Nh2 丄 〇 Me Me X=Qr^ 95 2.39 420 25 1 〇 Me Me 88 2.34 420
實例2 6 6-胺基-N-[2-苯基-1-(6-三氟甲基-[1.2.4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3-基）-乙基]-菸鹼醯胺 -67- 1J62389
26A
TEA(0.98 ml，7.1 mmol)加 5U 二紱 _J 氧羰胺基-3_ 苯基-丙酸（2.0 g，7.1 mmol)的THF(100 ml)溶液中，接著 逐滴加入氯甲酸酯異丁基酯（〇.98g ’ 7_1 mmol) ^形成白色 懸浮液。此懸浮液在r.t.下攪拌〗〇分鐘，然後以三部分 加入（5-二氣甲基-D比陡-2-基）-眺（1.3 g，7.1 mmol)。所得 懸浮液在r.t.下攪拌lh，然後在減壓下除去溶劑直到形成 稠漿液。加水（200 ml)，及攪拌懸浮液以確定固體良好分 散。過濾灰白色固體及以NaOH(lN，100 ml),水（1〇〇 ml) 和HC1(1N，100 ml)洗滌’然後水（200 ml)乾燥以產生 26A( 1 .9, I 00% ) ° 實例26係利用實例1 6所述的步驟製備，26A替代 16A’ 26B 替代 16B，26C 替代 16C，26D 替代 16D。獲得 呈白色泡沫之實例26 * MS(M + H)427，HPLC滯留時間 2.23 min。 下列化合物已利用實例2 6中所述的步驟製備，如表 3所述。 -68- 1362389 表3
化合物編號 HPLC純度 (%) HPLC 滯留(min) 質量 27 95 2.03 418 28 V=(>CF3 93 2.02 418 29 Η Me Me 嘴: 98 2.00 392 30 98 2.02, 2.16 418 31 H r^NH 80 2.08 418 32 88 2.06 404 33 η r^NH 90 2.15 432 34 co^2 88 2.14 406 -69- I3623S9
實例3 6 6-胺基-N-r2·苯甲氧基-1-(6-三氟甲基-[1.2.4]三唑並 [4,3-a]a(±啶·3·基）·乙基]-菸鹼醯胺
ΤΕΑ(0·98 ml，7· 1 mmol)加到 3 -苯甲氧基-2 -三級-丁 氧羰胺基·丙酸（2.0 g，7.1 mmol)的THF(100 ml)溶液中， 接著逐滴加入氯甲酸酯異丁基酯（0.98 g，7.1 mmol)。形 成白色懸浮液。這個懸浮液在r.t.下攪拌1 0分鐘，然後 以三部分加入（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-肼（1.3 g，7.1 mmol)。所得懸浮液在r.t.下攪拌lh，然後在減壓下除去 溶劑直到形成稠漿液。加入水（200 ml)，且攪拌懸浮液以 確定固體良好分散。過濾灰白色固體及以NaOH(lN，100 -70- 1362389 ml)，水（100 ml)和 HC1(1N，100 m丨），然後水（2〇〇 爪丨）洗 滌，乾燥以產生36A(1.9g，100%)。 實例36係利用實例1 6所述的步驟製備，3 6 a替代 16A’ 36B 替代 16B’ 36C 替代 16C，36D 替代 16D。獲得 呈白色泡沬之實例36。MS(M + H)456，HPLC滯留時間24 m in 〇 下列化合物已利用實例3 6中所述的步驟製備，如表 4所述。
-71 - IJ6238? 表4 化合物編號 HPLC純度 (%) HPLC 滯留(min) 質量 37 98 2.38 447 38 100 2.29 447 39 97 2.31 447 40 (T。亦 95 2.08 445 41 H 广、NH 〇r。破 95 2.22 473 42 〇r你Γ 97 2.11 447 43 H Me Me ^。落. 90 2.09 447 -72 1362389 化雜編號 HPLC純度 (%) HPLC 滞留(min) 質量 44 96 2.09 459 實例4 5
2-胺基-N-{2-苯甲氧基- l-[6-(2-氟基-苯基）-[1·2·4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3-基]-乙基卜2-甲基-丙醯胺
45A
化合物 1D(300 mg，0.56 mmol)，2 -氟苯基硼酸（120 mg，0.86 mmol)，Pd(OAc)2(5 mg，0.022 mmol)，三苯基 膦（100 mg，0.38 mmol)，和 Et3N(0.24 ml，1.72 mmol)溶 解在DMF(2 ml)中。這個溶液於ll〇°C加熱12h。所得混 合物以水（1 〇 m 1)稀釋和以E t O A c萃取。合倂有機部分以 >^4〇11(10%)和鹽水洗滌及經過無水1^3〇4乾燥。在減壓 -73- -D623S9------------------- 一 下蒸發溶劑以提供稠液體。該等產物不純化且直接地使用 於下一個步驟。 實例45 45A溶解在4M HC1-二噁烷（2 ml)。在r.t.下攪拌溶液 直到所有的起始物質耗盡。在減壓下蒸發溶劑。產物藉由 製備級HPLC純化以產生標題化合物（129 mg，50%)。 MS(M + H)447，HPLC 滞留時間 2.47 min。 下列化合物已藉由利用實例1所產生的中間產物以實 例45所述的化學順序，利用適當起始物質製備，如表5 所述。
-74- 1362389 化合物編號 At HPLC純度 (%) HPLC 滞留(min) 質量 46 100 2.45 430 47 CH^o 100 2.47 460 48 98 2.63 464 49 c^〇 99 2.66 497 50 ch3〇n^v 100 2.56 477
實例51 2-胺基-N-[2-苯甲氧基-1-(6-甲烷磺醯胺基- [1.2.4]三唑並 [4.3-a]吼啶）-3-基]-乙基]-2-甲基-丙醯胺
51A
-75- ΊΤ62389 化合物5 1 A係使用1 D之合成所述相同的步驟以5 ·硝 基-2-肼基吡啶代替5-溴基-2-肼基吡啶而獲得。
51B
化合物 5 1 A(1 .3 g，2.6 mmol)溶解在 EtOH(60 ml)中 。在下加入Pd/C(35 mg，10重量％Pd)。此混合物然 後於50 Psi進行氫化作用3h以提供5 1B。在減壓下除去 溶劑且產物足夠純（> 90% )及直接地使用於下一反應。
51C
化合物 51B(200 mg’ 0.43 mmol)溶解在 CH2C12(5 ml) 中及加入吡啶（〇·14 ml’ 2.1 mmol)。對應甲基磺醯氯（0.05 ml，0.65 mmol)加到此溶液中。反應在1.5h內完成。反 應然後以CH2C12(25 ml)稀釋和以HCi(1N，20 ml)，水飽 和之NaHCO3(20 ml)’和水（20 ml)洗滌。藉由在矽凝膠上 的急驟色層分析法（5%CH3OH/作爲溶離液）之純化作用產 生 5 1 C(90 mg，40% )。 -76- !362389 實例51 化合物5ic溶解在HC1(4 ml，在二噁烷中的4M)及 在r.t.下攪拌直到反應完成。在減壓下除去溶劑。產物藉 由製備級HPLC純化以產生泡沫標題化合物（60 mg，82% )。MS(M + H)447，HPLC 滯留時間 1.73 min。 下列表6中的化合物已經利用在實例51所述步驟， 利用適當起始物質合成。
Ϊ--- 化合物編號 R HPLC 純度(％) HPLC 滯留(min) 質量 52 /s，Ph (Το 90 2.32 509 53 ,Me 97 2.02 475 54 /s^> cTo 97 2.23 515 實例5 5 N-[l-(6-乙醯胺基-[1.2_4]三唑並[4-a]D|i啶-3-基）-2-苯甲 氧基-乙基]-2-胺基-2-甲基-丙醯胺 -77- 1362389-
55 A 化合物 51B(130 mg，0.28 mmol)溶解在 CH2C12(2 ml) 和加入 Et3N(0.2 ml，1_4 mmol)。乙醯氯（〇_〇26 m 卜 0.36 mmol)加到這個溶液中。在r.t.下攪拌過夜之後，然後以 CH2C12(25 ml)稀釋反應和以 Hci(lN，20 ml)，NaHC03(飽 和20 ml) ’和水（20 ml)洗滌。粗產物以急驟色層分析法（5 %CH3〇H/CH2Cl2)純化以產生 55A(80mg，56%)。 實例55 化合物55A溶解在HC1(4 ml，二噁烷中的4M)且在 r.t.下攪拌直到反應完成。在減壓下除去溶劑。產物藉由 製備級HPLC純化以產生泡沫標題化合物。MS(M + H)411 ，HPLC 滞留時間 1 .86 min。 下列表7中之化合物已利用實例5 5所述的步驟’利 用適當的起始物質合成。 -78 1362389 表7
Me Me
化合物編號 R HPLC 純度(％) HPLC 滞留(min) 質量 56 Me 〆1 88 2.24 439 0 實例57 2-胺基-N-[2-苯甲氧基-1-(6-氯基-5-二甲胺基-[1.2.4]三 唑並[4.3-a]吡啶-3-基）-2-乙基]-2-甲基-丙醯胺
57A
化合物57A係使用1 D和與對應2-肼基吡啶的合成所 -79- IJ62389 述的相同步驟獲得。
57B
化合物 57A(250 mg，0.48 mmol)在二甲胺（3 ml)中於 1 〇 〇 °C加熱1 · 5 h。反應以水（1 〇 m 1)稀釋和以E t Ο A c萃取。 合倂之有機部分經過NazSO4乾燥及在減壓下蒸發溶劑。 粗產物以急驟色層分析法（2%CH30H/CH2C12)純化以產生 57B(140 mg > 55% )。 實例57 57八（14〇11^，0.26 1111«〇1)溶解在1^(：丨（5 1111，二噁烷中 的4M HC1)且在r_t.下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。 藉由製備級HPLC之純化作用產生標題化合物（51 mg)。 MS(M + H)431 - HPLC 滞留時間 2.35 min。 下列表8中的化合物已經利用實例5 7所述的步驟， 利用適當起始物質合成 1362389
化合物編號 經取代之三唑並吡啶 HPLC純度 (%) 肌罐留(min) 質量 58 Me、 ^Me rJ^ N 96 1.51 397 59 Me 1 ΗΝ·^^Ν'Μβ 60 Me 1 61 Me’N、Me 98 2.51 431 62 ^N^YC， HN^^N'Me Me 97 1.34 475 實例63 2-胺基-N-{2-苯甲氧基- l-[6-氯基- 5-(2-甲氧基-乙氧基）-[1.2.4]三唑並[4.3-a]吡啶-3-基]-乙基}-2-甲基-丙醯胺 -81 - 1362389
63A
化合物 57A(250 mg，0.48 mmol)在 2-甲氧基乙醇（1 ml)和碳酸鉋（155 mg，0.48 mmol)在 100。(：加熱 1.5h。反 應以水（1 0 ml)稀釋和以EtOAc萃取。合倂之有機部分經 * 過Na2S04乾燥，且在減壓下蒸發溶劑以產生63A。 實例63 63A溶解在HCl(5m卜二嚼院中的4M HC1)且在r.t. 下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。藉由製備級HPLC之 純化作用產生標題化合物（18.6mg)。MS(M + H)462，HPLC 滯留時間2.23 min。 下列表9中的化合物已經利用實例6 3所述的步驟， 利用適當起始物質合成》 1362389
Me Me
化合物編號 R HPLC純度 (%) HPLCW(min) 質量 64 90 1.97 420 65 rS^ 0/X^〇'Me 66 如' 67 〇、Me 68 實例69 3-[l-(2 -胺基-2 -甲基-丙醯胺基）-2 -苯甲氧基-乙基]-[1,2.4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺 -83- 1Ι52Ι8Γ
1，3-雙（二苯基隣基）-丙烷（217 mg，0.53 mmol)， DBU(240 mg，1.58 mmol)和乙酸鈀（148 mg，0.66 mmol) 加到在 DMF(10 ml)和 MeOH(5 ml)中之 1D(0.7 g，1.32 mmol)。將混合物除氣且以一氧化碳沖洗及保持在20 Psi 。反應在8 5 °C加熱過夜。過濾催化劑和濃縮溶液。殘餘 物溶解在EtOAc中，以水、鹽水洗滌，乾燥和濃縮。粗 產物藉由急驟色層分析法純化以產生白色泡沫之6 9 A。
氫氧化鋰（40 ml的2N溶液）加到在THF(20 ml)中之 69Α(2·3 g ’ 4.5 mm〇l)。混合物在r.t.下攪拌3h。加入 1NHC1以調節pH到2。溶液以CH2C12萃取，洗滌，乾燥 -84- 1362389
和濃縮以產生69B » 69C
EDAC(86 mg，0.45 mmol)和 HOBT(60 mg , 0.45 ® mmol)和（i-Pr)2NEt(58 mg’ 0_45 mmol)然後甲胺在 THF 中 (0.225 ml，0.45 mmol)的 2M 溶液加到 69B(150 mg，0.3 mmol)之 CH2C12(2 ml)溶液中。反應攪拌過夜，然後以 EtOAc萃取。有機溶液以水、鹽水洗滌，乾燥和濃縮以產 生白色固體69C。 實例69 69C溶解在HC1(5 ml，在二頓焼中的4M HC1)且在 ^ r · t ·下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。藉由製備級H P L C 之純化作用產生油狀標題化合物。MS(M+H)410 ’ HPLC 滯留時間2.4 min。 下列表1 Q中的化合物已經利用實例69所述步驟，利 用適當起始物質合成° -85- 1362389 表10
Me Me
化合物編號 R HPLC純度 {%) HPLC 滯留(min) 質量 70 Ο ^n^An-(CH^0H H 93 2.56 468 71 90 2.13 487 72 90 2.00 505 73 93 1.39 396 74 < V3 ''Me 95 2.39 432 實例75 甲基-胺基甲酸3-[ 1-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基）-2-苯甲 氧基-乙基]-[1.2.4]三唑並[4,3-3][1比啶-6-基甲基酯 -86- 1362389
75A
在-78°C下 DIBAL在甲苯中的 1.5M溶液（0.4 ml， 0.5 8 mm.ol)加至[j 59A(50 mg，0.098 mmol)在 CH2C12 中的 攪拌溶液內和在r.t.下攪拌過夜。溶液冷卻到〇°C，然後 慢慢加入酒石酸鈉鉀的1 Μ溶液。在r · t.下攪拌1 . 5 h。經 過塞里特墊過濾所形成的沈澱物。然後以CH2C12萃取， 洗滌，乾燥和濃縮以產生7 5 A。
T E A (6 0 mg，0.6 mmol)和異氰酸甲酯（24 mg，0.4 mmol)加到在 〇°CCH2Cl2(2 ml)中之 7 5 A (1 8 0 m g，0.2 mmol)。使反應溫熱到r.t.且攪拌過夜。濃縮溶液以產生 75B。 -87- 1352389 實例75 75B溶解在HC1(5 ml在二噁烷中的4M HC1)且在r.t. 下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。藉由製備級HPLC之 純化作用產生油狀標題化合物。MS(M + H)441，HPLC滯 留時間2.48 min。 實例76 3-[1-(2-胺基-2 -申基-丙醯胺基）-2-苯甲氧基·乙基]-5，6,7,8-四氫-[1.2.4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-羧酸乙酯
在0°C下1-甲基-3-硝基-1-硝基胍（15 g，0.102 mol) 經15分鐘慢慢地加到氫氧化鉀（100 ml，水中的40% )在 乙醚（500 ml)中的冷卻溶液。上有機相倒進包含30克氫 氧化鉀之燒瓶中。在5分鐘之後，乙醚溶液慢慢地加至在 THF/CH2C12(200 ml)中之3-苯甲氧基-2-三級-丁氧羰胺基-丙酸（2 0.5 g，0.069 mol)。在攪拌5分鐘之後濃縮溶液以 -88- 1362389 產生7 6 A。 76Β
ΝΗΝΗ2 NHBoc 聯胺（4.8 g，149.8 mmol)加到 76Α(22·8 mg’ 74.8 1)在250 ml MeOH中的溶液及混合物回流2天。濃縮 溶液以產生粗76B。
三甲基氧鎗四氯硼酸鹽（0.74 g ’ 5 mmo1)加到2_酮基-哌啶-3-羧酸乙酯（0.86 g’ 5 mmol)在 CH2C12(10 ml)中的 溶液和加入76B(1·5 g，5 mmol)之後攪拌過夜。攪拌混合 物24h。溶液以CH2C12稀釋，以水’鹽水洗滌，乾燥和 濃縮以產生白色泡沫之76C(2.5 g，<99%)。
76D
76C(1.3 g，2.8 mmol)在 MeOH(27 ml)中的溶液回流 4 -89- 1362389 天。濃縮混合物以產生76D。
76E
NHBoc
HC1(5 ml，在二噁烷中的4M HC1)加到在CH2C12中 之76D(1.2 g，2.8 mmol)和在r.t.下攪拌直到所有的起始 物質被耗盡。濃縮溶液。EDAC(0.8 g，0.4.16 mmol)和 HOBT(0.56 g，4.16 m m ο 1)和（i - P r) 2 N E t ( 7 ‘ 1 5 g * 5 5.4 mmol)和2-三級-丁氧羰胺基-2-甲基-丙酸（0.68 g，3.32 mmol)加到殘餘物的CH2C12(15 ml)溶液中。反應攪拌過夜 然後以EtOAc萃取。有機溶液以水、鹽水洗滌，乾燥和 濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（5 % CH30H/CH2C12作爲溶離劑）之純化作用產生76E。 實例76 在 CH2Ch(5 ml)之 76E(50 mg，0.1 mmol)以 HC1(2 ml ，在二噁烷中的4M HC1)處理和於r.t.下攪拌直到所有的 起始物質被耗盡。藉由製備級HP LC之純化作用產生呈鹽 的標題化合物（2 2 11^，55%)。1^(\1 +只）430’1^1^滯留 時間 2.6 3 m i η。 實例77 -90- ⑤ 1362389 2 -胺基-N-[2-苯甲氧基-1-(5，6,7,8 -四氫-[1.2.4]三唑並 [4,3-a]Dth啶-3-基）-乙基]-2-甲基-丙醯胺
液）加到 76E(0.32 g，0.6 mmol)在 THF(lml)中之溶液 溶 混
合物在r t.下攪拌1 . 5 h。溶液的p Η以慢慢加入1 N H C 1調 整到2，接著以CH2C12萃取，以水、鹽水洗滌，乾燥和 濃縮以產生77A(270 mg，89%)。 實例7 7 甲胺（0.27 ml，0.54 mmol，在 THF 中的 2M)’ HOBT(73 mg，0.54 mmol)和 EDAC(l〇3 mg，0.54 mmol)加 到在乙醚（2.5 ml)中之77A(135 mg，0.27 mmol)。在攪拌 24h之後，溶液以CH2C12萃取，以水、鹽水洗滌’乾燥 和濃縮。在CH2 C12(2 m 1)中之殘餘物以H C丨（1 m 1 ’在二嚼 烷中的4M HC1)處理和在r.t.下攪拌直到所有的起始物質 -91 - T362389 被耗盡。藉由製備級HPLC之純化作用產生呈泡沫標題化 合物》(61 mg，65% )。MS(M + H)3 5 8 ’ HPLC 滯留時間 1 . 8 6 m i η。 實例78 3-[1-(2-胺基-2 -甲基-丙醯胺基）-2-苯甲氧基-乙基]-5,6,7,8-四氫-[1,2，4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-羧酸乙酯
?oc
二碳酸氫二-三級丁酯（31.1 g，0.13 mmol)加到 4-哌 啶羧酸乙酯（20.4 g，0.15 mmol)在 CH2C12(120 ml)中的溶 液。在r.t.卞攪拌5h之後，反應以水停止和用CH2C12萃 取，以水 '鹽水洗滌，乾燥和濃縮。藉由在矽凝膠上的急 驟色層分析法（1 : 6 EtOAc/己烷作爲溶離劑）之純化作用 產生78A。 -92- 1362389
78B
在r.t.下過碘酸鈉（25.9 g，121.1 mmol)和氧化铑（0.5 g，3.63 mmol)加至 IJ 78Α(10·38 g，40.4 mmol)在水（120 ml)和乙腈（25 ml)的溶液。在攪拌6h之後過濾混合物。殘 餘物以CH2C12洗滌，且水層以CH2C12萃取，乾燥和濃縮 。在CH2C12(100 ml)中之殘餘物以HC1(14 ml，在二噁烷 中的4M HC1)處理和在r.t.下攪拌直到所有的起始物質被 耗盡。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（5 % CH3〇H/CH2Cl2作爲溶離劑）之純化作用產生78B。
78C係使用76C所述方法以78B(1.2g，7.1 mmol)和 76Β(2·9 g，7.1 mmol)取代2 -酮基哌啶-3-羧酸乙酯製備。 獲得無色油狀物之78C(3.4 g，<99%)。 實例78藉由使用與製備76D所述之相同方法以78C 取代76C製備以提呈供泡沫標題化合物（17 mg)。 MS(M + H) 430，HPLC 滯留時間 2.56min。 實例78之製備級HPLC分離產生二個非對映異構物 -93- 1362389 如實例78a MS(M + H)430，HPLC滯留時間2.55分鐘和實 例 78bMS(M + H)430，HPLC 滯留時間 1.89min。 實例79 3-Π-(2-胺基-2·甲基-丙醯胺基）-2-苯甲氧基-乙基]-7-苯 基-5，6,7,8-四氫- [1.2.4]三唑並[4,3-a]毗啶-7-羧酸甲酯
1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍（5 g，34 mmol)在〇°C下經 1 5分鐘慢慢地加到氫氧化鉀（1 5 m 1，在水中的4 0 % )在乙 醚（100 ml)中的冷卻溶液。上有機相倒進包含30克氫氧 化鉀之燒瓶內。在5分鐘之後乙醚溶液慢慢地加至在 THF(20 ml)中的4-甲醯基-4-苯基·哌啶-卜羧酸三級-丁基 酯（4.15 g，13.6 mmol)。在攪拌5分鐘之後濃縮溶液以產 生 79A(4.4 g，<99% )。 -94- 1362389
79B
Boc
79B係使用78B所述方法以79A(4 g’ 12.5 mmol)取 代78A製備。獲得無色油狀物之79B(3.1 g，75% )。
OMe 在 CH2Cl2/MeOH(6 ml/6 ml)中之 79B(3.1 g，9.3 mmol)以HC1(5 ml’在二噁烷中的4M HC1)處理和在r.t. 下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。藉由在矽凝膠上的急 驟色層分析法（5% CH3〇H/CH2Cl2作爲溶離劑）之純化作用 產生79C。
79D
79D係使用76C所述方法以79c(83〇 ", 35.6 mm, 和76Β(2·9 g , 7.1 mmol)取代2_酮基哌 -羧酸乙酯製 -95- Γ362389- 。獲得無色油狀物之79D(2.2 g，<99%)。 實例79藉由使用與76D、me及實例π的方法以 79D取代76C ’以79E取代76D，以79F取代76E製備以 呈供泡沫標題化合物（8.5 mg)。MS(M + H)492，HPLC滯 留時間2.9 1 m i η。 實例8 0和實例8 1 實例79進行製備級HPLC以分離非對映異構物而產 生 24 mg 的實例 80 (MS(M + H)492，HPLC 滯留時間 2.89 分鐘）&34 mg的實例81(MS(M + H) 492，HPLC滯留時間 3.01分鐘） 實例82 3-Π-(2-胺基-2 -甲基-丙醯胺基）-2-苯甲氧基-乙基]-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑並[4,3-a]卩比啶-7-羧酸乙醯胺 -96- 1362389
82A
82A係使用77A所述之方法以78D(200 mg，0.38 mmol)取代ME製備和獲得無色油狀物之82A(168 mg， <89% )。 實例8 2
於-40 °CN -甲基嗎福啉和氯甲酸異丁酯（24.3 mg，0.18 mmol)加至 |J 82A(89 mg，0.18 mmol)在 CH2CI2(2 ml)中之溶 液。混合物在〇°C下攪拌lh。然後加入乙胺在THF(90微 升’ 0 . 1 8 m m ο 1)中的2 Μ溶液。反應慢慢地加溫到r. t ·和 濃縮。殘餘物再溶解於CH2C12(2 ml)中，以HC1(1 ml，二 噁烷中的4M HC1)處理和在r.t.下攪拌直到所有的起始物 質被耗盡。藉由製備級HPLC之純化作用產生呈鹽的標題 化合物（14 mg，20% )。MS(M + H)429，HPLC 滯留時間 1 · 8 9 m i η。 -97- "IS623抑 化合物83和83a係利用實例82所述的步驟，利用適 當起始物質合成。
實例84 2-胺基-N-[l-(6-氯基-苯並[d]異噁唑-3-基）-4-苯基-丁 基]-2-甲基-丙醯胺
84A
Ph
NH2 HCI co2h
Na金屬（2.3 g，100 mmol)慢慢地加到60 ml之EtOH -98- 1362389 中&攪拌30分鐘直到所有的Na金屬溶解。然後加入2-乙醯基胺基-丙二酸二乙基醋（21.7 g，100 mmol)。在r.t. 下攪拌lh之後，加入（3-溴基-丙基）-苯（15·2 ml，100 &然後在75 °C加熱過夜。混合物以水停止反應，以 EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮。殘餘物與 己烷一起磨碎以產白色固體84A(18.7 g，81%)
84B
二碳酸氫二-三級丁酯（4.9 g，22.5 mmol)在RT下加 至!J Α(4·3 g，18.7 mmol)在 IN NaOH(56 ml)和 THF(50 ml) 中之攪拌溶液。在攪拌苯硫醇（3.1 g，28.1 mmol) 3h之後 ，力口入 EDAC(7.1 g，3 7 mmol)和 HOBT(5. 1 g，37 mmol) 且反應混合物在r.t.下攪拌過夜。混合物以EtOAc萃取， 以水洗漉，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮。藉由在矽凝 膠上的急驟色層分析法（1: 9 EtOAc/己烷作爲溶離劑）之 純化作用產生白色固體84B(3.8 g，53% )。
84C
Cl 二氯基雙（三苯基膦）鈀（11)(200 mg’ 0.28 mmol)接著 3-氯基-4-氟基苯基碘化鋅（17 ml’ 8.5 mmol)在THF中的 -99-
一 I36238T 0.5M在0°C下經由注射器加到在THF(10 ml)中的84Β(1·1 g，3.8 mmol)。混合物在r.t.下攪拌3h之後，其以水停止 反應，以EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾和濃縮。 藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1: 9 EtOAc/己烷作爲 溶離劑）之純化作用產生白色固體84C(710mg，45%)
羥胺鹽酸鹽（240 mg，3.4 mmol)加到 84C(700 mg， 1.7 mmol)在吡啶（5 ml)中的攪拌溶液&在密閉管中加熱 2h。濃縮混合物，殘餘物溶解在DMF(5 ml)中及加入氫氧 化鉀（450 mg，6.8 mmol)。混合物在85 °C加熱過夜，以水 停止反應，以EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾和濃 縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1 : 9 EtOAc/己烷 作爲溶離劑）之純化作用產生白色固體84D(390 mg，57%)
84E
5 ml 的 20% TFA/CH2C12 加到 84D(390 mg，0.97 mmol)之攪拌溶液和在r.t.下攪拌2h。濃縮混合物，殘餘 物溶解在IN NaOH中、水鹽水，乾燥和濃縮。殘餘物溶
-100- 1362389 解在 5 mlCH2Cl2& 加入 Boc-2-胺基異丁酸（3 90 mg，1.9 mmol)，1-經基苯並三挫水合物（270 mg，2 mmol)， EDAC(3 80 mg，2 mmol广混合物在r.t.下攪拌過夜，以 EtOAc萃取，以水洗滌，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮 。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1 : 9 EtOAc/己烷作 爲溶離劑）之純化作用產生白色固體84E(360 mg，76%)。 實例84 84E(13 mg，0.05 mmol)在 1 ml 的 20%TFA/CH2Ch 中的溶液攪拌1 h ’然後濃縮。殘餘物以製備級HPLC純 化以產生做白色固體（34·5 mg，53%)的標題化合物。 MS(M + H)3 86，HPLC 滯留時間 3·32 min。 實例8 5 2_胺基-N-[l - (5-氯基-苯並[d]異噁唑-3-基）-4-苯基·乙 φ 基]-2-甲基-丙醯胺
85A
CI -101 - 1362389 乙二醯氯（18.3 ml，在CH2C12中的2M)接著幾滴的 DMF加到 2,5-二氯基-苯甲酸（3.5 g，1 8.3 mmol)在 CH2C12(5 ml)中的攪拌溶液。混合物在r.t.下攪拌2h和濃 縮。殘餘物溶解在CH2C12(20 ml)中&加入TEA(7.6 ml， 55 mmol)接著加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（3·6 g，36.6 mmol)。混合物在r.t.下攪拌過夜&以EtOAc萃取，洗滌 ，乾燥，過濾&濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法 (EtO Ac/己烷作爲溶離劑）之純化作用產生淡棕色固體 85A(3 g，67% )。
85B
於0°C下nbuLi(5.3 ml，在己烷中的 2.5M)經由注射 器加到在 THF(15 ml)中的丁 -3-炔基-苯（1·5 g，11.5 mmol)。在攪拌 30分鐘之後。加入在 5 ml THF中之 85A(2.4 g，10.3 mmol)，接著於0°C攪拌額外lh。混合物 以水停止反應，以EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾 &濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1 : 9 EtO Ac/ 己烷作爲溶離劑）之純化作用產生黃色液態的85B(1.3 g， 42% ) 102- 1362389
85C
Pd-C催化劑（260 mg，5重量％的鈀）加到在MeOH(15 ml)和 EtOAc(5 ml)之 C(1.3 g’ 4.3 mmol)和使用氫球形瓶 在r.t.下攪拌6h。過濾催化劑和濃縮。藉由在矽凝膠上的 急驟色層分析法（5 : 95 EtOAc/己烷作爲溶離劑）之純化作 φ 用產生黃色液態85C(1.1 g，85% )。
85D
在 r.t.下，在二噁烷（5 ml)中的溴（470 mg，2.9 mmol) 經由注射器慢慢地加到85C(900 mg，2.9 mmol)在二噁院 (5 m 1)中的攪拌溶液&然後攪拌過夜。混合物以水停止反 ® 應，以EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮&殘 餘物通過矽石墊以產生淡黃色油狀物的中間產物。中間產 物溶解在丙酮（10 ml)中及加入在2 ml水中的疊氮化鈉 (200 mg，3.1 mmol)。混合物在r.t.下攪拌30分鐘和濃縮 ，以EtOAc萃取，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮。藉由 在矽凝膠上的急驟色層分析（1: 9 EtOAc/己烷作爲溶離劑 )之純化作用法產生85D(710mg，70%)。 -103- T362389
85E
ci 二碳酸氫二-三級丁酯（1.3 g’ 6 mmol)和Pd-C催化劑 (70 mg，5重量％之鈀）加到在MeOH(10 ml)中的85D(710 mg，2 mmol)和在r.t.下使用氫球形瓶攪拌過夜。過濾催 化劑&濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1 : 9 EtOAc/己烷作爲溶離劑）之純化作用產生白色固體 85E(250 mg - 89% )。
85F NHBoc
Cl 85F係使用84D中所述之方法以85E(650 mg，1.5 111111〇1)取代84(：和羥胺鹽酸鹽（2 1〇11^，3 111111〇1)&氫氧化 鉀（400 mg’ 6 mmol)製備。獲得無色油狀物之85F (490 mg ’ 81 % )。
85G
85G係使用84E中所述之方法以85F(490 mg -104- 1.2
1362389 mmol)取代 84D 和和 Boc-2 -胺基異丁酸（490 mg，2.4 mmol)製備。獲得無色油狀物之85G (540 mg，91%)。
85H
85G 係使用掌性製備級 HPLC(Chiralpak AD 5cmX50cm 2# m) & 20% IPA/己院作爲溶離劑）進行掌性分 離以產生 265 mg的 85H(rt = 6.54分鐘））& 265 mg的 85I(rt = 1 2.85 分鐘）。 實例8 5 851(265 mg’ 0.55 mmol)依照實例84之方法以3 ml 的20%TFA/CH2C12處理而產生具有99%純度的白色固體 # 之標題化合物（245 mg)。MS(M + H)3 8 7，HPLC滯留時間 3.34 min » 實例8 6 2-胺基-N-[l-(5-氯基-苯並[d]異噁唑-3-基）-4-苯基-丁基 ]-2-甲基-丙醯胺 -105- 1362389
86H(10 mg’ 0.02 mmol)依照實例84之方法以20% TFA/CH2C12((K73 ml)處理而產生具有97%純度的白色固 體之標題化合物（7.4 mg)。MS(M + H)386，HPLC滯留時間 3.37 min 〇 實例87 2-胺基-N-[l-(6-甲烷磺醯基-[丨.2.4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基）-3-苯基-丙基]-2 -甲基-丙醯胺
87A
S— 異丙基氯化鎂（1.34 ml，2.68 mmol，2M溶液）在r.t. 下加到在 THF(3 ml)中的 ic(200 mg，0.447 mmol)。在攪 拌lh之後’加入二甲基二硫醚（94.2 mg)且攪拌過夜。以 水稀釋和以CH2C12萃取，乾燥和濃縮。藉由在矽凝膠上 -106- 1362389 的急驟色層分析法（1: 1 EtOAc/己烷作爲溶離劑）之純化 作用產生白色固體87A。
87B
m-氯過苯甲酸（21 mg，0.07)加到在CH2C12(1 ml)中之 87A(I5 mg，0.03 mmol)和攪拌2h。濃縮混合物和再溶解 於CH2C12中，以IN NaOH、鹽水洗滌，乾燥和濃縮。在
MeOH(l ml)中的殘餘物在r_t下以4N HC1(1 ml)處理3h。 然後濃縮。殘餘物溶解在l·5 mlCH2Cl2中&加入Boc-2-胺基異丁酸（390 mg’ 1.9 mmol)，1-HOAT(10 mg，0·07 mmol)，EDAC(14 mg，0.072 mmol)和 TEA(20 微升， 0.144 mmol)。混合物在r.t.下攪拌過夜，以EtOAc萃取， • 以水洗滌，經過Na2S04乾燥，過濾&濃縮以產生87B 實例8 7 87B在MeOH(l ml)中的溶液以4N HC1(1 ml)處理和 攪拌1 h，然後濃縮。殘餘物藉由製備級HPLC純化以產 生呈白色固體的標題化合物（15 mg)» MS(M + H)432, HPLC滯留時間2.4 min。 實例88 -107- Ί3623攸 甲基-胺基甲酸3-[1-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基）-2·苯 甲氧基·乙基]-7-苯基- 5,6,7,8-四氫-[1.2.4]三唑並[4,3-a]吡 陡-7-基甲基醋
88A
硼氫化鋰（1.2 ml，2.4 mmol，2M溶液）在〇°C下加到
79E(350 mg，0.6 mmol)在 CH2C12(6 ml)中之溶液，使混 合物加溫到r.t.和攪拌過夜》反應以PH3緩衝液停止，攪 拌3 0分鐘和以CH2C12萃取，以鹽水洗滌，乾燥，過濾和 濃縮以產生粗產物88 A(3 36 mg，<99% ) 實例88 TEA(127//1’ 0.91 mmol)和甲基氰胺酸酯（35 mg， 0.61 mmol)在0°C下加到88A在CH2Cl2(3 ml)中之溶液。 使混合物加溫到r.t.和攪拌過夜。在CH2C12(3 ml)中之殘
-108- 1362389 餘物以HC1(1_5 ml，在二噁烷中的4M HC1)處理和在r.t. 下攪拌直到所有的起始物質被耗盡。藉由製備級HPLC純 化和分離產生二個非對映異構物的實例88a MS(M + H)521 ，HPLC滯留時間2.55分鐘和實例88b MS(M + H)521 ’ HPLC滯留時間2.92 min。 實例89 2-胺基-N-[2-苯甲氧基-卜（6-氯基-[1.2.4]三唑並[4.3-b] 吡啶-3-基）-乙基]-2-甲基-丙醯胺
Cl EDAC(475 mg，2.5 mmol)在 r.t.下加到的 3 -苯甲氧 基·2-丁氧羰胺基-丙酸（740 mg，2.5 mmol)在 CH2Cl2(l〇 ml)中的漿液。在攪拌爲lh之後加入（6-氯嗒畊-3-基）肼 (3 62 mg，2.5 mmol)。在2h之後，反應以NaHC03飽和水 -109- Γ362389 溶液停止。混合物以Et 0 Ac萃取，乾燥，過濾和濃縮。 藉由矽凝膠上的急驟色層分析法（作爲溶離劑1: 2 EtO Ac/ 己烷）之純化作用產生黃色泡沫的89A (7 30 mg，69%)。
89B
Cl 1，2-二溴基-1，1，2,2-四氯乙烷（179〇^，0.55〇1111〇1)接 著三乙胺（0.31 ml，2.2 mmol)和三苯基膦（289 mg，1.1 mol)在 〇°C 下加到 89A(210 mg，0.5 mmol)在乙腈（5 ml)中 的溶液。在攪拌lh之後，使混合物加溫到r.t.及攪拌2h 。濃縮溶液和殘餘物再溶解於EtOAc中，以1:1鹽水 /10%檸檬酸、鹽水洗滌，乾燥，過濾和濃縮。藉由製備 級HPLC之純化作用產生呈灰白色固體的89B(125 mg， 62% ) 〇
89C
-110- 1362389 乙醯氯（0.8 ml)在 〇°C 下經 3 min 加到 MeOH(3.5 ml) 中。在攪拌溶液lh之後，溶液在r.t.下加至在CH2Cl2(〇.3 ml)中的 89B(125 mg，〇·31 mmol)。混合物在r.t.下攪拌 2h，然後從CH2C12濃縮兩次。殘餘物再溶解於CH2C12(1 ml)中和加至 Boc-2 -胺基異丁酸（94.4 mg’ 0.46 mmol)’ HO AT(63.6 mg，0.46 mmol)和 N-甲基嗎福啉（0.051 ml， 0.5 mmol)在CH2C12(2 ml)中的漿液。攪拌溶液15h，以 EtOAc稀釋，以NaHC03飽和水溶液洗滌，乾燥，過濾和 濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（1 : 99 Me Ο Η /EtOAc作爲溶離劑）之純化作用產生呈無色泡沬的89C(69 mg，4 6 % )。 實例8 9 乙醯氯（0.8 mL)在 0°C 下經 3 min 加到 MeOH(3.5 ml) 中。在攪拌溶液lh之後。溶液在r.t.下加至在CH2C12(0.3 φ ml)中的 89C(69 mg，0.14 mmol)。混合物在 r.t.下攪拌 2h 且然後濃縮。殘餘物溶解於水中，經過〇_45 /z尼龍過濾器 過濾和冷凍乾燥以產生呈白色無定形固體的標題化合物。 MS(M + H)3 89，HPLC 滯留時間 2.92 min。 實例90 (4-羥基-丁基）-胺基甲酸3-[ 1-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基 )-2-苯甲氧基-乙基]-咪唑[1，5-a]吡啶-5-基甲基酯 -111 - 1362389
90A
(6-溴甲基吡啶-2-基）-甲醇（1.03 g，5.11 mmol)之 DMF溶液（10 ml)在氬氣、RT下經5 min加到酞醯亞胺鉀 (1_04 g，5.15 mmol)在DMF(40 ml)中的攪拌溶液。漿液 於40°C加溫且攪拌過夜。然後在40 - 5 5 °C (1托）蒸餾DMF 。粉末殘餘物在CH2C12中快速地攪拌20 min和經過塞里 特過濾。殘餘物再溶解於CH2C12中，以水洗滌，乾燥和 濃縮以產生呈灰白色固體之9 0A(1.16g，85%)
聯胺（0.41 ml，13.1 mmol)加到 9 0 A (1.2 g，4 · 3 2 mmol)在EtOH(60 ml)中的攪拌溶液且反應混合物在氬氣 下回流1 4 h。冷卻溶液，經過塞里特過濾和濃縮濾液。殘 餘物再溶解於MeOH中，冷卻，過濾和濃縮以產生（6-胺 甲基-卩比11定-2 -基）-甲醇。異丁基氯甲酸醋（0.56 ml，4.35 mmol)於-12 °C 加到 Boc-(〇-苯甲基）絲胺酸（1 . 3 g，4.3 2 -112- 1362389 mmol)和 N-甲基嗎福啉（0.484 ml ’ 4.4 mmol)在 THF(10 ml)中的攪拌溶液。在攪拌30 min之後’經1 min加入（6-胺甲基吡啶-2-基）-甲醇在THF中的漿液。溶液在r.t.下攪 拌lh。反應以EtOAc稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗漉 ，乾燥和濃縮以產呈黃色油狀物的90B( 1.9克）。該物質 沒有被純化而使用於下列反應中。
90C
咪唑（410 mg，6.02 mmol)和三級-丁基二甲基-甲矽烷 基氯（750 mg’ 4.98 mmol)加到 90B(1.9 g，4.3 mmol)在 DMF(l〇 ml)中的溶液。攪拌溶液20h。反應以水停止，以 EtOAc萃取，乾燥，過濾和濃縮。藉由在矽凝膠之純化作 用（19 : 81 EtOAc/CH2Cl2作爲溶離劑）上的急驟色層分析 法產生呈無色油狀物的90C(1.4g, 53%)。
90D
二苯基膦（1.5 g’ 5_8 mmol)和 TEA(1.60 mL, 11.6 mmol)在 〇°C 下加至[j 90C(1.4 g，2 6 12_二溴基 _ 1，1，2,2 -四氯乙烷（1.9 g，5.8 mmol)在乙腈（5 mL)中的漿液 。在30 min之後’所得黃色漿液在r t下攪拌16h。形成 -113- 1362389 紅色溶液。將其濃縮，分溶在水和Et0Ac之間’乾燥’ 過濾和濃縮。藉由在矽凝膠上的急騾色層分析法（3: 17 EtOAc/CH2Cl2作爲溶離劑）之純化作用產生呈黃褐色油狀 物的 90D(62 5 mg，46% )。
90E
乙醯氯（2.0 mL)在0°C下經3 min加到MeOH(8 ml)中 。溶液攪拌lh之後’其在〇°C下加至90D(620 mg，1.2 mmol)中。溶液攪拌2h和濃縮。殘餘物溶解在CH2C12(5 ml)中和加至 Boc-2 -氣基異丁酸（370 mg，1.82 mmol)’ HO At(249 m g，1 . 8 2 mm ο 1)和 E D A C (3 4 6 m g，1 · 8 2 m m ο 1) 之攪拌漿液中，接著加入N-甲基嗎福啉（0.3 ml，2.7 mmol)。混合物攪拌15h，以CH2CI2稀釋，以NaHC03飽 和水溶洗滌，乾燥和濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分 析法（3: 17 EtOAc/CH2Cl2作爲溶離劑）之純化作用產生呈 無色泡沫的90E (4 50 mg，77%)。
90F
OH -114- 1362389 在CH2C12(3 ml)之氯甲酸4-硝苯基酯（256 mg，1.3 111111〇1)在0°〇下力口到90£(279 1118，0.58 1^^1)和咄啶（0.12 mL，1.4 mmol)在THF(3 mL)中的溶液。溶液攪拌lh和濃 縮。殘餘物溶解在THF(5 ml)中及加入4-胺基丁醇（0.5 ml)。溶液攪拌30 min’以EtOAc稀釋，與IN NaOH洗 滌，乾燥和濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法 (EtOAc作爲溶離劑）之純化作用產生黃色油狀90F(207 mg ，60% )。 實例9 0 乙醯氯（2.0 mL)在0°C下經3 min加到MeOH(8 mL)中 。溶液攪拌lh之後，其在0°C下加至90F(204 mg，0.342 mmol)中。溶液攪拌2h和濃縮。將殘餘物冷凍乾燥以產生 呈黃色固體的標題化合物。MS(M + H)498，HPLC滯留時 間 2.6 4 m i η。
下列化合物已利用實例90所述的步驟，利用適當起 始物質合成。實例263也藉由這個方法製備。
-115- Γ3'62389 實例92 3'Π·(2-胺基_2·甲基·丙醯胺基）_2-苯甲氧基-乙基]_56_ —氮- 8Η-[1，2,4]三唑並[4,3-a]I%哄7-羧酸苯甲基醋
(Τ0^κ3〇^° 二甲基氧鐵四氟硼酸鹽（0.99 g，6.72 mmol)加到3 -酮 基呢啡-1-竣酸苯甲基醋（1.5 g’ 6.4 mmol)在CH2Cl2(20 ml)中的溶液。攪拌溶液60h。 加入（2 -苯甲氧基-1-肼羰基-乙基）-胺基甲酸三級丁基 酯（2.07 g’ 309.7 mmol)在 CH2C12(20 ml)的溶液以產生透 明溶液。溶液攪拌2h之後以CH2C12稀釋，以水洗滌，乾 燥和濃縮以產生白色泡沬的92A(3.2g，95%)。
-116- 1362389
92B
°C下以60 W微波處理10 . 中的 4NHC1處理 30 mi 92B(2.8 克）。 。混合物以在二噁烷（3 0 m 1) 濃縮溶液和與乙醇蒸發到
92C
ED AC( 1 .8 g，9.45 mmol)和 HOBT(1.27 g，9.45 mmol)，DMAP(0.77 g ’ 6.3 mmol)，和 TEA(2.63 ml，18.9 mmol)加到2-三級-丁氧羰胺基-2-甲基·丙酸（1.34 g，66.1 mmol)之CH2C12(100 ml)溶液中。此溶液在r.t.下攪拌1〇 min，加入92B(2.8 g，6.3 mmol)。反應在2h內完成。溶 液以CH2C12稀釋，以水、1NHC1、INNaOH洗滌，乾燥和 濃縮。藉由在矽凝膠上的急驟色層分析法（5 : 95
MeOH/CH2Cl2作爲溶離劑）之純化作用產生呈泡沫的 92C(3 克）。 -117- 1362389 實例92 92C(250 mg)在 CH2C12 中的溶液以 HC1(30 ml’ 二噪 烷中的4M HC1)處理和在 r.t.下攪拌lh。濃縮溶液，且 使用MeOH/EtOAc結晶殘餘物以產生呈固體的標題化合物 (130 mg)。MS(M + H)493，HPLC 滞留時間 2.33 min。 實例93
3-Π-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基）-2-苯甲氧基-乙基]-5,6-二氫- 8H-[1，2,4]三唑並[4,3-a]Dth哄7-羧酸萘-2-基甲基酯
93A
甲酸銨（1.3 g，20.9 mmol)在氮氣下加至92C(2.6 g， 4.4 mmol)和催化劑鈀/碳（30 mg)在MeOH(70 ml)中的溶液 。溶液攪拌3h且經過塞里特過濾和濃縮以產生93Α(2·45 4 -118- 1362389
93B
N -甲基嗎福啉（12" 1，0.1 mmol)和氯甲酸4 -硝苯醋 (15 mg，0.0735 mmol)在 CH2Cl2(〇.25 ml)中加到 2-蔡甲醇 (11 mg，0.07 mmol)在 CH2C12(0.25 ml)中的溶液。溶液攪 拌過夜，接著加入 CH2C12(0.08 ml)中的 93A(32 mg, 0.07 mmol)和 TEA(0.1 ml，0.7 mmol)。溶液攪拌過夜且以 CH2C12稀釋’以1NHC1、INaOH、7_K洗滌，乾燥和濃縮以 產生93Β。 實例93 93Β在CH2C12中的溶液以在CH2C12之TFA處理和在 r.t.下攪拌lh。濃縮溶液。殘餘物藉由製備級HPLC純化 以產生標題化合物。MS(M + H)543，HPLC滯留時間 2.82 下列化合物係利用實例93所述步驟，利用熟習該技 藝者己知的適當起始物質合成。 -119- 1362389
化合物編號 R 質量M+H HPLC 純度(％) HPLC 滯留(min) 94 523 80 2.77 95 507 90 2.57 96 521 90 2.8 97 511 85 2.4 98 hm- 549 81 3.04 99 F 529 85 2.5 100 及: 529 90 2.48 101 518 97 2.08 102 F 529 80 2.42 -120- 1362389 化合物編號 R 質量M+H HPLC 純度(％) HPLC 滯留(min) 103 511 90 2.4 104 F 511 95 2.37 105 、〇/ 523 90 2.37 106 535 90 2.97
下列實例係使用上述一般合成流程和實例中所述步驟 ，利用熟習該技藝者己知的適當起始物質合成。
-121 - 1362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) HPLC^ 留 (min) 107 V % 437 92 2.5 108 420 90 1.71 109 °γ^ 〇Ni〇^ 416 98 1.9 110 雜 433 96 1.8 111 雜 459 90 1.9 112 〇$掌性 448 85 2.3 -122- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC^ 留 (min) 113 印分。掌性 Ν»*·/ 390 2.7 99 114 掌性 〇^。祕 473 88 2.24 115 。心性 416 100 1.9 116 掌性 T ^ 459 90 1.87 117 掌性 〇 cls 486 100 1.23 118 掌性 434 93 2.6 119 α HlCA° Np\F« I^N N·'../ N<.f 455 99 4.04 -123- Γ362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC^ 留 (min) 120 女。了化掌性 469 97 2.73 121 0γ^掌性 368 92 1.5 122 450 95 2.2 123 cr〇^ 'ν=0^λ 407 98 2.2 124 Ά' 447 95 2.05 125 Ι0ρ〇^γν 掌性 l=(p-^N Cl 413 95 1.9 126 469 90 2.52 -124- 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滞留 (min) 127 493 2.98 128 η於掌性 398 90 2.26 129 412 98 2.71 130 性 Ν"0 〇Λ^〇η 499 97 2.6 131 掌性 483 85 3.1 132 1 掌性 (^°«r . 0 473 95 2.4 133 掌性 (fixr 399 93 1.7 134 。{叫掌性 (ζ^ίχχ 502 94 -125- Ϊ362389 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(%) HPLC^ 留 (min) 135 掌性 409 86 U4 136 掌性 446 99 2.3 137 370 95 2.07 138 掌性 O^NI^ 431 99 2.3 139 rr Ί：έί掌性 380 90 140 掌性 (^°^T 0人OH 432 97 2.2 141 掌性 Ν 413 95 2.4 -126- 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(%) 肌⑽留 (min) 142 掌性 467 93 2.9 143 (^。丫化掌性 NK>Br 467 97 2.86 144 掌性 521 89 2.8 145 掌性 521 85 2.96 146 掌性 Cpr0 ό 457 100 2.9 147 。卢掌性 °% Γ、 417 85 1.37 148 0^¾雜 nr 445 90 1.95 149 〇r〇^f掌性 κ_^。、 520 95 3.2 -127- Γ362389 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) 祖滯留 (min) 150 520 90 3.26 151 458 97 2.4 152 445 90 2.22 153 雜 359 90 0.4 154 °γζΜΗ:掌性 0-¾ 6。 463 95 1.81 155 掌性 539 95 2.9 156 掌性 445 95 2.08 -128- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) 肌⑽留 (min) 157 掌性 463 95 2.17 158 掌性 no 477 85 1.95 159 掌性 397 98 1.5 160 HaCv^3 掌性 <^°CO O^OH 397 94 1.13 161 385 95 162 掌性 (^¾ 人A 412 100 1.6 163 W掌性 〇r。 499 95 2.03 -129- Ι3ί2389-------- 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 164 W雜 ccy、、。 549 94 2.56 165 掌性 N 379 98 1.5 166 掌性 N"U L>- 497 96 2.58 167 >Ψ<^3 (r°orij "<Γ〇Λ〇ρ 499 96 2.85 168 471 95 2.43 169 485 95 2.5 170 OH 513 94 2.7 -130- 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 171 掌性 CHa 368 98 1.21 172 〇Y^掌性 ίΧ°Χ 0 491 95 2.21 173 0Τ^Χ^掌性 ψ N—\ N==〇^Br 447 97 2.8 174 。愈 0 467 95 2.8 175 η2ν ^掌性 H3C’ ％ 400 95 2.34 176 CH, 453 90 2.37 177 :η^χ 369 98 2.58 -131 - 飞362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 178 0^^^掌性 499 95 1.75 179 ^ ^V\ 掌性 485 90 1.6 180 。士 423 97 5.80 181 ^ 掌性 506 94 3.2 182 H,C ΡΗ» Ο^Λ-ΝΗ, 3 掌性 465 100 2.8 183 掌性 <〇 430 88 2.4 184 〇=f%^ HaC 0 463 94 3.4 -132 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) 肌漏留 (min) 185 QT於掌性 414 94 2.23 186 414 94 2.23 187 ότχ^掌性 413 97 2.6 188 性 535 90 2.62 189 535 95 2.8 190 519 96 2.88 2.91 191 〇τχ^ 雜 563 90 2.76 -133- I3623S9 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 192 563 90 2.87 193 〇r資心 OH 442 98 2.5 194 OH 497 98 195 二 Ο 485 98 196 (T常· HgC·^0 384 95 1.67 197 0 527 90 2.64 198 掌性 527 84 2.56 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) 肌職留 (min) 199 erf掌性 535 98 2.5 200 性 535 95 2.8 201 掌性 563 98 2.68 202 H3C CH, Qpp^jX^ 掌性 563 98 2.9 203 519 90 2.86 204 掌性 519 90 2.94 205 掌性 (^ίσ& 444 90 1.77 -135- Γ362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 206 掌性 448 95 6.04 207 掌性 HzN Br 432 98 2.94 208 掌性 (ταΛ 0 483 90 2.53 209 Γ人 459 90 2.25 210 0%掌性 ^χχα 512 95 2.36 211 cr CH 470 98 3.07 212 亭掌性 &°^ 495 100 2.82 -136- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 213 掌性 512 100 2.87 214 掌性 〇τ° 499 100 2.87 215 掌性 482 100 2.78 216 1 掌性 〇r^F 532 100 2.92 217 掌性 0 475 95 1.61 218 〇^孟掌性 505 85 2.41 219 掌性 (T°x _ 0 528 90 2.62 -137- Γ362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 220 掌性 Q0 521 90 2.32 221 rr。#掌性 527 90 2.49 222 cr°x^掌性 Ά。 ο^ 521 90 2.7 223 掌性 τ-γ 561 90 2.63 224 ίΧ%掌性 547 90 2.9 225 掌性 V^OH 499 94 2.4 226 404 95 1.45 -138- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 227 0^掌性 507 92 2.5 228 掌性 k ¢0° 〇. 499 100 3.05 229 雜 499 100 3.06 230 °y^掌性 σηχ， ο 507 97 2.51 231 雜 CH, 495 94 2.9 232 〇$掌性 cri^ HP"° 495 95 2.9 -139- ~mt3m 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 233 463 97 2.85 234 0^· 掌性 482 93 2.85 235 0^ 掌性 482 99 2.85 236 子掌性 500 97 2.9 237 掌性 509 97 3.06 238 掌性 Ό 557 92 3.4 -140- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 239 掌性 V Η^° 495 87 2.68 240 掌性 559 98 3.4 241 掌性 I 489 80 2.6 242 ^ 掌性 508 90 2.85 243 掌性 n"0^n 383 90 1.96 244 掌性 nX3^n 383 88 2.19 245 527 96 2.8 1362389 化合物編號 結構 皙量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 246 0¾¾掌性 Η,Ν % 584 90 2.44 247 。^«· 掌性 A 500 98 2.94 248 掌性 cT<xy όο 514 100 3.1 249 掌性 566 94 3.28 250 〇=4^-^ 掌性 d矿 455 98 2.55 251 "b 507 82 2.2 252 β Γ掌性 Η0 370 95 1.38 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 253 X Vc掌性 411 96 5.19 254 ϊ 0·γζ^•掌性 415 95 4.67 255 掌性 543 91 2.76 256 掌性 r^y 569 94 2.88 257 掌性 (Τ°Χ 521 93 2.74 258 575 98 2.79 259 ^i<X> 575 92 2.74 260 r^〇 507 90 2.43 -143- I3623S9 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) - 261 GH 496 98 2.62 262 〇 471 98 2.38 263 掌性 。Λ 499 95 2.58 264 515 98 2.50 265 0 ®^^0Η 531 92 2.62 266 547 92 2.93 267 _掌性 525 98 2.84 268 掌性 525 96 2.76 -144- 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 269 掌性 511 99 2.73 270 掌性 511 98 2.62 271 501 95 2.83 272 523 96 2.93 273 (X。贫掌性 398 93 1.90 274 ^掌性 wp-Br ,r 477 95 2.41 275 0^^掌性 dir 394 95 2.57 276 掌性 429 94 4.73 -145- Ι3ΰ2?89 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 277 掌性 / P 491 95 2.17 278 掌性 y 412 95 2.07 279 掌性 541 95 3.13 280 cr 性 555 95 3.18 281 tr°^5 雜 '^aC' 555 95 3.13 282 . 掌性 542 90 2.16 283 掌性 HP 556 90 2.22 284 IX祐掌性 H,C 556 90 2.22 -146- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 285 460 95 2.54 286 525 90 2.07 287 掌性 521 90 2.72 288 〇r难掌性 601 90 3.34 289 H3C CHa Q^'o^'Y^nh,掌性 539 90 2.85 290 〇r°^〇 * 581 90 3.33 291 cr°X, 507 90 2.42 -147- 136238^ 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 292 掌性 383 97 1.47 293 ❸掌性 359 100 0.22 294 ό 518 95 2.80 295 掌性 / . 485 93 2.61 296 or家 413 91 1.39 297 掌性 426 100 2.59 298 掌性 Br yN 437 98 2.11 -148- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滞留 (min) 299 ^掌性 Af。 ΟΥ、 532 80 2.50 300 ^掌性 532 100 2.64 301 〇 540 93 2.89 302 掌性 CX 乂 477 86 1.89 303 掌件 〇 540 95 3.01 304 〇r。难雜 Nxf n>v 498 82 2.37 305 〇r°^ 475 75 2.30 -149 Γ3623將 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 306 f HO 475 85 2.30 307 掌性 425 99 1.56 308 掌性 〇·ί^/\^〇Η 455 93 1.86 309 0¾^掌性 HO 395 90 1.73 310 掌性 ^c-〇 409 93 1.82 311 6 \ OH 500 96 2.64 312 qt穿掌性 a a 495 96 2.78 -150- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 313 CT必掌性 1 510 98 2.92 314 掌性 f % 475 89 1.99 315 掌性 6r 495 95 2.79 316 cr常掌性 A H,C-^ 525 96 2.92 317 ^掌性 ^〇rc， Br 437 100 2.11 318 掌性 467 97 1.37 319 #掌性 dp .O^N HjC 人CHj 439 98 2.26 -151 - 1362389 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 320 •掌性 468 98 1.13 321 掌性 465 94 1.90 322 掌性 487 99 2.57 323 掌性 人0、 480 83 0.73 324 ^掌性 oAjl CH, 411 99 1.74 325 0^¾掌性 切人p 524 96 2.56 326 cr^ sttn κ 574 95 2.93 -152 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 327 r 498 93 1.64 328 568 95 3.05 329 602 93 3.08 330 372 80 1.75 331 Α掌性 ^>-0 423 98 1.14 332 掌性 ^ Nin > 371 90 2.14 333 H-C CH, 雜 414 83 2.29 334 V.pHa it、 485 93 2.25 -153- 1362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 335 V. .CH, °)Xn 掌性 497 98 2.63 336 掌性 490 98 3.01 337 (T皆掌性 a 529 98 3.01 實例3 3 8
338A Η
正- BuMgCl(在 THF 中的 2.0 Μ，52.5 ml，0.105 mol) 於-10°C 經 10 min 加到正- BuLi(在 THF 中的 2.5M，84 ml 中，0.21 mol)在甲苯（200 ml)中的溶液。混合物於-10 °C攪 -154- 1362389 拌30 min ’然後經由加入漏斗經3〇 min加入在甲苯（5 00 ml)中的2,6-二溴吡啶（71.07 g，〇.3 mol)。所得懸浮液於-1〇 °C攪拌2.5小時，然後經由套管轉移到DMF在甲苯 (200 ml)中的冷卻溶液。溶液在—^艺攪拌3〇 min，然後 加入30%棒檬酸（300 ml)。在攪拌30 min之後，有機相 以水（300 ml)、鹽水（200 ml)洗滌，和經過硫酸鈉乾燥。 在過濾之後濃縮濾液以產生淡黃色固體之338A (54.2克） 。HPLC(A)滯留時間 1.88 min。
硼氫化鈉（5 · 8 9 g，0 . 1 6 m ο 1)經2 0 m i η以小批加到在 水浴中冷卻到 12°C的 338A(29.0 g，0.151 mol)在甲醇 (60 0 mL)中的攪拌溶液。不允許溫度升到23 °C以上。反應 混合物攪拌lh以上和然後小心地以冰冷卻之1 0% HC1停 ^ 止反應到pH2(總計64 mL)。反應混合物在真空中濃縮， 產生相當多的泡沫。殘餘物再溶解於二氯甲烷（2 5 0 mL)中 且與5%碳酸鉀溶液（150 mL，pH8) —起攪拌。水層以二 氯甲烷（每次25 0 mL)萃取兩次。合倂的有機物以硫酸鈉乾 燥，經過硫酸鎂過濾，和在真空中濃縮以產生呈黃色油狀 物的3 3 8B，（2 7.65克）。化合物慢慢結晶成黃色固體》 MS(M + H + )188，190; HPLC(A)滯留時間 1.99min。 -155 - 1362389
338C
在氬氣、室溫下將咪唑（17.56 g，0.258 mol)加到 3 3 8 B(25.0 g，0.129 mol)在 DMF(200 ml)中的攪拌溶液， 然後咪唑溶解之後，以一部分加入三級-丁基二甲基甲矽 基氯（2 3.27 g，0.155 mol)。顯示輕微吸熱。在攪拌 16h 之後，反應混合物以冰水（5 0 0 ml)停止反應和萃取 3x250 mL己烷。合倂己烷萃取物，以水（150 mL)洗滌兩次和以 鹽水洗漉一次。有機物經過硫酸鈉乾之後，其經過硫酸鎂 過濾，和汽提以產生淡黃色油狀物的3 3 8C( 39.15克）。 MS(M + H)3 02，304 ; HPLC(A)滯留時間 4.56 min。
338D
Λ 3 3 8 C(38.5 g，0.127 mol)在吡啶（5 00 ml)中的溶液進 料至1升3-頸瓶中及以一部分聯胺（4 0 ml，1.28 mol)處理 。顯示輕微吸熱。攪拌反應混合物且在氬氣下加熱到回流 45h(釜溫109-111 °C)。在冰浴中冷卻至室溫之後，加入固 體碳酸氫鈉（11克）。混合物攪拌lh和汽提以產生黃色油 狀物。在晶種的幫助下加水（2 0 0 mL)導致固體之形成。將 固體塊破碎，收集，和以水（5x100 mL)洗滌。爲了加快乾 燥，固體溶解在乙醚（5〇〇 ml)中，以鹽水洗滌一次，經過 1362389 硫酸鈉乾燥及經過硫酸鎂過滤。在真空中濃縮有機物以產 生呈灰白色固體之3 3 8D (31.5克）。mS(M + H + )2 54 ; HPLC(A)滯留時間 2.53 min。
338E
在THF(2 5 0 ml)中之N-(三級丁氧羰基卜卩-絲胺酸 (3 5.74 g’ 0.12 mol)進料至1升3·頸瓶（烘乾）中且在氬氣 下冷卻到-1 3 °C (異丙醇/冰浴）。以一部分加入N _甲基嗎福 啉（1 3 · 7 4 m 1 ’ 0.1 2 5 m ο 1)(溫度暫時升起到2 °C )。溫度再 次冷卻到-13 °C之後，異丁基氯甲酸酯（15.69 ml，0.12 mol)以溫度保存在-10 °C以下之速率加入。反應混合物攪 拌 20 min，然後經過 15 min 加入 338D(30.4 g，0.12 mol) 在THF(1 00 ml)中的溶液，不允許在此加入過程中溫度升 到-5.5°C以上。加入漏斗以THF(25 mL)沖洗及黃色反應漿 液攪拌90 min。反應於-10 °C以飽和碳酸氫鈉（100 mL)停 止且水層以乙酸乙酯（5 00 mL)萃取兩次。合倂之有機物以 鹽水，1 0 %檸檬酸，飽和碳酸氫鈉滌一次，和經過硫酸鈉 乾燥。經過硫酸鎂過濾之後，在真空中除去揮發性物質， 和從二氯甲烷/己烷再汽提殘餘物以產生黃色泡沫的 338Ε(63·97 克）。MS(M + H + )531; HPLC(A)滯留時間 3.91 -157- 1362389
338F
在氮氣' -78 °C下將三乙胺（196 ml，1.41 m〇i)加到 338Ε(93·6 g，0.177 mol)在 THF(800 ml)中的攪拌溶液。 在10 min之後，經1〇 min逐部分加入二氯三苯基膦 (1 9 4.2 g，0.5 8 3 m ο 1)。混合物攪拌和慢慢地加溫到室溫 過夜（〜2 Oh)。除去揮發性物質及殘餘物經過短矽凝膠管柱 ，以己烷/乙酸乙酯（1 : 2)沖洗管柱。蒸發合倂的濾液以產 生粗 3 3 8F(200 g，和三苯基膦氧化物混合）^ MS : (M + H + )5 1 3 ; HPLC(A)滯留時間 4.30 min。 替代步驟：三乙胺（134 ml，0.964 mol)在-73 °C ;急 氣下加到在 THF(800 ml)中的 3 3 8Ε(63·95 g，0.12 mol)的 攪拌溶液。1 5 m i n之後’經3 0 m i n逐部分加入二氯三苯 基膦（1 32.49 g’ 0.398 mol)，攪拌lh，然後以室溫水置換 丙酮冷欲浴使其至-1 〇 °C。允許反應混合物就地從_ 1 〇。(：加 溫到室溫過夜，然後經過塞里特過濾和在真空中濃縮。所 得固體溶解在二氯甲烷（7 5 0 mL)中，冷卻到〇 °c和以冰-冷 卻之10%檸檬酸（100 ml)處理。混合物快速地攪拌5 min ，有機物以水、飽和碳酸氫鈉洗滌一次，乾燥（硫酸鎂）， 過濾和再汽提以產生淡黃褐色固體的338F(167.74 g，被 三苯基膦氧化物污染）。 -158- 1362389
乙醯氯（100克）於2°C經20 min逐滴加到甲醇（400 ml)中。攪拌30 min之後’使溶液到室溫經45 min。甲醇 溶液直接加到粗338F(<167 g’ -0.12 mol)中及混合物攪拌 3h ’在真空、30°C以下的溫度濃縮，然後棕色殘餘物懸浮 在THF(500 mL)中經30 min。藉由過濾收集所得固體，和 再懸浮於THF(500 mL)中經30 min。過濾之後，固體在真 空中於40°C乾燥以產生3 3 8克淡黃色固體（38.6克）。 MS(M + H)2 99 ; HPLC(A)滯留時間 1.65 min。
33 8H
EDAC(22.8 3 g，0 . 1 2 0 m ο 1)固體在氬氣、室溫下經過 10 min加到N-(三級丁氧羰基）-α·甲基丙胺酸（24.39 g， 0.120 mol)和 HOBt(18.37 g，0.120 mol)在二氯甲烷中的 攪拌漿液。所得溶液攪拌lh，然後在室溫下加到 338G(〜0.120 mol)和 N-甲基嗎福啉（19.79 m 卜 0.18 mol)在 二氯甲烷中的溶液（經棉花塞過濾）。攪拌45h之後，反應 混合物與飽和碳酸氫鈉（200 mL)—起攪拌30 min。分該該 -159- 136238¾ 等相且有機萃取物以鹽水、10%檸檬酸（pH3)洗滌一次和 以鹽水再洗滌一次。有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和部 份蒸發濾液（到〜250 mL體積）及加乙醚（〜100 mL)。過濾所 得固體以產生呈無色固體的3 3 8H(30.10)。濃縮母液和從 氯仿（50 mL)再結晶和己烷（足以在沸騰溶液中造成混濁） 獲得額外3.45克。合倂兩固體以產生3 3 8H(3 3.5 5克）。 mp 155-157 度。C。MS(M + H + )484; HPLC(A)滯留時間 2_85
Me NHBoc
吡啶（9.0 mL，0.111 mol)於 0°C 加到 338H(25.63 g， 0.053 mol)在二氯甲烷（300 mL)中的懸浮液。l〇 min之後 ，在氮氣下慢慢地加入氯甲酸對-硝苯基酯（21.4 g，0.106 mol)及反應慢慢地加溫到室溫過夜。過濾混合物及以二氯 甲烷（100 mL)沖洗固體濾餅。在真空中濃縮濾液，加入乙 酸乙酯和乙醚（2〇〇 mL ’ 1 : 1)和混合物在室溫下攪拌30 min。藉由過濾固體和收集粗固體產物。固體再懸浮於乙 酸乙酯中和乙醚（200 mL’ 1:丨）中三次以產生呈無色固體 的3381(38.5克）。1^(河 + 11 + )649;11?[(：(八）滯留時間3.68 -160- 1362389
A
Me NHBoc
固體 3381(16.0 g，24.7 mmol)於 2 °C 經過 10 min 加到 甲基甘胺酿胺（sarcosinamide)(2.61 g，29.6 mmol)在無水 THF(250 ml)中的懸浮液。黃色混合物在室溫下攪拌24h φ 。在濃縮之後，所得黃色泡沫殘餘物以乙酸乙酯（600 mi) 稀釋和以冷IN NaOH(7xlOO ml)，水（100 ml)洗滌和經過 硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮有機層以產生呈無色固體的粗 3 3 8 J(1 4.38克）。物質可進一步以管柱色層分析法，以1〇 %甲醇/二氯甲烷溶離純化，產生純 338J(10.47克）。 MS(M + H + )53 1 ； HPLC(A)滯留時間 3.91 min。
HC1氣體（67.8 g，1.86 mol)吹泡進入冰-冷卻之異丙 醇（200 ml)內。所得溶液冷卻到5°C及經過5 min以部分 加入固體 338J(13.8 g，23.1 mmol)。在 0°C 下 30 min 之後 ，在真空中濃縮之前，反應混合物在室溫下攪拌額外3 0 min。·所得黏稠液體和異丙醇（100 mL)—起攪拌及藉由過 濾收集所得無色固體以產生338(12.65克）。mp 151.4- -161 - »623 时 152.6°C ; MS(M + H + )4 98; HPLC(A)滯留時間 I.723 min。 實例3 3 9
339A
嗎福啉（5.53 ml，0.063 mol)在氬氣、室溫下經2 min 加到中間產物 3 3 81(3 7.4 1 g，0.058 mol)和三乙胺（12.06 ml，0.087 mol)在 THF(300 ml)中的攪拌漿液。在 5 min 內形成黃色溶液和反應攪拌過夜。15h之後，在真空中濃 縮反應溶液和再溶解於EtOAc(800 mL)中。有機層以飽和 碳酸氫鈉（5x125 mL)洗滌，以5%硫酸酸氫鈉（200 mL)， 鹽水和用飽和碳酸氫鈉（100 ml)洗滌一次。有機層經過硫 酸鎂，過濾和濃縮以產生無色泡沫，3 7.5克。此物質從5 :4乙酸乙酯：己烷再結晶兩次以產生呈無色固體之 3 39A(30.95 克）。mp 1 04-1 06 °C ，MS(M + H + )597 ； HPLC(A)滞留時間 3.58 min。 -162- 339 1362389
乙醯氣（50 ml，0_637 mol)於〇°C經30 min逐滴加至 無水甲醇（200 mL)中。30 min之後’混合物加溫到室溫， 攪拌ih，然後加至固體339A(30.2 g，0.051 mol)中。4h • 之後，濃縮反應混合物’及所得無色無定形固體懸浮在 THF中和超音波振動30 min。過濾產生無色無定形固體 ，其於 45 °C 乾燥 15h 以產生 339(25.75 克）。MS(M + H)497 ;HPLC(A)滯留時間 2.73 min。CHN 元素分析： C25H32N6O52HCI 下列實例係使用上述一般合成流程和實例中所述步驟 ’利用熟習該技藝者己知的適當起始物質製備。
化合物編號 340 結構 質量 M+H —mn· nac純 度(％) HPLC滯留 (min) 512 95 1.73 341 ^. X 掌性 511 95 2.07 -163- D623S9~ 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 342 掌性 οϊ#Νη, 524 96 2.56 343 455 95 3.33 344 534 97 1.85 345 533 98 2.3 346 °r^r 掌性 N 523 96 4.10 347 NH, 掌性 497 97 4.73 348 F 掌性 534 97 4.73 下列實例係使用上述一般合成流程和實例中所述步驟 ，利用熟習該技藝者己知的適當起始物質製備。 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 349 掌性 414 94 2.67 350 心掌性 437 97 2.13 351 掌性 384 99 1.28 352 掌性 ^〇···Κ 〇’ 538 95 2.53 353 掌性 552 92 2.70 354 υ性 510 92 2.47 355 (Q 掌个生 0^0" 434 99 2.60 356 526 95 2.60 357 512 95 2.54 358 594 95 3.07 -165- Γ362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 359 538 95 2.68 360 552 95 2.64 361 568 95 3.06 362 495 97 2.35 363 561 90 2.28 364 483 98 2.36 365 °γ^ί掌性 384 95 1.96 366 K性 512 95 2.48 367 雜 538 95 2.63 368 511 95 2.71 369 497 95 2.63 -166- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPL⑽留 (min) 370 511 95 2.74 371 掌性 497 98 1.87 372 (X。破掌性 一 r〇^ ο 499 95 2.13 373 掌性 524 95 1.73 374 (T皆掌性 521 90 1.77 375 π參性 i 528 98 2.93 376 〇r贫掌性 0 έ 500 95 1.85 377 今掌性 452 90 1.78 -167- 1362389— 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) 肌⑽留 (min) 378 3 465 95 2.15 379 π贫掌性 Q 461 95 1.47 380 雜 404 96 2.74 381 ^掌性 0¾) 404 97 2.65 382 4雜 430 98 2.77 383 °^Q- 513 95 3.12 384 545 95 2.49 385 κ. 4 485 92 2.56 -168- 1362389
I化合物編@ 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPL⑽留 (min) 386 485 93 2.55 387 510 92 2.42 388 ίΧ杳· 460 100 2.87 389 C掌性 372 80 1.51/1.64 390 °"瑕性 495 95 3.19 391 掌性 499 95 2.86 392 〇^5掌性 523 95 2.97 393 499 93 2.99 394 α。了F掌性 Wv 499 95 2.81 -169- D62389 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 395 499 95 2.75 396 481 95 3.01 397 Q^K>掌性 523 93 2.20 398 524 97 1.89 399 J^o 掌性 516 99 2.21 400 533 100 2.40 401 掌性 481 95 3.52 402 483 95 3.72 403 ^CH, 469 95 3.59 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 404 cror^掌性 483 95 2.56 405 497 90 2.74 406 483 90 2.56 407 479 90 2.28 408 Η^。。掌性 479 92 1.57 409 ^。。一掌性 507 99 2.04 410 雜 393 98 4.84 411 ，々掌性 461 89 2.32 412 °·=^掌性 502 96 2.34 -171 - T352IB9— 化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 413 567 90 3.78 414 549 90 3.60 415 ^貌性 499 90 3.08 416 441 90 2.64 417 嘴： 455 90 2.91 418 454 93 2.37 419 496 94 2.03 420 (T。讀掌性 456 93 2.44 421 〇^梦性 408 95 1.87 -172- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 422 掌性 393 97 4.93 423 喻性 480 75 2.01 424 喊掌性 494 80 2.00 425 466 80 1.80 426 掌性 495 97 1.62 427 495 98 2.31 428 495 98 2.31 429 497 95' 2.17 430 〇r谬 467 90 2.00 173- Γ3623Ε9 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 431 .455 93 2.43 432 495 98 2.06 433 469 98 2.07 434 512 90 1.94 435 π。舍· 402 95 2.12 436 丨。為雜 533 99 4.18 437 為掌性 509 98 3.02 438 。為掌性 533 98 4.13 439 掌性 562 98 1.98 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) HPLC滯留 (min) 440 1 °r^ 掌性 534 96 1.96 441 ^ 掌性 523 98 3.08 442 496 85 1.45 443 512 96 1.89 444 497 95 2.09 445 498 97 1.75 446 548 98 1.89 447 〇^成掌性 1 524 96 1.88 448 0^^ 521 97 1.38 -175- 136238^
化合物編號 結構 質量 Μ+Η ^454 HPLC 純 度(％) 肌⑽留 (min) 449 96 1.39 450 535 95 1.34 451 掌性 538 92 2.26 452 掌性 526 94 2.11 453 %。外 512 90 2.04 454 ο^Γ 512 94 2.02 455 493 98 2.62 456 536 98 2.20 457 535 98 2.19 -176- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) 亂⑽留 (min) 458 510 90 2.40 459 ^ 掌性 521 97 460 济)^掌性 511 99 3.11 461 掌性 ^c°i° 〇 512 99 2.76 462 济掌性 536 96 2.92 463 CT承二 499 96 2.07 464 461 97 1.5S 465 ^0 掌性 0^¾1¾ 512 89 1.65 466 掌性 Atr^ 504 92 2.33 -177- Τ36238Γ 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 467 掌性 σ^〇 503 92 2.66 468 〔p掌性 553 94 2.16 469 ν·τ〇ί 掌性 . 523 89 1.69 470 尸 Vc m± 469 97 5.71 471 Γ 。為掌性 511 97 5.53 472 〇r^掌性 512 97 4.97 473 526 99 2.09 474 511 98 2.55 475 512 97 2.18 -178- 1362389
化合物編號 結構 質量 Μ+Η HPLC 純 度(%) HPLC滯留 (min) 476 469 97 2.62 477 掌性 425 97 1.43 478 掌性 533 95 2.03 479 掌性 °^^〇1ττ 512 95 1.71 480 496 95 1.96 481 496 98 1.96 482 掌性 0^0 435 96 4.41 483 掌性 449 99 4.66 484 掌性 555 92 3.14 485 掌性 咖〇 555 92 3.12 -179- 1362389 化合物編號 486 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 性 556 92 2.86 487 掌性 556 93 2.88 488 ΗΛ CH, 掌性 493 99 2.26 489 494 99 1.92 490 498 96 1.41 491 497 89 1.79 492 490 99 1.92 493 532 99 1.94 494 ^ °γ^ν·掌性 485 97 5.83 495 ? 掌性 532 99 5.69 ' -180- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPL⑽留 (min) 496 。 $掌性 533 98 5.07 497 Α ν^Γ掌性 518 96 1.97 498 A 掌性 517 90 2.25 499 ίτχζ。 516 90 2.37 500 H,C CH, 515 95 2.68 501 484 95 1.69 502 544 95 2.79 503 掌性 543 92 3.01 504 掌性 576 96 2.44 505 577 88 2.13 -181 - 1362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滞留 (min) 506 掌性 427 90 1.76 507 9 斗掌性 460 100 2.56 508 jfy 掌性 464 95 1.84 509 525 91 1.59 510 。 掌性 0^K> 524 90 1.96 511 掌性 511 94 2.21 512, «Ργ^ cyj^ 掌性 &輕 540 98 4.73 513 掌性 511 99 3.28 514 掌性 4、 512 94 2.91 -182- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) HPLC滯留 (min) 515 掌性 538 97 3.10 516 tvvn 掌性 539 99 5.35 517 雜 461 95 0.197/0.97 518 掌性 OH 499 99 2.03 519 9 斗掌性 573 97 2.79 520 9 掌性 574 95 2.58 521 574 93 1.59 522 91 >掌性 575 95 0.197/1.21 523 掌性 520 95 2.80 -183- TJ62389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) HPLC滯留 (min) 524 519 95 3.00 525 Cw^c,掌性 490 95 2.00 526 雜 489 95 2.40 527 504 95 2.16 528 503 95 2.45 529 478 92 2.03 530 ^r°〇C^S 雜 477 93 2.39 531 。長雜 384 97 3.21 532 °γ^掌性 411 98 2.74 533 必掌性 393 98 3.85
-184- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 534 掌性 513 95 2.17 535 〇^。丫6c掌性 517 95 2.67 536 Cy^Y^C掌性 518 97 2.38 537 Cwy^XT掌性 V 544 95 2.47 538 o^V掌性 498 92 1.71 539 …xfei雜 Νίσ°\> 489 95 3.05 540 490 97 2.67 541 『Xfei掌性 »n 516 97 2.83 542 掌性 %>〇 513 95 2.31 543 514 99 1.87 -185 - I3623B9
下列實例使用實例9 0所述步驟，以及上述一般合成 流程和實例中所述步驟’利用熟習該技藝者己知的適當起 始物質製備。 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 545 ：^\雜 378 97 3.03 546 °γ^掌性 496 94 5.67 547 4雜 520 94 5.08 548 ^掌性 498 99 5.88 549 0rt掌性 % 523 96 4.10 -186- 1362389
化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(%) HPLC滯留 (min) 550 γζ1·掌性 494 98 6.78 551 掌性 497 91 4.73 552 。士 掌性 496 95 5.19 553 °γξ^ 掌性 542 96 7.27 554 名>f掌性 &飞 510 97 3.10 555 510 96 2.85 556 咖掌性 511 98 2.84 557 名城掌性 537 98 2.84 -187- 1362389 化合物編號 結構 質量 M+H HPLC 純 度(％) HPLC滯留 (min) 558 | 掌性 521 98 3.56 559 士4掌性 522 97 ：. 3.38 560 573 98 2.75 561 9 掌1生 572 98 2.97 562 (WiS 599 97 2.80 下列實例使用實例92及實例93所述步驟，以及上述 一般合成流程和實例中所述步驟，利用熟習該技藝者己知 的適當起始物質製備。 -188

Claims (1)

1362389
附件3A :第〇99113〇61號申請專利範圍修正本
秘〇潮3月16日修正 七、申請專利範圍： 1. 一種用於刺激生長激素之內生性產生和/或釋出之 醫藥組成物，其包含下式I化合物及爲此之醫藥上可接受 的載體：
R!爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基 '烯基、炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基 、雜芳烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基； R2、R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ，其係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷 基、雜環、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個 R3和R4可一起與一或多個Y和Z形成單-或二環環烷基或 雜環； Ri ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-0R5、-0C(0)R5、-CF3、-ocf3、-n(r5)c(o)r5,和-NR5R5,之官能基取代； 鲁 Rs和R5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 '雜環和芳基，其中R5和R5 ’在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基 '芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-or2、-nr5r5’、-cf3、- ® SO2R6，-〇C(0)R5-S〇2NR6R6’、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中R6和R6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-0R2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-c(o)nr5r5’、-NR5C(0)R5， 、-cn ' -nr5so2r5’ ' -〇C(0)R5 ' -S02NR5R5，、-sor7、-COOH和-C(0)0R7之取代基取代，或R6和R6’一起可環化 -2- 1362389 而形成-(CHJqXiCH；^-; R7在各情形中獨立選自（^至（：6烷基' 芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基、-C(0)NR6R6，、-NR5R5, 、-C(0)R6、-NR5C(0)NR5R5’和-N-雜芳基； R9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6,、-(CH2)PCN 、 -(CH2)pN(R6)C(0)0R6’ 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6， 、 -(CH2)pN(R6)S02R6 、 - (CH2)pC(0)NR6R6，、-(CH2)pC(0)0R6、-(CH2)p0C(0)0R6 、 -(CH2)p0C(0)R6 、 -(CH2)p0C(0)NR6R6, 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6’ 、 -(CH2)p〇R6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; X 選自-CR5R5’-，-O-，-s-，-SO-，-S〇2-，-nc(o)or7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； Ρ爲0到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； T35238F 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 y 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7 -員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S02基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環，其包含 一或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S〇2基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N-氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基'環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 -4 - 1362389 CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 院基’ 其條件爲Rs ’ Rs，，R6或r6’連接至羰基或碩基時， 不可爲氫。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中於式I中， Ri爲經取代或未經取代之烷基； R2爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷基 、芳基、烯基、決基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷 基、芳院氧基院基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基 烷基、雜芳烷基和雜環烷基； R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基，其 係選自氫和烷基’或R3和r4 —起可形成4到7員的雜環 ，或一或多個R3和114可—起與γ形成4到7員的雜環； R 1 ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫 '烷 基' 環烷基 '雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基’其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基’該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳院氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-〇R5、-0C(0)R5、-CF3、-OCF3、_N(R5)C(0)R5,和-nr5r5’之官能基取代。 3. —種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 增加內生性生長激素含量之藥物，其包含將治療有效量的 如下式I化合物投予至需要其之病人： 1362389 OOn〜
Ri爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基'雜環'烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基 '雜芳烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基； R2、R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ’其係選自氫、烷基'烯基、炔基'芳基、芳烷基、環烷 基、雜環、院氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個
雜環； 其係選自氫、烷 R1 ’爲經取代或未經取代之官能基 基、伸烯基、伸炔基、伸 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基： Y爲連接基，其係選自伸烷基、
基、芳基 '環烷基、 該連接基可任意地被一或多個選自烷 雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳烷氧基烷基、 方氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 -6 - 1362389 烷基、-〇R5、-〇C(0)R5、-cf3、-ocf3、-N(R5)C(0)R5,和-NR5R5’之官能基取代； R5和R5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 '雜環和芳基’其中115和R5’在各情形中可任意地被—或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環院基、院氧基、院氧基院基、芳氧基、芳氧基院 Φ 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、·OR2、-NR5R5，、-CF3、-S02R6 ’ -0C(0)R5-S02NR6R6,、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、院硫基院基、垸氧基院基、芳基、芳院基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中116和r6，在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇 R 2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-c(o)nr5r5，' -nr5c(o)r5, • 、-CN、-NR5S02R5，、-0C(0)R5、-S02NR5R5，、-SOR7、- COOH和-C(0)OR7之取代基取代’或r6和R6，—起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自（^至（：6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(ch2)woh取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基、-c(o)nr6r6，、-nr5r5, 、-c(o)r6、-nr5c(o)nr5r5’和-N-雜芳基； R9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6,、· (CH2)PCN -(CH2)pN(R6)C(〇)〇R65 1362389^ (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (CH2)pC(0)NR6R6，、-(CH2)pC(0)0R6、-(CH2)p〇C(0)OR6 、 -(CH2)p〇C(0)R6 、 -(ch2)poc(o)nr6r6， 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6’ 、 -(CH2)p〇R6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; X 選自-CR5R5，-，-0-，-S-，-SO-，-S02-，-nc(o)or7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； ρ爲〇到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數’ 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 1 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 -8- 1362389 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基” ’如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時’包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基’其包括單環烷基、雙環院基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4_、5_、6_或7 -員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S 0 2基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化’ • 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6·或7-員芳香族雜環’其包含 —或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或so或s〇2基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳·基環且包括 可能的N -氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 ^ 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3、0CF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲115，115’，116或116’連接至羰基或碾基時， 不可爲氫。 4. 一種如下式I之化合物之用途，其係用於製備用 於治療或延遲HIV消耗徵候群、肌萎縮、脂肪代謝障礙、 長期嚴重疾病、骨質疏鬆、肌肉減少症、老年人之脆弱或 -9 - 1362389 ARFD、肥胖、腎臟疾病、食欲減退、睡眠疾病、抑鬱、 徵候群X、糖尿病、充血性心衰竭、心肌病 '與瓣膜疾病 有關之心臟功能障礙和惡病質的進展或發作之藥物，其包 含將治療有效量的如下式I化合物投予至需要該治療之哺 乳動物病人：
其中
R1爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環院基院氧基院基 、雜芳烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基； R·2、R·3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ’其係選自氫、院基、稀基、炔基、芳基、芳院基、環院 基、雜環、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基院基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個 R3和R4可一起與一或多個丫和Z形成單-或二環環烷基或 雜環； -10- 136*2389 R|爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基' 環烷基、雜環、芳基和雜芳基； γ爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 方香基和伸雜方基、該連接基可任意地被—或多個選自烷 基、方基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、方院氧基院基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-0R5、-〇C(〇)R5、_CF3、-〇Cf3、_N(R5)c(〇)R5，和 _ NRSR5’之官能基取代； R5和Rs，在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基’其中汉5和r5,在各情形中可任意地被—或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、齒素、氰基、羰基、_CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-〇112、以115115，、-€?3、-S02R6 ’ -0C(0)R5-S02NR6R6’、-(CH2)mR“[] R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中r6和r6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇R2 '烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-c(0)nr5r5’、-nr5c(o)r5’ 、-CN ' -NR5S02R5，、-0C(0)Rs ' -S02NR5R5’、-SOR7、-COOH和-C(0)0R7之取代基取代’或R6和RV —起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-: -11 - 1362389 — R7在各情形中獨立選自（^至c6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； Rs選自烷氧基、院氧羰基' -c (； 0 ；) N R 6 R 6，、-N R 5 R s， 、-C(0)R6、-NR5C(0)NR5R5,和-N-雜芳基； Rg 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6,、-(CH2)pCN 、 -(CH2)pN(R6)C(0)0R6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (CH2)pC(0)NR6R6，、-(CH2)pC(0)〇R6、-(CH2)p0C(0)0R6 、 -(CH2)p0C(0)R6 、 -(ch2)poc(o)nr6r6， 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6’ 、 -(CH2)p〇R6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 · (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ； X 選自-CR5R5，- ’ -0- ’ -s-，-SO-，-S〇2-，-NC(0)0R7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； Ρ爲〇到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另—基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 -12- 1362389 使用時，意指在環部分含有6到ι〇個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 » 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另—基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-' 5-、6-或7-員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S 0 2基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環，其包含 一或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或5〇2基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N -氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基' 烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3、0CF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 -13- 烷基 不可 刺激 量的 其條件爲R5，R5’，R6或R6’連接至羰基或碩基時， 爲氫。 5. —種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 傷□癒合及/或免疫系統之藥物，其包含將治療有效 如下式I化合物投予至需要其之病人： Ri. Ri Xa r2 <(Y)n. r3 0 R4 其中 Xa爲
或
基、 芳烷 、雜 ，其 基' 芳基 和R R3和 R i 爲經; ^取代或未經取代之官能基’其係選自烷基、芳 嫌基、体> 战基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 氧基烷甚 ^ 、方氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基 芳院鐘货 基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環院基； 3和R_4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 係選自氣 曰氮、烷基'烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷 烷氧基烷基、芳烷氧基烷基'芳氧基烷基、雜 基棱氧基烷基、雜芳烷基和雜環院基，或 4起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個 R4可〜起與—或多個丫和z形成單_或二環環烷基或 -14- 1362389 雜環； R1 ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； y爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 方香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環院基、雜環、烷氧基烷基 '雜芳基、芳烷基 、芳院氧基院基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 院基、-〇R5、-〇C(0)R5、_cf3、-〇Cf3、-N(R5)c(〇)R5，和 _ 籲NR5R5,之官能基取代： Rs和R〆在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基，其中尺5和r5,在各情形中可任意地被—或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 快基、環院基、院氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 鲁基、雜環、雜芳基 '雜芳烷基、-〇112'-]^115115，、-€?3、- S02R6 ’ -〇C(〇)R5-S〇2NR6R6，、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、院硫基烷基 '烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基 '雜環烷基和環烷基，其中、和r6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇r2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5，、-c(0)NR5R5，、-nr5c(o)r5, 、-CN、-NR5S02R5，、_0c(0)R5、_S〇2nR5R5，、-SOr7、_ COOH和-C(0)〇R7之取代基取代，或r6和r6，—起可環化 -15- 1362389 而形成-(CH2)qX(CH2)s-: R7在各情形中獨立選自<^至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基、-c(o)nr6r6，、-nr5r5, 、-c(o)r6、-nr5c(o)nr5r5’和-N-雜芳基； R9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6’、-(CH2)PCN 、 -(CH2)pN(R6)C(0)OR6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 -
(ch2)pc(o)nr6r6，、-(ch2)pc(o)or6、-(ch2)poc(o)or6 、 -(CH2)p0C(0)R6 、 -(CH2)p0C(0)NR6R6 ’ 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6, 、 -(CH2)p〇R6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; X 選自-CR5R5’-，-0-，-S-，-SO-，-SO2-，-NC(0)0R7-，- NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； Ρ爲0到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數’ 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； -16- 1362389 前述“芳基”’如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 » 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基” ’如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； ^ 前述術語”環院基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7 -員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S02基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， ® 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環，其包含 一或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S02基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N-氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 -17- 1362389 CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲115，115’，116或116’連接至羰基或硕基時， 不可爲氫。 6·—種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 增加肌肉質量及/或強度或維持老年人之肌肉強度及功能 之藥物’其包含將治療有效量的如下式I化合物投予至需 要其之病人：
R I爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、稀基、炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 芳院氧基院基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基 、雜芳院氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基； ' R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ，其係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷 基、雜環、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或r3 -18- 1362389 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個 R·3和1^4可~起與一或多個Y和Z形成單·或二環環院基或 雜環； Ri ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基： y爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-〇R5、-〇C(0)R5 ' -CF3、-ocf3、-n(r5)c(o)r5’和-NR5R5’之官能基取代； Rs和r5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基，其中R5和R5 ’在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-0R2、-NR5R5’、-CF3、-SO2R6，-0C(0)R5-S02NR6R6，、-(CH2)mR8 和 R9 ; Re和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基 '芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中R6和在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇R2、烷氧基、雜 環烷基 ' -NR5C(0)NR5R5，、-C(0)NR5R5’、-NR5C(0)R5’ -19 - 1362389 、-CN、-NR5S〇2Rs’、-oc(o)r5、_so2nr5r5，、-SOR7、-COOH和- C(0)0R7之取代基取代，或116和r6’一起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自（^至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基' -c(o)nr6r6，、-nr5r5, 、-c(o)r6、-nr5c(o)nr5r5’和-N-雜芳基；
R9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6’、-(CH2)pCN 、 -(CH2)pN(R6)C(〇)〇R6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (ch2)pc(o)nr6r6,、-(ch2)pc(o)or6、_(ch2)poc(o)or6 、 -(CH2)p0C(0)R6 、 -(ch2)poc(o)nr6r6 ’ 、 - (CH2)pN(R6)S〇2NR6R6, 、 -(CH2)pOR6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)p〇CH2C(0)N(R6)(CH2)mOH ；
X 選自-C R 5 R 5 ’ - ’ - O - ’ - S -，- S O - , - S O 2 - ’ - N C ( O ) O R 7 -，· nc(o)nr5·和-nr5-; z爲氮： m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； ρ爲〇到5的整數； w爲0和5之間的整數：和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 -20- 1362389 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 > 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； # 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時’包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7-員單環系統 ® ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S 0 2基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化’ 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環’其包含 —或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S02基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N -氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 -21 - 1362389 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3' OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲R5，R5’，R6或R6’連接至羰基或硕基時’ 不可爲氫。 7. —種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 增加瘦弱體重之藥物，其包含將治療有效量的如下式I化 合物投予至需要其之病人·· 0
R1爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基 、雜芳烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基； R2 ' R3和r4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 其係選自氫、烷基、稀基、 诀基、方基、 芳烷基、環烷 基雜環、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜 -22- 1362389 方基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或—或多個 R3和R4可一起與一或多個丫和z形成單-或二環環烷基或 雜環； Ri ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基，其係選自伸烷基、伸烯基' 伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被—或多個選自烷 ® 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 院基、-0R5、-oc(o)r5、-cf3、-ocf3、-n(r5)c(o)r5,和- NR5R5’之官能基取代； R5和R5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基，其中R5和R5，在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； ® Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-0112、-\115115’、-0?3、· S02R6，-OC(0)R5-SO2NR6R6’、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基 '芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中R6和R6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇R2、烷氧基、雜 -23- ^362389^ 環烷基 ' -NR5C(0)NR5R5，、-C(0)NR5R5,、-NR5C(0)R5, 、-CN、-NR5S02R5’、-0C(0)R5、-S02NR5R5’、-SOR7、- COOH和- C(0)0R7之取代基取代’或尺6和r6’ —起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自（：，至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； Rs選自烷氧基 '烷氧羰基' -C (Ο) N R 6 R 6，、- N R 5 R 5 ’ 、-C(0)R6、-NR5C(0)NR5R5’和-N-雜芳基； Rg 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6，、-(CH2)pCN 、 _(CH2)pN(R6)C(0)OR6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (ch2)pc(o)nr6r6，、-(ch2)pc(o)or6、-(ch2)poc(o)or6 、 -(CH2)p〇C(0)R6 、 -(CH2)p〇C(0)NR6R65 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6， 、 -(CH2)pOR6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; X 選自-CR5R5，-，-〇-，-S-，-SO- ’ -S02-，-NC(0)OR7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; Z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； Ρ爲0到5的整數； w爲0和5之間的整數：和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， -24- 1362389 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鍵和支鍵烴類兩者： 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 » 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 # 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團： 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； ® 前述“雜環基”意指安定的4-' 5-、6-或7-員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或s 02基所組成’其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環，其包含 —或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S02基，和 可稠合到另一環烷基 '環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N-氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 -25- -Γ362389 — 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲R5，R5’，R6或R6,連接至羰基或碾基時， 不可爲氫。 8. —種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 改善認知功能之藥物，其包含將治療有效量的如下式I化 合物投予至需要其之病人： R1' (Y)n. -r3 Ο r4 其中 Rb
Rb X a爲 或
R丨爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基芳 基、稀基、快基、芳院基、環院基、雜環、院氧基院基、 芳院氧基院基、芳氧基院基、雜芳基、環院基院氧基院基 、雜芳院氧基、雜Μ基'雜環院基和雜環院基； …心各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ，其係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳 万昜' 方烷基、環烷 -26- 1362389 基雜孩院氧基院基、方院氧基院基、芳氧基院基、雜 方基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或—或多個 R3和R4可—起與—或多個γ和Z形成單-或二環環烷基或 雜環； Ri ’爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基 '雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基’其係選自伸院基、伸烯基' 伸炔基、伸 ® 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-〇R5、-〇C(0)R5、-CF3、-OCF3、-n(r5)c(o)r5,和-NR5R5’之官能基取代； R5和r5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基，其中115和R5’在各情形中可任意地被—或 β多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、-0112、4115115’、-〇?3、-SO2R6，·〇(：(0)Κ_5-502ΝΙ16Ι16’、-(CH2)mR8 和 R9 ; r6和r6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基 '烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中R6和R6’在 -27- 1362389 各情形中可任意被1到3個選自_素、-〇r2、烷氧基、雜 環烷基、-NR5C(0)NR5R5，、-C(〇)NR5R5，、-NR5c(〇)R5， 、-CN、-NR5S〇2R5’、-〇C(0)R5、_s〇2NR5R5，、-sor7、- COOH和- C(0)0R7之取代基取代’或尺6和R6，—起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自匕至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(ch2)woh取代： Rs選自烷氧基、烷氧羰基、-c(o)nr6r6，、-nr5r5， 、-c(o)r6、-nr5c(o)nr5r5’和-N-雜芳基； Φ R?選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6’、-(CH2)pCN 、 -(ch2)pn(r6)c(o)or6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6 ’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (ch2)pc(o)nr6r6，、-(ch2)pc(o)or6、-(ch2)poc(o)or6 、 -(CH2)p0C(0)R6 、 -(ch2)poc(o)nr6r6’ 、 - (CH2)pN(R6)S02NR6R6’ 、 -(CH2)pOR6 ' - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - 零 (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ; X 選自-CR5R5’- ’ -0- ’ -S- ’ -SO- ’ -S〇2- ’ -NC(0)0R7_ ’ NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮， m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； ρ爲〇到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 -28- 1362389 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者： 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 • 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 ^ 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7-員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S02基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5_ ’ 6-或7-員芳香族雜環，其包含 —或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S02基，和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N -氧化物；和 -29 - 1362389 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基 '鹵 基、硫基、氰基、羧基、羯基、胺基、醯胺基、_芳基、 cf3、ocf3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲115，115’，116或R6’連接至羰基或碾基時， 不可爲氫。。 9. 一種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 改善對接種疫苗的免疫反應之藥物，其包含將治療有效量 的如下式I化合物投予至需要其之病人： r2 Ri. Xa Ο -OOn. ,R3 R4
其中
l爲經取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、烯基'炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 方烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基環烷基烷氧基烷基 、雜方烷氧基、雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基： 2 R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 -30- 1362389 ，其係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷 基、雜環、院氧基院基、芳院氧基院基、芳氧基垸基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或& 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或—或多個 R3和R4可一起與一或多個丫和z形成單_或二環環烷基或 雜環； R Γ爲經取代或未經取代之官能基，其係選自氫、烷 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； ® γ爲連接基’其係選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸 方香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳院氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-0R5、-0C(0)R5、-CF3、-OCF3、-n(r5)c(o)r5,和-nr5r5’之官能基取代； R5和R5’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 ® 、雜環和芳基，其中R5和R5 ’在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、鹵素、氰基、羰基、-CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環 '雜芳基、雜芳烷基、-〇尺2、4尺5115’、-€?3、-S02R6，-0C(0)R5-S02NR6R6’、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 炔基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環、 -31 - Ϊ3—62_389 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中116和R6’在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇R2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-c(o)nr5r5’、-nr5c(o)r5, 、-CN、-NR5S02R5’、-0C(0)R5、-S02NR5R5，、-SOR7、-COOH和-C(0)0R7之取代基取代，或R6和R6’一起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; R7在各情形中獨立選自1至C6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(ch2)woh取代； R8選自烷氧基、烷氧羰基、-C(0)NR6R6’、-NR5R5’ 、-C(0)R6、-NR5C(0)NR5R5’和-N-雜芳基； Κ·9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、-(CH2)pN(R6)C(0)R6’、-(CH2)pCN 、 -(CH2)pN(R6)C(0)0R6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6’ 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (ch2)pc(o)nr6r6，、-(ch2)pc(o)or6、-(ch2)poc(o)or6 、 -(CH2)p〇C(0)R6 、 -(CH2)p0C(0)NR6R6, 、 -
(CH2)pN(R6)S〇2NR6R6 ’ 、 -(CH2)p〇R6 、 - (CH2)p0C(0)N(R6)(CH2)m0H-(CH2)pS0R6 和 - (CH2)pOCH2C(0)N(R6)(CH2)mOH ; X 選自-CR5R5，-，-0-，-S-，-SO-，-S〇2-，-NC(0)0R7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮； m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； ρ爲0到5的整數； -32- 1362389 W爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到2 0個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 ® (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環烷基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7-員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、〇和S之雜原子或SO 或so2基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5-，6-或7-員芳香族雜環，其包含 —或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或S02基’和 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 -33- -1362389 可能的N-氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基 '芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 院基’ 其條件爲R5，R5’，R6或R6’連接至羰基或砸基時， 不可爲氫。 籲 1〇·—種如下式I化合物之用途，其係用於製備用於 加速髖骨折的恢復之藥物，其包含將治療有效量的如下式 化合物投予至需要其之病人： r2 Ri· ra I I · Xa o r4 其中
R|爲If取代或未經取代之官能基，其係選自烷基、芳 基、烧基、块基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、 芳院氧基院基、芳氧基烷基、雜芳基環烷基烷氧基烷基 、雜方i：完氧基 '雜芳烷基、雜環烷基和雜環烷基： -34- 1362389 R2、R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基 ，其係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷 基、雜環、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜 芳基、環烷基烷氧基烷基、雜芳烷基和雜環烷基，或R3 和R4 —起可形成3到8員的環烷基或雜環，或一或多個 R3和R4可—起與—或多個Y和Z形成單-或二環環烷基或 雜環； R1 ’爲經取代或未經取代之官能基’其係選自氫、烷 ® 基、環烷基 '雜環、芳基和雜芳基； γ爲連接基’其係選自伸烷基、伸烯基' 伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基、該連接基可任意地被一或多個選自烷 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基、雜芳基、芳烷基 、芳院氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、雜芳 烷基、-〇R5、-〇C(0)R5、-CF3、-OCF3、-N(R5)C(0)R5,和-NRSRS’之官能基取代； ® Rs和rs’在各情形中各自獨立選自氫、烷基、環烷基 、雜環和芳基，其中R5和r5,在各情形中可任意地被一或 多個Rb取代； Ra和Rb在各情形中各自獨立選自烷基、烯基、炔基 、齒素、氰基、羰基、_CN、芳基、芳烷基、芳烯基、芳 炔基、環院基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷 基、雜環、雜芳基、雜芳烷基、_〇r2、_NR5r5，、-CF3、-SO2R6 ’ -〇C(〇)R5-S〇2NR6R6,、-(CH2)mR8 和 R9 ; R6和R6,在各情形中各自獨立選自氫、烷基、烯基、 -35- Ί362389 炔基、院硫基院基、院氧基院基、芳基、芳院基、雜環、 雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基和環烷基，其中116和r6，在 各情形中可任意被1到3個選自鹵素、-〇R2、烷氧基、雜 環烷基、-nr5c(o)nr5r5’、-C(〇)NR5R5，、-nr5c(o)r5， 、-cn、-nr5so2r5’、-〇c(o)r5、-so2nr5r5，、-sor7、- COOH和-C(0)0R7之取代基取代，或r6和r6’一起可環化 而形成-(CH2)qX(CH2)s-; r7在各情形中獨立選自（^至c6烷基、芳基和雜芳基 ，其中R7可任意地被-(CH2)wOH取代； · Rs選自院氧基、院氧羯基、-C(0)NR6R6’、-NR5R5’ 、-C(0)R6、-NR5C(0)NR5R5’和-N-雜芳基； R9 選自雜環烷基、雜芳基、-CN、_(CH2)PN(R6)C(0)R6’、-(CH2)pCN 、 -(CH2)pN(R6)C(0)〇R6， 、 - (ch2)pn(r6)c(o)nr6r6， 、 -(ch2)pn(r6)so2r6 、 - (CH2)pC(0)NR6R6’、-(CH2)pC(0)0R6、-(CH2)p0C(0)0R6 、-(ch2)poc(o)r6 、 _(ch2)poc(o)nr6r6’ 、-籲 (CH2)pN(R6)S02NR6R6, 、 -(CH2)pOR6 、 - (CH2)p〇C(0)N(R6)(CH2)mOH-(CH2)pSOR6 和 - (CH2)p0CH2C(0)N(R6)(CH2)m0H ； X 選自-CR5R5，-，-0-，-S-，-SO·，-SO2-，-NC(0)0R7-，-NC(0)NR5-和-NR5-; z爲氮， m爲1和6之間的整數； η爲1到6的整數； -36- 1362389 ·> p爲〇到5的整數； w爲0和5之間的整數；和 q和s各自獨立爲1和3之間的整數， 其中 前述“烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，包括含有1至20個碳之直鏈和支鏈烴類兩者； 前述“芳基”，如在本文中係單獨或以另一基團之部份 使用時，意指在環部分含有6到10個碳之單環和雙環之 ^ 芳族基和可隨意地包括一到三個稠合到“芳基”之額外的環 f 前述“烯基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述“炔基”，如在本文中係以本身或以另一基團之部 份使用時，意指2到20個碳的直鏈或支鏈基團； 前述術語”環烷基”，如在本文中係單獨或以另一基團 | 之部份使用時，包括含有1到3個環之飽和或部份不飽和 (包含1或2個雙鍵）環烴基，其包括單環疯基、雙環烷基 和三環烷基，和包含總數爲3到20個形成環之碳； 前述“雜環基”意指安定的4-、5-、6-或7-員單環系統 ，其由碳原子和1至4個選自N、0和S之雜原子或SO 或S02基所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化， 及該氮雜原子可隨意地四級化； 前述“雜芳基”意指5·，6-或7-員芳香族雜環，其包含 一或多個選自氮、硫、氧的雜原子及/或SO或802基，和 -37- Γ362389 可稠合到另一環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基環且包括 可能的N-氧化物；和 前述“經取代之官能基”意指該官能基經選自下列之基 團取代：烷基、芳基、烯基、炔基、羥基、芳烷基、環烷 基、環烷基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷醯基、胺基、鹵 基、硫基、氰基、羧基、羰基、胺基、醯胺基、鹵芳基、 CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基、環雜 烷基， 其條件爲R5，R〆，R6或R6’連接至羰基或 基時’ 不可爲氫。 11.如申請專利範圍第3-10項中任一項之用途，其中 於式I中， Ri爲經取代或未經取代之烷基； R2爲經取代或未經取代之官能基’其係選自氫、烷基 、芳基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、雜環、烷氧基烷 基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基烷氧基 烷基、雜芳烷基和雜環烷基； R3和R4各自獨立爲經取代或未經取代之官能基’其 係選自氫和院基’或R3和R4 一起可形成4到7員的雜環 ，或—或多個尺3和R4可一起與Y形成4到7員的雜環； R1 ’爲經取代或未經取代之官能基’其係選自氫、院 基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基； Y爲連接基，其係選自伸院基、伸稀基、伸炔基、伸 芳香基和伸雜芳基，該連接基可任意地被一或多個選自院 -38- 1362389 基、芳基、環烷基、雜環、烷氧基烷基 、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、環烷基 烷基、-or5、-oc(o)r5、-cf3、-ocf3、 nr5r5’之官能基取代。 、雜芳基、芳烷基 烷氧基烷基、雜芳 -n(r5)c(o)r5,和-
b -39-
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