NO329927B1 - Anvendelse av karboksamidiner for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents
Anvendelse av karboksamidiner for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO329927B1 NO329927B1 NO20023855A NO20023855A NO329927B1 NO 329927 B1 NO329927 B1 NO 329927B1 NO 20023855 A NO20023855 A NO 20023855A NO 20023855 A NO20023855 A NO 20023855A NO 329927 B1 NO329927 B1 NO 329927B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cells
- type
- compounds
- viramidin
- ribavirin
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 19
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- -1 amino, imino Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- KYPREUXQEYJYPR-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CN=CN=C1 KYPREUXQEYJYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical class ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010087227 IMP Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006674 IMP dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100508420 Mus musculus Ifng gene Proteins 0.000 description 1
- 101100508544 Mus musculus Il2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033265 Mus musculus Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000000679 Torovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical group O=C1N=CC2=NC=CC2=N1 DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av karboksamidiner for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.
Ribavirin (1-(J-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-karboksamid) er en nukleosid-analog som har vist effektivitet med hensyn til å behandle virussykdommer både som monoterapi (respiratorisk syncytial-virus, Hall, C.B.; McBridge, J.T.; Walsh, E.E.; Bell, D.M.; Gala, CL; Hildreth, S.; Teten Eyck, L.G.; W.J. Hall. Aerosolisert ribavirin-behandling av spedbarn med respiratorisk syncytial-virusinfeksjon. N. Engl. J. Med. 1983, 308, 1443-1447), og i kombinasjonsterapi med interferon-a (hepatitt C-virus, Reichard, O.; Norkrans, G.; Fryden, A.; Branconier, J-H.; Sonnerborg, A.; Weiland, O. Randomisert, dobbeltblindforsøk, placebo-styrt utprøving av interferon-a-2B med og uten ribavirin for kronisk hepatitt C. Lancet 1998, 351, 83-87). Nylig rapportering studier indikerer at den in vivo nytte av ribavirin kan resultere ikke bare fra direkte inhibering av viral replikasjon, men også fra dets evne til å forsterke T-celle-mediert immunitet (Hultgren, C; Milich, D.R.; Weiland, O.; Sållberg, M. Den antivirale forbindelse ribavirin modulerer T-hjelper Type1/Type2-subset-balanse i hepatitt B og C-virus-spesifikke immunresponser. J. Gen. Virol. 1998, 79, 2381-2391; Ning, Q.; Brown, D.; Parodo, J.; Cattral, M.; Fung, L; Gorczynski, R.; Cole, E.; Fung, L; Ding, J.W.; Liu, M.F.; Rotstein, O.; Phillips, M.J.; Levy, G. Ribavirin inhiberer viral-indusert makrofag-produksjon av tumor-nekrosefaktor, interleukin-1, prokoagulerende aktivitet fg 12-protrombinase og konserverer Th1-cytokinproduksjon, men inhiberer Th2-cytokinrespons. J. Immunol. 1998, 160, 3487-3493; Martin, M.J.; Navas, S.; Quiroga, J.A.; Pardo, M.; Carreno, V. Effekter av den ribavirin-interferon-a-kombinasjonen på dyrkede perifere blod-mononukleære celler fra pasienter med kronisk hepatitt C. Cytokine 1998, 79, 2381-2391. Denne immunomodulatoriske effekt av ribavirin kan demonstreres in vitro ved å måle nivåene av Type 1-cytokiner produsert av aktiverte T-celler fra både mennesker og mus (Tam, R.C; Pai, B.; Bard, J.; Lim, C; Averett, D.R.; Phan, U.T.; Milovanovic, T. Ribavirin polariserer human-T-celleresponser mot en Type 1-cytokin-profil. J. Hepatol. 1999, 30, 376-382), og ved andre foranstaltninger. Induksjonen av en Type 1-cytokin-bias ved ribavirin, er funksjonelt signifikant in vivo i murine systemer (Tam, RC; Lim, C; Bard, J.; Pai, B. Kontakt-hypersensitivitetsresponser etter ribavirin- behandling in vivo blir influert av Type 1-cytokinpolarisasjon, regulering av IL-10-ekspresjon og kostimulerende signalisering. J. Immunol. 1999, 163, 3709-3717).
Pattedyr-immune systemer inneholder to hovedklasser av lymfocytter: B-lymfocytter (B-celler), som har sitt opphav i benmargen; og T-lymfocytter (T-celler) som har sitt opphav i thymus. B-celler er stort sett ansvarlige for humoral immunitet (det vil si antistoffproduksjon), mens T-celler stort sett er ansvarlige for celle-mediert immunitet.
T-celler anses generelt å falle innen to underklasser, hjelper-T-celler og cytotoksiske T-celler. Hjelper-T-celler aktiverer andre lymfocytter, inklusive B-celler og cytotoksiske T-celler, og makrofager, ved å frigi løselige protein-mediatorer kalt cytokiner som er involvert i cellemediert immunitet. Som brukt her, er lymfokiner et undersett av cytokiner.
Hjelper-T-celler er også generelt antatt å falle innen to underklasser, Type 1 og Type 2. Type 1-celler produserer interleukin 2 (IL-2), tumor-nekrosefaktor (TNFa) og interferon-y (IFNy), og er ansvarlige primært for celle-mediert immunitet slik som forsinket-type-hypersensitivitet og antiviral immunitet. I motsetning til dette, produserer Type 2-celler interleukiner, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL10 og IL-13, og er primært involvert i å assistere humorale immunresponser slik som dem som sees i respons til allergener, for eksempel IgE og lgG4-antistoff-isotype-dreining (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).
Som nevnt her, menes uttrykkene Type 1- og Type 2-"responser" å inkludere hele området av effekter som resulterer fra induksjon av Type 1- og Type 2-lymfocytter, respektive. Blant annet, inkluderer slike responser variasjon i produksjon av de tilsvarende cytokiner via transkripsjon, translasjon, sekresjon og muligens andre mekanismer, øket proliferasjon av de tilsvarende lymfocytter og andre effekter assosiert med øket produksjon av cytokiner, inklusive motilitets-effekter.
Tidligere søknader (09/426 714, 09/291 097, 09/291 093, 09/471 513, 60/164 365, 60/164 3656, 60/172, 097, 60/175 111), vedrører aspekter av våre nylig foretatte oppdagelser som involverer effekten av diverse nukleosider (som her er definert å inkludere derivater og analoger av native nukleosider) på selektivt modulerende lymfocyttresponser relativt til hverandre. Blant annet har vi vist at enhver av Type 1- og Type 2-responser kan bli selektivt undertrykket, mens den annen enten blir indusert eller blir relativt upåvirket, og hver av Type 1- eller Type 2-responser kan bli selektivt indusert, mens den annen enten blir undertrykket eller er relativt upåvirket. Vi har også oppdaget det overraskende faktum at noen nukleosider som er effektive med hensyn til selektivt å modulere Type 1 - og Type 2-responser relativt til hverandre, har tendens til å ha en bimodal effekt. Blant annet har noen nukleosider som har tendens til generelt å undertrykke eller indusere både Type 1- og Type 2-aktivitet ved en relativt høy dose, tendens til selektivt å modulere Type 1 og Type 2 relativt til hverandre ved relativt lave doser.
Viramidin™ (1-p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamidinhydroklorid) har vist seg aktiv i ti forskjellige vimser som er sammenlignbare med ribavirin.
(J.T. Witkowski, R.K. Robins, G.P. Khare, R.W. Sidwell, J. Med. Chem., 16, 935-937,1973; R.W.. Sidwell, J.H. Huffman, D.L. Barnard, D.Y. Pifat, Antiviral Research, 10, 193-208, 1988; B. Gabrielsen, M.J. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J.W. Huggins, D.F. Kefauver, T.P. Monath, M.A. Ussery, G.N. Ghmurny, E.M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D.A. Carter, J.A. Secrist III, J.J. Kirsi, W.M. Shannon, R.W. Sidwell, G.D. Kini, R.K. Robins, J. Med. Chem., 35, 3231-3238, 1992). I tillegg, er Viramidin™ er lik ribavirin en inhibitor for IMP-dehydrogenase R.C. Willis, R.K. Robins, J.W. Seegmiller, Molecular Pharmacology, 18, 287-295, 1980). Videre antyder preliminære toksikologiske studier at Viramidin™ er mindre toksisk enn ribavirin (D.Y. Pifat, R.W. Sidwell, P.G. Canonico, Antiviral Research, 9, 136, 1988). Dessuten har nylige studier ved vårt laboratorium (R. Tam, K. Ramasamy, ICN Pharmaceuticals, Inc., upubliserte resultater, 1999) avslørt at Viramidin™ og rabavirin oppviste lignende immunomodulatoriske egenskaper. Disse resultater koblet med lav biotilgjengelighet og toksisitet assosiert med ribavirin påskynder oss ikke bare til å utvikle Viramidin™ for andre virussykdommer, men også å fremstille andre derivater av Viramidin™ inklusive syntesen av prodroger for Viramidin™ og å klassifisere dem som potensielle anti-vi rusmidler.
Effekten av andre nukleosid-analogforbindelser på selektivt modulerende lymfocyttresponser relativt til hverandre er tidligere ikke blitt studert eller dokumentert. Vi har oppdaget at den bimodale effekt, eller selektiv modulasjon av Type 1- og Type 2-responser relativt til hverandre også inntreffer etter administrering av andre nukleosid-analogforbindelser, slik som prodrogeformer av forbindelsene.
Det er mange barrierer å overvinne med hensyn til å utvikle biologisk aktive forbindelser til klinisk nyttige midler. Mange potente biologisk aktive forbindelser blir aldri klinisk nyttige midler på grunn av sine uønskede biofarmasøytiske egenskaper som inkluderer lav biotilgjengelighet på grunn av lav permeabilitet gjennom biologisk barrierer, slik som blodhjernebarrieren (BBB) og tarmbarrieren. Selv om mange faktorer påvirker biotilgjengeligheten av en droge, er de uønskede fysikokjemiske egenskaper (for eksempel ladning, lipofilisitet, hydrogenbindingspotensiale, størrelse) av mange droger sannsynligvis én av de vanligste faktorer å treffe på som hindrer gjennomtregning av droger gjennom biologiske barrierer. Derfor er optimalisering av de fysikokjemiske karakteristikker (ladning, lipofilisitet, hydrogenbindingspotensiale, størrelse) av en droge sannsynligvis den mest sannsynlige generelle strategi å forenkle transporten av droger gjennom slike membranbarrierer.
For å optimalisere de fysikokjemiske egenskaper ved droger, er én mulig strategi den med prodroger (H. Bundgaard, Design of Produgs, Elsevier, Amsterdam, 1985; N. Bodor, L, Prokai, W.M. Wu, H. Farag, S. Jonalagadda, M. Kawamura, J. Simpkins, Science, 257,1698-1700,1992; H.E. Taylor, K.B. Sloan, J. Pharm. Scij., 87, 5-20,1998). Betegnelsen prodroge anvendes for å beskrive et middel som må gjennomgå kjemisk eller enzymatisk transformasjon til den aktive eller opphavsdrogen etter administrering, slik at det metaboliske produkt eller opphavsdrogen etterpå kan oppvise den ønskede farmakologiske respons. Ved derivatisering av visse polare funksjonelle grupper i små organiske molekyler ubestandig og bioreversibelt, er de uønskede fysikokjemiske karakteristikker (for eksempel ladning, hydrogenbindingspotensiale) hos disse grupper blitt "maskert" uten permanent endring av de farmakologiske egenskaper ved molekylene. Denne strategi er blitt anvendt med stort hell i slike tilfeller hvor prodroge-derivatiseringen involverer omdannelse av en karboksyl- eller en hydroksyl-funksjonell gruppe til en ester, som lett kan bli hydrolysert in vivo enten kjemisk eller enzymatisk. Det lovende prodrogekonsept gjør at vi forventer at innføring av andre grupperinger i opphavsdrogen ville øke biotilgjengeligheten, adsorpsjonen og de antivirale effekter.
Til tross for eksistensen av hittil udefinerte mekanismer, har vi oppdaget at enorme potensielle goder kan stamme fra selektiv modulering av Type 1- og Type 2-responser relativt til hverandre. Vi har for eksempel konkludert med at spesifikk modulasjon av Type 1 i forhold til Type 2 kan være nyttig ved behandling av et stort utvalg av tilstander og sykdommer, varierende fra infeksjoner, plager, tumorer og hypersensitiviteter til autoimmune sykdommer.
Disse oppdagelser er spesielt signifikante fordi moderne behandlings-strategier for mange av de ovenfor opplistede sykdommer har begrenset effektivitet, signifikante bivirkninger, eller begge deler. Behandling av autoimmun sykdom, for eksempel, er hyppig begrenset til palliative forholdsregler, fjerning av toksiske antistoffer (som i myasthenia gravis) og administrering av risikofylte droger inklusive kortikosteroider, klorokinderivater og antimetaboliske eller antitumordroger, samt slike droger som cyklosporiner som er rettet mot immunsystemceller.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot anvendelse av karboksamidiner for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.
I ett aspekt av oppfinnelsen, tilveiebringes anvendelse av karboksamidin som angitt i formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en hepatitt C-virus (HCV) viral infeksjon eller en hepatitt B-virus (HBV) viral infeksjon,
hvor forbindelsen er i D-konfigurasjon.
Figur 1 er et eksempel på syntetisk skjema for syntese av en forbindelse i henhold til formel 1. Figur 2 er en grafisk gjengivelse av effekten av tilsiktede og andre forbindelser på Type 1-cytokinsyntese i SEB-aktiverte human-T-celler. Figur 3 er en grafisk gjengivelse av effekten av 0,625-10 jiM konsentrasjon av en tilsiktet forbindelse på Type 1-cytokinsyntese i SEB-aktiverte human-T-celler. Figur 4 er en grafisk gjengivelse av effekten av en tilsiktet forbindelse på CHS-responser i BALB/c-mus. Figur 5 er en grafisk gjengivelse av toppresponsen og toppområdet av tilsiktede og andre forbindelser på Type 1-cytokinsyntese i SEB-aktiverte human-T-celler.
Der hvor de følgende uttrykk anvendes i denne beskrivelse, anvendes de som definert nedenunder. Omfanget av oppfinnelsen defineres av utrykkene i kravene.
Betegnelsene "nukleosid" og "nucleosidanalogforbindelse" kan brukes om hverandre og refererer til en forbindelse sammensatt av enhver pentose- eller modifisert pentoseandel festet til en spesifikk posisjon i en heterocyklus, aromatisk heterocyklus eller til den naturlige posisjon i et purin (9-posisjon) eller pyrimidin (1-posisjon) eller til den ekvivalente posisjon i en analog.
Betegnelsen "nukleotid" refererer til en fosfatester substituert på 5'-posisjonen i et nukleosid.
Betegnelsen "heterocyklus" refererer til et enverdig mettet eller umettet karbocyklisk radikal som minst ett heteroatom, slik som N, O eller S, i ringen hver tilgjengelig posisjon eventuelt substituert, uavhengig, med for eksempel hydroksy, okso, amino, imino, lavere alkyl, brom, klor og/eller cyano. Inkludert innen denne klasse av substituenter er puriner, pyrimidiner.
Betegnelsen "purin" refererer til nitrogenholdige bicykliske heterocykluser.
Betegnelsen "pyrimidin" refererer til nitrogenholdige monocykliske heterocykluser.
Betegnelsen "D-nukleosider" refererer til de nukleosidforbindelser som har en D-ribose-sukkerandel (for eksempel adenosin).
Betegnelsen "L-nukleosider" refererer til de nukleosidforbindelser som har en L-ribose-sukkerandel.
Betegnelsene "L-konfigurasjon" og "D-konfigurasjon" anvendes i forbindelse med hele foreliggende oppfinnelse for å beskrive den kjemiske konfigurasjon av ribofuranosylandelen i forbindelsene som er forbundet med den pyrrolo-pyrimidon-andel av molekylet.
Betegnelsen "C-nukleosider" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive den bindingstype som er dannet mellom ribose-sukkerandelen og den heterocykliske base. I C-nukleosider stammer bindingen fra C-1-posisjonen i ribose-sukkerandelen og knytter seg til karbonet i den heterocykliske base. Den binding som dannes i C-nukleosider er av typen karbon-til-karbon.
Betegnelsen "N-nukleosider" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive den bindingstype som dannes mellom ribose-sukkerandelen og den heterocykliske base. I N-nukleosider stammer bindingen fra C-1-posisjonen i ribose-sukkerandelen og knytter seg til nitrogenet i den heterocykliske base. Den binding som danner seg i N-nukleosider er av typen karbon-til-nitrogen.
Betegnelsen "beskyttende gruppe" refererer til en kjemisk gruppe som adderes til, oksygen eller nitrogenatom for å forhindre dets ytterligere reaksjon under forløpet av derivatisering av andre andeler i molekylet hvor oksygenet eller nitrogenet er beliggende. Et stort utvalg av oksygen- og nitrogenbeskyttende grupper er kjent for fagmannen på området organisk syntese.
Betegnelsen "lavere alkyl" refererer til metyl, etyl, n-propyl, isoproyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl eller n-heksyl. Denne betegnelse er ytterligere eksemplifisert som en cyklisk, forgrenet eller rett kjede med én til seks karbonatomer.
Betegnelsen "aryl" refererer til et enverdig umettet aromatisk karbocyklisk radikal som en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller to kondenserte ringer (for eksempel naftyl), som eventuelt kan være substituert med hydroksyl, lavere alkyl, klor og/eller cyano.
Betegnelsen "heterocyklus" refererer til et enverdig mettet eller umettet karbocyklisk radikal som har minst ett heteroatom, så som n, O, S Se eller P, i ringen, hvor hver tilgjengelige posisjon av disse eventuelt kan være substituert eller usubstituert, uavhengig, med hydroksy, okso, amino, imino, lavere alkyl, brom, klor og/eller cyano.
Betegnelsen "monocyklisk" refererer til et enverdig mettet karbocyklisk radikal som har minst ett heteroatom, slik som O, N, S, Se eller P, i ringen, hvor hver tilgjengelige posisjon eventuelt kan være substituert, uavhengig, med en sukkerandel eller eventuelle andre grupper lik brom, klor og/eller cyano slik at det monocykliske ringsystem til slutt er aromatisert (for eksempel tymidin).
Betegnelsene "immunomodulator" og "modulator" anvendes her om hverandre og refererer til naturlige eller syntetiske produkter med evne til å modifisere det normale eller avvikende immunsystem ved stimulering eller undertrykkelse.
Betegnelsen "effektiv mengde" refererer til mengden av en forbindelse av formel (1) som vil gjeninnsette immunfunksjon til normale nivåer, eller øke immunfunksjon over normale nivåer for å eliminere infeksjon.
Forbindelsene av formel 1 kan ha flere asymmetriske sentre. Følgelig kan de bli fremstilt enten i optisk aktiv form eller som en racemisk blanding. Omfanget av oppfinnelsen som beskrevet og krevet beskyttelse for, inkluderer anvendelse av alle de individuelle optiske isomerer og ikke-racemiske blandinger derav, så vel som de racemiske former av forbindelsene av formel 1.
Betegnelsene "a" og "p" indikerer den spesifikke stereokjemiske konfigurasjon av en substituent ved et asymmetrisk karbonatom i en kjemisk struktur som opptegnet.
Betegnelsen "enantiomerer" refererer til et par av stereoisomerer som er ikke-dekkende speilbilder av hverandre. En blanding av et par av enantiomerer, i forhold 1:1, er en "racemisk" blanding.
Betegnelsen "isomerer" refererer til forskjellige forbindelser som har den samme formel. "Stereoisomerer" er isomerer som avviker bare på den måte at atomene er arrangert i rommet.
"Farmasøytisk akseptable salter" kan være hvilke som helst salter som stammer fra uorganiske og organiske syrer eller baser.
En eksempelsyntese av inkluderte forbindelser (her: Viramidin™) kan følge en metode som er beskrevet nedenunder og vist i figur 1.
3-cyano-1 -(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol (7):
en blanding av 3-cyano-1,2,4-triazol (18,8 g, 200 mmol) (6), 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-p-D-ribofuranose (63,66 g, 200 mmol) og bis(p-nitrofenyl)fosfat (1 g) ble anbragt i en rundbunnet 500 ml kolbe. Kolben ble anbragt i et forhåndsoppvarmet oljebad ved 165-175°C under vann-aspirator-vakuum med omrøring i 25 minutter. Eddiksyren som ble forskjøvet, ble oppsamlet i en iskald felle som er anbragt mellom aspiratoren og den rundbunnede kolbe. Kolben ble tatt fekk fra oljebadet og fikk avkjøle seg. Da temperaturen i kolben nådde grovt sett 60-70<*>C, ble EtOAc (300 ml) og mettet NaHC03(150 ml) innført og ekstrahert i EtOAc. Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen ved 200 ml EtOAc. Den kombinerte EtOAc-ekstrakt ble vasket med 300 ml mettet NaHC03, 200 ml vann og 150 ml saltløsning. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml eter som ved avkjøling ved 0°C i 12 timer, ga fargeløse krystaller. Faststoffet ble filtrert, vasket med minst mulig kald EtOH (20 ml) og tørket ved høyt vakuum over fast NaOH. Utbytte: 56,4 g (80%), smp. 96-97°C.<1>HMR (CDCI3) 8: 2,11 (s, 3H, COCH3), 2,13 (S, 3H, COCH3), 2,14 (s, 3H, COCH3), 4,22 (dd, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,52 (t, 1H, J=6,0 Hz), 5,70 (m, 1h), 6,01 (d, 1H, C1H, J=3,6 Hz) og 8,39 (s, 1H, C5H). Analyse beregnet for C14H16N407(352,30): C, 47,73; H, 4,58; N, 15,90. Funnet: C, 47,70; H, 4,63; N, 16,01.
1 -p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamidin (Viramidin™) hydroklorid (8): En blanding av (7) (14,08 g, 40,0 mmol), NH4CI (2,14 g, 40,0 mmol) og 150 ml vannfri ammoniakk ble oppvarmet i en stålbombe ved 85"C i 18 timer. Stålbomben ble avkjølt, åpnet og innholdet inndampet til tørrhet. Inn-dampningsresten ble krystallisert utfra MeCN-EtOH slik at man fikk 10,6 g (95%) av 8, smp. 177-179°C.<1>HMR (DMS-d6) 8 3,44-4,2 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 5,04 (t, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, dH), 8,96 (bs, 3H)og9,17(s, 1H, C5H). Analyse beregnet for C8H14CIN5O4(279,68); C, 34,35; H, 5,05; N, 25,04; Cl, 12,69. Funnet: C, 34,39; H, 5,10; N, 25,14; Cl, 12,71.
Alternativt kan syntesen foregå ut fra kommersielt tilgjengelig Ribavirin™ som følger: 2\3',5'-tri-0-acetyl-1 -p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid (9): En suspensjon av 1-p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid (Ribavirin™)
(28,4 g, 116,4 mmol) (5) i 200 ml eddiksyreanhydrid og 50 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende klare løsning ble konsentrert i vakuum og ga et klart skum (43,1 g, kvantitativt). Dette skum var homogent på TLC og ble anvendt direkte for neste trinn uten rensing. En liten mengde ble renset ved flash-kromatografi og ga da en analyseprøve;<1>HMR (300 MHz), DMSO-de) 8 2,01, 2,08, 2,09 (3s, 9H, COCH3), 4,10 (m, 1H), 3,52 (m, 2h), 5,58 (t,
1H), 5,66 (m, 1H), 6,33 (d, 1H, J=3,0 Hz, CiH), 7,73 7,92 (2s, 2H, CONH2), 8,86 (s, 1H, C5H trizol). Analyse (CioH^Oe) C, H, N.
3-cyano-2',3',5'-tri-0-acetyl-1-p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol (10): Til en løsning av 9 (43,1 g, 116,4 mmol) i 500 ml kloroform ble det tilsatt 244 ml trietyl-amin, og blandingen ble avkjølt til 0°C i et is/saltbad. Fosforoksyklorid (30,7 ml, 330 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring, og løsningen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 1 time, indikerte TLC (heksan/aceton 3:1) fullstendig forsvinning av utgangsmateriale. Den brune reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet i vakuum, og resten ble oppløst i 500 ml kloroform. Denne organiske løsning ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 200 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert over silisiumdioksydgel (flash-kromatografi) med 20% aceton i heksan og ga da 33,14 g (81% fra ribavirin) av ren 10 som et amorft faststoff. Dette faststoff var i alle henseender identisk med en autentisk prøve: smp. 101-103°C; IR (kalsiumbromid) v 2250 (CN), 1750 (C=0), cm"<1>,<1>HMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,04, 2,06, 2,07 (3s, 9H, acetylmetyler), 4,15 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 5,63 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H, J=3,2 Hz, CiH), 8,34 (s, 1H, C5H triazol).
1 -p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamidinhydroklorid (8):
Til en suspensjon av 10 (4,0 g, 11,4 mmol) i 100 ml metanol ble det tilsatt 12 ml av en molar løsning av metanolisk natrium-metoksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble surgjort til pH 4 med metanol-vasket Dowex H+-harpiks, harpiksen ble filtrert, og filtratet konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i en minimal mengde av metanol (15 ml) og overført til en trykkflaske. Ammoniumklorid (0,61 g, 11,4 mmol) og en løsning av metanol mettet ved 0°C med tørr ammoniakkgass (75 ml), ble tilsatt, flasken ble forseglet, og løsningen omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum, og det resulterende restmateriale krystallisert ut fra acetonitril/- etanol og ga da 8 som et krystallinsk fast stoff (2,95 g, 93%). Denne prøve var identisk med en autentisk prøve i alle henseender.
I visse farmasøytiske doseringsformer, foretrekkes prodrogeformen av forbindelsene, spesielt inklusive acylerte (acetylerte eller andre) derivater, pyridin-estere og diverse saltformer, og kan administreres i en metode for behandling av en tilstand hos en pasient. Fagmannen på området vil erkjenne hvordan han lett skal modifisere de her beskrevne forbindelser til prodrogeformer for å forenkle utlevering av aktive forbindelser til et målsted i vertsorganismen eller pasienten. Fagmannen på området vil også trekke fordel av gunstige farmakokinetiske parametere av prodrogeformene, der hvor det er gjørlig, ved levering av de her beskrevne forbindelser til et målpunkt i vertsorganismen eller pasienten for å maksimalisere den tilsiktede effekt av forbindelsen.
Et eksempel av dannelsen av en prodrogeform av forbindelsene som her er åpenbart, er som følger. Én av de enkleste prodroger av Viramidin™ er tri-O-acetylderivatet av Viramidin™. Dette tri-O-acetylderivat fremstilles som angitt i skjema 1:
5'-retinoylderivat av Viramidin™ er en annen enkel prodrogeform og blir fremstilt som følger:
Andre 5'derivater av Viramidin™ inkluderer de følgende vist i skjema 3:
De fleste av disse forbindelser kan oppnås som beskrevet (C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin, M. Lemaitre, J. Med. chemn., 36, 826-830, 1993).
Syntese av kumarinbasert prodrogeform av Viramidin™ kan oppnås som følger:
Aminosyreestere anses som bedre prodrogeformer på grunn av mulig involvering av den stereoselektiv transportør. Aminosyrederivater av Viramidin™ kunne syntetiseres som vist nedenunder:
For spesifikk utlevering av droger til leveren og gallesystemet, er det endogene gallesyre-transportsystem en attraktiv kandidat. Syntese av gallesyre-konjugater av Viramidin™ kunne bli fullført som representert nedenunder: Nukleotidderivater er en annen klasse av prodroger eller prodrogeformer. Fremstilling av beskyttede 5'-monofosfatderivater er vist nedenunder. Ved å beskytte de negative ladninger av fosfater med nøytrale substituenter, ville det dannes mer lipofile derivater som forventes å vende tilbake til de tilsvarende monofosfater så snart de er inne i cellen.
Nukleotid-derivater er en annen klasse av prodroger eller prodrogeformer. Fremstilling av beskyttede 5'-monofosfatderivater er vist nedenunder. Ved å beskytte de negative ladninger av fosfater med nøytrale substituenter, ville det dannes mer lipofile derivater som forventes å vende tilbake til de tilsvarende monofosfater så snart de er inne i cellen.
hvor Ri er alkylgrupper, for eksempel CH3C(0)S-CH2CH2-; (CH3)2CHC(0)S-CH2CH2-; (CH3)3CC(0)S-CH2CH2-; (CH3)3CC(0)OCH2-; C6H6C(0)S-CH2CH2- eller HOCH2CH2SS-CH2CH2-.
Aminosyrefosforamidater er en annen klasse av prodroger som kunne syntetiseres som beskrevet nedenunder:
Andre derivater av monofosfatprodroger er vist nedenunder:
Salicylatbaserte prodroger av Viramidin™ kan oppnås ved følgende skjema:
Prodroger av nukleosid 5'-di eller trifosfater ville være mer interessant, da de ville passere forbi mer metabolske trinn.
Det følgende er potensielle nukleotid-lipofile prodroger og blir fremstilt som vist nedenunder:
Det følgende er en annen klasse av potensiell fosfonat-prodroge av Viramidin™:
Andre mulige prodroger inkluderer de mulige kombinasjoner av de grupper som er vist i PCT-patentsøknad WO 98/39342, WO 98/39343, WO 98/39344 og WO 99/45016.
Prodroger av Viramidin™ kunne bli oppnådd ikke bare ved å modifisere sukkerdelen i opphavsmolekylet, men også ved å derivatisere amidin-funksjonaliteten også. I det følgende angis noen få klasser av prodroger som kan fremstilles ved å modifisere amidingruppen som beskrevet nedenunder:
Anvendelser
Omfattet av oppfinnelsen er anvendelse av karboksamidin som angitt i formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en hepatitt C-virus (HCV) viral infeksjon eller en hepatitt B-virus (HBV) viral infeksjon.
Det er spesielt tatt sikte på at Viramidin™ (1,39 ug/ml) øker ekspresjonen og syntesen av Type 1-cytokiner i (fortrinnsvis aktiverte) T-lymfocytter, og resultater fra diverse forsøk er vist i figurene 2-5. Figur 2 viser effekten av 5 jiM Viramidin (en forbindelse i henhold til formel 1), Ribavirin og levovirin på Type 1-cytokin-syntese i SEB-aktiverte human-T-celler (n = 5 donorer), hvor Viramidin viser en klar økning i Type 1-respons sammenlignet med kontrollprøven med Triazol. Figur 3 er en grafisk representasjon av en doser-responseffekt av Viramidin i området 0,625-10 jiM på Type 1-cytokinsyntese i SEB (Staphylococcal Enterotoxin B) -aktiverte human T-celler (data representerer 4 individuelle donorer). In wVo-effekten av en øket Type 1-respons i en kontakt-hypersensitivitets (CHS) -assay av Viramidin er klart demonstrert i figur 4, og figur 5 viser en sammenligning mellom Viramidin og Levovirin/Ribavirin med hensyn til toppresponsnukleosidkonsentrasjon og toppområde av responser (y-akse viser antall respondører i et spesielt forsøk).
Fremstilling av human-T-celler og aktivering in vitro
Periferale blod-mononukleærceller ble isolert fra friske donorer eller reumatoid artritt-pasienter ved densitetsgradient-sentrifugering fulgt av T-celle-anriking ved anvendelse av Lymphokwik (One Lambda, Canoga Park CA). Kontaminerende monocytter ble fjernet ved adherens til plast. Rensede T-celler var >99% CD2+, <1% HLA-DR+ og <5% CD25+ og ble opprettholdt i RPMI-AP5 (RPMI-1640 medium som inneholdt 20 mM HEPES buffer, pH 7,4, 5% autologt plasma, 1% L-glutamin, 1% penicillin/streptomycin og 0,05% 2-merkaptoetanol).
For bestemmelse av cytokinproteinivåer, ble T-celler (1 x 10<6>celler i et volum av 1 ml) aktivert ved tilsetning av 10 ng PMA + 0,5 jxg ionomycin (begge fra Calbiochem, La Jolla, CA) og inkubert i plater med 24 brønner i nærvær av 0-20 HM nukleosid i opp til 48 timer ved 37°C og 5% CO2i en fuktig inkubator. Etter aktivering, ble supernatantene analysert med hensyn på cellederivert cytokin-produksjon. For proliferasjons- og levedyktighetsstudier ble protokollen som ovenfor modifisert til et format med plate med 96 brønner ved anvendelse av 0,2 x 10<6>celler i et volum av 0,2 ml og aktivering med 2 ng PMA og 0,1 ug ionomycin. I separate forsøk, ble 5 x 106 T-celler i 2 ml aktivert med 20 ng PMA + 1 jig ionomycin. Alternativt kan celler bli aktivert in vitro med SEB ved å følge publiserte metoder. Her ble totalt RNA isolert fra T-celler etter 6-24 timers inkubasjon og analysert ved RT-PCR for å bestemme mRNA-nivåer av diverse cytokiner og inflammatoriske mediatorer. Også i separate forsøk, ble human T-celler renset videre (ved anvendelse av celleanrikningsreagenser fra Stem Cell Technologies, Vancouver, BC) for å gi rene populasjoner av CD4+ (<1% CD8+ ved anvendelse av RosetteSep human CD4+ T-celleisolasjonsreagns), og CD8+
(<1% CD4+ med RosetteSep human CD4+ T-celleisoleringsreagens) T-celle-subsets, hvoretter 1 x 10<6>celler pr. ml ble aktivert med PMA og ionomycin, som i de totale T-celle-eksperimenter.
Ekstracellulære cytokin-analyser
Human-cytokin-nivåer ble bestemt i cellesupernatanter, etter passende fortynning, ved anvendelse av ELISA-sett som var spesifikke for IL-2, IFNg, TNFa, IL-4 og IL-5 (Biosource International, Camarillo, CA). Murin-cytokin-nivåer ble bestemt ved anvendelse av ELISA-sett som var spesifikke for murin IFNg og IL-4 (R og D Systems, Minneapolis, NM). Alle ELISA-resultater ble uttrykt som pg/ml. Noen data er vist som prosent av aktivert kontrollprøve, beregnet som forholdet mellom aktivert T-cellecytokin-nivå i nærvær av testnukleosid over cytokin-nivået av ubehandlede aktiverte T-celler x 100%. Null effekt på cytokin-nivåer ved testnukleosider ville gi en prosentdel av aktivert kontrollprøveverdi på 100%. Alternativt ble data vist som prosent endring fra aktivert kontrollprøve ([(test pg/ml - aktivert kontrollprøve pg/ml)/aktivert kontrollprøve pg/ml] x 100%). Null effekt på cytokin-nivåer ved testnukleosider ville være 0%.
Kontakt-hypersensitivitet (CHS)
Reaktivitet mot kontaktallergenet, DNFB, ble bestemt, i BALB/c-mus, som tidligere beskrevet (Ishii, N., K. Takahashi, H. Nakajima, S. Tanaka, P.W. Askenase. 1994. DNFB-kontaktsensitivitet (CS) i BALB/c og C3H/He-mus. J. Invest. Dermatol. 102:321). Kort sagt ble mus sensitivisert ved påføring av 20 pj av 0,3% DNFB i aceton:olivenolje, 4:1 på de barberte underliv hos naturlige mus. For optimal fremkallelse av CHS, ble musene utfordret på begge sider av hvert øre med 20 ul av 0,12% DNFB, fem dager etter sensitivisering. Usensitiviserte mus ble også utfordret og anvendt som kontrollprøver i hvert forsøk. Etter 24 timer, ble øretykkelsesmålinger foretatt, og respons på DNFB ble fastslått ved å subtrahere verdier etter utfordring fra verdier før utfordring. Der hvor det ble indikert, ble 7-|5-D-ribofuranosyl-4-oksopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamidin, i en dose av 6,2 pg i 50 ul PBS (0,3 mg/kg) eller 12,4 ug i 100^il PBS (0,6 mg/kg), administrert ved i.p.-injeksjon ved tidspunktet for utfordring med DNFB. Disse doser av 7-|}-D-ribofuranosyl-4-oksopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamidin ga maksimal effekt i preliminære optimaliseringsstudier. Etter de endelige øretykkelsesmålinger, ble mus avlivet ved servikal dislokasjon, og armhule/lateral armhule-lymfeknuter ble fjernet. Etter isolasjon av total cellulær RNA fra isolerte lymfeknuteceller, ble RT-PCR og Southern Blot-analyser utført for å overvåke muse-IFNg, IL2 og IL-10 mRNA-nivåer.
Ytterligere forsøk
Det er generelt tatt sikte på at et skifte av en immunrespons mot en Type 1-respons er gunstig. Følgelig er det tiltenkt at forbindelsene over kan være spesielt nyttige ved behandling av virussykdommer (fortrinnsvis i virusinfeksjoner hvor Type 1-respons blir redusert eller undertrykket). For å bekrefte effektiviteten av å modulere en immunrespons, er det blitt utført diverse forsøk, og det følgende er en eksempelvis oppsummering av noen av forsøkene utført med tilsiktede forbindelser: In vitro - Viramidin-inhibert Punta Toro-virus-infeksjon av LLC-MK2 (rhesus ape-nyreceller) med EC50 av 8 mg/ml (Adames-stamme) og 12 mg/ml (Balliet-stamme) - CC50 var 320 mg/ml (0,1-1,2 virus-rating).
In vivo - Administrering s.c. eller oralt viramidin resulterte i 100% overlevelse (10 C57BL/6 mus/gp) av PTV injisert s.c. (Adames-stamme).
For 24 timers postinfeksjon ved PTV in vivo, var den minimale effektive s.c. dose av 32 mg/kg for ribavirin og for viramidin 96 mg/kg gitt s.c. b.i.d i 5 dager. For 24 timers postinfeksjon ved PTV in vivo, var den minste effektive p.o. dose på 20 mg/kg for ribavirin og for viramidin 40 mg/kg gitt p.o. b.i.d i 5 dager.
Generelt er de mest foretrukne anvendelser i henhold til oppfinnelsen, slike hvor de aktive forbindelser er relativt mindre cytotoksiske mot de ikke-målrettede vertsceller og relativt mer aktive mot målet. I dette henseende kan det også være fordelaktig at L-nukleosider kan ha øket stabilitet i forhold til D-nukleosider, som kunne føre til bedre farmakokinetikk. Dette resultat kan oppnås fordi L-nukleosider muligens ikke blir erkjent av enzymer, og derfor kan ha lengre halvtid.
Forbindelsene over vil bli administrert in vivo, in vitro eller ex vivo i enhver passende farmasøytisk sammensetning, og under enhver passende protokoll. Derfor kan administrering finne sted oralt, parenteralt (inklusive subkutane injeksjoner, intravenøst, intramuskulært, ved intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker), ved inhaleringsspray, eller rektalt, topisk og så videre, og i doseringsenhetsblandinger som inneholder konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler.
Som eksempel er det påtenkt at forbindelser over kan settes sammen i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. For eksempel kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert oralt som farmakologisk akseptable salter. Fordi forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for det meste er vannløselige, kan de administreres intravenøst i fysiologisk saltløsning (for eksempel bufret til en pH-verdi på ca. 7,2-7,5). Konvensjonelle buffere, for eksempel fosfater, bikarbonater eller citrater, kan anvendes for dette formål. Naturligvis kan fagmannen på området modifisere blandingene innen læren av beskrivelsen for å tilveiebringe tallrike blandinger for en spesiell administreringsmåte uten å gjøre sammensetningene i henhold til oppfinnelsen ustabile eller å gå til kompromiss med hensyn til dere terapeutiske aktivitet. Spesielt kan modifiseringen av de her beskrevne forbindelser for å gjøre dem mer løselige i vann eller annen vehikkel, for eksempel lett foretas ved små modifikasjoner (saltblanding, forestring, osv.) som er godt innenfor det fagmannen har kjennskap til. Det er også godt innenfor det tekniske område å modifisere administreringsmåten og doseringsregimet for en spesiell forbindelse i den hensikt å mestre farmakokinetikken til de her beskrevne forbindelser for maksimal velgjørende effekt hos pasienten.
I tillegg kan forbindelsene over administreres alene eller i kombinasjon med andre midler for behandling av de ovennevnte infeksjoner eller tilstander. Anvendelser ved kombinasjonsterapier i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter administrering av minst én forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller et funksjonelt salt derav og minst én annen farmasøytisk aktiv ingrediens. Den eller de aktive ingredienser og farmasøytisk aktive midler kan administreres separat eller sammen, og når de administreres separat, kan dette foregå samtidig eller separat i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av den eller de aktive ingredienser og det eller de farmasøytisk aktive midler og de relative tidspunkter for administrering vil bli valgt i den hensikt å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt. Fortrinnsvis involverer kombinasjonsterapien administrering av én forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og ett av de midler som er nevnt nedenunder.
Eksempler på andre droger eller aktive ingredienser ment å være effektive i kombinasjon med en modulator i henhold til formel 1, er anti-virusmidler, for eksempel interferon, inklusive a-interferon.
Med hensyn til dosering, vil fagmannen på området erkjenne at en terapeutisk effektiv mengde vil variere med infeksjonen eller den tilstand som skal behandles, dens grad av alvorlighet, behandlingsregimet som skal anvendes, farmakokinetikken til det anvendte middel, så vel som pasienten (dyr eller menneske) som behandles. Det er påtenkt at diverse alternative doseringer også er aktuelle, inklusive doseringer mellom 0,5 mg/kg og 0,1 mg/kg og mindre, men også doseringer mellom 0,5 og 1,0 mg/kg og mer. Det er videre påtenkt at selv om behandlingssuksess kan oppnås med noen virusinfeksjoner ved relativt lave plasmakonsentrasjoner av forbindelsene av formel 1, kan andre virusinfeksjoner kreve relativt høye doseringer. Det er imidlertid påtenkt at et aktuelt regime vil bli utviklet ved å administrere en liten mengde og deretter øke mengden inntil bivirkningene blir for alvorlige, eller til den påtenkte effekt er oppnådd.
Administrering av den aktive forbindelse kan variere fra kontinuerlig (intravenøst drypp) til flere orale administreringer pr. dag (for eksempel Q.I.D.) og kan inkludere oral, topisk, parenteral, intramuskulær, intravenøs, subkutan, transdermal (som kan inkludere et penetreringsforsterkende middel), bukkal og stikkpilleadministrering, blant andre administreringsmåter.
For å fremstille farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, blandes en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis intimt med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske kompunderingsteknikker for å produsere en dose. En bærer kan ha et stort utvalg av former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering, for eksempel oral eller parenteral. Ved fremstilling av farmasøytiske preparater i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier benyttes. Således kan, for flytende orale preparater, så som suspensjoner, eliksirer og løsninger, egnede bærere og additiver inklusive vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, fargemidler og lignende bli anvendt. For faste orale preparater, for eksempel pulver, tabletter, kapsler, og for faste preparater slik som stikkpiller, kan egnede bærere og additiver inklusive stivelser, sukkerbærer, for eksempel dekstrose, mannitol, laktose og beslektede bærere, fortynningsmidler, granuleringsmilder, smøremilder, bindemidler og desintegreringsmidler bli anvendt. Om ønsket kan tablettene eller kapslene bli enterisk belagt eller lages med forsinket frigivelse ved standardteknikker.
For parenterale blandinger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann eller vandig natriumkloridløsning, selv om andre ingredienser inklusive slike som hjelper på dispergering kan inkluderes. Naturligvis, hvis sterilt vann skal anvendes og holdes sterilt, må preparatene og bærerne også bli sterilisert. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan aktuelle flytende bærere og suspenderingsmidler bli anvendt.
Claims (6)
1. Anvendelse av karboksamidin som angitt i formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en hepatitt C-virus (HCV) viral infeksjon eller en hepatitt B-virus (HBV) viral infeksjon,
hvor forbindelsen er i D-konfigurasjon.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor den virale infeksjonen er en HCV-infeksjon.
3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor medikamentet er formulert for oral administrering.
4. Anvendelse som angitt i krav 1 til 3, hvor medikamentet formuleres til å inkludere en dose av forbindelsen mellom 0,1 mg pr. kg kroppsvekt hos pasienten og 40 mg pr. kg kroppsvekt hos pasienten.
5. Anvendelse som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor medikamentet ytterligere omfatter interferon.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor interferonet er et alfa-interferon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18267600P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
| US09/595,365 US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2000-10-05 | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
| PCT/US2001/040148 WO2001060379A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023855D0 NO20023855D0 (no) | 2002-08-14 |
| NO20023855L NO20023855L (no) | 2002-10-08 |
| NO329927B1 true NO329927B1 (no) | 2011-01-24 |
Family
ID=26878297
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023855A NO329927B1 (no) | 2000-02-15 | 2002-08-14 | Anvendelse av karboksamidiner for fremstilling av medikament for behandling av sykdom |
| NO20023852A NO20023852L (no) | 2000-02-15 | 2002-08-14 | Nukleosidanaloger med karboksamidin-modifisert bisyklisk base |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023852A NO20023852L (no) | 2000-02-15 | 2002-08-14 | Nukleosidanaloger med karboksamidin-modifisert bisyklisk base |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455508B1 (no) |
| EP (3) | EP1257281B8 (no) |
| JP (3) | JP4975930B2 (no) |
| KR (2) | KR100811927B1 (no) |
| CN (2) | CN1268335C (no) |
| AT (1) | ATE377422T1 (no) |
| AU (2) | AU783142B2 (no) |
| BR (2) | BR0108401A (no) |
| CA (2) | CA2399208C (no) |
| CY (1) | CY1107103T1 (no) |
| CZ (2) | CZ302327B6 (no) |
| DE (1) | DE60131250T8 (no) |
| DK (1) | DK1257281T3 (no) |
| ES (2) | ES2295148T3 (no) |
| HK (1) | HK1051149A1 (no) |
| HR (2) | HRP20020583A2 (no) |
| HU (2) | HU229480B1 (no) |
| IL (3) | IL150555A0 (no) |
| MX (2) | MXPA02007931A (no) |
| NO (2) | NO329927B1 (no) |
| NZ (2) | NZ520877A (no) |
| PL (2) | PL365239A1 (no) |
| PT (1) | PT1257281E (no) |
| RS (1) | RS20090086A (no) |
| RU (2) | RU2002120483A (no) |
| SI (2) | SI21076A (no) |
| SK (2) | SK11572002A3 (no) |
| WO (2) | WO2001060381A1 (no) |
| YU (1) | YU61502A (no) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6831069B2 (en) * | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
| US7638496B2 (en) * | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| US7056895B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| KR20030036189A (ko) * | 2000-05-26 | 2003-05-09 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
| CN1267446C (zh) | 2001-01-22 | 2006-08-02 | 默克公司 | 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物 |
| WO2003037908A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Ribapharm Inc. | Antiviral combination therapy and compositions |
| AU2003248748A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| KR20050088079A (ko) | 2002-11-15 | 2005-09-01 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이 |
| EP2319853B1 (en) | 2002-12-12 | 2014-03-12 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| RU2005133093A (ru) * | 2003-03-28 | 2006-07-27 | Фармассет, Инк. (Us) | Соединения для лечения флавивирусных инфекций |
| US20040197287A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US20040202636A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-14 | Kaczvinsky Joseph Robert | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US20040197292A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| US20050095218A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing a detersive surfactant, an antidandruff component, and ketoamide surfactants |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 |
| US8278322B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| JP2009522281A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | トランスレーショナル セラピューティクス，インク． | 翻訳機能障害に基づく治療法 |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
| CN101583372A (zh) | 2006-10-24 | 2009-11-18 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2007309544B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-05-31 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제 |
| JP5352464B2 (ja) | 2006-10-27 | 2013-11-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| CA2672250C (en) | 2006-12-20 | 2013-04-30 | Ian Stansfield | Antiviral indoles |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| RU2466729C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2012-11-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
| CN101754970B (zh) | 2007-07-17 | 2013-07-10 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 用于治疗丙型肝炎的大环吲哚衍生物 |
| CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| JP2011518882A (ja) | 2008-04-28 | 2011-06-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| DK2310095T3 (da) | 2008-07-22 | 2012-12-10 | Merck Sharp & Dohme | Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
| CN102978264B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-12-10 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种他立韦林的制备方法 |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| JP2018523665A (ja) | 2015-08-06 | 2018-08-23 | キメリックス インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤として有用なピロロピリミジンヌクレオシドおよびその類縁体 |
| EP3684771A1 (en) | 2017-09-21 | 2020-07-29 | Chimerix, Inc. | MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF |
| CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1976-11-09 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted 1,2,4-triazoles |
| US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
| US3984396A (en) | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
| US3962211A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-08 | The University Of Utah | 7-substituted nucleoside compounds |
| US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
| JPS6426593A (en) | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Asahi Glass Co Ltd | Nucleoside derivative |
| US4892865A (en) * | 1987-12-01 | 1990-01-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents |
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| DE69712316T2 (de) * | 1996-01-23 | 2003-01-02 | Icn Pharmaceuticals | Modulation der th1/th2 cytokinexpression durch ribavirin in aktivierten t-lymphozyten |
| ATE238328T1 (de) * | 1996-10-16 | 2003-05-15 | Ribapharm Inc | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
| PL354094A1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-12-29 | Icn Pharmaceuticals, Inc.Icn Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
-
2000
- 2000-10-05 US US09/595,365 patent/US6455508B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-15 CN CNB018077455A patent/CN1268335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 YU YU61502A patent/YU61502A/sh unknown
- 2001-02-15 JP JP2001559475A patent/JP4975930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 EP EP01920996A patent/EP1257281B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/005172 patent/WO2001060381A1/en active Search and Examination
- 2001-02-15 DE DE60131250T patent/DE60131250T8/de active Active
- 2001-02-15 CN CN01805036A patent/CN1420779A/zh active Pending
- 2001-02-15 ES ES01920996T patent/ES2295148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 SK SK1157-2002A patent/SK11572002A3/sk unknown
- 2001-02-15 CZ CZ20022798A patent/CZ302327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 KR KR1020027010417A patent/KR100811927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 KR KR1020027010593A patent/KR20030005190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 MX MXPA02007931A patent/MXPA02007931A/es active IP Right Grant
- 2001-02-15 AU AU47988/01A patent/AU783142B2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 HU HU0300027A patent/HU229480B1/hu unknown
- 2001-02-15 CA CA2399208A patent/CA2399208C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/040148 patent/WO2001060379A1/en active Search and Examination
- 2001-02-15 MX MXPA02007932A patent/MXPA02007932A/es unknown
- 2001-02-15 SK SK1149-2002A patent/SK287765B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 JP JP2001559477A patent/JP2004510691A/ja active Pending
- 2001-02-15 PT PT01920996T patent/PT1257281E/pt unknown
- 2001-02-15 EP EP07107588.1A patent/EP1813278B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 RU RU2002120483/14A patent/RU2002120483A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 RS RSP-2009/0086A patent/RS20090086A/sr unknown
- 2001-02-15 IL IL15055501A patent/IL150555A0/xx unknown
- 2001-02-15 NZ NZ52087701A patent/NZ520877A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 PL PL01365239A patent/PL365239A1/xx unknown
- 2001-02-15 SI SI200120010A patent/SI21076A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 BR BR0108401-1A patent/BR0108401A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 SI SI200120011A patent/SI21077A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 RU RU2002120922/15A patent/RU2259831C2/ru active
- 2001-02-15 DK DK01920996T patent/DK1257281T3/da active
- 2001-02-15 HU HU0300912A patent/HUP0300912A2/hu unknown
- 2001-02-15 EP EP01910892A patent/EP1278528A4/en not_active Withdrawn
- 2001-02-15 PL PL357945A patent/PL200140B1/pl unknown
- 2001-02-15 CZ CZ20022799A patent/CZ20022799A3/cs unknown
- 2001-02-15 AU AU38450/01A patent/AU3845001A/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 BR BR0108402-0A patent/BR0108402A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 AT AT01920996T patent/ATE377422T1/de active
- 2001-02-15 NZ NZ521390A patent/NZ521390A/en unknown
- 2001-02-15 CA CA002395854A patent/CA2395854A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 ES ES07107588.1T patent/ES2528429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 IL IL15099001A patent/IL150990A0/xx unknown
-
2002
- 2002-07-08 HR HR20020583A patent/HRP20020583A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 IL IL150990A patent/IL150990A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-07 HR HR20020657A patent/HRP20020657A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-14 NO NO20023855A patent/NO329927B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-14 NO NO20023852A patent/NO20023852L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-19 HK HK03103531A patent/HK1051149A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-19 CY CY20071101614T patent/CY1107103T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-29 JP JP2009018382A patent/JP5253204B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1257281B1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| US6495677B1 (en) | Nucleoside compounds | |
| US20090176721A1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| EP1132393B1 (en) | L-Ribavirin and uses thereof | |
| ZA200206468B (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base. | |
| NZ505531A (en) | 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |